CN111635297A - 一种内烯烃的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种内烯烃的制备方法，该方法以肉桂酸类化合物与4‑烷基‑1,4‑二氢吡啶类化合物为原料，在铜催化剂和过氧化二枯基(DCP)存在下，经氧化脱羧烷基化反应构建C(sp3)‑C(sp2)键，在温和的条件下制备获得一系列内烯烃。本发明的方法具有广泛的底物范围和出色的官能团耐受性，并且通过使用廉价且稳定的肉桂酸类化合物代替芳基卤化物、烯基卤化物和硝基烯烃，价格便宜、原料来源广泛、反应条件温和、操作简便，具有巨大的应用潜力。

Description

一种内烯烃的制备方法
技术领域
本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种内烯烃的制备方法。
背景技术
4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物是有机合成领域广泛使用的烷基自由基前体，其可以通过市场上大量存在且易于获得脂肪醛为原料制备获得，通常在光氧化还原催化，过渡金属催化，热或其他引发剂(例如路易斯酸和氧化剂)通过自由基过程构建新的化学键。在制备烷基化化合物的众多合成策略中，具有C(sp2)中心的有机试剂(例如酰氯，芳基卤化物，烯基卤化物，羧酸，氰基芳烃，1,4-醌，杂环和硝基烯烃)与4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的偶联反应是构建C(sp3)-Y(Y＝C，N和S)键的最重要策略之一。在2014年，Tang课题组开发了硝基烯烃与4-烷基-1,4-二氢吡啶的烷基化反应，在AIBN和加热条件下构建内部烯烃(方案1)。近来，Nishibayashi/Nakajima课题组报道了烯基卤化物与4-苄基-1,4-二氢吡啶类化合物在光催化和镍催化的双重催化条件下，发生交叉偶联反应得到E或Z异构的内烯烃(方案2)。尽管在该领域取得了巨大进步，但是与烯基卤化物或硝基烯烃与4-烷基-1,4-二氢吡啶类交叉偶联反应制备获得内烯烃的常规方法相比，进一步以经济且易于获得的肉桂酸类化合物为原料，在温和的条件下脱羧/烷基化，并以高选择性获得特定构型的内烯烃的方法仍然是值得期待的。
Figure BDA0002576880310000021
肉桂酸由于其稳定且低毒的特性，在某些反应中作为昂贵的烯基卤化物或有机金属试剂的替代品，经金属催化的脱羧官能化反应构建新的C(sp2)化学键，已经引起了有机合成化学家们广泛的兴趣。现有技术已经报道了多种α,β-不饱和羧酸在氧化条件下经碳碳双键自由基加成/消除反应制备各种内烯烃化合物(参见Org.Lett.,2013,15,406；Chem.Sci.,2012,3,2853；Angew.Chem.,Int.Ed.,2016,55,236；RSC Adv.,2013,3,19264；Green Chem.,2013,15,976；Chem.Commun.,2012,48,7847；Tetrahedron Lett.,2013,54,6507；J.Org.Chem.,2013,9,1718；Tetrahedron Lett.,2017,58,2255.)。受上述有关α,β-不饱和羧酸的自由基脱羧反应和4-烷基-1,4-二氢吡啶的自由基烷基化的研究的启发，发明人课题组成功地实现了铜催化的肉桂酸类底物与4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的氧化脱羧烷基化反应，选择性地获得E构型的内烯烃。据发明人所知，通过使用4-烷基-1,4-二氢吡啶作为烷基化来源的直接脱羧C(sp3)-C(sp2)键形成反应的合成策略尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种内烯烃的制备方法，该方法以肉桂酸类化合物与4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物为原料，在铜催化剂和过氧化二枯基(DCP)存在下，经氧化脱羧烷基化反应构建C(sp3)-C(sp2)键，在温和的条件下制备获得一系列内烯烃。本发明的方法具有广泛的底物范围和出色的官能团耐受性，并且通过使用廉价且稳定的肉桂酸类化合物代替芳基卤化物、烯基卤化物和硝基烯烃，使用廉价的催化反应体系，原料来源广泛、反应条件温和、操作简便、产物选择性高、收率良好，具有巨大的应用潜力。
根据本发明提供一种内烯烃的制备方法，包括如下步骤：
向反应器中，加入式1所示的肉桂酸类化合物、式2所示的4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物、氧化剂、铜催化剂和溶剂，随后将反应器内气氛用氩气或氮气置换，再将反应器置于10-60℃条件下搅拌反应，反应完全后经后处理得到式3所示的目标产物。
反应式如下:
Figure BDA0002576880310000031
在上述反应式中，R1选自取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C2-20杂芳基；其中，所述杂芳基的杂原子选自O,N或S；可以理解的是，所述“取代或未取代的”中的取代基个数可以是一个或多个，取代基的最大数量取决于所述芳基或杂芳基中可取代位点的数量。并且其中，所述的“取代基”选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-CN、C1-6酰基。
R2选自取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C3-20环烷基、取代或未取代的C3-20环烯基；其中所述“取代或未取代的”中的“取代基”选自苯基、苄氧基、4-叔丁基苯基。
优选地，R1选自取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的噻吩基；其中所述“取代或未取代的”中的取代基个数可以是一个或多个，取代基的最大数量取决于所述苯基、萘基或噻吩基中可取代位点的数量，并且所述的“取代基”选自氟、氯、溴、碘、甲基、异丙基、甲氧基、三氟甲基。
优选地，R2选自环己基、苄基、苄氧基甲基、环戊基、环己烯基、取代或未取代的C3-6仲烷基；其中所述“取代或未取代的”中的“取代基”选自4-叔丁基苯基。
最优选地，式1化合物为具有如下结构1a～1s的化合物：
Figure BDA0002576880310000041
最优选地，式2化合物为具有如下结构2a～2h的化合物：
Figure BDA0002576880310000042
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的铜催化剂选自CuI或CuSO4中的任意一种；优选的，所述的铜催化剂选自CuI。
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的氧化剂选自DTBP(过氧化二叔丁基)、DCP(过氧化二枯基)、TBHP(过氧化叔丁醇)、(NH4)2S2O8中的任意一种；优选地，所述的氧化剂为DCP(过氧化二枯基)。
