CN115484921A - N,n′-二乙酰基胱氨酸内稳定的化妆品组合物 - Google Patents

Abstract

含有4‑取代间苯二酚衍生物以及N,N′‑二乙酰基‑L‑胱氨酸的局部化妆品组合物显示改善的储存稳定性和氧化稳定性。稳定包括化妆品可接受的赋形剂的组合物中4‑乙基间苯二酚或4‑己基间苯二酚的方法，其通过将N,N′‑二乙酰基‑L‑胱氨酸以足以使所述4‑乙基间苯二酚或4‑己基间苯二酚稳定化的量添加至所述组合物。

Description

N,N′-二乙酰基胱氨酸内稳定的化妆品组合物

发明领域

本文提供含有4-取代间苯二酚衍生物的局部化妆品组合物，而所述4-取代间苯二酚衍生物使用N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸(NDAC)进行稳定化。

发明背景

皮肤老化受很多生理和遗传因素的影响。理想的皮肤应光滑均匀，无明显表面瑕疵，色泽分布均匀。

间苯二酚(1,3-苯二酚)衍生物已被用于为头发和皮肤提供化妆品功效，如肤色变亮，以及其他化妆品用途。已经描述了4-取代间苯二酚衍生物及其制备，例如，参见美国专利号4,959,393；美国专利号6,132,740；美国专利申请公开号2004/0042983和2008/0131382；日本公开的专利申请号JP 2001-01 0925和JP 2000-327557。然而，这些化合物中的一些可能很难配制，因为它们在化妆品可接受的赋形剂中或在化妆品组合物中是不稳定的。4-取代间苯二酚衍生物易发生氧化和/或颜色不稳定，这表现为其中所含组合物的变暗。

因此，需要一种能够稳定4-取代间苯二酚以防止氧化和/或变色的试剂。特别是，需要一种试剂，其防止4-取代间苯二酚和含有其组合物的氧化和/或变色。此外，需要一种含有间苯二酚衍生物的局部化妆品组合物，其可以稳定对抗如变色和/或氧化等的因素，并表现出一般的储存稳定性。

为了获得额外的化妆品皮肤益处，烟酰胺，即维生素B3(烟酸)的酰胺形式，可以包含在局部组合物中。维生素B3是一种必需的水溶性维生素，以烟酸或烟酰胺的形式存在于多种食物中，该食物包括肉、鱼、豆类、坚果、谷物、蘑菇、酵母和咖啡。它涉及各种细胞功能，如DNA修复、角质形成细胞分化、脂质合成、色素沉着和炎症，其中最重要的是细胞生物能学。以吡啶核苷酸形式的烟酰胺，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，对能量代谢具有重要意义。缺乏B3的饮食导致被称为Pellagra的疾病，其特征为皮炎和色素沉着的皮肤状况。这是烟酰胺作为皮肤增白剂的先前发现的观察结果。

与维生素B3一样，胱氨酸通常源于饮食，并具有化妆品益处。然而，局部组合物递送胱氨酸具有挑战性，因为其在中性pH范围(局部应用所需的pH范围)内的生物可接受赋形剂中溶解度极低。胱氨酸在水中的溶解度较低，因为其倾向于从溶液中结晶出来。在Cryst.Eng.Comm,2016,18,8587中，公开了胱氨酸晶体生长的N-乙酰-L-半胱氨酸(“NACys”)抑制。

已经描述了增强细胞内谷胱甘肽产生的组合物。参见Chiba等人的美国专利7,740,831，Crum等人(USRE37934、USRE42645、WO2016/033183和US20050271726)；Mammone的US专利6,149,925和Perricone的US 20060063718。例如，在本申请人的美国公开专利申请号：US20/9034、US20/16059和US19/328631中，研究了用于GSH三肽的细胞摄取和合成的皮肤局部组合物及其组成氨基酸(谷氨酸、半胱氨酸和/或甘氨酸，即谷胱甘肽前体)生成谷胱甘肽的情况。

已经描述了许多半胱氨酸/胱氨酸衍生物，包含b-取代半胱氨酸/胱氨酸、胱氨酸二酰胺、胱氨酸二烷基酯、N-烷酰基半胱氨酸(如“NACys”)和N,N′-二烷酰基胱氨酸(如N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸或“NDAC”)对肾脏的器官益处，如预防胱氨酸结石的形成。NDAC等化合物也被研究用于胱氨酸晶体生长的抑制，尽管它不起作用。参见Cryst.Eng.Comm,2016,18,8587；US2014/187,546(新泽西州罗格斯州立大学)；Zhu,et al.,“Rational Design ofNovel Crystal Growth Inhibitors for Treatment of Cystinuria Kidney Stones,”2013 ProQuest Dissertations and Theses.

尚未发现使用NDAC和/或NDAC盐的皮肤化妆品组合物。

发明内容

本文所描述的包含用N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸(“NDAC”)稳定的4-烷基间苯二酚的组合物排除了上述现有技术的缺陷。

本文提供的是一种局部化妆品组合物，其包含：

a.0.0001至10重量％的N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸；优选小于1至2重量％的N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸；更优选0.2重量％的N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸；

b.0.00001至10重量％的一种或多种通式I的4-取代间苯二酚衍生物；优选1至2重量％的通式I的4-取代间苯二酚衍生物；更优选1％或更少的通式I的4-取代间苯二酚衍生物；或者0.4重量％的通式I的4-取代间苯二酚衍生物：

其中每个R₁和R₂独立地选自氢原子、-CO-R、-COO-R和CONHR；其中R代表饱和或不饱和、直链、支链或环状C₁-C₁₈烃；

其中R₃代表饱和或不饱和、直链、支链或环状C₁-C₁₈烃；及

c.化妆品可接受的赋形剂。

在该组合物中加入NDAC后，4-取代间苯二酚衍生物稳定地抗降解/变色/氧化。该组合物包含化妆品有效量的间苯二酚化合物和NDAC，NDAC的量足以稳定间苯二酚化合物像变色这样的化学降解。

本文提供的间苯二酚衍生物，定义如下，可以用于治疗或预防有其需要的受试者的一种或多种外观状况，如预防、减轻、减少或治疗受一种或多种状况影响的皮肤非预期色素沉着症状或外观。

4-取代间苯二酚衍生物具有上述(I)定义的通式I，及优选包括4-直链烷基间苯二酚、4-支链烷基间苯二酚、4-环烷基间苯二酚及其混合物。

更特别优选的间苯二酚衍生物包括4-乙基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚、4-己基间苯二酚和4-环己基间苯二酚，以及其O-酰化形式。最优选的间苯二酚衍生物是4-乙基间苯二酚和4-己基间苯二酚。

