CN115436551B - 泊沙康唑注射液的体外释放量和溶出曲线的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泊沙康唑注射液的体外释放量和溶出曲线的检测方法，包括如下步骤：(1)供试品溶液通过以下任一种方式制备：方式I：当溶出介质为溶剂A，将待测样品和溶出介质的混合物进行固液分离，获得滤液即为供试品溶液A；方式II：当溶出介质为溶剂B和溶剂A的混合溶剂时，将待测样品和溶出介质的混合物分层，取溶剂A所在相，即为供试品溶液B；溶剂A为难溶解待测样品中的游离药物的水性溶剂；溶剂B为易溶解待测样品中的游离药物的溶剂，且溶剂B和溶剂A不混溶；溶出介质与泊沙康唑注射液的体积比为10:1以上；(2)将步骤(1)中供试品溶液A或供试品溶液B经高效液相色谱法检测。该方法具有科学、耐用及可重现等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种泊沙康唑注射液的体外释放量和溶出曲线的检测方法。
背景技术
泊沙康唑为难溶性药物，水中溶解度小于1μg/ml。泊沙康唑注射液为采用磺丁基醚倍他环糊精钠(Sulfobutylether-β-cyclodextrin，sodium salt，SBE-β-CD)包合增溶药物，制成泊沙康唑SBECD复合物，为澄明溶液。泊沙康唑注射液进入体内后，药物会从复合物中释放出来，从而进一步进入血液和组织而起效。但是，不同来源和/或用量的磺丁基倍他环糊精对于药物的包合及增溶效果可能存在差异，所制得的复合物以及药物从复合物释放出来的情况也会不同。因此，研究在亲水和亲脂环境下从复合物中释放出泊沙康唑的动力学对于泊沙康唑注射液的质量控制及体内药物释放的预测均具有重要意义。
目前文献报道的环糊精包合物/复合物的体外释放研究方法均为针对固体制剂(如片剂、冻干粉针)，并不适用于液体制剂(包括注射液)。现有技术中尚无针对泊沙康唑注射液的体外释放研究方法。该问题亟待解决。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中缺少一种有效检测泊沙康唑注射液的体外释放度的方法的缺陷，提供一种泊沙康唑注射液的体外释放量和溶出曲线的检测方法。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
一种泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其包括如下步骤：
(1)供试品溶液通过以下任意一种方式制备：
方式I：当溶出介质为溶剂A时，将待测样品和所述溶出介质的混合物进行固液分离，获得的滤液即为供试品溶液A；
方式II：当溶出介质为溶剂B时，将所述待测样品和所述溶出介质的混合物分层，取水相，即为供试品溶液B；
其中，所述待测样品为泊沙康唑注射液；
所述溶剂A为难溶解待测样品中的游离药物的水性溶剂；
方式I中，所述溶剂A的pH值为4以上；
所述溶剂B为易溶解待测样品中的游离药物的溶剂，且所述溶剂B和所述溶剂A不混溶；
所述溶出介质与所述泊沙康唑注射液的体积比为10:1以上；
所述方式II中，所述溶剂B与所述待测样品的体积之比为1:0.001～1:50；
(2)将步骤(1)中所述供试品溶液A或供试品溶液B经高效液相色谱法检测，即可。
步骤(1)中，所述待测样品中的游离药物一般为泊沙康唑。
步骤(1)中，所述泊沙康唑注射液为本领域常规市售产品，例如购自默沙东制药有限公司。
步骤(1)中，所述泊沙康唑注射液的规格可为本领域常规的规格，例如16.7mL：300mg，即泊沙康唑注射液的体积为16.7mL，其中有效药物含量为300mg。
本发明中，所述易溶解一般是指在20℃的温度下，泊沙康唑在100克溶剂里达到饱和状态时所溶解的质量大于等于1g。例如泊沙康唑在二氯甲烷中溶解度>300mg/ml。
本发明中，所述难溶解一般是指在20℃的温度下，泊沙康唑在100克溶剂里达到饱和状态时所溶解的质量小于0.01g。
本领域技术人员可以理解的是，相同条件下，泊沙康唑药物在所述溶剂B中的溶解度大于在所述溶剂A中的溶解度。
本发明中，所述溶解度一般是指在20℃温度下，物质在100g溶剂中达到饱和状态时所溶解的溶质的质量。
步骤(1)中，所述泊沙康唑注射液与所述溶出介质的体积比较佳地为1:10～1:1000，更佳地为1:(12-500)，最佳地为1:(12-180)，例如1:18、1:24或1:53.9。
所述方式II中，所述溶出介质较佳地还含有所述溶剂A。
所述方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，所述溶剂B的体积占所述溶剂A与待测样品的体积之和的比较佳地为1:0.001～1:50，更佳地为1:0.01～1:50，进一步更佳地为1:0.2～1:20，例如：1:0.5、1:1.38、1:3.33、1:5、1:10；
所述方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，所述溶剂B与所述溶剂A的体积比较佳地为1:(0.5～10)，例如1:0.5、1:1.25、1:3、1:5或1:10。
