CN115477685A - 含硒多肽类化合物在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents

含硒多肽类化合物在制备抗菌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明制备得到L‑硒代甲硫氨酸，并将其应用于三肽四肽合成，制备得到了新的含硒多肽类化合物；该类含硒多肽类化合物具有抗菌活性，对革兰氏阳性菌有良好抑制作用；通过本发明所得的结果显示出含硒多肽类化合物在药物开发体系中具有广阔的应用前景，为合成和筛选含硒多肽类化合物药物提供了新的更广阔的思路。

Description

含硒多肽类化合物在制备抗菌药物中的应用
(一)技术领域
本发明涉及一种含硒多肽类化合物在制备抗菌药物中的应用。
(二)背景技术
硒是人体所需重要微量元素，自然界存在的硒代半胱氨酸被誉为第21种氨基酸，生物活性肽是补充有机硒的重要来源。硒肽是生物活性肽领域中极具研究价值的新颖肽，与普通的生物活性肽和单一的硒化合物相比，硒肽有着更高的抗氧化、抗癌、免疫调节等生物活性。然而目前对于硒肽的研究一直处于初级阶段，硒肽领域的探索仍有待完善和深入。
多项研究表明短肽的吸收机制优于氨基酸,而且营养作用强于游离氨基酸。多肽具有多种生理活性，广泛应用于医疗、卫生、保健、食品、化妆品等各方面，具有重要的理论研究意义和应用价值，对生化、医药、免疫、化学及微生物学等领域起着巨大的推动作用。而合成手段则愈益成为研究多肽的结构与功能关系的非常有用的方法。如今的多肽合成有化学合成和生物合成两大类，其中化学法合成多肽过程中产率受多种因素影响，如反应时间，温度、反应物物质的量的比例等，此外氨基酸在温和的反应条件下不会自动发生缩合，必须通过特殊的试剂来提高氨基酸氨基或羧基的反应活性形成多肽。
本发明采用液相有机合成方法，通过研究反应过程中的反应物比例、反应时间、反应温度及缩合剂的种类与比例提高多肽合成产率，以具有高光学纯度的L型硒代蛋氨酸为底物，通过多步与氨基酸缩合反应，得到一系列含硒多肽类化合物，经检测具有抗菌活性，可开发成相应药物。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种硒多肽类化合物及其制备方法，以及该类化合物在抗菌的应用，该类化合物合成工艺产率高、合成路线简单，对革兰氏阳性菌具有显著的抑制作用，具有良好应用前景。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(I)所示结构的含硒多肽类化合物在制备抗菌药物中的应用,
Figure BDA0003827124690000011
R1为下列结构之一:
Figure BDA0003827124690000021
R2为羟基或下列结构：
Figure BDA0003827124690000022
其中，X为H，Y为C1-10烷基(优选C1-5烷基)或苯甲基；或者X、Y与二者之间的N 连接成环，形成四氢吡咯环。
优选地，R2为羟基或下列结构之一：
Figure BDA0003827124690000023
进一步，优选本发明所述含硒多肽类化合物为下列之一：
Figure BDA0003827124690000024
优选地，所述含硒多肽类化合物为化合物I-4、I-6、I-9、I-10或I-12；最优选为化合物 I-4。
进一步优选地，所述菌为革兰氏阳性菌，尤其优选为金黄色葡萄球菌或枯草芽孢杆菌。
本发明提供了一种短肽制备方法，以三肽合成为例，所述方法为：
称取一定量的Ⅱ-1与Ⅱ-2，加入缩合剂(二异丙基碳二亚胺DIC、1-羟基苯并三氮唑HOBt、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDCI、N,N-二异丙基乙胺DIPEA、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯HATU、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐PyBOP)，以DCM(二氯甲烷)作溶剂，0-45℃搅拌反应2-8h，薄层色谱TLC监测反应完全后加入DCM搅拌均匀，随后依次用5％磷酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到Ⅱ-3。
所述缩合剂组合优选为EDCI/HOBt/DIPEA，Ⅱ-1、Ⅱ-2与EDCI/HOBt/DIPEA的比例优选为1：1.3：1.2：1.2：2.4。
所述反应温度优选为0-25℃，反应时间优选为6h。
将Ⅱ-3溶于甲醇中，冰浴条件下添加1M·L-1氢氧化锂水溶液充分搅拌，TLC监测反应进程。反应结束后，反应液用0.5M·L-1盐酸调节pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到III-4。
称取一定量的Ⅱ-4与Ⅱ-5，加入缩合剂(DIC、HOBt、EDCI、DIPEA、HATU、PyBOP)，以DCM作溶剂，0-45℃搅拌反应2-8h，TLC监测反应完全后加入DCM搅拌均匀，随后依次用5％磷酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到III-6
所述缩合剂组合优选为EDCI/HOBt/DIPEA，Ⅱ-4、Ⅱ-5与EDCI/HOBt/DIPEA的比例优选为1：1.3：1.2：1.2：2.4。
所述反应温度优选为0-25℃，反应时间优选为6h。
将Ⅱ-3溶于甲醇中，冰浴条件下添加1M·L-1氢氧化锂水溶液充分搅拌，TLC监测反应进程。反应结束后，反应液用0.5M·L-1盐酸调节pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产物Ⅱ-7。对粗产物采用柱层析的方法进行纯化处理，洗脱剂V(石油醚Pet)：V(乙酸乙酯EtoAc)＝4:1，得到产物Ⅱ-7。
将III-7在冰浴条件下溶于4M·L-1HCl1,4-二氧六环，室温搅拌，TLC监测反应。底物反应完全后，加入乙醚，充分搅拌2h，过滤所的固体用乙醚洗涤，得到Ⅱ-8.
