CN115429800A - 稳定的低浓度阿托品眼用制剂及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物，包括以下组分：毒蕈碱拮抗剂0.001wt％～0.05wt％；粘度调节剂0.01wt％～0.6wt％；缓冲剂0.05wt％～2.5wt％；溶剂为水。本发明还公开了所述药物组合物的制备方法，及其在制备治疗和/或预防近视的药物中的用途。本发明药物组合物的杂质含量小，尤其是托品酸含量、总杂含量两项关键指标，随储存时间延长而增加的少，同时其pH值也能够稳定的保持在5.2～5.8范围内，对眼睛的刺激性小，大大地改善和提高了患者用药的顺应性和治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于眼用药物制剂领域，具体涉及一种稳定的低浓度阿托品眼用制剂及其制备方法与用途。
背景技术
近年来，由于电子设备的普及、生活节奏的加快等因素，导致近视患者的数量呈现日益增多的趋势，特别是青少年儿童近视发病率增长尤其突出。对于近视的防治，除了医疗手术之外，目前大部分多采用药物治疗。
有大量研究表明，阿托品或其硫酸盐作为毒蕈碱拮抗剂，对减缓近视进展有效，并在部分国家或地区应用于临床。开始，使用的是高浓度制剂(例如，0.1％～1％)，但随着研究的深入逐渐发现，高浓度制剂的副作用较为严重，会出现散瞳作用强、畏光、视力模糊等现象，甚至发生过敏性结膜炎、过敏性睑缘炎等不良事件，容易引起患者较大的不适感。
因而，后面逐渐转为采用低浓度制剂(例如，0.001％～0.05％)，并取得良好的进展和效果，例如：新加坡国家眼科中心低浓度阿托品治疗近视的研究结果表明，使用低的浓度，大大降低了高浓度所造成的瞳孔扩大、近物视物不清、畏光、结膜炎等副作用，并且停止用药后的反弹效应明显降低，更适合近视的控制和防治。
但是，随之而来也出现了新的挑战：阿托品低浓度制剂的稳定性问题。有多篇专利文献指出，与高浓度制剂相比，阿托品低浓度制剂的稳定性显著降低，在制备、生产、储存等过程中容易发生变质，托品酸等杂质含量明显增加。
对于阿托品低浓度制剂的稳定性问题，目前尚没有很好的解决方案。即使是，少数可行的办法也都存在这样那样的问题，例如：(1)现配现用，便捷性较差，而且容易受操作手法的影响而导致产品质量波动较大；(2)美国专利US9421199B2采用氘化水来替代H2O，以提高低浓度阿托品滴眼液的稳定性，然而同位素的引入，对产品的安全性必然产生影响，且对产品的生产及质量控制方面的要求也更高，不利于产品的推广应用；(3)调节至更低的pH值以满足制剂稳定的要求，但同时其刺激性也会大幅度增加，这不仅会影响患者用药的顺应性，而且还会因刺激引发泪液的分泌从而降低阿托品的生物利用度(参见：WO2020063320A1、CN 110934816 A、CN109675038A、CN107456440A、CN110917133A等)。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种稳定的低浓度阿托品眼用药物组合物(眼用制剂)，托品酸含量、总杂含量两项关键指标，随储存时间延长而增加的少(主要解决的技术问题是：低浓度的阿托品药物组合物在储存期间因托品酸和/或总杂的含量增加而导致的不符合质量标准的问题，即：稳定性问题)，同时其pH值也能够稳定的保持在5.2～5.8范围内，对眼睛的刺激性小，大大地改善和提高了患者用药的顺应性和治疗效果(在解决稳定性问题的基础上，还进一步解决了药物的刺激性大、顺应性不好的问题)。
本发明提供的技术方案如下：
一种药物组合物，包括以下组分：
毒蕈碱拮抗剂0.001wt％～0.05wt％(例如：0.002wt％、0.003wt％、0.004wt％、0.005wt％、0.006wt％、0.007wt％、0.008wt％、0.009wt％、0.01wt％、0.012wt％、0.015wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.04wt％等)；
粘度调节剂0.01wt％～0.6wt％(例如：0.02wt％、0.025wt％、0.03wt％、0.035wt％、0.04wt％、0.05wt％、0.08wt％、0.1wt％、0.12wt％、0.15wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％等)；
缓冲剂0.05wt％～2.5wt％(例如：0.1wt％、0.15wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.8wt％、1％、1.1wt％、1.2wt％、1.3wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.6wt％、1.7wt％、1.8wt％、1.9wt％、2wt％等)；
溶剂为水(优选注射用水或纯化水)。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物还包括：渗透压调节剂0.2wt％～0.9wt％(例如：0.25wt％、0.3wt％、0.35wt％、0.4wt％、0.45wt％、0.5wt％、0.55wt％、0.6wt％、0.65wt％、0.7wt％、0.75wt％、0.8wt％、0.85wt％等)；和/或，螯合剂0.005wt％～0.05wt％(例如：0.008wt％、0.012wt％、0.015wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.04wt％等)。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的组分至少满足以下条件之一：
①所述的毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐，优选为硫酸阿托品；
②所述的粘度调节剂选自玻璃酸钠、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙二醇、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上；其中，所述的纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上；