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的溶剂选自HFIP(六氟异丙醇)、HFIP(六氟异丙醇)/水的混合溶剂；优选地为HFIP(六氟异丙醇)/水的混合溶剂，其中，HFIP(六氟异丙醇)与水的体积比为1:1～10:1，优选为3:1。溶剂的使用量可以根据反应的实际情况进行选择，以使得反应介质均匀分散、有利于搅拌即可。
根据本发明前述的制备方法，其中，反应温度优选为30℃。所述搅拌反应的反应时间为8-24小时，优选为12小时。
根据本发明前述的制备方法，其中，式1所示的肉桂酸类化合物、式2所示的4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物、氧化剂、铜催化剂的投料摩尔比为1:(1～3):(2～5):(0.05～0.2)；优选地，式1所示的肉桂酸类化合物、式2所示的4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物、氧化剂、铜催化剂的投料摩尔比为1:1.5:3:0.1。
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的后处理操作如下：反应完全后，用乙酸乙酯稀释反应混合液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到残余物，再将残余物经硅胶柱层析分离得到式3所示的内烯烃目标产物。
本发明的方法取得了如下的有益效果：
(1)本发明首次报道了以式1所示的肉桂酸类化合物和式2所示的4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物为原料，在铜催化剂和过氧化二枯基(DCP)存在下，经氧化脱羧烷基化反应构建C(sp3)-C(sp2)键，在温和的条件下制备获得一系列内烯烃的合成路线。反应机理控制试验表明，在典型反应条件中添加自由基抑制剂例如TEMPO、BHT、对苯二酚时，反应仅能监测到痕量的目标产物，这表明本发明的反应经过自由基机理，其可能的反应机理如下式所示：
Figure BDA0002576880310000061
(2)本发明的方法具有广泛的底物范围和出色的官能团耐受性，并且通过使用廉价且稳定的肉桂酸类化合物，代替了现有技术中制备内烯烃类化合物时广泛使用的芳基卤化物、烯基卤化物和硝基烯烃作为原料，使用廉价的催化反应体系，原料来源广泛、反应条件温和、操作简便、产物选择性高(全部为E构型)、收率良好，具有巨大的应用潜力。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的详述。在下文中，如无特殊说明，所述方法均为本领域的常规方法，所使用的试剂均可以通过商业途径购买获得。
实施例1-18反应条件优化典型试验
以式1a所示的肉桂酸类化合物、式2a所示的4-环己基-1,4-二氢吡啶类化合物为模板，探讨了不同制备条件对内烯烃目标产物3a产率的影响，选择了其中具有代表性的实施例1-18，结果如表1所示。
反应式如下：
Figure BDA0002576880310000062
表1：
Figure BDA0002576880310000071
由表1可以看出，最佳催化剂为CuI，最佳氧化剂为DCP，最佳溶剂为HFIP/H2O体积比＝3:1，最佳反应温度为30℃，催化剂最佳用量为10mol％(相对于1a)。
以最佳反应条件实施例12为例，本发明的典型试验操作如下：
向Schlenk封管反应器中，加入式1a所示的肉桂酸类化合物(0.2mmol)，式2a所示的4-环己基-1,4-二氢吡啶衍生物(1.5equiv 0.3mmol)，DCP(3equiv 0.6mmol),CuI(10mmol％0.02mmol)和HFIP:H2O＝3:1(2mL)，随后将反应器内气氛用氩气置换，然后将反应混合物在30℃下搅拌反应，经TLC和/或GC-MS监测原料消耗完全(反应时间约12小时)，反应完全后，用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到残余物，再将残余物经硅胶柱层析分离(洗脱溶剂为正己烷)得到式3a所示的目标产物。黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝16.0Hz,1H),6.22-6.13(m,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),2.20-2.11(m,1H),1.84-1.73(m,4H),1.70-1.66(m,1H),1.34-1.17(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.9,146.1,138.2,132.2,123.9,121.2,117.7,110.4,60.7,55.7,41.5,33.0,26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):246(M+,69),151(100),136(47),91(43)；HRMS m/z(ESI)calcd forC16H23O2([M+H]+)247.1693,found 247.1684。
反应底物拓展实验
在获得最佳反应条件(实施例12)的基础上，发明人进一步对该最佳催化反应条件下(即实施例12的反应条件及操作)，对不同结构的反底物适应性进行了研究，其中，所述1a～1s,2a～2h具有如本文前述相同的结构。
实施例19-36肉桂酸类化合物的适应性研究
表2：
Figure BDA0002576880310000091
化合物3ba～3sa表征数据如下：
3ba：黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.50(d,J＝16.0Hz,1H),6.30-6.18(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.84-1.73(m,4H),1.70-1.65(m,1H),1.31-1.19(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.3,139.3,127.9,127.8,126.8,126.8,125.7,125.6,123.9,123.9,119.5,119.5,115.6,115.5,41.5,32.8,26.1,26.0.19F NMR(500MHz,CDCl3)δ-119.08；LRMS(EI,70eV)m/z(％):204(M+,16),146(12),122(100),109(16)；HRMS m/z(ESI)calcd forC14H17F([M+H]+)205.1387,found 205.1375。
3ca:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝16.0Hz,1H),6.24-6.08(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.85-1.75(m,4H),1.71-1.67(m,1H),1.34-1.20(m,5H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ139.7,136.0,132.6,129.5,127.7,126.7,126.4,123.5,41.3,32.8,26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):220(M+,21),138(100),128(24),95(23)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H17 35Cl([M+H]+)221.1092,found 221.1081。