Figure BDA0003827124690000031
Figure BDA0003827124690000041
多肽合成制备过程
本发明所述含硒多肽类化合物可以用于制备抗菌药物，对革兰氏阳性菌，尤其是金黄色葡萄球菌与枯草芽孢杆菌有良好抑制作用。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明制备得到L-硒代甲硫氨酸，并将其应用于三肽四肽合成，制备得到了新的含硒多肽类化合物；(2)该类含硒多肽类化合物具有抗菌活性，对革兰氏阳性菌有良好抑制作用；(3)通过本发明所得的结果显示出含硒多肽类化合物在药物开发体系中具有广阔的应用前景，为合成和筛选含硒多肽类化合物药物提供了新的更广阔的思路。
(四)具体实施方式
实施例1：化合物Leu-Gly-Se-Met-OH(Ⅰ-1)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000042
a、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酸甲酯Boc-Leu-Gly-OMe的合成
取圆底烧瓶，称取1-1(1mmol，0.231g)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入DIPEA(2.4mmol，0.310g)，紧接着加入EDCI(1.2mmol，0.230g)，HOBt(1.2mmol，0.162g)搅拌活化5min，然后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.163g)反应5h。TLC监测反应完全后加入DCM(60mL)并搅拌均匀，随后依次用5％磷酸(120mL)、饱和碳酸氢钠溶液(120mL) 和饱和氯化钠溶液(120mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩，回收产物0.286g，收率94.8％。
b、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酸Boc-Leu-Gly-OH的合成
将上一步产物1-2溶于5mL甲醇中，冰浴条件下添加1M·L-1氢氧化锂水溶液5mL充分搅拌，TLC监测反应进程。反应结束后，反应液用0.5M·L-1盐酸调节pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到纯净产物–1-3，回收产物0.260g，收率95.2％。
c、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酸甲酯Boc-Leu-Gly–Se-Met-OMe的合成
将上步骤得到的1-3(0.9mmol，0.259g)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入DIPEA(2.16mmol，0.279g)，紧接着加入EDCI(1.08mmol，0.207g),HOBt(1.08mmol,0.146g)搅拌活化5min，然后加入硒代蛋氨酸甲酯盐酸盐(1.17mmol，0.289g)反应5h。TLC监测反应完全后加入DCM(60mL)并搅拌均匀，随后依次用5％磷酸(120mL)、饱和碳酸氢钠溶液 (120mL)和饱和氯化钠溶液(120mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩得到产物0.403g，收率96.3％。
d、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酸Boc-Leu-Gly–Se-Met-OH的合成
将上一步产物1-4溶于5mL甲醇中，冰浴条件下添加1M·L-1氢氧化锂水溶液5mL充分搅拌，TLC监测反应进程。反应结束后，反应液用0.5M·L-1盐酸调节pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产物–1-5。随后对粗产物采用柱层析的方法进行纯化处理，洗脱剂V(Pet)：V(EtoAc)＝4:1，取洗脱液，减压浓缩得到产物。回收产物0.382g，产率94.5％。
e、亮氨酸甘氨酸硒代蛋氨酸NH2-Leu-Gly–Se-Met-OH的合成
将上述得到–1-5在冰浴条件下溶于4M·L-1HCl1,4-二氧六环溶液，TLC跟踪监测反应，底物反应完全，加入50mL乙醚，充分搅拌2h，过滤得到–Ⅰ-1并用150mL乙醚分3次洗涤，减压蒸发去除溶剂，得到产物0.289g，产率96.5％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz, D2O)δ4.27-4.29(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),3.96(d,J＝2.1Hz,2H),3.67(d,J＝7.1Hz,1H),2.59(ddd,J＝12.2,9.0,5.1Hz,1H),2.54(s,1H),2.14(dddd,J＝13.7,9.0,7.5,4.3Hz,1H),2.05-1.99 (m,4H),1.70–1.50(m,3H),0.92(dd,J＝10.7,6.5Hz,6H)；13C NMR(125MHz,D2O)δ173.45, 169.76,168.77,66.82,52.30,51.37,42.34,32.09,24.01,22.93,22.78,21.28,3.98.
