CN115466295A - 一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺 - Google Patents

一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，涉及医药技术领域，包括步骤一，向盐酸柔红霉素粗品中添加甲醇溶解液；步骤二，接着向结晶反应釜内添加乙醇和二氯甲烷的混合液；步骤三，向结晶反应釜内滴加二氯甲烷，搅拌完毕后进行过滤得到过滤后的溶解液，过滤完用二氯甲烷淋洗结晶反应釜内壁，淋洗两次，每次淋洗所用的二氯甲烷量为过滤后的溶解液量的100％；淋洗完毕后抽入过滤洗涤干燥机内进行干燥即可完成一次精制；本发明提供的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，工艺简单，实现了减少工艺环节，缩短生产时间，降低成本，并且产品收率高；通过过滤、淋洗等工艺提高结晶前盐酸柔红霉素纯度，减少杂质对结晶的不利影响。

Description

一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的说，尤其涉及一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺。
背景技术
盐酸柔红霉素是一种有机物，化学式为C27H29O10N·HCl，为橙色-红色粉末，是具有有效抗肿瘤活性的DNA拓扑异构酶II抑制剂。用于急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，以及慢性急变者。
目前，国内针对盐酸柔红霉素提取工艺报道的文献资料较少。盐酸柔红霉素晶型现有的结晶工艺生产工艺路线复杂，生产时间长，产品收率偏低，生产成本高。
发明内容
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为，本发明提供一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，其中，包括如下步骤，
1)一次精制：
步骤一，向盐酸柔红霉素粗品中添加甲醇溶解液，进行搅拌直至溶解；步骤二，接着向结晶反应釜内添加乙醇和二氯甲烷的混合液，并将混合液在一小时内加完，加完后并继续搅拌20分钟；步骤三，向结晶反应釜内滴加二氯甲烷，持续滴加三个小时以内，并在滴加二氯甲烷溶液完毕后再继续搅拌两小时，搅拌完毕后进行过滤得到过滤后的溶解液，过滤完用二氯甲烷淋洗结晶反应釜内壁，淋洗两次，每次淋洗所用的二氯甲烷量为过滤后的溶解液量的100％；淋洗完毕后抽入过滤洗涤干燥机内进行干燥即可完成一次精制；
(2)二次精制：
步骤一，向一次精制品内添加甲醇溶解剂，并进行搅拌直至完全溶解；步骤二，接着向结晶反应釜内添加乙醇和二氯甲烷的混合液，混合液一小时内加完，并进行结晶搅拌，混合液添加完毕后再次进行搅拌20分钟；步骤三，向结晶反应釜内滴加二氯甲烷，要求两小时内添加完毕，添加完毕后继续搅拌一小时，搅拌完毕后进行过滤得到过滤后的溶解液，过滤完用二氯甲烷淋洗结晶反应釜内壁，淋洗两次，每次淋洗所用的二氯甲烷量为过滤后的溶解液量的100％；淋洗完毕后抽入过滤洗涤干燥机内进行干燥即可得到二次精制品；
(3)三次精制：
步骤一，向二次精制品内添加甲醇溶解剂，并进行搅拌直至完全溶解；步骤二，接着向结晶反应釜内添加乙醇和二氯甲烷的混合液，并进行结晶搅拌，混合液添加完毕后再次进行搅拌20分钟；步骤三，向结晶反应釜内滴加二氯甲烷，添加完毕后继续搅拌一小时，搅拌完毕后进行过滤得到过滤后的溶解液，过滤完用二氯甲烷淋洗结晶反应釜内壁，淋洗两次，每次淋洗所用的二氯甲烷量为过滤后的溶解液量的100％；淋洗完毕后抽入过滤洗涤干燥机内进行干燥即可得到二次精制品；
(4)四次精制：