方式I中，所述溶剂A的pH值较佳地为5-8，更佳地为6-8，例如6.8或7.4。
方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，所述溶剂A的pH值较佳地为2-9，更佳地为4-8，例如4.5、6或7.4。
步骤(1)中，较佳地，所述溶剂A为盐的水溶液和/或葡萄糖溶液。
其中，所述盐的水溶液较佳地选自磷酸缓冲液和/或氯化钠溶液。
所述磷酸缓冲液的浓度可为本领域常规，较佳地为0.02～0.2M，例如0.05M。
所述氯化钠溶液的质量体积比可为本领域常规，较佳地为0.9％，其中，％是指氯化钠的质量占所述氯化钠溶液的体积的比(g/mL)。
其中，所述葡萄糖溶液的质量体积比可为本领域常规，较佳地为5％，其中，％是指葡萄糖的质量占所述葡萄糖溶液的体积的比(g/mL)。
方式I中，当所述溶剂A为磷酸缓冲液和氯化钠溶液的混合溶液时，较佳地，氯化钠溶液与待测样品的体积比为(8～10)：1，例如9：1。更佳地，磷酸缓冲液：氯化钠溶液：待测样品的体积比为(12～20)：(8～9)：1，例如15：9：1。
本发明一较佳实施例中，方式I中，所述溶剂A为0.9％氯化钠溶液和pH7.4磷酸盐缓冲液的混合溶液。其中，所述氯化钠溶液和所述磷酸盐缓冲液的体积比较佳地为3:5。
步骤(1)中，所述溶剂B较佳地为易溶解待测样品中游离药物的有机溶剂，更佳地为卤代烷烃和/或醇类溶剂。
其中，所述卤代烷烃较佳地为C原子数为1～5的卤代烷烃，更佳地为C原子数为2～3的卤代烷烃，例如二氯甲烷。
其中，所述醇类溶剂较佳地C原子数为1～10的醇类溶剂，更佳地为C原子数为5～10的醇类溶剂，例如正辛醇。
方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，较佳地，溶剂B为卤代烷烃，溶剂A为磷酸缓冲液、氯化钠溶液和葡萄糖溶液中的一种或多种；更佳地，溶剂B为卤代烷烃，溶剂A为葡萄糖溶液，例如溶剂B为二氯甲烷，溶剂A为5％葡萄糖溶液，其中，％是指葡萄糖的质量占所述葡萄糖溶液的体积的比(g/mL)。
本发明一较佳实施例中，方式II中，当所述溶出介质为二氯甲烷和5％葡萄糖溶液的混合液时，二氯甲烷和5％葡萄糖溶液的体积比较佳地为4:5。
所述方式I中，所述固液分离可为本领域常规的固液分离操作，例如过滤。
其中，所述过滤采用的滤膜较佳地为聚醚砜。
所述滤膜的孔径较佳地为0.2～1.2μm，例如0.22μm。
方式II中，所述分层的操作可为本领域常规的分层操作，例如静置或离心。
本发明中，所述供试品溶液的制备过程中一般采用小杯法或浆法。
所述小杯法的操作可为本领域常规用于溶出度测定的小杯法的操作，一般包括如下操作步骤：安装溶出杯和搅拌桨，量取规定体积的介质置各溶出杯内，待介质温度恒定为规定温度，将待测样品投入介质内，规定转速下，经规定时间，取溶出液适量处理后得供试品溶液并测定其药物含量。
所述桨法的操作可为本领域常规用于溶出度测定的桨法的操作，一般包括如下操作步骤：安装溶出杯和搅拌桨，量取规定体积的介质置各溶出杯内，待介质温度恒定为规定温度，将待测样品投入介质内，规定转速下，经规定时间，取溶出液适量处理后得供试品溶液并测定其药物含量。(小杯法和桨法主要区别在于装置、体积、转速等有区别，基本操作一致。)
本发明中，所述供试品溶液的制备过程中，较佳地包括如下步骤：取一定体积的溶出液，并回补等温等体积的所述溶出介质，所述一定体积较佳地为0.5～10ml，例如1ml或2ml。当溶出液取出总量不超过溶出介质的体积的1％时，可不回补。
本发明中，所述供试品溶液的制备过程中，温度可为本领域常规，较佳地为25℃或37℃。
本发明中，所述供试品溶液的制备过程中，体系转速可为本领域常规，较佳地为50-150转/分钟。
其中，所述方式I中，所述转速较佳地为50-100转/分钟，例如75转/分钟。
其中，所述方式II中，所述转速较佳地为75-150转/分钟。
步骤(2)中，所述高效液相色谱法检测较佳地包括如下步骤：将所述供试品溶液A或供试品溶液B与对照品溶液分别采用高效液相色谱仪进行检测，记录色谱图中供试品溶液的峰面积Ax，对照品溶液的峰面积的平均值As。
其中，较佳地，所述对照品溶液中泊沙康唑的浓度为1％～100％溶出量。
其中，在采用高效液相色谱仪进行检测前，较佳地包括如下步骤：将所述供试品溶液A或供试品溶液B、对照品溶液分别用溶剂溶解，稀释。
所述溶解采用的溶剂可为本领域常规的溶剂，较佳地为腈类溶剂、醇类溶剂和水中的一种或多种。
所述腈类溶剂较佳地为乙腈。
所述醇类溶剂较佳地为甲醇。
当所述溶解采用的溶剂为腈类溶剂和水时，所述腈类溶剂和水的体积之比较佳地为1：(0.5～5)，例如1:1或1:3。
其中，所述稀释的倍数较佳地为＞2倍。
本发明中，所述高效液相色谱法中的色谱条件可为本领域常规。
所述高效液相色谱法中，色谱柱填料可为本领域常规，较佳地为键合苯基多孔硅胶微球。
所述高效液相色谱法中，流动相可为本领域常规，较佳地为0.1％磷酸水溶液-乙腈，其中，％是指磷酸的质量占所述磷酸水溶液的体积的比。
所述高效液相色谱法中，洗脱方式可采用梯度洗脱或等度洗脱，较佳地为等度洗脱。
当采用等度洗脱时，所述磷酸水溶液和乙腈的体积比较佳地为10:90～90:10，更佳地为30:70～70:30，例如65:35。