实施例2：化合物Pro-Ile-Se-Met-OH(Ⅰ-2)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000061
a、N-叔丁氧羰基脯氨酰异亮氨酸甲酯Boc-Pro-Ile-OMe的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将1-1(1mmol，0.231g)替换为2-1(1mmol，0.215g)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.163g)替换为异亮氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.236g)，最终得到产物0.313g，收率95.7％。
b、N-叔丁氧羰基脯氨酰异亮氨酸Boc-Pro-Ile-OH的合成
操作同实施例1步骤b，区别在于将1-2替换为2-2最终得到产物0.302g，收率96.2％。
c、N-叔丁氧羰基脯氨酰异亮氨酰硒代蛋氨酸甲酯Boc-Pro-Ile-Se-Met-OMe的合成
操作同实施例1步骤c，区别在于将1-3(0.9mmol，0.259g)替换为–2-3(0.9mmol，0.296 g)，最终得到产物0.452g，收率96.4％。。
d、N-叔丁氧羰基脯氨酰异亮氨酰硒代蛋氨酸Boc-Pro-Ile-Se-Met-OH的合成
操作同实施例1步骤d，区别在于将1-4替换为2-4，最终得到产物0.414g，收率94.3％。
e、脯氨酰异亮氨酰硒代蛋氨酸NH2-Pro-Ile-Se-Met-OH的合成
操作同实施例1步骤e，区别在于将1-5替换为2-5，最终得到产物0.342g，收率97.1％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.88(s,1H),10.50(dd,J＝11.7,6.1Hz, 1H),8.96(d,J＝8.6Hz,1H),8.69(p,J＝6.2,5.7Hz,1H),8.61(d,J＝7.7Hz,1H),4.54(ddd,J＝ 9.5,7.7,4.5Hz,1H),4.42(t,J＝8.2Hz,2H),3.39(ddp,J＝27.0,17.3,5.7Hz,2H),2.78(ddd,J＝ 12.4,8.6,5.1Hz,1H),2.72(d,J＝6.9Hz,1H),2.58–2.43(m,1H),2.14(s,4H),2.11–1.91(m, 4H),1.69(dtd,J＝15.0,7.5,3.3Hz,1H),1.41–1.25(m,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(t,J ＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,(CD3)2SO)δ173.43,171.17,168.54,66.82,58.91,57.97, 52.15,46.05,36.87,30.37,24.80,23.90,21.23,15.71,11.37,3.99.
实施例3：化合物Phe-Val-Se-Met-OH(Ⅰ-3)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000071
a、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酸甲酯Boc-Phe-Val-OMe的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将1-1(1mmol，0.231g)替换为3-1(1mmol，0.265g)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.163g)替换为缬氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.218g)，最终得到产物0.362g，收率95.7％。
b、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酸Boc-Phe-Val-OH的合成
操作同实施例1步骤b，区别在于将1-2替换为3-2最终得到产物0.356g，收率96.3％。 c、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰硒代蛋氨酸甲酯Boc-Phe-Val-Se-Met-OMe的合成
操作同实施例1步骤c，区别在于将1-3(0.9mmol，0.259g)替换为2-3(0.9mmol，0.328g)，最终得到产物0.488g，收率97.5％。
d、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰硒代蛋氨酸Boc-Phe-Val-Se-Met-OH的合成操作同实施例1步骤d，区别在于将1-4替换为2-4，最终得到产物0.447g，收率93.8％。
e、苯丙氨酰缬氨酰硒代蛋氨酸NH2-Phe-Val-Se-Met-OH的合成
操作同实施例1步骤e，区别在于将1-5替换为2-5，最终得到产物0.352g，收率96.6％。其结构表征如下：
1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.65(s,1H),8.78(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(d,J＝7.6Hz, 1H),8.42–8.25(m,2H),7.31–7.17(m,5H),4.32(ddd,J＝9.6,7.6,4.4Hz,1H),4.27–4.10(m, 2H),3.16(dd,J＝14.0,5.6Hz,1H),3.01(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H),2.56(s,2H),2.11–1.92(m, 6H),0.91(t,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(125MHz,(CD3)2SO)δ173.38,171.01,168.14,135.36, 130.14,128.80,127.42,66.82,58.38,53.47,52.34,37.17,32.08,31.36,21.24,19.58,18.89,3.95.
实施例4：Lys-SeMet-Ile-OH(I-4)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000081
a、2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸N-叔丁氧羰基丙氨酰硒代蛋氨酸甲酯 Boc-Lys-SeMet-OMe的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将1-1(1mmol，0.231g)替换为4-1(1mmol，0.346g)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.163g)替换为硒代蛋氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.321g)，最终得到产物0.517g，收率95.9％。
b、2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸N-叔丁氧羰基丙氨酰硒代蛋氨酸Boc-Lys-Se-Met-OH的合成
操作同实施例1步骤b，区别在于将1-2替换为4-2最终得到产物0.484g，收率96.2％。
c、2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸N-叔丁氧羰基丙氨酰硒代蛋氨酰异亮氨酸甲酯Boc-Lys-SeMet-Ile-OMe的合成
操作同实施例1步骤c，区别在于将1-3(0.9mmol，0.259g)替换为4-3(0.9mmol，0.472g)，硒代蛋氨酸甲酯盐酸盐(1.17mmol，0.289g)替换为异亮氨酸甲酯盐酸盐(1.17mmol，0.229g) 最终得到产物0.574g，收率95.8％。
d、2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸N-叔丁氧羰基丙氨酰硒代蛋氨酰异亮氨酸 Boc-Lys-SeMet-Ile-OH的合成
操作同实施例1步骤d，区别在于将1-4替换为–4-4，最终得到产物0.529g，收率94.1％。
e、赖氨酰硒代蛋氨酰异亮氨酸NH2-Lys-SeMet-Ile-OH的合成
操作同实施例1步骤e，区别在于将1-5替换为4-5，最终得到产物0.459g，收率97.8％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.62(s,1H),8.95(d,J＝7.8Hz,1H),8.40 (d,J＝5.2Hz,3H),8.24–8.09(m,4H),4.43(td,J＝7.9,5.2Hz,1H),4.14(d,J＝2.3Hz,1H), 3.86(h,J＝6.3,5.8Hz,1H),2.70(d,J＝6.6Hz,2H),2.53(dddd,J＝42.8,12.1,10.3,5.8Hz,2H), 1.93(s,5H),1.82–1.70(m,3H),1.58(tt,J＝13.4,7.0Hz,2H),1.42–1.32(m,3H),1.20(ddd,J ＝13.7,9.0,7.0Hz,1H),0.85–0.78(m,6H).13C NMR(126MHz,(CD3)2SO)δ173.15,171.26, 168.88,56.87,53.55,52.10,38.64,36.57,33.56,30.67,26.59,25.06,21.37,20.72,16.01,11.78, 3.93.