步骤一，向三次精制品内添加甲醇溶解剂，并进行搅拌直至完全溶解；步骤二，接着向结晶反应釜内添加乙醇和二氯甲烷的混合液，并进行结晶搅拌，混合液添加完毕后再次进行搅拌一小时，结晶后继续搅拌20分钟；步骤三，向结晶反应釜内补加乙醇，一小时内添加完毕，添加完毕后继续搅拌一小时，搅拌后进行过滤，得到过滤后的溶解剂，过滤完用30倍的丙酮和乙醇的混合溶剂对溶解剂进行分批泡洗，泡洗完成后开始抽入到过滤洗涤干燥机内进行干燥，干燥真空-0.09～-0.1MPa，干燥时间总长为16～24h。
优选的，所述一次精制、二次精制和三次精制的过程中，乙醇与二氯甲烷的混合液比例均为1：4，所述四次精制的过程中乙醇与二氯甲烷的混合液比例为1:3。
优选的，所述一次精制中，甲醇溶解液的量为盐酸柔红霉素粗品量的330％；在结晶反应釜内中的温度为32～38℃，搅拌30分钟；添加的混合液的体积为甲醇溶解液体积的200％，并在一小时内添加完毕,结晶反应釜搅拌转速控制在38r/min，将高位槽出料阀开至四分之一，开始流加混合液，混合液添加完毕后温度降至0～5℃；滴加的二氯甲烷的体积是甲醇溶解液体积的1250％，温度一直保持在0～5℃。
优选的，所述二次精制中，甲醇溶解液的量为盐酸柔红霉素粗品量的330～500％；在结晶反应釜内中的温度为32～38℃，搅拌30分钟；添加的混合液的体积为甲醇溶解液体积的130％，并在一小时内添加完毕,混合液添加完毕后温度降至0～5℃；滴加的二氯甲烷的体积是甲醇溶解液体积的500％，温度一直保持在0～5℃。
优选的，所述三次精制中，甲醇溶解液的量为盐酸柔红霉素粗品量的330～500％；在结晶反应釜内中的温度为32～38℃，搅拌30分钟；添加的混合液的体积为甲醇溶解液体积的130％，并在一小时内添加完毕,结晶反应釜搅拌转速控制在38r/min，将高位槽出料阀开至四分之一，开始流加混合液，混合液添加完毕后温度降至0～5℃；滴加的二氯甲烷的体积是甲醇溶解液体积的500％，温度一直保持在0～5℃。
优选的，所述四次精制中，甲醇溶解液的量为盐酸柔红霉素粗品量的330～500％；在结晶反应釜内中的温度为30～35℃，搅拌30分钟；添加的混合液的体积为甲醇溶解液体积的640％，并在一小时内添加完毕，保持温度30～35℃；滴加的二氯甲烷的体积是甲醇溶解液体积的500％，温度一直保持在0～5℃。
优选的，在进行一次精制、二次精制和三次精制中的淋洗温度为45-50℃；所述四次精制中泡洗的温度为60℃。
优选的，所述四次精制过程中丙酮和乙醇的混合溶剂的配比为1:3。
有益效果：与现有技术相比，本发明提供的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，工艺简单，实现了减少工艺环节，缩短生产时间，降低成本，并且产品收率高；通过过滤、淋洗等工艺提高结晶前盐酸柔红霉素纯度，减少杂质对结晶的不利影响。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
一次精制
按照盐酸柔红霉素粗品重量计算所需溶解剂甲醇用量，溶解甲醇量(L)为粗品重量数值(kg)的330％，控制料液温度在32～38℃，搅拌30min，从视镜观察至粗品完全溶解。接着抽入乙醇与二氯甲烷(1：4)的混合液，结晶反应釜搅拌转速控制在38r/min，将高位槽出料阀开至四分之一，开始流加混合液，混合液加入量(L)为溶解甲醇体积(L)的200％，要求1小时内加完，降温0～5℃，继续搅拌20分钟；开始滴加甲醇溶解液体积的1250％的二氯甲烷，要求3小时内加完，温度一直保持0～5℃，继续搅拌2小时，过滤完用二氯甲烷淋洗罐壁，每次淋洗用量(L)为溶解液体积(L)的100％，淋洗液抽入过滤洗涤干燥机，共淋洗两次，淋洗完成后开始干燥，控制热水温度45～50℃，干燥真空-0.09～-0.1MPa，干燥时间总长为8～12h。
二次精制