在另一个实施方案中，提供一种稳定的化妆品组合物，其包含：

a.0.1至2％的4-取代间苯二酚衍生物；

b.约0.0001重量％至约5重量％的N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸；

c.任选存在的皮肤有益剂；及

d.化妆品可接受的赋形剂；

其中所述N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸与所述4-取代间苯二酚衍生物的重量比为约10,000:1至约1:100,000；及

其中所述NDAC在所述赋形剂中使所述4-取代间苯二酚衍生物，或所述任选存在的皮肤有益剂或两者稳定化。

本发明的组合物在美学上令人愉悦，并且其中的间苯二酚衍生物具有改善的储存/颜色/氧化稳定性。

还提供一种在包含化妆品可接受的赋形剂的组合物中使4-己基间苯二酚稳定化(抗氧化、变色、储存等)的方法，其是通过将NDAC以足以使所述4-己基间苯二酚稳定化的量添加至该组合物。

还提供一种使用N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸和4-取代间苯二酚衍生物生产局部施用于个体皮肤的化妆品组合物的方法。

在另一个改变方案中，本文提供一种通过将有效量的包含4-取代间苯二酚衍生物和N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸的本发明组合物局部施用于对其有需要的个体皮肤来调节皮肤状况的方法。

本文还提供一种包括说明书的产品，该说明书指导用户施用包括含有一种或多种4-取代间苯二酚衍生物的皮肤护理组合物的组合物，该组合物还含有作为稳定剂的NDAC。该组合物可以包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和赋形剂。

本发明的组合物在美学上令人愉悦，并且具有改善的储存/氧化稳定性。

具体实施方式

定义

如本文所使用的，“给予对此治疗有需要的皮肤”是指接触(例如，使用手或涂抹器，包括但不限于湿巾、管、辊、喷雾剂或贴剂)对此治疗有需要的皮肤区域或接近对此治疗有需要的皮肤区域。

如本文所使用的，“组合物”是指适用于皮肤局部给药的组合物。

如本文所使用的，术语“化妆品组合物”旨在描述人体皮肤局部施用的组合物，其包括免洗和冲洗产品。

如本文所使用的术语“皮肤”包括人的面部、颈部、胸部、背部、手臂、腋窝、手、腿和头皮上的皮肤。

除非示例中或另有明确说明，否则本说明书中所有表示材料或反应条件的量、材料的物理性质和/或用途的数字都应理解为“约”一词的修改。除非另有说明，否则所有量均按组合物的重量计。

为免生疑，“包含/包括”一词的意思是包括但不一定由其组成或由其构成。换句话说，列出的步骤或选项不必是穷尽的。

对于本文所述的所有组合物和使用本文所述组合物的所有方法，该组合物可以包括列出的组分或步骤，或可以“基本上由”列出的组分或步骤组成。当一组合物被描述为“基本上由”所列组分组成时，该组合物包含所列组分，并且可以包含不会对皮肤或所治疗的皮肤状况产生实质性影响的其他组分，但不包含除明确列出的组分外，会对皮肤或所治疗的皮肤状况产生实质性影响的任何其他组分；或者，如果该组合物确实包含所列之外的、对皮肤或所治疗的皮肤状况有实质性影响的额外成分，则该组合物不包含足够对所治疗的皮肤或皮肤状况产生实质性影响的浓度或量的额外成分。当一组合物被描述为“基本上由”所列步骤组成时，该方法包含所列步骤，并且可以包含不会对皮肤或所治疗的皮肤状况产生实质性影响的其他步骤，但该方法不包含除明确列出的步骤外，会对皮肤或所治疗的皮肤状况产生实质性影响的任何其他步骤。

如本文所使用的，术语“化妆品可接受的”是指所描述的组合物或其组分适用于与皮肤接触，特别是人的皮肤，而不会产生过度毒性、不相容、不稳定性、刺激性或过敏反应。

如本文所使用的，术语“化妆品可接受的载体”或“化妆品可接受的赋形剂”包括化妆品可接受的所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。除任何传统介质或制剂与活性成分不相容外，预期其用于化妆品组合物。还可以在该组合物中加入补充活性成分。化妆品可接受的载体适用于皮肤局部施用，其具有良好的美学特性，与本文所述的活性剂和任何其他成分相容，并且引起的安全性或毒性问题极小或没有安全性或毒性问题。载体的安全有效量为约50％至约99.99％或约50％至约99％，优选约80％至约99.9％或约75％至约99％，更优选约90％至约98％，和最优选约90％至约95％或约85％至约95％的组合物。百分比优选是重量百分比。

如本文所使用的，术语“局部施用”是指将本文所述的组合物施用或涂布到皮肤表面。

如本文所使用的，术语“4-取代间苯二酚”在下文中参照通式I的化合物进行定义。

如本文所使用的，“烷基”旨在包含具有指定碳原子数量的饱和直链或支链的烃链。在一个实施方案中，烷基可以有1至12个碳原子。“亚烷基”旨在包含具有指定碳原子数量的二价饱和直链或支链的烃链。在一个实施方案中，亚烷基可以有1至12个碳原子。

如本文所使用的，“环烷基”旨在包含具有指定碳原子数量的饱和环烃链。在一个实施方案中，环烷基可以有3至12个碳原子。

如本文所使用的，“烯基”旨在包含具有至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃链。在一个实施方案中，烯基可以有2至12个碳原子。

如本文所使用的，“芳基”旨在包含芳香烃，如取代或未取代的苯基或萘基。

如本文所使用的，术语“稳定化”是指减少组合物在任何时间储存期间可能出现的变色和气味。

虽然本文所述的化合物可以发生并且可以用作中性(非盐)化合物，但本说明书旨在包含本文所述化合物的所有盐，以及使用该化合物的此类盐的方法。在一个实施方案中，该化合物的盐包括药学上可接受的盐和/或皮肤病学上可接受的盐。化妆品可接受的盐是指可以施用于人和/或动物皮肤的盐，施用后至少保留游离化合物(中性化合物或非盐化合物)部分生物活性。通过本领域技术人员所熟知的用酸处理该化合物的方法，可以制备碱性化合物所需的盐。无机酸的示例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的示例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。还可以制备含有氨基酸的碱性化合物的盐，如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。酸性化合物的无机盐的示例包括但不限于碱金属和碱土盐，如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸性化合物的有机盐的示例包括但不限于普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、N,N-二苄基乙二胺、三乙胺或三烷基胺的盐。也可以制备带有氨基酸的酸性化合物的盐，如赖氨酸盐。