本发明中，所述高效液相色谱法中，流速可为本领域常规，较佳地为0.5～1.5ml/min，例如1.0ml/min。
当高效液相色谱为超高效液相色谱(UPLC)时，流速可为0.1～1.5ml/min，例如0.1～0.4ml/min。
本发明中，所述高效液相色谱法中，检测波长可为本领域常规，较佳地为210～268nm，例如263nm。
本发明中，所述高效液相色谱法中，柱温可为本领域常规，较佳地为20～50℃，例如40℃。
本发明中，所述高效液相色谱法中，进样量可为本领域常规，较佳地为1～100μL，例如10μL。
本发明中，较佳地，所述高效液相色谱法的参数为：以键合苯基多孔硅胶微球为填充剂，以0.1％磷酸水溶液-乙腈(65:35)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为263nm；柱温为40℃；进样量为10μL。
本发明中，根据本领域常规按外标法可计算供试品溶液中药物的浓度或含量Wx。计算公式如下：
Wx＝(Ax×ms×Ws×Vx)/(As×V×Vs)
式中：
Wx为供试品溶液中泊沙康唑的浓度，单位mg/mL
Ax为供试品溶液峰面积；As为对照溶液峰面积的平均值；
Ws为泊沙康唑对照品的含量，单位％，是指泊沙康唑的质量占泊沙康唑对照品质量的百分比；
ms为对照品溶液中泊沙康唑对照品的重量，mg；
V对照品溶液的配制体积，mL；
Vs对照品溶液的稀释倍数；
Vx供试品溶液的稀释倍数。
本领域技术人员均知晓供试品溶液A或供试品溶液B中泊沙康唑的含量是指泊沙康唑注射液经溶出后未释放出的泊沙康唑的含量。
由以上公式，可再根据本领域常规方法计算所述待测样品的释放度(即溶出量)，计算公式如下：
式中：
Wx为供试品溶液中泊沙康唑的浓度，mg/mL；
Va为待测样品的体积，mL
Vb：方式I中，Vb是指溶出介质的体积，mL；方式II中，Vb是指溶出介质中水性介质的体积
Lc为标示量，指的是待测样品中泊沙康唑的浓度，mg/mL。
本发明还提供一种泊沙康唑注射液的溶出曲线的检测方法，其采用如前所述的泊沙康唑注射液的体外释放量检测方法检测泊沙康唑注射液在不同取样时间的溶出量；以溶出时间为横坐标，累积溶出量为纵坐标，绘制溶出曲线。
本发明中，所述取样时间可为本领域常规，较佳地为：5、10、15、30、45、60、90、120分钟。
其中，所述方式I中，取样时间较佳地为5、10、15、30、45、60分钟。
其中，所述方式II中，取样时间较佳地为15、30、45、60分钟。
本发明中，较佳地，所述泊沙康唑注射液的溶出曲线的检测方法包括如下步骤：
(1)供试品溶液通过以下任意一种方式制备：
方式I：当溶出介质为溶剂A时，采用溶出度测定法，将待测样品和所述溶出介质的混合物在不同时间进行固液分离，分别获得不同溶出时间的滤液即为供试品溶液A；
方式II：当溶出介质为溶剂B和所述溶剂A时，采用溶出度测定法，将所述待测样品和所述溶出介质的混合物分层，在不同溶出时间取水相，分别获得不同时间的溶液即为供试品溶液B；
其中，所述待测样品为泊沙康唑注射液；
所述溶剂A为难溶解待测样品中的游离药物的水性溶剂；
方式I中，所述溶剂A的pH值为4以上；
所述溶剂B为易溶解待测样品中的游离药物的溶剂，且所述溶剂B和所述溶剂A不混溶；
所述溶出介质与所述泊沙康唑注射液的体积比为10:1以上；
所述方式II中，所述溶剂B的体积占所述溶剂A与待测样品的体积之和的比为1:0.001～1:50；
(2)将步骤(1)中所述供试品溶液A或供试品溶液B经高效液相色谱法检测；记录色谱图中供试品溶液的峰面积Ax，对照品溶液的峰面积的平均值As；
(3)按外标法计算供试品溶液中药物的浓度或含量，以及溶出量；
(4)以溶出时间为横坐标，累积溶出量为纵坐标，绘制溶出曲线。
本发明中，所述溶出量和所述释放度的意思相同，均指待测样品在溶出介质中释放的泊沙康唑的质量占待测样品中药物的有效含量(质量)的百分比。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明，针对亲水环境，利用从复合物中释放出的游离药物不溶于溶出介质(如pH7.4 PBS，泊沙康唑在其中溶解度<1μg/ml)的特征，测定尚未从复合物中释放出的药物量(即被增溶呈溶解状态的泊沙康唑，存在于供试品溶液续滤液)，以此计算泊沙康唑从复合物中释放的量。
而针对亲脂环境，利用泊沙康唑在优选有机溶剂中的溶解度远大于水，而磺丁基倍他环糊精钠在优选有机溶剂中溶解度远小于水、即磺丁基倍他环糊精钠复合物溶液不溶于优选有机溶剂中。以互不相溶的有机溶剂和水性溶液为介质，将复合物溶液与之混合，复合物溶液首先在水相中均匀扩散，由于泊沙康唑在有机相中的溶解度远远大于水相，故泊沙康唑会从水相中慢慢释放转移至有机相层，可模拟亲脂性环境的药物释放。故可通过测定水相中未溶出的药物含量，计算得出药物从复合物中释放出来的量，研究复合物在亲脂环境中的药物释放行为。
本发明的积极进步效果在于：针对目前尚未有环糊精复合物溶液的溶出曲线测定方法的文献报道，本发明提供的泊沙康唑注射液的体外释放量和溶出曲线的检测方法，利用药物和制剂的溶解特性，能够用于研究模拟亲水环境和亲脂环境中药物从环糊精复合物中释放出来的动力学行为。该方法具有科学、耐用及可重现等特点，且有足够的区分力，在30～120min内溶出量达到85％以上。不仅可用于仿制药与原研药的质量一致性评价工作，还可作为质量控制的有效手段为药品质量提供保证。
