CN115445534A - 一种连续制备青霉素g对-硝基苄酯的装置及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种连续制备青霉素G对‑硝基苄酯的装置，其特征在于，一种连续制备青霉素G对‑硝基苄酯的装置，其特征在于，该装置包括用于青霉素G钾盐与含苄基的酯化试剂连续酯化反应的塔式反应器(3)和用于洗去酯化反应液中的无机盐、相转移催化剂和未反应的青霉素G钾盐的转盘水洗塔(4)。与现有技术相比，本发明中青霉素G钾盐和对硝基溴苄在反应釜中混合经加热后注入加压塔式反应器进行连续反应。由于反应压力的提升，可提高反应温度，将反应时间缩短一半以上，同时保有很好的选择性。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置及其应用。
背景技术
青霉素G对-硝基苄酯，分子式为C23H23N3O6S，其分子结构式如式(1)所示：
青霉素G钾盐作为原料合成头孢类菌素母核的过程中，需要青霉素G对-硝基苄酯作为中间体，其作用是将青霉素-C3位置上的羧基与其它试剂反应形成羧酸酯(或酸酐)加以保护，避免在后续的开环过程中羧基被破坏，经过氧化后可制得青霉素亚砜羧酸酯(或酸酐)，并且通过催化或水解作用可以将保护基去除。在进行下一步的氧化操作时反应液必须经过水洗将其中的无机盐和相转移催化剂进行去除，否则会严重影响氧化步骤的收率和最终产物纯度。
目前，合成青霉素G对-硝基苄酯的文献多集中在间歇生产过程，充分的反应需要8-12h，且需要进行多次的水洗回收操作，废水产出量大，生产效率低下，生产周期长，且批次间收率存在差别。
反应方程式如下：
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷中的一种而提供一种选择性好、效率高、生产周期短和收率稳定的连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置及其应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明目的之一在于一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置，该装置包括依次串联的混合单元、塔式反应器、转盘水洗塔和萃取器；
混合单元，用于物料的充分混合；
塔式反应器，用于青霉素G钾盐与含苄基的酯化试剂连续酯化反应；
转盘水洗塔，用于洗去酯化反应液中的无机盐、相转移催化剂和未反应的青霉素G钾盐；
萃取器，用于反应产物的连续萃取，具体来说，萃取器用于水相的连续流入，以及通过连续流入的二氯甲烷进行水相中反应产物的连续萃取。
所述的装置还包括换热器，用于将注入塔式反应器的反应液加热到所需温度以及将塔式反应器塔底出口反应液进行冷却。
所述的塔式反应器内包括至少6个反应区域，相邻的反应区域之间通过开槽塔板分隔，每个分隔区域内设有多层搅拌桨。塔式反应器的开槽塔板沿半径方向设置用于反应液传递至下一反应区域的径向孔槽。开槽塔板起到将其两侧的反应液分隔的作用，以减少分隔板间物料返混作用；多层搅拌桨用于使每个分隔区域内反应液达到全混效果。
进一步地，所述转盘水洗塔的塔壁设有用于减小液体轴向混合的固定环；所述转盘水洗塔沿高度方向上设有用于搅拌酯化反应液和水的多桨转盘；所述转盘水洗塔的搅拌段预两相澄清区间装有用于消除澄清区液体的环流运动的网孔栅板。酯化反应液从塔身上部注入，水相从塔身下部注入，两者逆流接触在搅拌作用下进行洗涤。
进一步地，所述混合单元包括用于含苄基的酯化试剂、相转移催化剂和二氯甲烷溶液充分混合的物料混合釜和用于青霉素G钾盐与含有相转移催化剂和含苄基的酯化试剂的二氯甲烷溶液充分混合的预反应釜；
所述的物料混合釜与预反应釜相连，所述的预反应釜与塔式反应器相连。