组合物

根据本发明的局部化妆品组合物包含但不限于下述组分。

本文提供的是一种局部化妆品组合物，其包含：

a.约0.0001至约10％的NDAC，优选小于1-2％的NDAC；更优选0.2％的NDAC；

b.约0.00001至约10％的4-取代间苯二酚衍生物，优选1-2％的4-取代间苯二酚衍生物；更优选1％或更少的4-取代间苯二酚衍生物；或者是0.4％的4-取代间苯二酚衍生物；及

c.赋形剂或载体。

4-取代间苯二酚衍生物

间苯二酚衍生物是已知的化合物，可以很容易地获得，例如，通过一种方法，其中饱和羧酸和间苯二酚在氯化锌存在下缩合，所得的浓缩物用锌汞合金/盐酸还原(Lille.J.Bitter,LA.Peiner.V,Tr.Nauch-Issled.Inst.slantsev 1969,No.18,127)，或其中通过在氧化铝催化剂存在下于200至400℃高温下将间苯二酚和相应烷基醇反应的方法(英国专利号1,581,428)。4-烷基间苯二酚购自Sigma-Aldrich(美国密苏里州圣路易斯)。

本发明组合物包括作为有效量的以下式(I)的间苯二酚衍生物：

每个R₁和R₂独立代表氢原子、-CO-R(酰基)、-COO-R、CONHR；后三者分别用下式A表示：

其中R代表饱和或不饱和、直链、支链或环状C₁-C₁₈烃。在一个优选的实施方案中，R₁和/或R₂中的每一个或两个代表氢。在一个更优选的实施方案中，R₁和R₂均代表氢。

R₃代表：饱和或不饱和、直链、支链或环状C₁-C₁₈烃，优选C₂-C₁₂烃。

4-取代间苯二酚：直链或支链

在上述式(1)中，以R₃为代表并优选有2至12个碳原子的基团，其中结构呈直链，可以包括乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。这些直链烷基可以在一个或多个氢原子上被甲基或乙基取代。取代烷基的具体示例包括异丙基、异丁基、异戊基、2-甲基己基等。优选的烷基是其中R₃为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基的烷基。最优选的烷基间苯二酚是其中R₃为乙基、异丙基或己基的间苯二酚。

式(I)的间苯二酚衍生物优选为选自以下的化合物：4-乙基间苯二酚、4-丙基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚、4-丁基间苯二酚、4-戊基间苯二酚、4-己基间苯二酚、4-庚基间苯二酚、4-辛基间苯二酚、4-壬基间苯二酚、4-癸基间苯二酚、4-十二烷基间苯二酚、4-(1-甲基丙基)间苯二酚、4-(1-乙基丙基)间苯二酚、4-(1-苯乙基)间苯二酚、4-(2-苯乙基)间苯二酚、4-(1-苯丙基)间苯二酚、4-(2-苯丙基)间苯二酚、4-(3-苯丙基)间苯二酚、4-(1-苯丁基)间苯二酚、4-(2-苯丁基)间苯二酚、4-(3-苯丁基)间苯二酚、4-(4-苯丁基)间苯二酚、4-(1-苯己基)间苯二酚、4-(2-苯己基)间苯二酚、4-[1-(2-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(3-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(4-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(2-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(3-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(4-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(4-甲基苯基)丙基]间苯二酚、4-[1-(4-甲基苯基)丁基]间苯二酚、4-[1-(4-甲基苯基)己基]间苯二酚、4-[1-(2-甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(4-甲氧基苯基)丙基]间苯二酚、4-[1-(4-甲氧基苯基)丁基]间苯二酚、4-[1-(4-甲氧基苯基)己基]间苯二酚、4-[1-(3,4-二甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(3,4-二甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(3-甲基-4-甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙基]间苯二酚、4-[1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丙基]间苯二酚、4-[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁基]间苯二酚、4-[1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁基]间苯二酚、4-[1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)己基]间苯二酚、4-[1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)己基]间苯二酚、4-[1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基]间苯二酚、4-[1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁基]间苯二酚、4-[1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)己基]间苯二酚、4-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]间苯二酚、4-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙基]间苯二酚、4-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁基]间苯二酚、4-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基)己基]间苯二酚及其混合物。

优选的间苯二酚是4-己基间苯二酚、4-乙基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚、4-丁基间苯二酚和4-(1-苯乙基)间苯二酚。

更特别优选的间苯二酚衍生物包括4-乙基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚、4-己基间苯二酚和4-环己基间苯二酚，以及其O-酰化形式。最优选的间苯二酚衍生物是4-乙基间苯二酚和4-己基间苯二酚。

4-环烷基间苯二酚

对于其中R₃代表上述通式(II)的结构的式(I)的间苯二酚衍生物，间苯二酚衍生物在此被称为4-环烷基间苯二酚，并用通式(III)表示：

在通式(III)(及上式(II))中：

X代表氢；OR¹，其中R¹代表氢、(C₁-C₆)烷基或芳基-(C₁-C₆)烷基；OCOR²，其中R²代表(C₁-C₆)烷基、芳基-(C₁-C₆)烷基或苯基；(C₁-C₆)烷基；芳基-(C₁-C₆)烷基；或NHR¹，其中R¹定义如上；

n为0至3；虚线表示在该位置处任选存在的双键。

4-环烷基间苯二酚更具体的实施方案的示例包括：

(a)式(III)的化合物，其中单键在虚线上连接两个碳原子；

(b)式(III)的化合物，其中n是1；

(c)式(III)的化合物，其中X是氢；

(d)式(III)的化合物，其中X是氢、甲基或乙基；

(e)式(III)的化合物，其中n是0；

(f)式(III)的化合物，其中n是2；及

(g)式(III)的化合物，其中X是苄氧基。

优选的式(III)的化合物是4-环己基间苯二酚、4-环庚基间苯二酚和4-环辛基间苯二酚。最优选的式(III)的化合物是4-环己基间苯二酚。

间苯二酚衍生物的量的范围是该化妆品组合物的总量的约0.00001重量％至约10重量％，优选为约0.001重量％至约7重量％，最优选为约0.01重量％至约5重量％。

NDAC

现在已经发现NAC抑制4-取代间苯二酚衍生物的氧化。现在还证明NDAC对间苯二酚衍生物在化妆品赋形剂或化妆品组合物中诱导颜色形成的预防作用。优选地，根据本发明，NDAC用于稳定掺入化妆品组合物中的4-取代间苯二酚。

此外，与其他产生硫磺气味的胱氨酸衍生物相比，NDAC有利地实现了不产生硫磺气味的稳定化。与NDAC相比，优势较小的其他产生硫磺气味的胱氨酸衍生物的示例是含有巯基(SH)的N-乙酰半胱氨酸(“NACys”)和不含SH基团的胱氨酸二乙酯(“DEC”)。