优选的，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠和/或纤维素衍生物；
更优选的，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠，或者，所述的粘度调节剂为羟丙基甲基纤维素；
③所述的缓冲剂为氨基己酸、磷酸盐、醋酸盐或氨基酸；
其中，氨基酸是指含有氨基和羧基的有机化合物，化学式是RCHNH2COOH；通常包括：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等；
④所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上；
优选的，所述的渗透压调节剂为氯化钠和/或氯化钾；
⑤所述的螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐，优选为乙二胺四乙酸二钠。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物还包括：pH调节剂，用于将药物组合物的pH值调节为5.2～5.8(例如：5.3、5.4、5.5、5.6、5.7等)或5.5±0.2或5.5±0.1；
优选的，所述的pH调节剂包括酸和碱；
更优选的，所述的酸为醋酸或盐酸，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；玻璃酸钠0.01wt％～0.6wt％；氨基己酸0.05wt％～2.5wt％；渗透压调节剂0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的渗透压调节剂包含氯化钠和/或氯化钾，所述的pH调节剂包含盐酸和/或氢氧化钠；
优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基己酸0.1wt％～0.5wt％；渗透压调节剂0.5wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；
更优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.01wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基己酸0.2wt％；氯化钾0.15wt％；氯化钠0.72wt％；乙二胺四乙酸二钠0.01wt％；pH调节剂；溶剂为水。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；玻璃酸钠0.01wt％～0.6wt％；磷酸盐0.05wt％～2.5wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的磷酸盐包含磷酸二氢钾和/或磷酸氢二钾，所述的pH调节剂包含盐酸和/或氢氧化钠；
优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；磷酸盐0.2wt％～1.2wt％；氯化钠0.2wt％～0.5wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；
更优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.01wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；磷酸二氢钾0.88wt％；磷酸氢二钾0.224wt％；氯化钠0.35wt％；乙二胺四乙酸二钠0.01wt％；pH调节剂；溶剂为水。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；粘度调节剂0.01wt％～0.6wt％；醋酸盐0.05wt％～2.5wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠和/或纤维素衍生物，所述的醋酸盐为醋酸钠，所述的pH调节剂包含醋酸和/或氢氧化钠；
优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；粘度调节剂0.03wt％～0.5wt％；醋酸钠0.5wt％～1.5wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；
更优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.01wt％；粘度调节剂0.03wt％～0.5wt％；醋酸钠0.6wt％～1.3wt％；；氯化钠0.4wt％～0.6wt％；乙二胺四乙酸二钠0.01wt％；pH调节剂；溶剂为水。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；玻璃酸钠0.01wt％～0.6wt％；氨基酸0.05wt％～2.5wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的氨基酸为低分子量氨基酸(是指分子量小于200的氨基酸)，所述的pH调节剂包含盐酸和/或氢氧化钠；
优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基酸1.2wt％～2wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的氨基酸的分子量小于250、小于200、小于150或小于100；
更优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.01wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基酸1.5wt％～1.8wt％；氯化钠0.2wt％～0.5wt％；乙二胺四乙酸二钠0.01wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的氨基酸为甘氨酸。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，
