CN115470438B - 一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，属于生物材料领域，包括如下步骤：步骤1：收集已有工艺参数和对应降解时间的数据组；步骤2：将数据组分成若干单因素变化组；步骤3：分别计算各单因素变化组的相关系数，并将各单因素变化组按照相关性绝对值从大到小的顺序依次排列；步骤4：对于待求解降解时间的工艺参数值，找出最接近的数据组；步骤5：基于最接近的数据组，获取其中的降解时间值，即为待求解降解时间的基础值；步骤6：基于待求解降解时间的基础值和单因素变化带来的降解时间的变化，求解基于待求解降解时间的工艺参数的降解时间。通过经验数据推测微球降解时间，辅助研究人员进行预判，简单实用。

Description

一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法

技术领域

本发明具体涉及一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，属于生物材料领域。

背景技术

微球技术是材料学、高分子技术、医药工程、微电子学等前沿学科的交叉。区别于药物微球(制剂)，医疗器械领域医用微球涉及粒径范围1-1000μm，甚至高达2000μm，设计理念更关注于物理性能与功能性的平衡。目前，医疗器械用微球渗透至IVD、介入、医美、外科止血等各个临床学科。基材选择方面涵盖了不可降解材料如PVA、羟基磷灰石、丙烯酸聚合物等，可降解材料如PEG、PCL、PLGA、胶原等。

目前，我国上市医疗器械产品以不可降解的永久微球为主，在体内属于不可逆的治疗操作，存在一定安全风险，如：肝癌栓塞微球的永久滞留，限制了患者治疗次数，增加了肝脓肿、肝坏死等SAE发生风险；子宫动脉栓塞微球的永久滞留，有一定几率影响子宫正常生育功能；医美注射类微球皮肤的永久滞留，也存在炎症等不可控副作用。安全可降解微球产品的研发是形势所趋。国家也明确将可降解介植入材料及产品研发列入十四五医疗器械发展规划。

可降解微球的研发思路与不可降解微球截然不同，涉及功能性与物理性能、降解与治疗周期等综合性能的平衡、调控与评价，需考虑的工艺参数多而杂，具有较高技术难度。其中，降解时间是关系可降解微球疗效、安全性和临床适用领域的核心环节。虽然国外如美敦力、泰尔茂已研发出可降解的栓塞微球产品，我国也有艾美客等可降解医美微球上市，但上述产品均未给出精确的降解时间。降解速度与微球制备过程密切相关，目前尚无降解速度与制备工艺关系的报道，研发过程具有一定盲目性和偶然性，浪费大量人财物。此外，不同的临床适用领域，对降解时间的要求不同，无法指导后期的临床应用，导致可降解微球的临床推广具有难度。因此，可降解微球制备工艺中，降解时间的确定，决定了微球的最终临床应用场景。其降解时间规律的摸索和寻找，做到降解时间的可控，是可降解微球制备技术中的瓶颈和核心环节。但是很难通过常规的拟合方式找出具体的可降解公式，这对可降解微球降解时间的量化预判带来了极大的挑战。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术不足，提出一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，通过经验数据推测微球降解时间，辅助研究人员进行预判，简单实用，为科学求解降解时间提供了有效参考依据。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，包括如下步骤：包括如下步骤：

步骤1：收集已有工艺参数和对应降解时间的数据组，保持各工艺参数和降解时间单位一致；

步骤2：将数据组分成若干单因素变化组，单因素变化组是指其他工艺保持不变的情况下，只有一个工艺参数变化时，工艺参数及其对应降解时间构成的数据组；

步骤3：分别计算各单因素变化组的相关系数，并将各单因素变化组按照相关性绝对值从大到小的顺序依次排列；

步骤4：对于待求解降解时间的工艺参数值，找出最接近的数据组；

步骤5：基于最接近的数据组，获取其中的降解时间值，即为待求解降解时间的基础值；

步骤6：基于待求解降解时间的基础值和单因素变化带来的降解时间的变化，求解基于待求解降解时间的工艺参数的降解时间。

进一步的，步骤3中单因素变化组依次为(X1,Y(X1)),(X2,Y(X2)),…,(Xi,Y(Xi))…,(Xn,Y(Xn))，其中，(Xi,Y(Xi))表示第i个工艺参数Xi的参数值xi j变动，其他工艺参数的参数值保持不变时，工艺参数值和对应降解时间值的数据组，