NDAC是一种酰胺，即胱氨酸的N,N′-二乙酰基衍生物。在本发明中，NDAC具有以下的化学结构：

NDAC的分子量＝324.4。

本发明的NDAC立体异构体(指位于氮原子和羧酸部分羰基之间的α-碳原子的立体异构体)包括R,R(L-胱氨酸)、R,S、S,R和S,S(D-胱氨酸)。优选地，使用L立体异构体，这是自然界中发现的最丰富和天然的异构体形式。

NDAC很难找到市售，但可以以实验室规模进行采购。NDAC可以直接从NACys合成，如下所述：Vandana Rathore et al,Organic Letters,20(19),6274-6278；2018and ScottJ.Pye et al,Green Chemistry,20(1),118-124；2018:

当NACys通过S-S二硫键二聚化时，获得NDAC。NACys是一种硫醇类药物，通常用作祛痰药(CrystEngComm,2016,18,8587，本文中称为“NACe”)。从下面给出的实施例可以看出，NACys在稳定间苯二酚衍生物方面也有效，但是，它产生了令人不快的硫磺气味，这在化妆品中是不可接受的。此外，硫磺气味(监测为硫化氢或H₂S)与NACys的分解一致，这在市售化妆品中也是不可接受的。

本发明的组合物通常含有约0.00001至约50％的NDAC和约0.00001至约50％的4-取代间苯二酚。本发明的组合物的特别优点是可以通过NDAC抗氧化来稳定4-取代间苯二酚。

通过实验，可以测定有效抑制4-取代间苯二酚衍生物氧化的NDAC量。NDAC和4-取代间苯二酚衍生物以1:10000至10000:1、优选1:1000至1:5000、更优选1:1至1:1000的NDAC:间苯二酚的重量比存在于所述组合物中。

优选地，化妆品组合物中NDAC的量为约0.00001％至约10％，更优选为约0.0001％至约5重量％，最优选为约0.0001％至约2％。从以下实施例可以看出，NDAC可以有效抑制4-取代间苯二酚的变色并稳定含有其的组合物。

任选存在的成分

本文所述的任何化合物均可与其他成分混合。此类成分的示例包括油性成分，如烃类、脂肪和油，如液体石蜡、角鲨烯、

等

(新泽西州恩格尔伍德悬崖Conopco公司的注册商标)、鲸蜡醇、异硬脂醇、鲸蜡基-2-乙基己酸酯、2-辛基十二烷基醇、甘油、甘油三异硬脂酸甘油酯、坚果油和羊毛脂，以及蜡、硅胶、表面活性剂、增稠剂、中和剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、粉末组分、色素、香水、紫外线吸收剂、药物、金属密封剂和pH调节剂。

皮肤有益剂

本发明的化妆品组合物可以用于个人护理和个人洗漱产品，例如洗剂、肥皂、除臭剂等。

优选的个人护理组合物是适用于人皮肤的组合物，任选地，但优选包含皮肤有益剂。合适的皮肤有益剂包括抗衰老、减少皱纹、增强生物能量、美白皮肤、抗痤疮和减少皮脂的试剂。这些的示例包括α-羟基酸和酯、β-羟基酸和酯、多羟基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸衍生物、香草酸和酯、二元酸(如癸二酸和唑酸)和酯、视黄醇、视黄醛、视黄基酯、氢醌、叔丁基氢醌、桑树提取物、甘草提取物、烟酰胺及其衍生物、N-乙酰基蛋氨酸(AceMet)和1-甲基烟酰胺氯化物以及除本文讨论的4-取代间苯二酚衍生物以外的间苯二酚衍生物。

烟酰胺及其衍生物

本文所述的NDAC和间苯二酚活性化合物可以与烟酰胺联合使用。烟酰胺，又名烟酰胺和吡啶-3-甲酰胺，是维生素B3的活性、水溶性形式。它对辅酶NADH和NADPH至关重要，因此用于体内超过200种的酶促反应(包括ATP形成)。

本发明组合物中烟酰胺的浓度是所述组合物的0.1至10重量％，优选0.5至9重量％，更优选1至8重量％，仍然更优选2至7重量％，甚至更优选3至8重量％，但更优选4至7重量％，或甚至5至6重量％。

例如，烟酰胺购自Sigma-Aldrich(目录号：N0636)，其衍生物1-甲基烟酰胺氯化物也购自Sigma-Aldrich(目录号：SML0704)。

本文所述的活性化合物还可以与皮肤剥脱剂(包括乙醇酸或三氯乙酸面部换肤)或皮肤去角质剂(包括维甲酸，如维甲酸或视黄醇)联合使用，以减轻皮肤张力并防止色素再沉着。优选地，活性化合物的给药量和给药间隔能够达到预期治疗效果或改善治疗的疾病或状况。

本文所述的活性化合物也可以与防晒霜(UVA或UVB阻断剂、吸收剂、扩散剂)联合使用，以防止或防止阳光或紫外线诱导的皮肤损伤。

在一些改变方案中，该组合物还包括抗坏血酸、其衍生物和基于抗坏血酸的产品(如抗坏血酸镁)或具有抗氧化机制的其他产品(如白藜芦醇、生育酚、生育三烯酚和衍生物)。

在一些改变方案中，该组合物还包括大豆提取物，其是从大豆中分离的化合物的混合物。大豆提取物可以仅含有一部分大豆(例如大豆提取物，如脂质还原豆粉或过滤豆浆)或可以含有整个大豆(例如大豆研磨粉)。大豆提取物可以是液体(如豆浆)或固体(如豆粉或豆奶粉)的形式。

在本文提供的化妆品组合物中，相对于该组合物的总重量，活性化合物的浓度通常为0.01％至10％，或约0.01％至约10％，例如0.1％至5％，或约0.1％至约5％，或0.1％至2％，或约0.1％至约2％，或0.1％至1％，或约0.1％至约1％。

本文所述的组合物可以直接施用于皮肤。或者，它们可以通过各种透皮给药系统给药，如本领域已知的透皮贴剂。例如，对于局部给药，可以通过本领域已知的方法将活性成分配制成溶液、凝胶、洗剂、软膏、乳膏、悬浮液、糊剂、搽剂、粉末、酊剂、气雾剂、贴剂或化妆品可接受的形式。该组合物可以是局部施用于动物或人类的美学上常见的各种形式的任何一种，包括如下所述的溶液、洗剂、喷雾剂、乳膏、软膏、药水、凝胶等。示例性的试剂是指粘性足以留在治疗区域的试剂、不容易蒸发的试剂和/或容易通过用水冲洗去除的试剂，任选使用肥皂、清洁剂和/或洗发水。

该组合物可以制成多种类型的产品，包括但不限于溶液、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶、调色剂、棒、喷雾剂、软膏、清洗液和固体棒、洗发水和护发素、糊剂、泡沫、粉末、摩丝、剃须膏、湿巾、条带、贴片、电动贴片、伤口敷料和粘性绷带、水凝胶、成膜产品、面部和皮肤面膜、粉底、眼衬和眼影等化妆品。这些产品类型可以含有几种类型的化妆品可接受的载体，包括但不限于溶液、悬浮液、乳剂(如微乳剂和纳米乳剂)、凝胶、固体和脂质体。