进一步地，所述的塔式反应器为加压反应塔，塔顶设有液位计、压力表和泄压阀。
本发明目的之二在于一种上所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯装置的应用，该应用包括如下步骤：
在物料混合釜中，将含苄基的酯化试剂、相转移催化剂和二氯甲烷溶液充分混合，得到溶液A；
在预反应釜中，将青霉素G钾盐与溶液A充分混合；
在塔式反应器中，将青霉素G钾盐与含苄基的酯化试剂进行连续酯化反应；
在转盘水洗塔中，将塔式反应器得到的酯化液洗涤，脱去无机盐和相转移催化剂；
在萃取器中，利用萃取器回收水相中反应产物。
进一步地，所述的含苄基的酯化试剂包括对-硝基溴苄、对-硝基氯苄或对-甲氧基氯苄中的一种；所述的相转移催化剂包括苄基三乙胺氯化铵或四丁基溴化铵中的一种；所述的含苄基的酯化试剂在溶液A中的质量浓度为15～25wt％，所述的相转移催化剂的加入量为含苄基的酯化试剂质量的15～30％。
进一步地，所述青霉素G钾盐和含苄基的酯化试剂的摩尔比在1:(1.05～1.15)之间，反应釜温度控制为25～35℃。
进一步地，所述塔式反应器的塔内温度控制在55～65℃，压力控制在0.15～0.25MPa，物料在塔式反应器中的停留时间为6～8h；
所述的转盘水洗塔中水相流入的体积流量为有机体积相流量的15～25％；所述的萃取器中控制有机相的体积流量为水相体积流量的40～60％。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明中青霉素G钾盐和对硝基溴苄在预反应釜中混合经加热后注入加压塔式反应器进行连续反应。由于反应压力的提升，可提高反应温度，将反应时间缩短一半以上，同时保有很好的选择性；
(2)本发明中塔板将不同区域间的物料起到相对间隔作用；而搅拌桨起到混合作用，使区域内物料进行全混合釜反应效果。塔板和搅拌桨相互作用，可以使反应器达到多级釜式串联效果，且级数可按需要设计，从理论上杜绝了返混因素的影响；
(3)本发明中转盘水洗塔可以使反应液在搅拌作用下均匀的分散后与水相接触，增大了传质面积，塔壁设置有固定环，用于减小液体轴向混合，并使转盘上甩向柱壁的液体返回，在每个萃取柱段内形成循环。可以进行连续的洗涤操作，提高传质效率，极大的减少了水相消耗；
(4)本发明中萃取器可以用于连续的回收洗涤后水相中的产物，提高收率；
(5)本发明中反应过程连续进行，原料加入速度稳定，反应的收率稳定。
附图说明
图1为一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯装置的示意图
图中标号所示：1-为物料混合釜；2-预反应釜；3-塔式反应器；4-转盘水洗塔；5-萃取器；6-加热换热器；7-冷却换热器；8为多桨转盘；9-固定环；10-网孔栅板；11-多层搅拌桨；12-开槽塔板；13-反应区域；14-物料储罐。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置，该装置包括塔式反应器3、物料混合釜1、预反应釜2、转盘水洗塔4、萃取器5、加热换热器6和冷却换热器7。塔式反应器3用于青霉素G钾盐与含苄基的酯化试剂连续酯化反应，物料混合釜1用于含苄基的酯化试剂、相转移催化剂和二氯甲烷溶液充分混合；预反应釜2用于青霉素G钾盐与含有相转移催化剂和含苄基的酯化试剂的二氯甲烷溶液充分混合；转盘水洗塔4用于洗去酯化反应液中的无机盐，相转移催化剂以及未反应的青霉素G钾盐；萃取器5用于反应产物的连续萃取。
该塔式反应器3沿高度方向通过开槽塔板12分隔塔式反应器3，形成内设有多层搅拌桨11的反应区域13，反应区域13至少6个；塔式反应器3的开槽塔板12沿半径方向设置用于反应液传递至下一反应区域的径向孔槽。该装置还包括物料混合釜1、预反应釜2、转盘水洗塔4、萃取器5和换热器6；