附图说明
图1是实施例1中以pH7.4磷酸缓冲液900mL为溶出介质时，所测定的泊沙康唑注射液(自制制剂和参比制剂)的溶出曲线图。
图2是实施例2中以二氯甲烷40mL和5％葡萄糖溶液50mL的混合溶液为溶出介质时，所测定的泊沙康唑注射液(自制制剂和参比制剂)的溶出曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
以下实施例和对比例中，参比制剂为购自默沙东MERCK SHARP DOHME的Noxafil(泊沙康唑注射液，规格：300mg，16.7mL)；自制制剂为自制的泊沙康唑注射液(规格：300mg，16.7mL)，制备方法如下：
以配制1000瓶为例，适量注射用水加3g依地酸二钠，搅拌溶解；加入6.68kg磺丁基倍他环糊精钠，搅拌溶解；过滤；加1N HCl酸化滤液；加入300g泊沙康唑，搅拌溶解；加入1NHCl或1N NaOH调pH至2.6；加适量注射用水以达到最终体积，并混匀；通过0.2μm滤膜过滤；灌装，即得。
其它所用试剂和原料均为市售可得。
以下实施例和对比例中，不同pH的磷酸缓冲液是由0.2M KH2PO4和0.2M NaOH采用本领域常规pH调节方法配制而成；0.1％磷酸水溶液中％是指磷酸的质量占所述磷酸水溶液的体积的比；5％葡萄糖溶液的pH为4-6(不同厂家可能会略有差异)，％是指葡萄糖的质量占所述葡萄糖溶液的体积的比；0.9％氯化钠溶液中％是指氯化钠的质量占所述氯化钠溶液的体积的比。
以下实施例和对比例中，高效液相色谱法条件如下：以键合苯基多孔硅胶微球为填充剂，以0.1％磷酸水溶液-乙腈(65:35)为流动相；流速每分钟1.0ml；检测波长为263nm；柱温40℃；进样量为10μL。将供试品溶液和对照品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算供试品溶液中的泊沙康唑药物浓度Wx。计算公式如下：
Wx＝(Ax×ms×Ws×Vx)/(As×V×Vs)
式中：
Wx为供试品溶液中泊沙康唑的浓度，mg/mL；
Ax为供试品溶液峰面积；As为对照溶液峰面积的平均值；
Ws为泊沙康唑对照品的含量，单位％，即是指泊沙康唑的质量占泊沙康唑对照品质量的百分比；
ms为对照溶液中泊沙康唑对照品的重量，mg；
V对照品溶液的配制体积，mL；
Vs对照溶液的稀释倍数；
Vx供试品溶液的稀释倍数。
实施例1
本实施例中提供了一种测定模拟亲水环境的泊沙康唑注射液的溶出曲线的方法。
取泊沙康唑注射液(规格：300mg，16.7mL)5mL，以pH7.4磷酸缓冲液(浓度0.05M)900mL为溶出介质，桨法，37℃，转速为每分钟100转，依法操作；经10、15、30、45、60分钟时，取溶出液2mL经0.22μm聚醚砜滤膜滤过，精密量取续滤液1ml至2ml容量瓶，加溶剂1(乙腈：水＝1：1，v/v)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取泊沙康唑对照品，精密称定，加适量溶剂2(乙腈：水＝1：3，v/v)超声使溶解，再用溶剂2稀释制成1mL中约含20μg泊沙康唑的溶液，作为对照品溶液。采用高效液相色谱法检测，并按外标法计算供试品溶液中泊沙康唑的浓度，再按下述公式计算泊沙康唑从复合物中释放的量。
式中：
Ax为供试品溶液峰面积；As为对照溶液峰面积的平均值；
Ws为泊沙康唑对照品的含量，单位％，即泊沙康唑的质量占供试品溶液的质量的百分比；
ms为对照溶液中泊沙康唑对照品的重量，mg；
V对照品溶液的配制体积，mL；
Vs对照溶液的稀释倍数；
Vx供试品溶液的稀释倍数；
Va待测样品的体积，ml
Vb溶出介质的体积，ml
Lc为标示量，指的是待测样品中泊沙康唑的浓度，18mg/mL。
将自制制剂与参比制剂按上述步骤同法操作，绘制其溶出曲线，采用相似因子法评估自制制剂与参比制剂在模拟的亲水环境中的溶出一致性。
结果显示，自制制剂与参比制剂的溶出曲线相似，均在45min时溶出量达85％以上，相似因子f2为70。溶出曲线示意图参见图1。
实施例2
本实施例中提供了一种测定模拟亲脂环境的泊沙康唑注射液的溶出曲线的方法。
取泊沙康唑注射液(规格：300mg，16.7mL)5mL，倒至溶出介质(40ml二氯甲烷+50ml5％葡萄糖溶液，静置分层)，小杯法，转速为每分钟150转，温度25℃；经15、30、45、60分钟时，取上层水相：离心取上清液，作为供试品溶液。另取泊沙康唑对照品，精密称定，加溶剂(乙腈：水＝1：3，v/v)超声使溶解，再用溶剂稀释制成1mL中约含100μg泊沙康唑的溶液，作为对照品溶液。采用高效液相色谱法检测，并按外标法计算供试品溶液中泊沙康唑的浓度，再按下述公式计算泊沙康唑从复合物中释放的量。
式中：
Ax为供试品溶液峰面积；As为对照溶液峰面积的平均值；
Ws为泊沙康唑对照品的含量；单位％，是指泊沙康唑的质量占泊沙康唑对照品的百分比；
ms为对照溶液中泊沙康唑对照品的重量，mg；