单因素变化组相关系数满足：

|R(X1,Y(X1))|≥|R(X2,Y(X2))|≥…≥|R(Xi,Y(Xi))|≥…≥|R(Xn,Y(Xn))|

相关系数R的计算公式为：

其中，COV表示协方差，COV(Xi,Y(Xi))表示工艺参数Xi的参数值数列，与其对应的降解时间Y(Xi)的数列的协方差，D表示方差。

优选的，步骤4通过待求解降解时间的工艺参数与单因素变化组的工艺参数的差异值，差异值最小即作为最接近的数据组，差异值的计算公式为：

其中，di表示差异值，xi’表示待求解降解时间的第i个工艺参数，xij表示第i个工艺参数第j个数值。

作为替换的，判断数据组所在的单因素变化组，通过该单因素变化组的相关系数绝对值对差异值进行优化，得到优化后的差异值公式为：

其中，di’为优化后的差异值。

进一步的，步骤6降解时间的计算公式为：

y＝y0+△y

其中，y0表示待求解降解时间的基础值，△y表示单因素变化带来的降解时间的变化。

其中，△yi表示第i个工艺参数Xi基于待求解降解时间的工艺参数值xi^*引起的降解时间变化。

设最接近的数据组中工艺参数Xd的参数值为xdf，

将第d个工艺参数Xd的单因素变化组为(Xd,Y(Xd))中数据按Xd参数值从小到大的顺序排列，

xde≤xdf≤xdg

其中，()^T为转置符号；

(1)当x i^*∈(xde，xdf)

(2)当x i^*∈(xdf，xdg)

作为替换的，引入调节因子，对单因素引起的降解时间的变化进行优化：

其中ki表示第i个工艺参数Xi基于待求解降解时间的工艺参数值x i^*引起的降解时间变化的调节因子。

其中，

其中，l d表示最接近的数据组中工艺参数Xd的参数值为xdf处的变化率，l d的计算公式为：

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明的目的在于针对现有技术不足，提出一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，通过经验数据推测微球降解时间，辅助研究人员进行预判，简单实用，为科学求解降解时间提供了有效参考依据。

1、本发明通过经验数据逐步逼近真实值，并且随时实验数据的增加，数据的准备性也会不断提高，不需要拟合出可降解微球降解时间具体的函数来判断，有效解决了常规拟合方式找出找出具体的可降解公式的难题，对可降解规律的研究提供了新的思路。

2、本发明针对可降解实验工作量大，时间长，工艺参数多，数据量少的现状，不做传统相关性剔除的处理，保留所有参数，避免由于数据量少而带来的误判。

3、本发明可以随着经验数据的增加，不断更新应用在设计的智能预估降解时间的方法，数据延展性好，大大提高了方法的适应性。

4、本发明适用于各种可降解微球的制备方法，适用范围广，利于推广应用。

附图说明

图1为本发明的基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法。

具体实施方式

下面将结合本发明中的附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，包括如下步骤：

步骤1：收集已有工艺参数和对应降解时间的数据组；

步骤2：将数据组分成若干单因素变化组，单因素变化组是指其他工艺保持不变的情况下，只有一个工艺参数变化时，工艺参数及其对应降解时间构成的数据组；

步骤3：分别计算各单因素变化组的相关系数，并将各单因素变化组按照相关性绝对值从大到小的顺序依次排列；

步骤4：对于待求解降解时间的工艺参数值，找出最接近的数据组；

步骤5：基于最接近的数据组，获取其中的降解时间值，即为待求解降解时间的基础值；

步骤6：基于待求解降解时间的基础值和单因素变化带来的降解时间的变化，求解基于待求解降解时间的工艺参数的降解时间。

这里需要说明下，本申请所说的降解时间是指体外完全降解时间，另外本申请的方法不可以在多套不同的制备方法中交叉运用，比如制备方法1的经验数据是不可以跟制备方法2的制备工艺相混合使用的。

比如，下表为一种制备工艺下的可降解微球的经验数据。

表1可控降解微球工艺参数和降解时间的经验数据

首先，按照步骤1，收集已有工艺参数和对应降解时间的数据组的方式构建数据组，褐藻酸硫酸酯平均分子量为X01，微球粒径为X02，水相浓度为X03，水相pH为X04，交联剂与原料比为X05，反应温度为X06，降解时间为Y，共有27个工艺参数和对应降解时间的数据组。另外，需要注意的是：降解时间Y的单位存在不一致，需要进行对应换算。