3da:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.18-7.07(m,3H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),6.11-5.97(m,1H),2.32(s,3H),2.19-2.10(m,1H),1.84-1.74(m,4H),1.71-1.65(m,1H),1.34-1.17(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ138.3,137.1,134.9,130.1,126.7,126.0,125.3,125.0,41.5,33.1,26.2,26.0,19.8；LRMS(EI,70eV)m/z(％):200(M+,44),143(25),118(100),105(33)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21([M+H]+)201.1638,found 201.1627。
3ea:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(d,J＝16.0Hz,1H),6.20-6.11(m,1H),3.83(s,3H),2.19-2.10(m,1H),1.84-1.73(m,4H),1.70-1.64(m,1H),1.33-1.17(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.2,137.4,127.7,127.0,126.1,121.6,120.6,110.7,55.4,41.6,33.0,26.2,26.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％):216(M+,14),203(14),121(100),91(37)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21O([M+H]+)217.1583,found 217.1582。
3fa:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22-7.11(m,3H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.31(d,J＝16Hz,1H),6.23-6.10(m,1H),2.33(s,3H),2.16-2.07(m,1H),1.83-1.73(m,4H),1.70-1.66(m,1H),1.31-1.17(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.9,136.7,128.3,127.5,127.2,126.6,123.1,41.2,32.9,26.1,26.0,21.4；LRMS(EI,70eV)m/z(％):200(M+,33),143(19),118(100),105(17)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21([M+H]+)201.1638,found 201.1629。
3ga:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.74(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.21-6.12(m,1H),3.81(s,3H),2.17-2.07(m,1H),1.83-1.74(m,4H),1.70-1.65(m,1H),1.33-1.17(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.5,137.2,129.4,127.0,118.6,112.4,111.1,55.1,41.1,32.9,26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):216(M+,57),134(100),122(44),91(25)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21O([M+H]+)217.1587,found 217.1576。
3ha:无色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),6.28-6.19(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.83-1.74(m,4H),1.72-1.66(m,1H),1.34-1.17(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ138.8,129.1,128.9,126.1,123.3,123.2,122.6,122.6,122.5,41.2,32.8,26.1,26.0.19F NMR(500MHz,CDCl3)δ-62.7；LRMS(EI,70eV)m/z(％):254(M+,22),172(100),129(28),82(56)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H18F3([M+H]+)255.1355,found255.1343。
3ia:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.5Hz,2H),7.30-7.25(m,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),6.23-6.11(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.83-1.73(m,4H),1.70-1.66(m,1H),1.33-1.17(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ138.1,136.9,128.5,127.2,126.7,125.9,41.2,33.0,26.2,26.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％):246(M+,100),164(52),151(44),138(53)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H19([M+H]+)187.1481,found 187.1473。