化妆品可接受的赋形剂

化妆品可接受的赋形剂可以作为组合物中皮肤保护成分的稀释剂、分散剂或载体，以便在将该组合物施用于皮肤时促进其分布。

该赋形剂可以是含水的、无水的或乳剂。优选地，该组合物是含水的或乳剂，特别是油包水或水包油乳剂，优先水包油乳剂。当水存在时，水量的范围可以是5至99重量％，优选20至70重量％，最优为40至70重量％。

除水外，相对挥发性溶剂也可以作为本发明组合物中的载体。最优选的是一元C₁-C₃烷醇。这些烷醇包括乙醇、甲醇和异丙醇。一元醇的量的范围可以是1至70重量％，优选10至50重量％，最优为15至40重量％。

润肤材料也可以作为化妆品可接受的载体。这些可以是硅油和合成酯的形式。润肤剂的量的范围可以是0.1至50重量％，优选1至20重量％。

硅油可以分为挥发性和非挥发性两大类。如本文使用的术语“挥发性”是指在环境温度下具有可测量蒸汽压的材料。挥发性硅油，优选选自环状或直链聚二甲基硅氧烷，含有3至9个硅原子，优选4至5个硅原子。直链挥发性硅胶材料在25℃下的粘度通常小于约5厘斯，而环状材料的粘度通常小于约10厘斯。用作润肤材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。本文使用的基本非挥发性聚烷基硅氧烷包括，例如，聚二甲基硅氧烷，其在25℃下的粘度约为500万至约2500万厘司。在本组合物中有用的优选的非挥发性润肤剂是聚二甲基硅氧烷，其粘度在25℃下为约10至约400厘司。

酯类润肤剂包括：

(1)具有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。其示例包括新戊酸二十烷醇酯酯(isoarachidyl neopentanoate)、异壬酸异壬酯、油醇肉豆蔻酸酯、油醇硬脂酸酯和油醇油酸酯。

(2)醚酯，如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。

(3)多元醇酯。乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、二甘醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚甘油多脂肪酸酯、乙氧基化单硬脂酸甘油酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多醇脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯。

(4)蜡酯，如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸硬脂酰酯和二十二烷酸二十烷基酯。

(5)甾醇酯，其中胆固醇脂肪酸酯是示例。

具有10至30个碳原子的脂肪酸也可以作为本发明组合物的化妆品可接受的载体。该类别的示例为壬酸(pelargonic)、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生酸、山嵛酸和芥酸。

在本发明的组合物中，还可以使用多元醇型的润湿剂作为化妆品可接受的载体。润湿剂有助于增加润肤效果，减少皮肤干燥并改善皮肤感觉。典型的多元醇包括甘油、聚烃二醇和更优选的烷基多元醇及其衍生物，其包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己烷三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。润湿剂的量的范围可以是0.5至30重量％，优选1至15重量％的该组合物。

增稠剂也可以用作根据本发明组合物的化妆品可接受的载体的一部分。典型的增稠剂包括交联丙烯酸酯(如Carbopol 982)、疏水性改性丙烯酸酯(如Carbopol1382)、纤维素衍生物和天然树胶。有用的纤维素衍生物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。本发明适用的天然树胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶以及这些树胶的组合。增稠剂的量的范围可以是0.0001至5重量％，通常0.001至1重量％，最优为0.01至0.5重量％。

总的来说，水、溶剂、硅胶、酯、脂肪酸、润湿剂和/或增稠剂将构成化妆品可接受的载体，其量是1至99.9％，优选80至99重量％。

可以存在油或油性材料以及乳化剂，以提供油包水乳剂或水包油乳剂，这在很大程度上取决于所用乳化剂的平均亲水-亲脂性平衡(HLB)。

该组合物可以配制成溶液。溶液通常包括含水的或有机溶剂，例如，约50％至约99.99％或约90％至约99％的化妆品可接受的含水的或有机溶剂。适用有机溶剂的示例包括：丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨糖醇酯、1,2,6-己三醇、乙醇及其混合物。此类溶剂的一个示例是乙醇/聚乙二醇(80/20)的混合物。

此类溶液可以制成洗剂。洗剂通常含有约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的润肤剂和约50％至约90％(例如，约60％至约80％)的水。

另一种可以由溶液配制而成的产品是乳膏。乳膏通常含有约5％至约50％(例如，约10％至约20％)的润肤剂和约45％至约85％(例如，约50％至约75％)的水。

然而，另一种可以由溶液配制而成的产品是软膏。软膏可以含有动物、植物或合成油或半固体烃的简单碱。软膏可以含有约2％至约10％的润肤剂以及约0.1％至约2％的增稠剂。增稠剂的示例包括但不限于ICI手册(国际化妆品成分词典和手册)第1693-1697。

本文所述的组合物也可以配制为乳剂。如果载体是乳剂，则约1％至约10％(例如，约2％至约5％)的载体含有乳化剂。乳化剂可以是非离子型、阴离子型或阳离子型。乳化剂的示例包括但不限于ICI手册的第1673-1686。

洗剂和乳膏可以配制成乳化剂。通常，此类洗剂含有0.5％至约5％的乳化剂，而此类乳膏通常含有约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的润肤剂；约20％至约80％(例如，30％至约70％)的水；约1％至约10％(例如，约2％至约5％)的乳化剂。

水包油型和油包水型的单乳剂皮肤护理制剂，如洗剂和乳膏，在本领域是众所周知的，并且用于本文所述的组合物和方法中。多相乳剂组合物，如水包油型或油包水型，也可以用于本文所述的组合物和方法中。一般而言，此类单相或多相乳剂含有作为基本成分的水、润肤剂和乳化剂。

本文所述的组合物也可以配制成凝胶(例如，使用合适的凝胶剂的含水的、醇、醇/水或油凝胶)。适用于含水和/或醇凝胶的凝胶剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。适用于油(如矿物油)的凝胶剂包括但不限于氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此类凝胶通常含有约0.1至5重量％的此类凝胶剂。

可以在局部制剂中添加一种或多种其他试剂，以增强活性成分的经皮吸收，包括但不限于二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(月桂氮卓酮)、醇、丙酮、丙二醇和聚乙二醇。物理方法也可以用于增强经皮渗透，如离子导入或超声导入。