实施例5：Leu-Gly-Se-Met-Ile-OH(Ⅰ-5)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000091
a、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰异亮氨酸甲酯Boc-Leu-Gly-Se-Met-Ile-OMe的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将1-1(1mmol，0.231g)替换为1-5(1mmol，0.466g)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.163g)替换为异亮氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.236g)，最终得到产物0.573g，收率96.5％。
b、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰异亮氨酸Boc-Leu-Gly-Se-Met-Ile-OH的合成
操作同实施例1步骤d，区别在于将1-4替换为–5-1，最终得到产物0.534g，收率95.2％。 c、亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰异亮氨酸NH2-Leu-Gly-Se-Met-Ile-OH的合成
操作同实施例1步骤e，区别在于将1-6替换为–5-2，最终得到产物0.429g，收率97.4％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.56(s,1H),8.95(s,1H),8.41(d,J＝5.6 Hz,3H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),4.45(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),4.13(d,J ＝2.3Hz,1H),3.93–3.67(m,3H),2.48(dddt,J＝19.0,12.1,9.6,6.5Hz,2H),2.00–1.86(m, 4H),1.86–1.75(m,1H),1.70(dq,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.58(d,J＝7.2Hz,2H),1.40(dqd,J＝ 15.1,7.6,4.2Hz,1H),1.20(ddddd,J＝17.7,13.8,10.7,7.1,2.8Hz,1H),0.92–0.78(m,12H). 13C NMR(125MHz,(CD3)2SO)δ173.17,171.56,169.76,168.48,66.82,65.37,56.91,53.19, 51.36,42.45,36.54,33.76,25.18,24.01,22.93,22.77,20.73,16.02,11.79,3.94.
实施例6：化合物Leu-Gly-Se-Met-Phe-OH(Ⅰ-6)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000092
Figure BDA0003827124690000101
a、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰苯丙氨酸甲酯Boc-Leu-Gly-Se-Met-Phe -OMe的合成
操作同实施例5步骤a，区别在于将异亮氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.236g)替换为苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.280g)，最终得到产物0.595g，收率94.8％。
b、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰苯丙氨酸Boc-Leu-Gly-Se-Met-Phe-OH的合成
操作同实施例5步骤b，区别在于将5-1替换为6-1，最终得到产物0.554g，收率95.3％。
c、亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰苯丙氨酸NH2-Leu-Gly-Se-Met-Phe-OH的合成
操作同实施例5步骤c，区别在于将5-2替换为–6-2，最终得到产物0.453g，收率97.7％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ8.94(s,1H),8.41(d,J＝4.9Hz,3H),8.35(d, J＝7.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(m,4H),7.19(d,J＝4.4Hz,1H),4.39(dd,J＝18.1, 5.3Hz,2H),3.85–3.78(m,2H),3.75(s,1H),3.05(d,J＝5.0Hz,1H),2.93(s,1H),2.42(dddt,J ＝18.9,12.3,10.0,6.2Hz,2H),1.91(s,4H),1.70(dq,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.58(t,J＝7.3Hz, 2H),0.89(dd,J＝11.9,6.5Hz,7H).13C NMR(126MHz,(CD3)2SO)δ173.13,171.39,169.77, 168.45,138.04,129.62,128.61,126.87,54.05,53.16,51.37,42.48,40.62,36.89,33.69,24.01, 22.95,22.77,20.70,3.93.
实施例7：化合物Pro-Ile-Se-Met-Ala-OH(Ⅰ-7)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000102
a、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰丙氨酸甲酯Boc-Pro-Ile-Se-Met-Ala-OMe的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将1-1(1mmol，0.231g)替换为2-5(1mmol，0.507g)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.163g)替换为丙氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.182g)，最终得到产物0.560g，收率94.6％。
b、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰丙氨酸Boc-Pro-Ile-Se-Met-Ala-OH的合成操作同实施例1步骤d，区别在于将1-4替换为7-1，最终得到产物0.518g，收率94.9％。
c、亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰丙氨酸NH2-Pro-Ile-Se-Met-Ala-OH的合成
操作同实施例1步骤e，区别在于将1-5替换为–7-2，最终得到产物0.421g，收率98.2％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.56(s,1H),10.27(d,J＝10.5Hz,1H), 8.74(d,J＝8.6Hz,1H),8.46(dt,J＝14.1,8.0Hz,1H),8.24(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(d,J＝7.8 Hz,1H),4.35(td,J＝8.1,5.1Hz,1H),4.27(p,J＝5.2Hz,1H),4.24–4.15(m,2H),3.18(dq,J＝ 25.3,10.3,8.1Hz,2H),2.49(d,J＝10.2Hz,2H),2.37–2.22(m,1H),1.92(s,4H),1.81(m,4H), 1.44(m,1H),1.26(d,J＝7.3Hz,3H),1.18–1.09(m,1H),0.87–0.78(m,6H).13C NMR(125 MHz,(CD3)2SO)δ174.32,170.97,170.80,168.61,58.94,58.06,52.92,47.99,46.06,36.76, 33.51,30.36,24.84,23.92,20.63,17.45,15.78,11.42,3.92.