3ja:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,2H),6.97(t J＝9.0Hz,2H),6.30(d,J＝16.0,,1H),6.17-5.99(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.83-1.73(m,4H),1.70-1.64(m,1H),1.33-1.15(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.8,136.6,136.6,134.2,127.3,127.3,126.1,115.4,115.2,41.1,33.0,26.2,26.1。19F NMR(500MHz,CDCl3)δ-116.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):204(M+,21),147(17),122(100),109(21)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H17F([M+H]+)205.1387,found 205.1377。
3ka:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.21(m,4H),6.28(d,J＝16.0,1H),6.21-6.09(m,1H),2.16-2.07(m,1H),1.84-1.72(m,4H),1.70-1.65(m,1H),1.31-1.13(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.5,136.5,132.2,128.5,127.1,126.0,41.1,32.8,26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):220(M+,22),138(100),129(23),95(14)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H17 35Cl([M+H]+)221.1092,found 221.1084。
3la:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),6.21-6.11(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.82-1.73(m,4H),1.71-1.65(m,1H),1.31-1.15(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.7,137.0,131.5,127.5,126.1,120.3,41.1,32.8,26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):264(M+,23),182(100),142(26),128(49)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H17 79Br([M+H]+)265.0586,found265.0577。
3ma:无色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,1H),6.32-6.22(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.84-1.75(m,4H),1.72-1.66(m,1H),1.34-1.17(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.5,139.6,126.09,126.0,125.4,125.4,125.3,41.2,32.7,26.1,26.0.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-62.35；LRMS(EI,70eV)m/z(％):254(M+,27),172(100),95(14),82(74)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H18F3([M+H]+)255.1355,found 255.1343。
3na:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝9.0 2H),6.82(d,J＝8.52H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.08-5.98(m,1H),3.78(s,3H),2.14-2.04(m,1H),1.82-1.72(m,4H),1.70-1.64(m,1H),1.33-1.13(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.5,134.7,130.8,126.9,126.5,113.8,55.2,41.1,33.1,26.2,26.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％):216(M+,81),173(39),159(35),134(100)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21O([M+H]+)217.1587,found 217.1579。
3oa:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),6.18-6.06(m,1H),2.31(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.82-1.72(m,4H),1.70-1.65(m,1H),1.31-1.12(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ136.4,135.8,135.2,129.1,126.9,125.8,41.1,33.0,26.2,26.1,21.1；LRMS(EI,70eV)m/z(％):200(M+,36),143(23),118(100),105(26)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H21([M+H]+)201.1638,found 201.1631。
3pa:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.16-6.09(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.81-1.73(m,4H),1.69-1.64(m,1H),1.31-1.16(m,11H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.5,136.1,135.7,127.0,126.5,125.9,41.2,33.8,33.0,26.2,26.1,24.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):228(M+,55),185(92),146(62),131(100)；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H25([M+H]+)229.1951,found 229.1943。