塔式反应器3为加压反应塔，塔顶设有液位计、压力表和泄压阀。
转盘水洗塔4的塔壁设有用于减小液体轴向混合的固定环9；转盘水洗塔4沿高度方向上设有用于搅拌酯化反应液和水的多桨转盘8；转盘水洗塔4的搅拌段预两相澄清区间装有用于消除澄清区液体的环流运动的网孔栅板10。
实施例1
物料混合釜1的反应体积为0.4立方米，采用u型搅拌桨，控制二氯甲烷的加料速度为742公斤/小时，对-硝基溴苄的加料量为136.4公斤/小时，即0.631kmol/h，苄基三乙胺氯化铵的加料量为33.6公斤/小时，物料总体积流量为0.63立方米/小时，控制搅拌速度为60转/每分钟，使原料溶解在二氯甲烷中，釜内温度稳定在25℃，通过溢流的方式传递至预反应釜2。
预反应釜2的反应体积为0.8立方米，采用u型搅拌桨，控制青霉素G钾盐的加料量为224公斤/小时，即0.601kmol/h，与来自物料混合釜1的携带酯化剂原料的二氯甲烷溶液边搅拌，边反应，流出反应釜的物料总体积流量约为0.79立方米/小时，控制搅拌速度为100转/每分钟，控制反应温度为35℃；反应液由釜底流出用离心泵输送至加热换热器6加热至60℃后注入塔式反应器3。
塔式反应器3直径1000mm，反应段高7m，塔顶和塔底各预留0.5m高度，全塔共计8m，用开槽塔板分隔为六个反应区域，单个反应区域高1m，单个反应区域的体积为0.83m3，塔板厚度200mm，塔板沿半径方向设置径向孔槽，开孔率为15％，每段设有加热夹套，外设有温度计；搅拌桨为三叶式桨式，叶长350mm，搅拌间距500mm，两层塔板之间设有双层搅拌桨，由塔顶电机驱动。塔式反应器设计为加压塔，塔顶设有液位计、压力表和泄压装置。
在塔中预先加入塔体积90％的已反应好的酯化反应液，控制全塔温度稳定在60℃，压力稳定在0.25MPa，控制搅拌速度为100转/每分钟,并将经过换热器6加热至60℃的反应液由塔顶注入塔式反应器3，注入的反应液质量流量为1136公斤/小时，通过监测压力表和液位计来控制二氯甲烷的流量，在塔式反应器3中的停留时间大于6h，塔底流出的反应液取样后经HPLC检测原料青霉素G钾盐的含量小于0.2％，产物青霉素G-对硝基苄酯的收率为98.1％，流出液经过冷却换热器7冷却至30℃后进入物料储罐14，后通过离心泵输送至转盘水洗塔4进行洗涤操作。
转盘水洗塔4的直径为600mm，轻重相入口相距1.2米，重相入口在塔身上部，水相入口在塔身下部，全塔高度为1.8米，在塔顶和塔釜距离250mm处设置有网孔栅板，塔壁上每间隔100mm设置有固定环，宽度为80mm，转盘传动杆上每间隔100mm设置有圆形转盘，半径为200mm，每个转盘处于两个固定环的中间位置，转盘水洗塔塔顶设置有水相出口，塔底设置有二氯甲烷溶液出口。
在水洗塔中与注入高于重相入口高度的蒸馏水，将通过离心泵将冷却后的酯化反应液由上部的重相入口注入，其体积流量为0.66立方米/小时，蒸馏水由下部的轻相入口注入，其体积流量为0.12立方米/小时，转盘转速为100转/每分钟，两者在搅拌作用下进行传质交换，从塔底流出的反应液取样进行HPLC检测，其中产物的收率为97.6％，塔顶的水相检测出含有0.4％的产物，将塔顶的水相注入萃取器5，用0.06立方米/小时的二氯甲烷进行连续萃取，检测出连续萃取后的水相中的产物含量为0.08％，最后合并有机相。按时间计每小时可得产品276.3公斤/小时，收率达到98.0％。
对比例1