实施例8：化合物Pro-Ile-Se-Met-Phe-OH(Ⅰ-8)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000111
a、N-叔丁氧羰基脯氨酰异亮氨酰硒代蛋氨酰苯丙氨酸甲酯Boc-Pro-Ile-Se-Met-Phe -OMe的合成
操作同实施例7步骤a，区别在于将丙氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.182g)替换为苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.280g)，最终得到产物0.645g，收率96.6％。
b、N-叔丁氧羰基脯氨酰异亮氨酰硒代蛋氨酰苯丙氨酸Boc-Pro-Ile-Se-Met-Phe-OH的合成
操作同实施例7步骤b，区别在于将7-1替换为–8-1，最终得到产物0.593g，收率93.9％。
c、脯氨酰异亮氨酰硒代蛋氨酰苯丙氨酸NH2-Pro-Ile-Se-Met-Phe-OH的合成
操作同实施例7步骤c，区别在于将–7-2替换为–8-2，最终得到产物0.483g，收率96.2％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.77(s,1H),10.28(s,1H),8.90–8.63(m, 1H),8.44(d,J＝31.9Hz,1H),8.36–8.02(m,2H),7.21(d,J＝27.2Hz,5H),4.40(d,J＝39.1Hz, 2H),4.33–4.06(m,2H),3.32–2.98(m,3H),2.93(d,J＝10.6Hz,1H),2.39(dd,J＝47.3,33.2 Hz,3H),2.12–1.57(m,8H),1.43(s,1H),1.09(s,1H),0.80(s,6H).13C NMR(125MHz, (CD3)2SO)δ173.08,171.18,170.72,168.59,137.88,129.54,128.58,126.85,66.83,58.93,58.06, 53.83,53.03,46.05,36.98,36.77,33.71,30.38,24.84,23.93,20.62,15.79,11.41,3.91.
实施例9：化合物Pro-Ile-Se-Met-Val-OH(Ⅰ-9)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000121
a、N-叔丁氧羰基脯氨酰异亮氨酰硒代蛋氨酰缬氨酸甲酯Boc-Pro-Ile-Se-Met-Val-OMe 的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将丙氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.182g)替换为缬氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.218g)，最终得到产物0.603g，收率97.3％。
b、N-叔丁氧羰基脯氨酰异亮氨酰硒代蛋氨酰缬氨酸Boc-Pro-Ile-Se-Met-Val-OH的合成
操作同实施例7步骤b，区别在于将7-1替换为–9-1，最终得到产物0.558g，收率94.6％。
c、脯氨酰异亮氨酰硒代蛋氨酰缬氨酸NH2-Pro-Ile-Se-Met-Val-OH的合成
操作同实施例7步骤c，区别在于将–7-2替换为–9-2，最终得到产物0.434g，收率95.9％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.65(s,1H),10.29(s,1H),8.75(d,J＝8.6 Hz,1H),8.48(t,J＝9.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),4.44(td,J＝ 8.1,5.1Hz,1H),4.23(t,J＝8.1Hz,2H),4.13(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),3.53–3.31(m,1H),3.17 (tq,J＝20.7,6.3Hz,2H),2.51(d,J＝3.0Hz,2H),2.38–2.22(m,1H),2.07(tq,J＝13.4,6.8Hz, 1H),1.92(m,4H),1.89–1.72(m,3H),1.45(dqd,J＝15.1,7.5,3.3Hz,1H),1.08(s,1H),0.91– 0.76(m,12H).13C NMR(125MHz,(CD3)2SO)δ172.60,170.83,170.13,166.36,66.82,58.92, 58.14,52.54,52.00,46.06,41.11,36.69,33.49,30.37,24.85,23.93,20.71,15.81,11.41,3.93.
实施例10：化合物Phe-Val-Se-Met-Pro-OH(Ⅰ-10)的制备
反应式如下:
Figure BDA0003827124690000131
a、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰硒代蛋氨酰脯氨酸甲酯Boc-Phe-Val-Se-Met-Pro-OMe 的合成
操作同实施例9步骤a，区别在于将缬氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.218g)替换为脯氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.215g)，最终得到产物0.616g，收率94.3％。、
b、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰硒代蛋氨酰脯氨酸Boc-Phe-Val-Se-Met-Pro-OH的合成操作同实施例9步骤b，区别在于将–9-1替换为–10-1，最终得到产物0.622g，收率95.1％。
c、苯丙氨酰缬氨酰硒代蛋氨酰脯氨酸NH2-Phe-Val-Se-Met-Pro-OH的合成
操作同实施例9步骤c，区别在于将–9-2替换为10-2，最终得到产物0.466g，收率96.2％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ8.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.35(d,J＝6.7Hz, 4H),7.26(dt,J＝17.5,4.3Hz,5H),4.60(q,J＝7.1Hz,1H),4.21(ddt,J＝11.8,8.5,4.5Hz,4H), 3.76(dt,J＝10.0,6.7Hz,1H),3.61(dq,J＝10.0,6.7Hz,1H),3.17(dp,J＝14.5,4.6Hz,1H), 3.02(s,1H),2.65–2.40(m,2H),2.21–2.07(m,1H),2.06–1.77(m,8H),1.00–0.77(m, 6H).13C NMR(126MHz,(CD3)2SO)δ173.60,170.77,169.82,168.15,135.37,130.18,128.78, 127.40,66.83,58.95,53.47,50.90,47.09,37.14,32.35,31.26,29.11,25.09,20.81,19.61,18.90, 4.06.