在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下储存6个月内，所述药物组合物的托品酸含量≤3％，和/或，所述药物组合物的总杂≤5％；
或者，
在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下储存6个月内，所述药物组合物的托品酸含量≤3％，和/或，所述药物组合物的总杂≤5％。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述药物组合物的储存温度为2～25℃；优选2～8℃。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物为眼用制剂(例如：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液等)；优选的，所述的药物组合物为滴眼剂或滴眼液。
此外，
本发明还提供了上述任意一项所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将粘度调节剂加入到注射用水中(通常取总量的80％或以上)，于50℃～60℃下搅拌至溶液澄清，冷却至室温，再加入缓冲剂、渗透压调节剂和螯合剂，使其完全溶解，之后用pH调节剂将药物组合物的pH值调节为5.2～5.8或5.5±0.2或5.5±0.1，然后加入毒蕈碱拮抗剂，补足注射用水，使其完全溶解，过滤，即得。
进一步的，
根据实际需要，本发明药物组合物的制备方法，还可以包括灭菌和/或分装的步骤。
此外，本发明还提供了上述任意一项所述药物组合物在制备治疗和/或预防近视的药物(例如：滴眼剂等眼用制剂)中的用途。
本发明的有益效果是：通过调整药物组合物(眼用制剂)的粘度调节剂、缓冲剂与毒蕈碱拮抗剂等条件，意外地使得低浓度制剂的稳定性也得到了显著的改善(主要考察指标：托品酸含量、总杂含量)，同时其pH值也能够稳定的保持在5.2～5.8范围内，对眼睛的刺激性小，大大改善和提高了患者用药的顺应性和治疗效果。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述，本领域技术人员将会理解，下面所述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为对本发明保护范围的限制。
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
其中，原料药硫酸阿托品的总杂含量≤0.25％。
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
实施例1
滴眼液的各组分及其含量：硫酸阿托品0.01wt％、玻璃酸钠(粘度调节剂)0.03wt％、氨基己酸(缓冲剂)0.2wt％、氯化钾(渗透压调节剂)0.15wt％、氯化钠(渗透压调节剂)0.72wt％、乙二胺四乙酸二钠(也可表示为EDTA-2Na，螯合剂)0.01wt％，盐酸/氢氧化钠(pH调节剂)调节溶液的pH值＝5.5±0.1，溶剂为注射用水。
制备方法：取约为总量80％的注射用水，于50℃～60℃(例如：55℃)下，加入粘度调节剂，搅拌至溶液澄清；冷却至20℃～30℃，依次加入缓冲剂、渗透压调节剂和螯合剂，使其完全溶解，混匀；测量溶液的pH值，并用酸(例如：盐酸、冰醋酸等)和/或碱(例如：氢氧化钠等)调节溶液的pH值＝5.5±0.1；最后加入硫酸阿托品，补足注射用水，使其完全溶解，通过0.22μm的PES过滤器过滤后，装入LDPE(Low Density Polyethylene，低密度聚乙烯)瓶中。
滴眼液制备好之后，按照表1的各项指标要求立即进行检测，作为起始数据。
表1、滴眼液的各项质量指标要求
其中，硫酸阿托品杂质E(7-hydroxyhyoscyamine)、杂质F(Scopolamine)、杂质D(6-hydroxyhyoscyamine)、杂质H、杂质G(Littorine)、杂质A(Apoatropine)，参见：欧洲药典7.0(EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.0，可缩写为EP 7.0)第1429-1430页的ATROPINESULFATE；天仙子胺有关物质A(hydroxyhyoscyamine related compound A)CAS号537-29-1。
并参照《中国药典》2015年版四部第354-356页：9001制剂稳定性试验指导原则，进行滴眼液的稳定性试验，两组条件加速试验：1、温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％；2、温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％；时间均为6个月。
温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果，见表2。
表2、温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果
其中，ND(Not Detected)表示未检测到。
结果表明，该配方的滴眼液在温度40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，托品酸含量接近质量标准要求，总杂含量略超出质量标准要求。
温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果，见表3。
表3、温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度25℃、相对湿度60％条件下加速试验6个月，各项指标满足质量标准要求。
实施例2