本文提供的局部施用组合物含有对皮肤具有本文所述预期作用的化妆品有效剂，以及用作载体所需的成分，如乳剂、乳膏、软膏、水溶液、洗剂或气雾剂。

本文所述组合物中使用的载体可以是多种形式。这些包括乳剂载体，包括但不限于水包油、水包油、水包油包水，和硅胶包水包油乳剂、乳膏、软膏、水溶液、洗剂或气雾剂。给定的组分主要分布在水相或油/硅胶相中，这取决于该组合物中的水溶性/分散性。

润肤剂也可以添加到本文所述的化妆品/皮肤病学组合物中。润肤组分可以包括脂肪、油、脂肪醇、脂肪酸和酯，其有助于施用和粘附，产生光泽并提供封闭性保湿。适合使用的润肤剂可以是异硬脂酸衍生物、棕榈酸异丙酯、羊毛脂油、二聚二异丙基酯(diisopropyl dimerate)、马来酸大豆油、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、鲸蜡乳酸酯、鲸蜡蓖麻油酸酯、醋酸生育酚、乙酰化羊毛脂醇、鲸蜡乙酸酯、苯基三甲硅油、油酸甘油酯、生育酚亚油酸酯、小麦胚芽甘油酯、花生醇丙酸酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、亚油酸异丙酯、季戊四醇四硬脂酸酯、新戊基二辛酸酯/二癸酸酯、氢化椰油甘油酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三醇酯、肉豆蔻酰肉豆蔻酸酯、三异鲸蜡醇柠檬酸酯、鲸蜡醇、辛基十二醇、油醇、泛醇、羊毛脂醇、亚油酸、亚麻酸、脂肪酸的蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及其混合物。合适的润肤剂可以包括极性润肤剂乳化剂(如直链或支链的聚甘油酯)和非极性润肤剂。润肤剂组分通常可以包括约1％至约90％，优选约10％至约80％，更优选约20％至约70％，和最优选约40％至约60％的化妆品组合物。

如本文使用的“极性润肤剂”是指至少含有一个极性基团的任何润肤乳化剂，其中细胞保护衍生物化合物在极性润肤剂中的溶解度(30℃)大于约1.5％，优选大于约2％，更优选大于约3％。合适的极性润肤剂可以包括但不限于多元醇酯和多元醇醚，如直链或支链聚甘油酯和聚甘油醚。此类润肤剂的非限制性示例包括PG3二异硬脂酸酯、聚甘油-2-倍半硬脂酸酯、聚甘油-5-硬脂酸酯、聚甘油-10-硬脂酸酯、聚甘油-10-二异硬脂酸酯、乙酰化单甘油酯、甘油酯、甘油三辛酸酯/甘油癸酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、甘油异硬脂酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、甘油亚油酸酯、聚乙二醇(如PEG 600)、单甘油酯、2-单月桂酸甘油酯、山梨糖醇酯及其混合物。

如本文使用的“非极性润肤剂”是指不具有或具有最小永久电矩的任何润肤乳化剂。合适的非极性润肤剂可以包括但不限于酯类和直链或支链烃。此类润肤剂的非限制性示例可以包括异壬酸异壬酯、异壬酸异十三醇酯、异硬脂酸异丙酯、羟基硬脂酸辛酯、二聚二异丙基酯、羊毛脂油、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、石蜡、异石蜡、乙酰化羊毛脂、蔗糖脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、矿物油、硅油、二甲硅油、尿囊素、异十六烷、异十二烷、凡士林及其混合物。根据本领域已知的方法，可以测定该化合物在极性或非极性润肤剂中的溶解度。

合适的油包括酯、甘油三酯、烃和硅胶。这些可以是单一材料或一种或多种材料的混合物。它们通常可以包括约0.1％至约100％，优选约5％至约90％，优选约70％至约90％的润肤剂组分。

此外，用于本文的油可以是醇和多醇的乙酰甘油酯、辛酸酯和癸酸酯(如乙二醇和甘油的酯)、醇和多元醇的蓖麻油酸酯(如十六烷基蓖麻油酸酯、PG-3二异硬脂酸酯、聚甘油醚、聚甘油酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、异硬脂酸甘油三酯、己二酸甘油三酯、苯基聚三甲基硅氧烷、羊毛脂油、聚丁烯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、鲸蜡蓖麻油酸酯、辛基十二醇、油醇、氢化植物油、蓖麻油、改性羊毛脂、棕榈酸辛酯、羊毛脂油、马来酸大豆油、鲸蜡蓖麻油酸酯、三辛酸甘油酯、二聚二异丙基酯、合成羊毛脂衍生物和支链醇、脂肪酸的蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及其混合物。

表面活性剂也可以添加到本文所述的组合物中，以赋予有益的化妆品或施用特性。适合使用的表面活性剂可以是可形成乳剂和/或缔合结构的表面活性剂。

对于免洗产品，表面活性剂的总浓度范围是0.1至40重量％，优选1至20重量％，最佳1至5重量％的该组合物。对于清洗产品，如清洁剂和肥皂，表面活性剂的总浓度范围是约1％至约90％。表面活性剂可以选自阴离子、非离子、阳离子和两性活性物质。特别优选的非离子表面活性剂是如下：具有与每摩尔疏水剂2至100摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合而成的C₁₀-C₂₀脂肪醇或酸疏水剂；与2至20摩尔的环氧乙烷缩合的C₂-C₁₀烷基酚；乙二醇单脂肪酸酯和双脂肪酸酯；脂肪酸单甘油酯；山梨醇、单和双C₈-C₂₀脂肪酸；嵌段共聚物(环氧乙烷/环氧丙烷)；和聚氧乙烯山梨醇酐及其组合。烷基聚糖苷和糖脂肪酰胺(例如甲基葡萄糖酰胺)也是合适的非离子表面活性剂。

本文所述组合物中可以使用的表面活性剂的示例包括：烷基硫酸钠，例如月桂基硫酸钠和肉豆蔻基硫酸钠；N-酰基肌氨酸钠，例如N-月桂酰肌氨酸钠和N-肉豆蔻酰肌氨酸钠；十二烷基苯磺酸钠；氢化椰子脂肪酸单甘油酯硫酸钠；月桂基磺基乙酸钠和N-酰基谷氨酸盐，例如N-棕榈酰谷氨酸盐；N-甲基酰基牛磺酸钠盐；N-甲基酰基丙氨酸钠盐；α-烯烃磺酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；N-烷基氨基甘油，例如N-月桂基-二氨基乙基甘油和N-肉豆蔻二氨基乙基甘油，N-烷基-N-羧甲基铵甜菜碱和2-烷基-1-羟乙基咪唑啉甜菜碱钠；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯单脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂族酸酯、聚氧乙烯脂肪族酸酯、高级脂肪族酸甘油酯、山梨醇脂肪族酸酯、普朗尼克型表面活性剂和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯。在本文所述的组合物中可以使用本领域人员已知的乳化剂型表面活性剂。