实施例11：化合物Phe-Val-Se-Met-Gly-OH(Ⅰ-11)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000141
a、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰硒代蛋氨酰甘氨酸甲酯Boc-Phe-Val-Se-Met-Gly-OMe 的合成
操作同实施例9步骤a，区别在于将缬氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.218g)替换为甘氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.163g)，最终得到产物0.587g，收率95.7％。
b、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰硒代蛋氨酰甘氨酸Boc-Phe-Val-Se-Met-Gly-OH的合成
操作同实施例9步骤b，区别在于将–9-1替换为11-1，最终得到产物0.549g，收率95.6％。
c、苯丙氨酰缬氨酰硒代蛋氨酰甘氨酸NH2-Phe-Val-Se-Met-Gly-OH的合成
操作同实施例9步骤c，区别在于将–9-2替换为11-2，最终得到产物0.445g，收率97.3％。其结构表征如下：White soild，1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.55(s,1H),8.74(d,J＝8.7 Hz,1H),8.53–8.17(m,4H),7.35–7.17(m,5H),4.40(s,1H),4.22(dd,J＝10.1,3.5Hz,2H), 3.80(d,J＝6.0Hz,1H),3.70(d,J＝5.7Hz,1H),3.17(dd,J＝14.1,5.5Hz,1H),3.09–2.93(m, 1H),2.62–2.42(m,2H),2.08–1.84(m,6H),0.88(dd,J＝6.9,2.4Hz,6H).13CNMR(125MHz, (CD3)2SO)δ171.65,171.44,170.77,168.22,135.37,130.16,128.80,127.43,66.89,58.50,53.46, 53.16,41.13,37.17,33.61,31.16,20.80,19.69,18.86,3.93.
实施例12：化合物Phe-Val-Gly-Se-Met-OH(Ⅰ-12)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000151
a、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰甘氨酸甲酯Boc-Phe-Val-Gly-OMe的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将1-1(1mmol，0.231g)替换为4-3(1mmol，0.364g)，最终得到产物0.417g，收率95.8％。
b、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰甘氨酸Boc-Phe-Val-Gly-OH的合成
操作同实施例1步骤b，区别在于将1-2替换为12-1最终得到产物0.385g，收率95.3％。
c、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰甘氨酰硒代蛋氨酸甲酯Boc-Phe-Val-Gly-Se-Met-OMe 的合成
操作同实施例1步骤c，区别在于将1-3(0.9mmol，0.259g)替换为–12-2(0.9mmol，0.379 g)，最终得到产物0.527g，收率95.4％。
d、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰缬氨酰甘氨酰硒代蛋氨酸Boc-Phe-Val-Gly-Se-Met-OH的合成
操作同实施例1步骤d，区别在于将1-4替换为12-3，最终得到产物0.484g，收率94.1％。
e、苯丙氨酰缬氨酰甘氨酰硒代蛋氨酸NH2-Phe-Val-Gly-Se-Met-OH的合成
操作同实施例1步骤e，区别在于将1-5替换为–12-4，最终得到产物0.389g，收率96.3％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ8.58(s,1H),8.50–8.29(m,1H),7.65–7.50 (m,1H),7.32–7.16(m,5H),4.26–4.10(m,1H),4.04(q,J＝7.0,6.6Hz,1H),3.71(dd,J＝12.0, 5.9Hz,2H),3.59(ddq,J＝12.9,8.2,4.5,4.0Hz,1H),3.01(dt,J＝13.6,4.7Hz,1H),2.67(dd,J＝ 13.6,8.4Hz,1H),2.41(ddq,J＝17.4,12.3,5.6Hz,1H),2.08–1.93(m,2H),1.87(d,J＝3.6Hz, 7H),0.91–0.74(m,6H).13C NMR(125MHz,(CD3)2SO)δ178.93,178.16,176.51,173.07, 143.48,134.62,133.37,131.42,63.08,60.89,47.57,38.87,35.81,35.71,27.24,26.07,24.50, 23.40,23.28,8.50.实施例13：样品Phe-Pro-Se-Met-OH(Ⅰ-13)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000161
a、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰脯氨酸甲酯Boc-Phe-Pro-OMe的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将1-1(1mmol，0.231g)替换为13-1(1mmol，0.265g)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.163g)替换为脯氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.215g)，最终得到产物0.361g，收率95.9％。
b、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰脯氨酸Boc-Phe-Pro-OH的合成
操作同实施例1步骤b，区别在于将1-2替换为–13-2最终得到产物0.336g，收率96.8％。 c、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰脯氨酰硒代蛋氨酸甲酯Boc-Phe-Pro-Se-Met-OMe的合成
操作同实施例1步骤c，区别在于将1-3(0.9mmol，0.259g)替换为13-3(0.9mmol，0.326 g)，最终得到产物0.477g，收率95.5％。
d、N-叔丁氧羰基苯丙氨酰脯氨酰硒代蛋氨酸Boc-Phe-Val-Se-Met-OH的合成操作同实施例1步骤d，区别在于将1-4替换为13-4，最终得到产物0.437g，收率94.1％。
e、苯丙氨酰脯氨酰硒代蛋氨酸NH2-Phe-Pro-Se-Met-OH的合成
操作同实施例1步骤e，区别在于将1-5替换为13-5，最终得到产物0.348g，收率97.6％。其结构表征如下：1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.48(s,1H),8.74–8.59(m,2H),8.39(d,J ＝7.8Hz,1H),7.35–7.27(m,3H),7.21(d,J＝6.8Hz,2H),4.28–4.21(m,1H),4.19–4.07(m, 2H),3.55(s,2H),3.21(s,1H),2.92(s,1H),2.63–2.51(m,1H),2.49–2.43(m,1H),2.10(dtd,J ＝14.3,9.4,4.9Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.91(d,J＝8.9Hz,3H),1.74(dhept,J＝14.1,5.1, 4.5Hz,1H),1.63(d,J＝7.5Hz,2H),1.37(dp,J＝14.4,5.3Hz,1H).13C NMR(125MHz, (CD3)2SO)δ173.20,171.32,167.40,135.16,129.91,128.98,127.81,66.82,60.14,52.56,48.51, 47.08,37.09,31.53,29.67,27.36,23.89,21.61,3.95.