滴眼液的各组分及其含量：硫酸阿托品0.01wt％、玻璃酸钠(粘度调节剂)0.03wt％、磷酸二氢钾(缓冲剂)0.88wt％、磷酸氢二钾(缓冲剂)0.224wt％、氯化钠(渗透压调节剂)0.35wt％、乙二胺四乙酸二钠(螯合剂)0.01wt％，盐酸/氢氧化钠(pH调节剂)调节pH值＝5.5±0.1，溶剂为注射用水。
按照与实施例1相同的方法进行制备，以及进行稳定性试验。
温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果，见表4。
表4、温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，托品酸含量接近质量标准要求。
温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果，见表5。
表5、温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度25℃、相对湿度60％条件下加速试验6个月，各项指标满足质量标准要求。
实施例3
滴眼液的各组分及其含量：硫酸阿托品0.01wt％、玻璃酸钠(粘度调节剂)0.03wt％、醋酸钠(缓冲剂)0.62wt％、氯化钠(渗透压调节剂)0.55wt％、乙二胺四乙酸二钠(螯合剂)0.01wt％，醋酸/氢氧化钠(pH调节剂)调节pH值＝5.5±0.1，溶剂为注射用水。
按照与实施例1相同的方法进行制备，以及进行稳定性试验。
温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果，见表6。
表6、温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，各项指标满足质量标准要求。
温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果，见表7。
表7、温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度25℃、相对湿度60％条件下加速试验6个月，各项指标满足质量标准要求。
实施例4
滴眼液的各组分及其含量：硫酸阿托品0.01wt％、玻璃酸钠(粘度调节剂)0.03wt％、甘氨酸(缓冲剂)1.5wt％、氯化钠(渗透压调节剂)0.25wt％、乙二胺四乙酸二钠(螯合剂)0.01wt％，盐酸/氢氧化钠(pH调节剂)调节pH值＝5.5±0.1，溶剂为注射用水。
按照与实施例1相同的方法进行制备，以及进行稳定性试验。
温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果，见表8。
表8、温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，各项指标均能很好地满足质量标准要求。
温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果，见表9。
表9、温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度25℃、相对湿度60％条件下加速试验6个月，各项指标都能够满足质量标准要求。
实施例5
滴眼液的各组分及其含量：硫酸阿托品0.01wt％、玻璃酸钠(粘度调节剂)0.03wt％、甘氨酸(缓冲剂)0.5wt％、谷氨酸(缓冲剂)0.13wt％、组氨酸(缓冲剂)0.15wt％、氯化钠(渗透压调节剂)0.55wt％、乙二胺四乙酸二钠(螯合剂)0.01wt％，盐酸/氢氧化钠(pH调节剂)调节pH值＝5.5±0.1，溶剂为注射用水。
按照与实施例1相同的方法进行制备，以及进行稳定性试验。
温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果，见表10。
表10、温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，硫酸阿托品杂质G、最大未知单杂、未知杂质总量、总杂等指标不能满足质量标准要求。
温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果，见表11。
表11、温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度25℃、相对湿度60％条件下加速试验6个月，最大未知单杂、未知杂质总量等指标不能满足质量标准要求。
实施例6
滴眼液的各组分及其含量：硫酸阿托品0.01wt％、玻璃酸钠(粘度调节剂)0.03wt％、谷氨酸(缓冲剂)0.05wt％、组氨酸(缓冲剂)0.15wt％、氯化钠(渗透压调节剂)0.75wt％、乙二胺四乙酸二钠(螯合剂)0.01wt％，盐酸/氢氧化钠(pH调节剂)调节pH值＝5.5±0.1，溶剂为注射用水。
按照与实施例1相同的方法进行制备，以及进行稳定性试验。
温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果，见表12。
表12、温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，硫酸阿托品杂质G、最大未知单杂、未知杂质总量、总杂等指标不能满足质量标准要求。
温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果，见表13。
表13、温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度25℃、相对湿度60％条件下加速试验6个月，硫酸阿托品杂质G、最大未知单杂、未知杂质总量等指标不能满足质量标准要求。
实施例7
滴眼液的各组分及其含量：硫酸阿托品0.01wt％、玻璃酸钠(粘度调节剂)0.03wt％、组氨酸(缓冲剂)0.2wt％、L-天冬氨酸(缓冲剂)0.1wt％、氯化钠(渗透压调节剂)0.75wt％、乙二胺四乙酸二钠(螯合剂)0.01wt％，盐酸/氢氧化钠(pH调节剂)调节pH值＝5.5±0.1，溶剂为注射用水。
按照与实施例1相同的方法进行制备，以及进行稳定性试验。