在环境温度下，当与极性溶剂混合时，本文也可使用形成缔合结构的表面活性剂，优选层状或六角形液晶。在制备表面活性剂和极性溶剂的样品组合以证明形成缔合结构的能力时，该表面活性剂需要充分溶于极性溶剂中，以便在环境温度下形成缔合结构。

在环境温度下形成缔合结构并适用于化妆品的任何表面活性剂均可以适用于本文。适用于化妆品的表面活性剂不存在或存在极小的皮肤或毒理学问题。阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及其混合物可以适合于此。

表面活性剂的使用水平是约4％至约97％，优选约5％至约95％，更优选约20％至约90％，和最优选约30％至约70％的缔合结构。

本文所述的化妆品组合物可以含有一种或多种材料，这里单独或统称为“固化剂”，其可有效固化化妆品组合物中使用的特定液体基材(base material)(本文中使用的术语“固化”是指液体基质材料的物理和/或化学变化，从而在环境条件下形成固体或半固体，即形成物理结构稳定且在正常使用条件下可沉积在皮肤上的最终组合物)。正如本领域技术人员所理解的，在化妆品组合物中使用的特定固化剂的选择将取决于所需成分的特定类型，即凝胶或蜡基、所需流变学、所使用的液体基材和在该组合物中使用的其他材料。固化剂优选可以以约0.1％至约90％，更优选从约1％至约50％，甚至更优选从约5％至约40％，最优选从约3％至约20％的浓度存在。

本文提供的蜡化妆品棒变体优选可以含有约重量5％至约50重量％的蜡固化剂。如本文使用的术语“蜡固化剂”是指具有蜡样特性的固化剂。此类蜡质材料也可以作为润肤剂。本文使用的蜡质材料是高熔点蜡，即熔点从约65℃到约125℃，如蜂蜡、鲸蜡、棕榈腊、月桂果、蜡大戟、蒙旦蜡、地蜡、赛洛辛(ceresin)、石蜡、合成蜡如Fisher-Tropsch蜡、微晶蜡及其混合物。赛洛辛、地蜡、白色蜂蜡、合成蜡及其混合物是本文中所用的。低熔点蜡(熔点为约37℃至约75℃)可以优选用于本文所述的蜡棒变体。蜡棒变体含有挥发性硅油作为液体基材，优选含有约10％至约35％，更优选含有约10％至约20％的低熔点蜡(按重量计)。此类材料包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯和脂肪酸酰胺(含有约8至约30个碳原子的脂肪链)及其混合物。蜡样物质包括鲸蜡醇、棕榈酸、硬脂醇、山嵛基酰胺、牛脂脂肪酸的蔗糖酯、聚乙二醇的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯及其混合物。最多使用的是硬脂醇、鲸蜡醇及其混合物。其他脂肪酸、脂肪醇和其他蜡样材料在本领域也是众所周知的。

此外，这些组合物可以包括其他化妆品、载体、佐剂等。一些特殊的其他试剂可以包括防晒霜；视黄醇；抗氧化剂；羟基酸；脂肪酸，天然氨基酸或羟烷基酸的可接受无毒金属盐；植物提取物、水杨酸、过氧化苯甲酰、抗生素、抗雄激素、抗炎药、抗氧化剂、抗坏血酸、维生素B、生育酚或生育三烯酚、皮质类固醇、润肤剂、表面活性剂、角质溶解剂、络合剂、着色剂、香料及其混合物。

实施例

实施例I4-烷基间苯二酚降解和稳定化症状的评价

试验试剂：4-乙基间苯二酚和4-己基间苯二酚购自Sigma。

烟酰胺(B3)购自Sigma。

N-乙酰基-L-半胱氨酸(NACys)购自Sigma。N,N-二乙酰基-L-胱氨酸(NDAC)购自CombiBlocks。

颜色和气味的测量值

将4-己基间苯二酚(HR)(200mg)或4-乙基间苯二酚(ER)(200mg)溶于去离子水:丁二醇(4:1；20ml)，以得到澄清无色均匀溶液。将每种溶液的一部分(5ml)加入含有烟酰胺(B3)(50mg)、NDAC(N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸)(50mg)、NACys(N-乙酰基-L-半胱氨酸)(50mg)、B3(50mg)+NDAC(50mg)或B3(50mg)+NACys(50mg)的20ml闪烁瓶中。将硫化氢(H₂S)试纸条(Sigma)置于样品溶液上方，并密封该样品。气味和H₂S的生成(不变的试纸–白色＝没生成H₂S；改变的试纸棕色/黑色＝生成H₂S)，在室温(约20至约22℃)下监测2周。

在室温(约20至约22℃)下储存2周后，目视评估各溶液的颜色。此外，使用LabscanXE仪器(维吉尼亚州雷斯顿的亨特联合实验室有限公司，Hunter Associates LabsInc.,Reston,VA)，通过实验测定L*a*b*测量值，并使用通用软件(版本4.10)进行处理。L*参数测量了暗度和亮度，范围为黑色(L*＝0)至白色(L*＝100)。a*参数测量了颜色内容和强度，范围为绿色(a*<0)至中性灰色(a*＝0)至红色(a*>0)。b*参数还测量了颜色内容和强度，范围为蓝色(b*<0)至中性灰色(b*＝0)至黄色(b*>0)。

4-己基间苯二酚(HR)和4-乙基间苯二酚(ER)的定量

在室温(～20-22℃，@)下储存2周后，通过高效液相色谱法(HPLC)定量测定用于颜色测定的各样品中存在的4-己基间苯二酚(HR)或4-乙基间苯二酚(ER)的量。用去离子水:乙腈(1:1，900μL)稀释各颜色测量溶液的等份样品(100μL)，以得到测试样品(1ml)。将各供试品的等份试样(10μL)进样至Waters 2695分离模块中，在Restek Pinnacle DB C18(5μm，4.6×150mm)色谱柱(30℃)上进行色谱分析和分离，并使用Waters 2996光电二极管阵列检测器(波长设定为@281nm)监测4-烷基间苯二酚。流动相由水(A)和乙腈(B)组成，使用95:5(A:B)至5:95(A:B)的梯度在20min内实现最佳分离，然后以5:95(A:B)的等度洗脱3min，流速为1mL/min。采用Empower 2软件(马萨诸塞州米尔福德沃特世公司)处理色谱数据。新鲜制备1X、5X较高浓度和5X较低浓度的HR标准对照样品，并立即进行分析；在测试样品范围内生成标准曲线，并确认线性。

所有样品均重复分析两次，并报告平均值。通过测量@281nm处HR的曲线下色谱峰面积，测定2周后每份测试样品中存在的4-烷基间苯二酚的量，并表示为新鲜制备的对照品与@281nm处相应曲线下色谱峰面积的百分比比值。