实施例14：样品Lys-Se-Met-Gly-OH(Ⅰ-14)的合成
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000171
a、2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸N-叔丁氧羰基丙氨酰硒代蛋氨酰甘氨酸甲酯 Boc-Lys-SeMet-Gly-OMe的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将1-1(1mmol，0.231g)替换为4-3(1mmol，0.525g)，最终得到产物0.574g，收率96.3％。
b、2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸N-叔丁氧羰基丙氨酰硒代蛋氨酰甘氨酸Boc-Lys-SeMet- Gly-OH的合成
操作同实施例1步骤d，区别在于将1-4替换为–14-1，最终得到产物0.530g，收率94.7％。
c、赖氨酰硒代蛋氨酰异亮氨酸NH2-Lys-SeMet-Gly-OH的合成
操作同实施例1步骤e，区别在于将1-5替换为–14-2，最终得到产物0.416g，收率97.5％。其结构表征如下：White solid.1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ12.58(s,1H),8.88(d,J＝7.9 Hz,1H),8.58–8.30(m,3H),8.17(t,J＝5.7Hz,3H),4.36(td,J＝8.1,5.0Hz,1H),3.78(s,2H), 3.68(s,1H),2.71(d,J＝7.1Hz,2H),2.64–2.46(m,2H),1.93(s,4H),1.75(d,J＝6.6Hz,2H), 1.57(dd,J＝10.8,4.3Hz,2H),1.45–1.30(m,2H).13C NMR(125MHz,(CD3)2SO)δ171.46, 171.37,168.93,66.80,53.53,52.23,38.69,33.37,30.62,26.59,21.46,20.76,3.90.
实施例15：样品Leu-Gly-Se-Met-Val-OH(Ⅰ-15)的合成
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000172
a、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰缬氨酸甲酯Boc-Leu-Gly-Se-Met-Val-OMe的合成
操作同实施例1步骤a，区别在于将1-1(1mmol，0.231g)替换为1-5(1mmol，0.466g)，甘氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.163g)替换为缬氨酸甲酯盐酸盐(1.3mmol，0.218g)最终得到产物0.561g，收率96.8％。
b、N-叔丁氧羰基亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰缬氨酸Boc-Leu-Gly-Se-Met-Val-OH的合成操作同实施例1步骤d，区别在于将1-4替换为–15-1，最终得到产物0.519g，收率94.7％。
c、亮氨酰甘氨酰硒代蛋氨酰缬氨酸NH2-Leu-Gly-Se-Met-Val-OH的合成
操作同实施例1步骤e，区别在于将1-5替换为–15-2，最终得到产物0.415g，收率97.2％。其结构表征如下：White solid.1H NMR(500MHz,D2O)δ4.41(d,J＝2.3Hz,1H),4.15(d,J＝ 6.0Hz,1H),3.99–3.83(m,3H),2.49(s,2H),2.10(dq,J＝13.3,7.0Hz,1H),2.06–1.93(m, 2H),1.88(s,3H),1.72–1.54(m,3H),0.92–0.77(m,12H).13C NMR(126MHz,D2O)δ174.97, 173.40,170.94,170.58,66.63,58.53,53.63,51.98,42.30,31.73,29.91,23.90,21.74,21.26,20.07, 18.44,17.40,3.65.
实施例16：L-硒代蛋氨酸(8)的制备
反应式如下：
Figure BDA0003827124690000181
a、L-氨基丁内酯盐酸盐2的制备
称取0.595g(5mmol)L-高丝氨酸于50mL厚底烧瓶中，加入6M·L-1HCl 7.5mL，加热回流反应4h，底物反应完全时，冷却，过滤得到白色固体，洗涤后，得到产物Ⅱ-2，收率94.3％。产物实测熔点218℃。
b、L-溴代高丝氨酸氢溴酸盐3的制备
称取上述产物2 0.548g(4mmol)于50mL耐压瓶中，加入醋酸溶液(HBr的质量分数为33％)，在110℃下搅拌加热反应5.5h，待底物反应完全后，冷到室温，有白色沉淀物产生，过滤得到产物3，收率94.5％。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ4.17(s,1H),3.66(td,J＝6.9,2.4Hz,2H),2.63–2.47(m,1H),2.39(d,J＝6.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,CD3OD)δ174.33,55.91,38.18,31.80.
c、L-溴代高丝氨酸甲酯盐酸盐4的制备
称取上述产物3 0.973g(3.5mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入3mL SOCl2，在氮气下回流1h，蒸去溶剂，冷却到0℃，加入3mL冷甲醇，再缓缓升温到50℃。反应完全后，蒸干溶剂，得到淡黄色糖浆状物质4，收率为93.2％。
d、L-Boc-溴代高丝氨酸甲酯5的制备
称取干燥的上述产物4 0.693g(3mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷搅拌使之溶解，再加入0.334g Et3N(3.3mmol)和0.719g(Boc)2O(3.3mmol)，常温过夜反应。底物反应完全后，蒸干溶剂，得到固体物质，用柱层析方法进行纯化处理后得到目的产物Ⅱ-5，收率为93.7％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.19(s,1H),4.41(s,1H),3.73(s,3H),3.42(s,2H),2.37(s,1H),2.19(s,1H),1.41(s,9H).