按照一次精制品重量，计算所需溶解甲醇用量，溶解甲醇量(L)为一次精制品重量数值(kg)的300～500％，控制料液温度在32～38℃，搅拌30min，从视镜观察至一次精制品完全溶解，抽入乙醇与二氯甲烷(1：4)的混合液，结晶反应釜搅拌转速控制在38r/min，将高位槽出料阀开至四分之一，开始流加混合液，混合液加入量(L)为溶解甲醇体积(L)的130％，要求1小时内加完，降温0～5℃，继续搅拌20分钟，开始滴加甲醇溶解液体积为500％二氯甲烷，要求2小时内加完，温度一直保持0～5℃，继续搅拌1小时，过滤完用二氯甲烷淋洗罐壁，每次淋洗用量(L)为溶解液体积(L)的100％，淋洗液抽入过滤洗涤干燥机，共淋洗两次，淋洗完成后开始干燥，控制热水温度45～50℃，干燥真空-0.09～-0.1MPa，干燥时间总长为8～12h。
三次精制
按照一次精制品重量，计算所需溶解甲醇用量，溶解甲醇量(L)为二次精制品重量数值(kg)的300～500％。控制料液温度在32～38℃。搅拌30min，从视镜观察至二次精制品完全溶解，抽入乙醇与二氯甲烷(1：4)的混合液。结晶反应釜搅拌转速控制在38r/min，将高位槽出料阀开至四分之一，开始流加混合液，混合液加入量(L)为溶解甲醇体积(L)的130％，要求1小时内加完，降温0～5℃，继续搅拌20分钟。开始滴加甲醇溶解液体积为500％二氯甲烷，要求2小时内加完，温度一直保持0～5℃，继续搅拌1小时，过滤完用二氯甲烷淋洗罐壁，每次淋洗用量(L)为溶解液体积(L)的100％，淋洗液抽入过滤洗涤干燥机，共淋洗两次，淋洗完成后开始干燥，控制热水温度45～50℃，干燥真空-0.09～-0.1MPa，干燥时间总长为8～12h。
四次精制(除溶残)
按照一次精制品重量，计算所需溶解甲醇用量，溶解甲醇量(L)为三次精制品重量数值(kg)的300～500％，控制料液温度在30～35℃，搅拌30min，从视镜观察至三次精制品完全溶解抽入乙醇与二氯甲烷(3：1)的混合液，结晶反应釜搅拌转速控制在38r/min，将高位槽出料阀开至四分之一，开始流加混合液，混合液加入量(L)为盐酸柔红霉素重量(kg)的640％，要求1小时内加完，保持温度30～35℃，出晶后继续搅拌20分钟，开始补加盐酸柔红霉素重量(kg)为3000％乙醇，要求1小时内加完，温度一直保持30～35℃，继续搅拌1小时，过滤完用过滤后溶解液30倍的混合溶剂(丙酮：乙醇＝3：1)分批次泡洗，泡洗完成后开始干燥，控制热水温度60℃，干燥真空-0.09～-0.1MPa。干燥时间总长为16～24h。
综上所述：本发明提供的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，工艺简单，实现了减少工艺环节，缩短生产时间，降低成本，并且产品收率高；通过过滤、淋洗等工艺提高结晶前盐酸柔红霉素纯度，减少杂质对结晶的不利影响。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (8)

1.一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，其特征在于，包括如下步骤，(1)一次精制：
步骤一，向盐酸柔红霉素粗品中添加甲醇溶解液，进行搅拌直至溶解；
步骤二，接着向结晶反应釜内添加乙醇和二氯甲烷的混合液，并将混合液在一小时内加完，加完后并继续搅拌20分钟；步骤三，向结晶反应釜内滴加二氯甲烷，持续滴加三个小时以内，并在滴加二氯甲烷溶液完毕后再继续搅拌两小时，搅拌完毕后进行过滤得到过滤后的溶解液，过滤完用二氯甲烷淋洗结晶反应釜内壁，淋洗两次，每次淋洗所用的二氯甲烷量为过滤后的溶解液量的100％；淋洗完毕后抽入过滤洗涤干燥机内进行干燥即可完成一次精制；
(2)二次精制：
步骤一，向一次精制品内添加甲醇溶解剂，并进行搅拌直至完全溶解；
步骤二，接着向结晶反应釜内添加乙醇和二氯甲烷的混合液，混合液一小时内加完，并进行结晶搅拌，混合液添加完毕后再次进行搅拌20分钟；步骤三，向结晶反应釜内滴加二氯甲烷，要求两小时内添加完毕，添加完毕后继续搅拌一小时，搅拌完毕后进行过滤得到过滤后的溶解液，过滤完用二氯甲烷淋洗结晶反应釜内壁，淋洗两次，每次淋洗所用的二氯甲烷量为过滤后的溶解液量的100％；淋洗完毕后抽入过滤洗涤干燥机内进行干燥即可得到二次精制品；
(3)三次精制：
步骤一，向二次精制品内添加甲醇溶解剂，并进行搅拌直至完全溶解；