在存在和不存在B3的条件下，在室温(～20-22℃)下放置2周后，NDAC和NACys对4-烷基间苯二酚的颜色、气味和稳定性的影响：

表1

^a对照＝去离子水:丁二醇(4:1)。

^b 2周后目视检查溶液外观。

^c通过HPLC分析测定的剩余间苯二酚百分比。

^d半胱氨酸衍生物NACys为N-乙酰基-L-半胱氨酸

^e ND＝未测定。

上表显示了存在和不存在B3时，NDAC和NACys对HR和ER(仅NDAC)的颜色、气味和稳定性的影响。

新鲜制备的HR溶液为无色，HPLC分析时未观察到HR分解。2周后，HR溶液的颜色变为红粉色，这表现为a*和b*组分增加(以及L*降低)，HR水平降低39％(参见样品2)。

HR溶液中加入B3可以显著加速HR分解56％，并产生更强烈的颜色(橙色)，如a*、b*进一步显著增加和L*降低所示(参见样品3)。

相比之下，出乎意料的是，在存在或不存在B3的情况下，向HR溶液中加入NDAC(重量比为1:1)可以显著防止颜色形成和HR分解(参见样品4-7)。

使用0.4％和1％(按重量)的HR，NDAC:HR在0.025:1至1:1范围内的重量比可以显著防止颜色的形成(参见样品10-15)。

此外，在存在或不存在B3的情况下，NDAC也可以有效预防其他4-烷基间苯二酚(如ER)诱导的颜色形成(参见样品20-21与18-19)。

最后，在不存在B3的情况下，半胱氨酸衍生物NACys也可以防止颜色形成和HR分解(参见样品16)，在存在B3的情况下则较少(参见样品17)，但是，其会产生不适用于个人护理成分的硫磺气味。

这些结果清楚地表明，在存在或不存在可进一步加速这种颜色形成和分解的其他化妆品成分(如B3)的情况下，NDAC对4-烷基间苯二酚的气味、颜色和化学稳定性具有显著益处。

实施例II 4-乙基间苯二酚(ER)和NDAC

制备本发明范围内的局部化妆品组合物。

通过在搅拌下将A相成分加热至70至85℃，制备下表所示的基础制剂。在搅拌下，将B相成分在单独容器中加热至70至85℃。然后，将A相加入B相中，同时将两相保持在70至85℃。在70至85℃下搅拌该混合物至少15分钟，然后冷却。在50℃下加入C相成分，然后在40℃下加入D相成分。

表2基础制剂

实施例III

在本发明范围内制备了额外的化妆品组合物。

上表中组合物的制备如下：

1.混合时将A相加热至80℃。

2.混合时在单独的容器中加热B相至75℃。

3.往A中加入B，加热至70-80℃，混合15min；然后关闭加热，继续混合15min。

4.在50℃下加入C相，混合10min。

5.在40℃下加入D相，混合10min。

实施例IV

通过实施例II的方法制备本发明范围内的额外组合物，并列于下表中。

表4 4-己基间苯二酚(HR)和NDAC

实施例V

按照上文实施例III中规定的方法，制备下表中的制剂。

表5：皮肤洗剂的制剂

应当理解的是，本文所述发明的具体形式仅具有代表性。变化，包括但不限于，本说明书中所建议的，可以在图示的实施方案中进行，而不偏离本公开的明确启示。因此，在确定本发明的全部范围时，应参考以下所附权利要求。

Claims (12)

1.局部化妆品组合物，其包含：

a.0.0001至10重量％的N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸；优选为小于1至2重量％的N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸；更优选为0.2重量％的N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸；

b.0.00001至10重量％的一种或多种通式I的4-取代间苯二酚衍生物；优选为1至2重量％的通式I的4-取代间苯二酚衍生物；更优选为1％或更少的通式I的4-取代间苯二酚衍生物；或者是0.4重量％的通式I的4-取代间苯二酚衍生物：

其中每个R₁和R₂独立地选自氢原子、-CO-R、-COO-R和CONHR；其中R代表饱和或不饱和、直链、支链或环状C₁-C₁₈烃；

其中R₃代表饱和或不饱和、直链、支链或环状C₁-C₁₈烃；及d.化妆品可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中R₁和R₂都是H。

3.根据权利要求1至2之一所述的组合物，其中R₃选自饱和或不饱和、直链、支链或环状C₂-C₁₂烃。

4.根据权利要求1至3之一所述的组合物，其中通式I的所述4-取代间苯二酚衍生物选自4-乙基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚、4-己基间苯二酚、4-环己基间苯二酚及其混合物或其化妆品可接受的盐。

5.根据权利要求1至4之一所述的组合物，其中R₃是己基或环己基。

6.根据权利要求1至5之一所述的组合物，其中R₃是乙基。

7.根据权利要求1至6之一所述的化妆品组合物，其还包含选自以下组中的皮肤有益剂：α-羟基酸和酯、β-羟基酸和酯、多羟基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸酯衍生物、香草酸和酯、二元酸和酯、视黄醇、视黄醛、视黄基酯、氢醌、叔丁基氢醌、其他间苯二酚衍生物、烟酰胺、N-乙酰基蛋氨酸、1-甲基烟酰胺氯化物及其混合物。

8.稳定化的化妆品组合物，其包含：

a.0.1至2重量％的4-取代间苯二酚衍生物；

b.0.0001重量％至5重量％的N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸；

c.任选存在的皮肤有益剂，其选自α-羟基酸和酯、β-羟基酸和酯、多羟基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸酯衍生物、香草酸和酯、二元酸和酯、视黄醇、视黄醛、视黄基酯、氢醌、叔丁基氢醌、其他间苯二酚衍生物、烟酰胺、N-乙酰基蛋氨酸、1-甲基烟酰胺氯化物及其混合物；及

d.化妆品可接受的赋形剂；

其中所述N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸与所述4-取代间苯二酚衍生物的重量比为10,000:1至1:100,000；及

其中所述N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸在所述赋形剂中使所述4-取代间苯二酚衍生物或所述任选存在的皮肤有益剂或两者稳定化。

9.根据权利要求8所述的稳定化的化妆品组合物，其中所述任选存在的皮肤有益剂是烟酰胺。

10.使包含化妆品可接受的赋形剂的组合物中的4-乙基间苯二酚或4-己基间苯二酚稳定化的方法，所述方法是通过将N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸以足以使所述4-乙基间苯二酚或4-己基间苯二酚稳定化的量添加至所述组合物。

11.将根据权利要求8所述的稳定化的组合物用于局部化妆品施用于皮肤的方法。

12.使用N,N′-二乙酰基-L-胱氨酸和4-取代间苯二酚衍生物生产根据权利要求1至7和8至9之一所述的局部化妆品组合物的方法。