V对照品溶液的配制体积，mL；
Vs对照溶液的稀释倍数；
Vx供试品溶液的稀释倍数；
Va待测样品的体积，ml
Vb溶出介质中水性介质的体积，ml
Lc为标示量，指的是待测样品中泊沙康唑的浓度，18mg/mL。
将自制制剂与参比制剂按上述步骤同法操作，绘制其溶出曲线，采用相似因子法评估自制制剂与参比制剂在模拟亲脂环境中的溶出一致性。结果显示，自制制剂与参比制剂的溶出曲线相似，均在45min时溶出量达85％以上，相似因子f2为71。溶出曲线示意图参见图2。
实施例3
取泊沙康唑注射液(规格：300mg，16.7mL)16.7mL，以pH6.8磷酸缓冲液900mL为溶出介质，桨法，37℃，转速为每分钟75转，依法操作；经10、15、30、45、60、120分钟时，取溶出液2mL经0.22μm聚醚砜滤膜滤过，精密量取续滤液1ml至5ml容量瓶，加溶剂(乙腈：水＝1：3，v/v)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取泊沙康唑对照品，精密称定，加适量溶剂超声使溶解，再用溶剂稀释制成1mL中约含20μg泊沙康唑的溶液，作为对照品溶液。采用高效液相色谱法检测，并按外标法计算供试品溶液中泊沙康唑的浓度，再按实施例1中的计算公式计算泊沙康唑从复合物中释放的量。
将自制制剂与参比制剂按上述步骤同法操作，绘制其溶出曲线，采用相似因子法评估自制制剂与参比制剂在模拟的亲水环境中的溶出一致性。结果显示，自制制剂与参比制剂的溶出曲线相似，均在60min时溶出量达85％以上，相似因子f2为60。
实施例4
取泊沙康唑注射液(规格：300mg，16.7mL)10mL，以90ml 0.9％氯化钠溶液和150mLpH7.4磷酸盐缓冲液的混合溶液为溶出介质，小杯法，37℃，转速为每分钟50转，依法操作；经10、15、30、45、60、90、120分钟时，取溶出液2mL经0.22μm聚醚砜滤膜滤过，精密量取续滤液1ml至5ml容量瓶，加溶剂(乙腈：水＝1：3，v/v)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取泊沙康唑对照品，精密称定，加适量溶剂超声使溶解，再用溶剂稀释制成1mL中约含20μg泊沙康唑的溶液，作为对照品溶液。采用高效液相色谱法检测，并按外标法计算供试品溶液中泊沙康唑的浓度，再按实施例1中的计算公式计算泊沙康唑从复合物中释放的量。
将自制制剂与参比制剂按上述步骤同法操作，绘制其溶出曲线，采用相似因子法评估自制制剂与参比制剂在模拟的亲水环境中的溶出一致性。结果显示，自制制剂与参比制剂的溶出曲线相似，均在120min时溶出量达85％以上，相似因子f2为65。
实施例5
取泊沙康唑注射液(规格：300mg，16.7mL)16.7mL，倒至溶出介质(50ml二氯甲烷+150ml 5％葡萄糖溶液，静置分层)，小杯法，转速为每分钟150转，温度25℃；经15、30、45、60分钟时，取上层水相1mL作为供试品溶液。另取泊沙康唑对照品，精密称定，加溶剂(乙腈：水＝1：3，v/v)超声使溶解，再用溶剂稀释制成1mL中约含50μg泊沙康唑的溶液，作为对照品溶液。采用高效液相色谱法检测，并按外标法计算供试品溶液中泊沙康唑的浓度，再按实施例2中的计算公式计算泊沙康唑从复合物中释放的量。
将自制制剂与参比制剂按上述步骤同法操作，绘制其溶出曲线，采用相似因子法评估自制制剂与参比制剂在模拟亲脂环境中的溶出一致性。结果显示，自制制剂与参比制剂的溶出曲线相似，均在45min时溶出量达85％以上，相似因子f2为52。
对比例1
取自制泊沙康唑注射液(规格：300mg，16.7mL)16.7mL，以pH7.4磷酸缓冲液150mL为溶出介质，小杯法，37℃，转速为每分钟50转，依法操作；经10、15、30、45、60、120分钟时，取溶出液2mL经0.22μm聚醚砜滤膜滤过，精密量取续滤液1ml至5ml容量瓶，加溶剂(乙腈：水＝1：3，v/v)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取泊沙康唑对照品，精密称定，加适量溶剂超声使溶解，再用溶剂稀释制成1mL中约含100μg泊沙康唑的溶液，作为对照品溶液。采用高效液相色谱法检测，并按外标法计算供试品溶液中泊沙康唑的浓度，再按实施例1中的计算公式计算泊沙康唑从复合物中释放的量。绘制溶出曲线，结果显示在120min时溶出量仍小于85％。说明溶出介质与注射液的体积比过小时，不能达到合适时间的完全释放。
对比例2
取自制泊沙康唑注射液(规格：300mg，16.7mL)16.7mL，倒至溶出介质(3ml二氯甲烷+150ml 5％葡萄糖溶液，静置分层)，小杯法，转速为每分钟100转，温度37℃；经15、30、45、60、90、120分钟时，取上层水相1mL作为供试品溶液。另取泊沙康唑对照品，精密称定，加溶剂(乙腈：水＝1：3，v/v)超声使溶解，再用溶剂稀释制成1mL中约含100μg泊沙康唑的溶液，作为对照品溶液。采用高效液相色谱法检测，并按外标法计算供试品溶液中泊沙康唑的浓度，再按实施例2中的计算公式计算泊沙康唑从复合物中释放的量。绘制溶出曲线，结果显示在120min时溶出量仍小于85％。说明当溶出介质中溶剂B的体积占比过小时，不能达到合适时间的完全释放。