3qa:无色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.57-7.40(m,4H),7.07(d,J＝15.5Hz,1H),6.19(m,1H),2.26(m,1H),1.90(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.39-1.24(m,5H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ140.2,135.9,133.6,131.2,128.4,127.1,125.7,125.6,125.5,124.4,123.9,123.4,41.5,33.0,26.20,26.1.LRMS(EI,70eV)m/z(％):236(M+,100),154(96),159(60),179(50)；HRMS m/z(ESI)calcd for C18H20([M+H]+)237.1638,found237.1631。
3ra:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.5,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(d,J＝15.5Hz,1H),6.07-6.02(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.85-1.71(m,4H),1.70-1.66(m,1H),1.33-1.17(m,5H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ148.9,148.1,135.0,131.1,126.8,118.8,111.1,108.3,55.9,55.7,41.1,33.0,26.1,26.0；LRMS(EI,70eV)m/z(％):246(M+,100),164(52),151(44),138(53)；HRMS m/z(ESI)calcd for C16H23O2([M+H]+)247.1693,found 247.1683。
3sa:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝5.0Hz,1H),6.94-6.90(m,1H),6.86(d,J＝3.0Hz,1H),6.46(d,J＝15.5Hz,1H),6.03(m,1H),2.09(m,1H),1.81-1.73(m,4H),1.69-1.65(m,1H),1.33-1.15(m,5H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.4,136.8,127.1,124.2,122.9,120.58,40.9,32.8,26.1,25.9.LRMS(EI,70eV)m/z(％):192(M+,34),110(100),135(19),149(10)；HRMS m/z(ESI)calcd for C12H16S([M+H]+)193.1045,found193.1036。
实施例37-43 4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物的适应性研究
表3：
Figure BDA0002576880310000151
化合物3ab～3ah表征数据如下：
3ab:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.26-7.18(m,4H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝16.0Hz,1H),6.40-6.31(m,1H),3.79(s,3H),3.55(d,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,140.1,138.9,130.9,129.5,129.5,128.7,128.5,126.2,118.8,112.8,111.3,55.2,39.3；LRMS(EI,70eV)m/z(％):224(M+,100),193(37),115(62),91(31)；HRMS m/z(ESI)calcdfor C16H17O([M+H]+)225.1274,found 225.1266。
3ac:无色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.39-7.28(m,5H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.63-6.58(d,J＝16.0Hz,1H),6.33(m,1H),4.58(s,2H),4.20(d,J＝6.0Hz,2H),3.81(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,138.2,132.3,129.5,128.4,127.8,127.6,126.4,119.2,113.4,111.6,72.2,70.6,55.2；LRMS(EI,70eV)m/z(％):254(M+,5),91(100),135(77),210(13)；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H18O2([M+H]+)255.1380,found 255.1373。
3ad:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.78-6.71(m,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.16-6.04(m,1H),3.81(s,3H),2.24-2.14(m,1H),1.45-1.35(m,2H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.4,137.1,129.4,128.0,118.6,112.4,111.2,55.2,55.1,38.9,29.7,20.2,11.8；LRMS(EI,70eV)m/z(％):190(M+,40),161(100),115(17),91(27)；HRMS m/z(ESI)calcd for C13H19O([M+H]+)191.1430,found 191.1423。
3ae:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.01-5.86(m,1H),3.81(s,3H),1.98-1.88(m,1H),1.54-1.45(m,2H),1.37-1.29(m,2H),0.88(t,J＝7.5,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.4,135.6,129.7,129.4,118.6,112.3,111.2,55.2,46.8,27.8,11.8；LRMS(EI,70eV)m/z(％):204(M+,40),175(100),121(19),91(21)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H21O([M+H]+)205.1587,found 205.1576。