使用传统的间歇式反应工艺进行反应时，将20公斤的青霉素G钾盐和12.2公斤的对-硝基溴苄加入搅拌反应釜中，该搅拌釜具有冷凝回流装置，同时加入2公斤的苄基三乙胺氯化铵和40公斤的二氯甲烷溶液，开启搅拌控制位在100转/每分钟，釜内温度为43℃，开启冷凝回流，反应8h，每隔2h取样用HPLC检测青霉素G钾盐的转化情况，定量分析得到反应2h的转化率为83.5％，反应4h的转化率为97.3％，反应6h的转化率为99.1％，反应8h的转化率为99.8％。反应结束后加入8公斤的蒸馏水洗涤反应液，重复三次合并水相并再用5公斤的二氯甲烷溶液对水相进行萃取，合并有机相共计45.2公斤，取样进行HPLC定量分析，得到有机相中含量为24.2公斤，计算收率为98.08％。
对比例2
使用传统的多级串联釜式反应工艺进行反应时，采用六级串联釜式反应装置，每级反应釜之间设置有高度差0.5米，各级反应釜的规格相同，直径为1000mm，溢流口到反应器底部的高度为0.8米，反应体积为0.66立方米，采用u型搅拌桨，每级反应釜都设置有冷凝回流装置，在第一级反应釜设置有固体加料器，反应液通过溢流口流出，从下一级反应器顶部注入。在一级反应釜连续注入二氯甲烷溶液控制其流量为254.79公斤/小时，控制青霉素G钾盐的加料量为76.91公斤/小时(0.206kmol/h)，对-硝基溴苄的加料量为46.83公斤/小时(0.216kmol/h)，苄基三乙胺氯化铵的加料量为11.54公斤/小时，各级反应釜的反应温度都维持在43℃下，回流反应，反应液从最后一级反应釜流出的时间为14h，即反应的停留时间为14h，待反应稳定后24h，对各级反应釜取样进行HPLC检测，得到青霉素G钾盐的转化率，一级反应釜的原料转化率为58.03％，二级反应釜的原料转化率为82.36％，三级反应釜的原料转化率为95.65％，四级反应釜的原料转化率为98.46％，五级反应釜的原料转化率为99.08％，六级反应釜的原料转化率为99.65％。将收集到的反应液经洗涤后分析，测得产物收率为97.8％。
对比例3
对比例3与实施例1操作条件基本相同，不同之处在于塔式反应器3无通过开槽塔板(12)分隔的反应区域，测得最终产物收率为82.6％。
对比例4
对比例4与实施例1操作条件基本相同，不同之处在于转盘水洗塔4无固定环9和网孔栅板10，测得最终产物收率为94.2％。
对比例5
对比例5与实施例1操作条件基本相同，不同之处在于塔式反应器3无通过开槽塔板(12)分隔的反应区域，以及转盘水洗塔4无固定环9和网孔栅板10，测得最终产物收率为76.8％。
对比例1中在间歇生产过程中合成青霉素G对-硝基苄酯，充分的反应需要8-12h，且需要进行多次的水洗回收操作，废水产出量大，生产效率低下，生产周期长，且不同批次间收率存在差别，无法保证产品的质量。
对比例2采用多级串联釜式反应器的进行的连续制备工艺由于返混和二氯甲烷沸点较低导致的反应回流温度不高的影响，达到青霉素G钾盐转化99.8％以上的工艺要求所需的停留时间更长，约为14-16h，并且采用溢流的方式将反应液传递至下一级反应釜，会导致的原料青霉素G钾盐和反应生成的固体无机盐沉积在反应釜底部形成死区无法被及时传递的问题，影响反应进程。
从对比例3-5可知，本发明中的开槽塔板12将塔式反应器3分隔成不同区域，起到了隔离物料的作用；在多层搅拌桨11的作用下，使区域内物料达到在全混合釜反应效果。开槽塔板12和多层搅拌桨11相互作用，可以使反应器达到多级釜式串联效果，且级数可按需要设计，从理论上杜绝了返混因素的影响，从而提高了产物的收率。转盘水洗塔4塔壁设置有固定环9和搅拌段预两相澄清区间装有用于消除澄清区液体的环流运动的网孔栅板(10)，用于减小液体轴向混合，并使转盘上甩向柱壁的液体返回，在每个萃取柱段内形成循环，从而提高产物的收率。综上所述，本发明对塔式反应器3和转盘水洗塔4的改进显著提高了最终产物的收率。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置，其特征在于，该装置包括如下依次串联的：
混合单元，用于物料的充分混合；