步骤二，接着向结晶反应釜内添加乙醇和二氯甲烷的混合液，并进行结晶搅拌，混合液添加完毕后再次进行搅拌20分钟；步骤三，向结晶反应釜内滴加二氯甲烷，添加完毕后继续搅拌一小时，搅拌完毕后进行过滤得到过滤后的溶解液，过滤完用二氯甲烷淋洗结晶反应釜内壁，淋洗两次，每次淋洗所用的二氯甲烷量为过滤后的溶解液量的100％；淋洗完毕后抽入过滤洗涤干燥机内进行干燥即可得到二次精制品；
(4)四次精制：
步骤一，向三次精制品内添加甲醇溶解剂，并进行搅拌直至完全溶解；
步骤二，接着向结晶反应釜内添加乙醇和二氯甲烷的混合液，并进行结晶搅拌，混合液添加完毕后再次进行搅拌一小时，结晶后继续搅拌20分钟；步骤三，向结晶反应釜内补加乙醇，一小时内添加完毕，添加完毕后继续搅拌一小时，搅拌后进行过滤，得到过滤后的溶解剂，过滤完用30倍的丙酮和乙醇的混合溶剂对溶解剂进行分批泡洗，泡洗完成后开始抽入到过滤洗涤干燥机内进行干燥，干燥真空-0.09～-0.1MPa，干燥时间总长为16～24h。
2.如权利要求1所述的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，其特征在于，所述一次精制、二次精制和三次精制的过程中，乙醇与二氯甲烷的混合液比例均为1：4，所述四次精制的过程中乙醇与二氯甲烷的混合液比例为1:3。
3.如权利要求1所述的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，其特征在于：所述一次精制中，甲醇溶解液的量为盐酸柔红霉素粗品量的330％；在结晶反应釜内中的温度为32～38℃，搅拌30分钟；添加的混合液的体积为甲醇溶解液体积的200％，并在一小时内添加完毕,结晶反应釜搅拌转速控制在38r/min，将高位槽出料阀开至四分之一，开始流加混合液，混合液添加完毕后温度降至0～5℃；滴加的二氯甲烷的体积是甲醇溶解液体积的1250％，温度一直保持在0～5℃。
4.如权利要求1所述的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，其特征在于：所述二次精制中，甲醇溶解液的量为盐酸柔红霉素粗品量的330～500％；在结晶反应釜内中的温度为32～38℃，搅拌30分钟；添加的混合液的体积为甲醇溶解液体积的130％，并在一小时内添加完毕,混合液添加完毕后温度降至0～5℃；滴加的二氯甲烷的体积是甲醇溶解液体积的500％，温度一直保持在0～5℃。
5.如权利要求1所述的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，其特征在于：所述三次精制中，甲醇溶解液的量为盐酸柔红霉素粗品量的330～500％；在结晶反应釜内中的温度为32～38℃，搅拌30分钟；添加的混合液的体积为甲醇溶解液体积的130％，并在一小时内添加完毕,结晶反应釜搅拌转速控制在38r/min，将高位槽出料阀开至四分之一，开始流加混合液，混合液添加完毕后温度降至0～5℃；滴加的二氯甲烷的体积是甲醇溶解液体积的500％，温度一直保持在0～5℃。
6.如权利要求1所述的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，其特征在于：所述四次精制中，甲醇溶解液的量为盐酸柔红霉素粗品量的330～500％；在结晶反应釜内中的温度为30～35℃，搅拌30分钟；添加的混合液的体积为甲醇溶解液体积的640％，并在一小时内添加完毕，保持温度30～35℃；滴加的二氯甲烷的体积是甲醇溶解液体积的500％，温度一直保持在0～5℃。
7.如权利要求1所述的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，其特征在于：在进行一次精制、二次精制和三次精制中的淋洗温度为45-50℃；所述四次精制中泡洗的温度为60℃。
8.如权利要求1所述的一种改善盐酸柔红霉素晶型的结晶工艺，其特征在于：所述四次精制过程中丙酮和乙醇的混合溶剂的配比为1:3。
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