3af:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),6.23-6.17(m,1H),3.80(s,3H),2.63-2.53(m,1H),1.87-1.81(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.43-1.35(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.4,136.0,129.4,127.7,118.6,112.4,111.1,55.2,55.1,43.8,33.2,25.2；LRMS(EI,70eV)m/z(％):202(M+,47),134(55),121(100),91(35)；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H19([M+H]+)203.1430,found 203.1422。
3ag:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.5,1H),6.90(s,1H),6.76(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),6.28-6.18(m,1H),5.71(s,2H),3.82(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.15-2.07(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.53-1.46(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.3,136.1,129.4,127.8,127.0,126.0,118.7,112.5,111.2,55.2,37.1,31.3,28.7,24.8；LRMS(EI,70eV)m/z(％):214(M+,67),160(100),159(75),129(62)；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H19O([M+H]+)215.1430,found 215.1424。
3ah:黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.88-6.86(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.23-6.18(m,1H),3.81(s,3H),2.79-2.74(m,1H),2.62-2.53(m,2H),1.31(s,9H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.7,139.4,137.4,136.6,129.4,128.9,127.9,125.0,118.7,112.5,111.3,55.22,43.0,38.7,34.3,31.4,19.7；LRMS(EI,70eV)m/z(％):308(M+,7),161(100),117(14),91(14)；HRMS m/z(ESI)calcd for C22H29O([M+H]+)309.2213,found 309.2203。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (8)

1.一种内烯烃的制备方法，包括如下步骤：
向反应器中，加入式1所示的肉桂酸类化合物、式2所示的4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物、氧化剂、铜催化剂和溶剂，随后将反应器内气氛用氩气或氮气置换，再将反应器置于10-60℃条件下搅拌反应，反应完全后经后处理得到式3所示的内烯烃目标产物；
反应式如下:
Figure FDA0002576880300000011
在上述反应式中，R1选自取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C2-20杂芳基；其中，所述杂芳基的杂原子选自O,N或S；所述“取代或未取代的”中的“取代基”选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-CN、C1-6酰基；
R2选自取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C3-20环烷基、取代或未取代的C3-20环烯基；其中所述“取代或未取代的”中的“取代基”选自苯基、苄氧基、4-叔丁基苯基；
所述的铜催化剂选自CuI或CuSO4中的任意一种；
所述的氧化剂选自DTBP(过氧化二叔丁基)、DCP(过氧化二枯基)、TBHP(过氧化叔丁醇)、(NH4)2S2O8中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的噻吩基；其中所述“取代或未取代的”中的“取代基”选自氟、氯、溴、碘、甲基、异丙基、甲氧基、三氟甲基；
R2选自环己基、苄基、苄氧基甲基、环戊基、环己烯基、取代或未取代的C3-6仲烷基；其中所述“取代或未取代的”中的“取代基”选自4-叔丁基苯基。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的制备方法，其特征在于，式1化合物为具有如下结构1a～1s的化合物：
Figure FDA0002576880300000021
式2化合物为具有如下结构2a～2h的化合物：
Figure FDA0002576880300000022
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的铜催化剂选自CuI；所述的氧化剂为DCP(过氧化二枯基)。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自HFIP(六氟异丙醇)、HFIP(六氟异丙醇)/水的混合溶剂；优选地为HFIP(六氟异丙醇)/水的混合溶剂，其中，HFIP(六氟异丙醇)与水的体积比为1:1～10:1，优选为3:1。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于，反应温度为30℃；所述搅拌反应的反应时间为8-24小时，优选为12小时。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的制备方法，其特征在于，式1所示的肉桂酸类化合物、式2所示的4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物、氧化剂、铜催化剂的投料摩尔比为1:(1～3):(2～5):(0.05～0.2)；优选地，式1所示的肉桂酸类化合物、式2所示的4-烷基-1,4-二氢吡啶类化合物、氧化剂、铜催化剂的投料摩尔比为1:1.5:3:0.1。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：反应完全后，用乙酸乙酯稀释反应混合液，用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到残余物，再将残余物经硅胶柱层析分离得到式3所示的内烯烃目标产物。
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