对比例3
将实施例1中溶出介质磷酸缓冲液的pH换为1，其它条件和步骤同实施例1，实验结果：在120min时溶出量仍小于85％。
方法的验证试验
将实施例1和实施例2的方法分别参照《分析方法验证指导原则》经方法学验证，得到对泊沙康唑的检测限为0.5ng；在1.0～299.3μg/ml的浓度范围内线性关系良好(r＝0.999)；对照品溶液和供试品溶液室温放置24h，各时间点峰面积RSD均不大于2％，说明稳定性良好。
精密度验证：配制6份供试品溶液，得到45分钟溶出量的RSD(n＝6)≤5％；不同操作者、不同仪器测定同一批样品，两名分析人员测定结果RSD(n＝12)≤5％；说明精密度良好。
取6份待测样品分别参照实施例1、2的方法测定释放度，结果见下表1-2，可见，溶出均一性好，方法稳定可靠。
表1 6份待测样品采用实施例1方法测得的释放度结果
表2 6份待测样品采用实施例2方法测得的释放度结果
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。
Claims (30)
1.一种泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)供试品溶液通过以下任意一种方式制备：
方式I：当溶出介质为溶剂A时，将待测样品和所述溶出介质的混合物进行固液分离，获得的滤液即为供试品溶液A；
方式II：当溶出介质为溶剂B时，将所述待测样品和所述溶出介质的混合物分层，取水相，即为供试品溶液B；
所述方式II中，所述溶剂B与所述待测样品的体积之比为1:0.001～1:50；
或者，方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，将所述待测样品和所述溶出介质的混合物分层，取水相，即为供试品溶液B；
所述方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，所述溶剂B的体积占所述溶剂A与待测样品的体积之和的比为1:0.001～1:50；
其中，所述待测样品为泊沙康唑注射液；
所述泊沙康唑注射液的组成是采用磺丁基醚倍他环糊精钠包合增溶药物制成的泊沙康唑SBECD复合物；
所述溶剂A为盐的水溶液和/或葡萄糖溶液；
方式I中，所述溶剂A的pH值为4以上；
所述溶剂B为卤代烷烃和/或醇类溶剂，且所述溶剂B和所述溶剂A不混溶；
其中，所述卤代烷烃为C原子数为1～5的卤代烷烃；
所述醇类溶剂为C原子数为1～10的醇类溶剂；
所述溶出介质与所述泊沙康唑注射液的体积比为10:1以上；
(2)将步骤(1)中所述供试品溶液A或供试品溶液B经高效液相色谱法检测，即可；
所述待测样品的释放度的计算公式如下：
式中：
Wx为供试品溶液中泊沙康唑的浓度，mg/mL；
Va为待测样品的体积，mL；
Vb：方式I中，Vb是指溶出介质的体积，mL；方式II中，Vb是指溶出介质中水性介质的体积；
Lc为标示量，指的是待测样品中泊沙康唑的浓度，mg/mL。
2.如权利要求1所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述泊沙康唑注射液的规格为16.7mL：300mg，即泊沙康唑注射液的体积为16.7mL，其中有效药物含量为300mg；
和/或，步骤(1)中，所述泊沙康唑注射液与所述溶出介质的体积比为1:10～1:1000；
和/或，方式I中，所述溶剂A的pH值为5-8；
和/或，步骤(1)中，所述盐的水溶液选自磷酸缓冲液和/或氯化钠溶液；
和/或，所述葡萄糖溶液的质量体积比为5％，其中，％是指葡萄糖的质量占所述葡萄糖溶液的体积的比；
和/或，步骤(1)中，所述卤代烷烃为C原子数为2～3的卤代烷烃；
和/或，所述醇类溶剂为C原子数为5～10的醇类溶剂。
3.如权利要求2所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，满足下列条件中的一种或多种的组合：
①所述磷酸缓冲液的浓度为0.02～0.2M；
②所述氯化钠溶液的质量体积比为0.9％，其中，％是指氯化钠的质量占所述氯化钠溶液的体积的比；
③方式I中，当所述溶剂A为磷酸缓冲液和氯化钠溶液的混合溶液时，氯化钠溶液与待测样品的体积比为(8～10)：1；
④所述方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，所述溶剂B与所述溶剂A的体积比为1:(0.5～10)；
⑤所述方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，方式II中，所述溶剂A的pH值为2-9。
4.如权利要求3所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述泊沙康唑注射液与所述溶出介质的体积比为1:(12-500)；
和/或，方式I中，所述溶剂A的pH值为6-8；
和/或，所述磷酸缓冲液的浓度为0.05M；
和/或，方式I中，当所述溶剂A为磷酸缓冲液和氯化钠溶液的混合溶液时，氯化钠溶液与待测样品的体积比为9：1；
和/或，步骤(1)中，所述卤代烷烃为二氯甲烷；