然后，按照步骤2，将数据组分成若干单因素变化组，这里需要说明下的是，一组数据可能出现在不同的单因素组下，这也有效解决了现有实验复杂周期长数据量少的现状，对数据进行了最大化的利用。

例如，在X01＝50kD，X02＝150μm，X04＝12，X05＝4:1，X06＝80℃，对应的基于水相浓度X03的单因素变化组(X03，Y(X03))为：

进一步的，步骤3中单因素变化组依次为(X1,Y(X1)),(X2,Y(X2)),…,(Xi,Y(Xi))…,(Xn,Y(Xn))，其中，(Xi,Y(Xi))表示第i个工艺参数Xi的参数值xij变动，其他工艺参数的参数值保持不变时，工艺参数值和对应降解时间值的数据组，

单因素变化组相关系数满足：

|R(X1,Y(X1))|≥|R(X2,Y(X2))|≥…≥|R(Xi,Y(Xi))|≥…≥|R(Xn,Y(Xn))|

相关系数R的计算公式为：

其中，COV表示协方差，COV(Xi,Y(Xi))表示工艺参数Xi的参数值数列，与其对应的降解时间Y(Xi)的数列的协方差，D表示方差。

同样基于(X03，Y(X03))，X03＝(10％，15％，20％)，Y(X03)＝(12,56,8×24)

基于X03和Y(X03)相关系数的计算结果为R＝95.91％。

进一步的，步骤4通过待求解降解时间的工艺参数与单因素变化组的工艺参数的差异值，差异值最小即作为最接近的数据组，差异值的计算公式为：

其中，di表示差异值，xi’表示待求解降解时间的第i个工艺参数，xij表示第i个工艺参数第j个数值。

这里通过目标参数值与已有数据的一一对比，分别计算27个数据组的距离，而从求解最接近的数据组。例如，待求解降解时间的工艺参数为在X01＝50kD，X02＝150μm，X3＝14％，X04＝12，X05＝4:1，X06＝80℃，则最接近的数据组为(50,150,15％,12,4:1,80,56)，对应的d＝0.067。

实施例2

实施例2与实施例1的：对最接近的数据组差异值的判别公式进行了优化。

具体的，判断数据组所在的单因素变化组，通过该单因素变化组的相关系数绝对值对差异值进行优化，得到优化后的差异值公式为：

其中，di’为优化后的差异值，例如，，待求解降解时间的工艺参数为在X01＝50kD，X02＝150μm，X3＝14％，X04＝12，X05＝4:1，X06＝80℃，则最接近的数据组为(50,150,15％,12,4:1,80,56)，对应的单因素变化组为：

从而d’＝0.067×95.91％＝0.064。

这里通过相关系数绝对值对差异值优化，因为相关系数越高，对降解时间的影响程度越高，而相关系数的正负只是说明工艺参数与降解时间之间是正向相关还是反向相关，所以不需要考虑正负，只需要考虑相关系数绝对值对差异值的影响。

实施例3

实施例3与实施例1的区别在于：给出了单因素变化带来降解时间变化的具体公式。

具体的，步骤6降解时间的计算公式为：

y＝y0+△y

其中，y0表示待求解降解时间的基础值，△y表示单因素变化带来的降解时间的变化。

还是以待求解降解时间的工艺参数为在X01＝50kD，X02＝150μm，X3＝14％，X04＝12，X05＝4:1，X06＝80℃为例，最接近的数据组为(50,150,15％,12,4:1,80,56)，对应的待求解降解时间的基础值y0＝56。

其中，

其中，△y i表示第i个工艺参数Xi基于待求解降解时间的工艺参数值x i^*引起的降解时间变化。

设最接近的数据组中工艺参数Xd的参数值为xdf，

将第d个工艺参数Xd的单因素变化组为(Xd,Y(Xd))中数据按Xd参数值从小到大的顺序排列，

(Xd,Y(Xd))＝(…,(xde,y(xde)),(xdf,y(xdf)),(xdg,y(xdg)),…)^T

xde≤xdf≤xdg

其中，()^T为转置符号；

(1)当x i^*∈(xde，xdf)

(2)当x i^*∈(xdf，xdg)

还是基于之前的例子，xde＝10％，xdf＝15％，xdg＝20％，x i^*＝14％∈(10％，15％)