温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果，见表14。
表14、温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，托品酸含量、硫酸阿托品杂质G、最大未知单杂、未知杂质总量、总杂等指标不能满足质量标准要求。
温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果，见表15。
表15、温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度25℃、相对湿度60％条件下加速试验6个月，硫酸阿托品杂质G、最大未知单杂、未知杂质总量等指标不能满足质量标准要求。
实施例8
滴眼液的各组分及其含量：硫酸阿托品0.004wt％、玻璃酸钠(粘度调节剂)0.1wt％、甘氨酸(缓冲剂)1.8wt％、氯化钠(渗透压调节剂)0.25wt％、乙二胺四乙酸二钠(螯合剂)0.01wt％，盐酸/氢氧化钠(pH调节剂)调节pH值＝5.5±0.1，溶剂为注射用水。
按照与实施例1相同的方法进行制备，以及进行稳定性试验。
温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果，见表16。
表16、温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，各项指标满足质量标准要求。
温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果，见表17。
表17、温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度25℃、相对湿度60％条件下加速试验6个月，各项指标满足质量标准要求。
实施例9
滴眼液的各组分及其含量：硫酸阿托品0.01wt％，羟丙基甲基纤维素(粘度调节剂)0.5wt％，醋酸钠(缓冲液)1.24wt％，氯化钠(渗透压调节剂)0.5wt％，乙二胺四乙酸二钠(螯合剂)0.01wt％，醋酸/氢氧化钠(pH调节剂)pH＝5.5±0.1，溶剂是注射用水。
按照与实施例1相同的方法进行制备，以及进行稳定性试验。
温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果，见表18。
表18、温度40℃、相对湿度75％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，各项指标满足质量标准要求。
温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果，见表19。
表19、温度25℃、相对湿度60％条件下的加速试验结果
结果表明，该配方的滴眼液在温度25℃、相对湿度60％条件下加速试验6个月，各项指标满足质量标准要求。
Claims (13)
1.一种药物组合物，其特征在于，包括以下组分：
毒蕈碱拮抗剂0.001wt％～0.05wt％；
粘度调节剂0.01wt％～0.6wt％；
缓冲剂0.05wt％～2.5wt％；
溶剂为水。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括：渗透压调节剂0.2wt％～0.9wt％；和/或，螯合剂0.005wt％～0.05wt％。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的组分至少满足以下条件之一：
①所述的毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐，优选为硫酸阿托品；
②所述的粘度调节剂选自玻璃酸钠、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙二醇、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上；其中，所述的纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上；
优选的，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠和/或纤维素衍生物；
更优选的，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠，或者，所述的粘度调节剂为羟丙基甲基纤维素；
③所述的缓冲剂为氨基己酸、磷酸盐、醋酸盐或氨基酸；
④所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上；
优选的，所述的渗透压调节剂为氯化钠和/或氯化钾；
⑤所述的螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐，优选为乙二胺四乙酸二钠。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括：pH调节剂，用于将药物组合物的pH值调节为5.2～5.8或5.5±0.2或5.5±0.1；
优选的，所述的pH调节剂包括酸和碱；
更优选的，所述的酸为醋酸或盐酸，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；玻璃酸钠0.01wt％～0.6wt％；氨基己酸0.05wt％～2.5wt％；渗透压调节剂0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的渗透压调节剂包含氯化钠和/或氯化钾，所述的pH调节剂包含盐酸和/或氢氧化钠；
优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基己酸0.1wt％～0.5wt％；渗透压调节剂0.5wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；