和/或，所述醇类溶剂为正辛醇；
和/或，所述方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，所述溶剂B的体积占所述溶剂A与待测样品的体积之和的比为1:0.01～1:50；
和/或，所述方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，所述溶剂B与所述溶剂A的体积比为1:0.5、1:1.25、1:3、1:5或1:10；和/或，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，方式II中，所述溶剂A的pH值为4-8。
5.如权利要求4所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述泊沙康唑注射液与所述溶出介质的体积比为1:(12-180)；
和/或，方式I中，所述溶剂A的pH值6.8或7.4；
和/或，方式I中，当所述溶剂A为磷酸缓冲液和氯化钠溶液的混合溶液时，磷酸缓冲液：氯化钠溶液：待测样品的体积比为(12～20)：(8～9)：1；
和/或，所述方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，所述溶剂B的体积占所述溶剂A与待测样品的体积之和的比为1:0.2～1:20；
和/或，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，方式II中，所述溶剂A的pH值为4.5、6或7.4。
6.如权利要求5所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述泊沙康唑注射液与所述溶出介质的体积比为1:18、1:24或1:53.9；
和/或，方式I中，当所述溶剂A为磷酸缓冲液和氯化钠溶液的混合溶液时，磷酸缓冲液：氯化钠溶液：待测样品的体积比为15：9：1；
和/或，所述方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，所述溶剂B的体积占所述溶剂A与待测样品的体积之和的比为1:0.5、1:1.38、1:3.33、1:5、1:10。
7.如权利要求2-6任一项所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，方式I中，所述溶剂A为0.9％氯化钠溶液和pH7.4磷酸盐缓冲液的混合溶液。
8.如权利要求7所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述氯化钠溶液和所述磷酸盐缓冲液的体积比为3:5。
9.如权利要求2-6任一项所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，方式II中，当所述溶出介质为所述溶剂B和所述溶剂A的混合溶剂时，溶剂B为卤代烷烃，溶剂A为磷酸缓冲液、氯化钠溶液和葡萄糖溶液中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，溶剂B为卤代烷烃，溶剂A为葡萄糖溶液。
11.如权利要求10所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，溶剂B为二氯甲烷，溶剂A为5％葡萄糖溶液，其中，％是指葡萄糖的质量占所述葡萄糖溶液的体积的比。
12.如权利要求5所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，方式II中，当所述溶出介质为二氯甲烷和5％葡萄糖溶液的混合液时，二氯甲烷和5％葡萄糖溶液的体积比为4:5。
13.如权利要求1所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述方式I中，所述固液分离为过滤；
和/或，方式II中，所述分层的操作为静置或离心。
14.如权利要求13所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述过滤采用的滤膜为聚醚砜。
15.如权利要求14所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述滤膜的孔径为0.2～1.2μm。
16.如权利要求15所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述滤膜的孔径为0.22μm。
17.如权利要求1所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备过程中采用小杯法或浆法；
和/或，所述供试品溶液的制备过程中，包括如下步骤：取一定体积的溶出液，并回补等温等体积的所述溶出介质；
和/或，所述供试品溶液的制备过程中，温度为25℃或37℃；
和/或，所述供试品溶液的制备过程中，体系的转速为50-150转/分钟。
18.如权利要求17所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述一定体积为0.5～10ml；
和/或，所述方式I中，所述转速为50-100转/分钟；