塔式反应器(3)，用于青霉素G钾盐与含苄基的酯化试剂连续酯化反应；
转盘水洗塔(4)，用于洗去酯化反应液中的无机盐、相转移催化剂和未反应的青霉素G钾盐；
萃取器(5)，用于反应产物的连续萃取；
所述的塔式反应器(3)内包括至少6个反应区域(13)，相邻的反应区域(13)之间通过开槽塔板(12)分隔。
2.根据权利要求1所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置，其特征在于，所述转盘水洗塔(4)的塔壁设有用于减小液体轴向混合的固定环(9)。
3.根据权利要求1所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置，其特征在于，所述转盘水洗塔(4)的搅拌段预两相澄清区间装有用于消除澄清区液体的环流运动的网孔栅板(10)。
4.根据权利要求1所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置，其特征在于，所述混合单元包括用于含苄基的酯化试剂、相转移催化剂和二氯甲烷溶液充分混合的物料混合釜(1)和用于青霉素G钾盐与含有相转移催化剂和含苄基的酯化试剂的二氯甲烷溶液充分混合的预反应釜(2)；
所述的物料混合釜(1)与预反应釜(2)相连，所述的预反应釜(2)与塔式反应器(3)相连。
5.根据权利要求1所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置，其特征在于，所述的反应区域内设有用于强化混动的多层搅拌桨(11)，所述转盘水洗塔(4)内设有用于搅拌酯化反应液和水的多桨转盘。
6.一种如权利要求1-5任一项权利要求所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯装置的应用，其特征在于，该应用包括如下步骤：
在物料混合釜(1)中，将含苄基的酯化试剂、相转移催化剂和二氯甲烷溶液充分混合，得到溶液A；
在预反应釜(2)中，将青霉素G钾盐与溶液A充分混合；
在塔式反应器(3)中，将青霉素G钾盐与含苄基的酯化试剂进行连续酯化反应；
在转盘水洗塔中(4)，将塔式反应器(3)得到的酯化液洗涤，脱去无机盐和相转移催化剂；
在萃取器(5)中，利用萃取器回收水相中反应产物。
7.根据权利要求6所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置的应用，其特征在于，
所述的含苄基的酯化试剂包括对-硝基溴苄、对-硝基氯苄或对-甲氧基氯苄中的一种；
所述的相转移催化剂包括苄基三乙胺氯化铵或四丁基溴化铵中的一种；
所述的含苄基的酯化试剂在溶液A中的质量浓度为15～25wt％，所述的相转移催化剂的加入量为含苄基的酯化试剂质量的15～30％。
8.根据权利要求6所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置的应用，其特征在于，
所述青霉素G钾盐和含苄基的酯化试剂的摩尔比在1:(1.05～1.15)之间，反应釜温度控制为25～35℃。
9.根据权利要求6所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置的应用，其特征在于，所述塔式反应器(3)的塔内温度控制在55～65℃，压力控制在0.15～0.25MPa，物料在塔式反应器(3)中的停留时间为6～8h。
10.根据权利要求6所述的一种连续制备青霉素G对-硝基苄酯的装置的应用，其特征在于，所述的转盘水洗塔(4)中水相流入的体积流量为有机体积相流量的15～25％；所述的萃取器中控制有机相的体积流量为水相体积流量的40～60％。
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