更优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.01wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基己酸0.2wt％；氯化钾0.15wt％；氯化钠0.72wt％；乙二胺四乙酸二钠0.01wt％；pH调节剂；溶剂为水。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；玻璃酸钠0.01wt％～0.6wt％；磷酸盐0.05wt％～2.5wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的磷酸盐包含磷酸二氢钾和/或磷酸氢二钾，所述的pH调节剂包含盐酸和/或氢氧化钠；
优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；磷酸盐0.2wt％～1.2wt％；氯化钠0.2wt％～0.5wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；
更优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.01wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；磷酸二氢钾0.88wt％；磷酸氢二钾0.224wt％；氯化钠0.35wt％；乙二胺四乙酸二钠0.01wt％；pH调节剂；溶剂为水。
7.根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；粘度调节剂0.01wt％～0.6wt％；醋酸盐0.05wt％～2.5wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠和/或纤维素衍生物，所述的醋酸盐为醋酸钠，所述的pH调节剂包含醋酸和/或氢氧化钠；
优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；粘度调节剂0.03wt％～0.5wt％；醋酸钠0.5wt％～1.5wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；
更优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.01wt％；粘度调节剂0.03wt％～0.5wt％；醋酸钠0.6wt％～1.3wt％；；氯化钠0.4wt％～0.6wt％；乙二胺四乙酸二钠0.01wt％；pH调节剂；溶剂为水。
8.根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；玻璃酸钠0.01wt％～0.6wt％；氨基酸0.05wt％～2.5wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的氨基酸为低分子量氨基酸，所述的pH调节剂包含盐酸和/或氢氧化钠；
优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基酸1.2wt％～2wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的氨基酸的分子量小于250、小于200、小于150或小于100；
更优选的，
所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.01wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基酸1.5wt％～1.8wt％；氯化钠0.2wt％～0.5wt％；乙二胺四乙酸二钠0.01wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的氨基酸为甘氨酸。
9.根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，
在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下储存6个月内，所述药物组合物的托品酸含量≤3％，和/或，所述药物组合物的总杂≤5％；
或者，
在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下储存6个月内，所述药物组合物的托品酸含量≤3％，和/或，所述药物组合物的总杂≤5％。
10.根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的储存温度为2～25℃；优选2～8℃。
11.根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为眼用制剂；优选的，所述的药物组合物为滴眼剂或滴眼液。
12.权利要求1～11任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将粘度调节剂加入到注射用水中，于50℃～60℃下搅拌至溶液澄清，冷却至室温，再加入缓冲剂、渗透压调节剂和螯合剂，使其完全溶解，之后用pH调节剂将药物组合物的pH值调节为5.2～5.8或5.5±0.2或5.5±0.1，然后加入毒蕈碱拮抗剂，补足注射用水，使其完全溶解，过滤，即得。
13.权利要求1～11任意一项所述药物组合物在制备治疗和/或预防近视的药物中的用途。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024160252A1 (zh) * | 2023-02-03 | 2024-08-08 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 一种低浓度的阿托品药物产品及其制造方法 |
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2021
- 2021-06-04 CN CN202110625026.5A patent/CN115429800A/zh active Pending
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