和/或，所述方式II中，所述转速为75-150转/分钟。
19.如权利要求18所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述一定体积为1ml或2ml；
和/或，所述方式I中，所述转速为75转/分钟。
20.如权利要求1所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述高效液相色谱法检测包括如下步骤：将所述供试品溶液A或供试品溶液B与对照品溶液分别采用高效液相色谱仪进行检测，记录色谱图中供试品溶液的峰面积Ax，对照品溶液的峰面积的平均值As；
和/或，所述高效液相色谱法中，色谱柱填料为键合苯基多孔硅胶微球；
和/或，所述高效液相色谱法中，流动相为0.1％磷酸水溶液-乙腈，其中，％是指磷酸的质量占所述磷酸水溶液的体积的比；
和/或，所述高效液相色谱法中，洗脱方式采用梯度洗脱或等度洗脱；
和/或，所述高效液相色谱法中，流速为0.5～1.5ml/min；
或者，当高效液相色谱为超高效液相色谱时，流速为0.1～1.5ml/min；
和/或，所述高效液相色谱法中，检测波长为210～268nm；
和/或，所述高效液相色谱法中，柱温为20～50℃；
和/或，所述高效液相色谱法中，进样量为1～100μL。
21.如权利要求20所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中泊沙康唑的浓度为1％～100％溶出量；
和/或，在采用高效液相色谱仪进行检测前,包括如下步骤：将所述供试品溶液A或供试品溶液B、对照品溶液分别用溶剂溶解，稀释；
和/或，所述高效液相色谱法中，洗脱方式采用等度洗脱；
和/或，所述高效液相色谱法中，流速为1.0ml/min；
或者，当高效液相色谱为超高效液相色谱时，流速为0.1～0.4ml/min；
和/或，所述高效液相色谱法中，检测波长为263nm；
和/或，所述高效液相色谱法中，柱温为40℃；
和/或，所述高效液相色谱法中，进样量为10μL。
22.如权利要求21所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述溶解采用的溶剂为腈类溶剂、醇类溶剂和水中的一种或多种；
当所述溶解采用的溶剂为腈类溶剂和水时，所述腈类溶剂和水的体积之比为1：(0.5～5)；
和/或，当采用等度洗脱时，所述磷酸水溶液和乙腈的体积比为10:90～90:10。
23.如权利要求22所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述腈类溶剂为乙腈；
和/或，所述醇类溶剂为甲醇；
和/或，当所述溶解采用的溶剂为腈类溶剂和水时，所述腈类溶剂和水的体积之比为1:1或1:3。
24.如权利要求21所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的参数为：以键合苯基多孔硅胶微球为填充剂，以0.1％磷酸水溶液-乙腈(65:35)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为263nm；柱温为40℃；进样量为10μL。
25.如权利要求21所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，所述稀释的倍数为＞2倍；
和/或，当采用等度洗脱时，所述磷酸水溶液和乙腈的体积比为30:70～70:30。
26.如权利要求23或25所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，当采用等度洗脱时，所述磷酸水溶液和乙腈的体积比为65:35。
27.如权利要求1所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法，其特征在于，按外标法计算供试品溶液中药物的浓度或含量Wx，计算公式如下：
Wx＝(Ax×ms×Ws×Vx)/(As×V×Vs)
式中：
Wx为供试品溶液中泊沙康唑的浓度，单位mg/mL
Ax为供试品溶液峰面积；As为对照溶液峰面积的平均值；
Ws为泊沙康唑对照品的含量，单位％，是指泊沙康唑的质量占泊沙康唑对照品质量的百分比；
ms为对照品溶液中泊沙康唑对照品的重量，mg；
V对照品溶液的配制体积，mL；
Vs对照品溶液的稀释倍数；
Vx供试品溶液的稀释倍数。
28.一种泊沙康唑注射液的溶出曲线的检测方法，其特征在于，采用如权利要求1-27任一项所述的泊沙康唑注射液的体外释放量的检测方法来检测泊沙康唑注射液在不同的取样时间的溶出量；以溶出时间为横坐标，累积溶出量为纵坐标，绘制溶出曲线。
29.如权利要求28所述的泊沙康唑注射液的溶出曲线的检测方法，其特征在于，所述取样时间为：5、10、15、30、45、60、90、120分钟。
30.如权利要求29所述的泊沙康唑注射液的溶出曲线的检测方法，其特征在于，所述方式I中，取样时间为5、10、15、30、45、60分钟；
和/或，所述方式II中，取样时间为15、30、45、60分钟。
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