则△y＝-(56-12)×1/15＝-2.93

对应的，我们预测工艺参数为在X01＝50kD，X02＝150μm，X3＝14％，X04＝12，X05＝4:1，X06＝80℃下，降解时间为：y＝56-2.93＝53.07。

实施例4

实施例4与实施例3的区别在于：引入调节因子，对对单因素引起的降解时间的变化进行优化。

具体的，引入调节因子，对单因素引起的降解时间的变化进行优化公式为：

其中ki表示第i个工艺参数Xi基于待求解降解时间的工艺参数值x i^*引起的降解时间变化的调节因子。

其中，

当数据项≤5时，kd＝1,l d表示最接近的数据组中工艺参数Xd的参数值为xdf处的变化率，

l d的计算公式为：

这里，引入调节因子，主要是基于对变化速率的考虑。

在此处所提供的说明书中，限于篇幅并没有把所有数据运算过程和所有公知常识一一呈现。本发明不限于上述实施例，本领域内的技术人员可在所具备的知识范围内在不脱离发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (5)

1.一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：收集已有工艺参数和对应降解时间的数据组，保持各工艺参数和降解时间单位一致；

步骤2：将数据组分成若干单因素变化组，单因素变化组是指其他工艺参数保持不变的情况下，只有一个工艺参数值变化时，工艺参数值及其对应降解时间值构成的数据组；

步骤3：分别计算各单因素变化组的相关系数，并将各单因素变化组按照相关系数绝对值从大到小的顺序依次排列；

步骤4：对于待求解降解时间的工艺参数值，找出最接近的数据组；

步骤5：基于最接近的数据组，获取其中的降解时间值，即为待求解降解时间的基础值；

步骤6：基于待求解降解时间的基础值和单因素变化带来的降解时间的变化，求解基于待求解降解时间的工艺参数值的降解时间；

其中，步骤3中单因素变化组依次为(X1,Y(X1)),(X2,Y(X2)),…,(Xi,Y(Xi))…,(Xn,Y(Xn))，其中，(Xi,Y(Xi))表示第i个工艺参数Xi的参数值xij变动，其他工艺参数的参数值保持不变时，工艺参数值和对应降解时间值的数据组，

单因素变化组相关系数满足：

|R(X1,Y(X1))|≥|R(X2,Y(X2))|≥…≥|R(Xi,Y(Xi))|≥…≥|R(Xn,Y(Xn))|

相关系数R的计算公式为：

其中，COV表示协方差，COV(Xi,Y(Xi))表示工艺参数Xi的参数值数列，与其对应的降解时间值Y(Xi)的数列的协方差，D表示方差；

步骤4通过待求解降解时间的工艺参数与单因素变化组的工艺参数的差异值求解，差异值最小即作为最接近的数据组，差异值的计算公式为：

其中，di表示差异值，xi’表示待求解降解时间的第i个工艺参数，xij表示第i个工艺参数第j个数值；

步骤6降解时间的计算公式为：

y＝y0+Δy

其中，y0表示待求解降解时间的基础值，△y表示单因素变化带来的降解时间的变化；

其中，△yi表示第i个工艺参数Xi基于待求解降解时间的工艺参数值xi^*引起的降解时间变化。

2.根据权利要求1所述一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，其特征在于：

判断数据组所在的单因素变化组，通过该单因素变化组的相关系数绝对值对差异值进行优化，得到优化后的差异值公式为：

其中，di’为优化后的差异值。

3.根据权利要求2所述一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，其特征在于：

设最接近的数据组中工艺参数Xd的参数值为xdf，

将第d个工艺参数Xd的单因素变化组为(Xd,Y(Xd))中数据按工艺参数Xd参数值从小到大的顺序排列，

(Xd,Y(Xd))＝(…,(xde,y(xde)),(xdf,y(xdf)),(xdg,y(xdg)),…)^T

xde≤xdf≤xdg

其中，()^T为转置符号；

(1)当xi^*∈(xde，xdf)

(2)当xi^*∈(xdf，xdg)

4.根据权利要求3所述一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，其特征在于，

引入调节因子，对单因素变化引起的降解时间的变化进行优化：

其中ki表示第i个工艺参数Xi基于待求解降解时间的工艺参数值xi^*引起的降解时间变化的调节因子。

5.根据权利要求4所述一种基于可降解微球的工艺参数智能预估降解时间的方法，其特征在于：

其中，ld表示最接近的数据组中工艺参数Xd的参数值为xdf处的变化率，

ld的计算公式为：

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