e、L-Boc-硒代蛋氨酸甲酯6的制备
首先称取0.564g(3mmol)二甲基二硒醚于25mL烧瓶中，然后加入3mL无水甲醇使之溶解，随后迅速加入干燥的0.158g(6.6mmol)NaH，此过程保证在严格的无水无氧条件下进行。观察到初期剧烈反应，室温反应40min，称取完全干燥的上述产物Ⅱ-5 0.590g(2 mmol)溶于3mL无水甲醇中，加入到上述反应液中，反应过程底物消耗和产物生成情况通过GC-MS监测，反应5h底物反应完毕，粗产物为淡黄色糖浆状物质，蒸干溶剂，用柱层析进行纯化，得到目的产物6。
f、L-硒代蛋氨酸甲酯7的制备
称取得到的上述物质6 0.467g(1.5mmol)于25mL烧瓶中用5mL的4M·L-1HCl1,4-二氧六环溶液溶液溶解，室温搅拌2h，有白色沉淀析出，过滤、用乙醚洗涤，得Ⅱ-6，收率为93.1％。
g、L-硒代蛋氨酸8的制备
称取上述物质7 2.11g(10mmol)于100mL烧瓶中,加入10mL甲醇和5mL水。搅拌使之溶解，加入48mg(20mmol LiOH)，TLC跟踪检测反应，反应完全后冷却，此时有白色沉淀析出，经抽滤、洗涤和干燥后得L-硒代蛋氨酸。ESI-MS,m/z:M+197。1H NMR(500 MHz,D2O)δ3.87–3.77(m,1H),2.62(td,J＝7.9,1.4Hz,2H),2.30–2.12(m,2H),2.02(d,J＝ 1.5Hz,3H).13CNMR(125MHz,D2O)δ174.32,55.91,38.18,31.80.[α]D+21.7°(C＝0.5, 2N HCl),mp＝275℃.
实施例17：含硒多肽抑菌能力检测
(1)样品溶液配制
称取40mg的样品溶于1mL的液体培养基(LB培养基)(含1％氯化钠、1％蛋白胨、0.5％酵母提取物)后用LB液体培养基稀释至20mg/mL、10mg/mL、5mg/mL。将5mg/mL、 10mg/mL、20mg/mL、40mg/mL四个浓度标记为A、B、C、D。用同样方法，将配制好的 0.05mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL四个浓度标记为A1、B1、C1、D1。
(2)菌液制备
取八支装有3mL LB培养基的试管，分为两组，其中一组每支接入100μL金黄色葡萄球菌(无抗性)菌液、另一组每支接入100μL枯草芽孢杆菌(无抗性)菌液，37℃摇床培养12h。
(3)平板培养皿的制备
LB培养基中加入1％琼脂，高压蒸汽灭菌灭菌，冷却至60℃左右，慢慢倒入培养皿中，每盘约15mL，水平放置直至完全凝固。
(4)牛津杯法检测样品抑菌活性
将平板均分为四个区域，在平板底部做好标记，取100μL菌悬液滴加在培养皿中，均匀涂布至平板表面无可见液体,在平板各个区域中央及平板中心位置放上牛津杯，平板中心牛津杯中加入100μL LB培养基作为对照，在其余四个牛津杯中加入100μL不同浓度的样品溶液，盖上盖子，封口膜封口，37℃恒温培养箱培养12h后用游标卡尺测量抑菌圈大小。抑菌圈直径若小于8mm，说明该物质不具有抗菌性(记作“-”)；在8-10mm之间，说明该物质具有抗菌性(记作“+”)；11-15mm为中度敏感(记作“++”)；直径达到16mm以上则为高度敏感(记作“+++”)。
表：抑菌实验结果
Figure BDA0003827124690000201
Figure BDA0003827124690000211
注：A＝5mg/mL，B＝10mg/mL，C＝20mg/mL，D＝40mg/mL
A1＝0.05mg/mL，B1＝0.5mg/mL，C1＝1mg/mL，D1＝2mg/mL
由上表可知，当给药浓度为10mg/mL到40mg/mL时，化合物I-4到化合物I-12对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌均有中等到高等程度的抗菌性，化合物I-4具有最优敏感度。
当给药浓度为0.05-2mg/mL时，化合物I-4对金黄色葡萄球菌的抗菌性接近氨苄青霉素，明显优于克霉唑；
当给药浓度为1-2mg/mL时，化合物I-4具有对枯草芽孢杆菌的抗菌性。

Claims (7)

1.一种式(I)所示结构的含硒多肽类化合物在制备抗菌药物中的应用,
Figure FDA0003827124680000011
R1为下列结构之一:
Figure FDA0003827124680000012
R2为羟基或下列结构：
Figure FDA0003827124680000013
其中，X为H，Y为C1-10烷基或苯甲基；或者X、Y与二者之间的N连接成环，形成四氢吡咯环。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于R2为羟基或下列结构之一：
Figure FDA0003827124680000021
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述含硒多肽类化合物为下列之一：
Figure FDA0003827124680000022
Figure FDA0003827124680000031
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述含硒多肽类化合物为化合物I-4、I-6、I-9、I-10或I-12。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述含硒多肽类化合物为化合物I-4。
6.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述菌为革兰氏阳性菌。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述菌为金黄色葡萄球菌或枯草芽孢杆菌。
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