CN115417834A - 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 - Google Patents
一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115417834A CN115417834A CN202210922028.5A CN202210922028A CN115417834A CN 115417834 A CN115417834 A CN 115417834A CN 202210922028 A CN202210922028 A CN 202210922028A CN 115417834 A CN115417834 A CN 115417834A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- preparation
- yield
- substituted benzoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 16
- 201000009182 Chikungunya Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 10
- VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 benzoyl piperazine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 148
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 17
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 16
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AAPRNHKWNGDTOT-DVRVPOOOSA-N 2-[(3s)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carbonyl]-n-[1-(cyclononen-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]-9h-xanthene-9-carboxamide Chemical compound C1[C@H](CN)CCCN1C(=O)C1=CC=C(OC=2C(=CC=CC=2)C2C(=O)NC3CCN(CC=4CCCCCCCC=4)CC3)C2=C1 AAPRNHKWNGDTOT-DVRVPOOOSA-N 0.000 description 9
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical group ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 4
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical group ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVNUQAOLYHQHNJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-chlorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound ClC1(C(C2=CC=CC=C2)N2CCNCC2)CC=CC=C1 GVNUQAOLYHQHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005631 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid Substances 0.000 description 4
- HXKWSTRRCHTUEC-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dichlorophenoxyaceticacid Chemical group OC(=O)C(Cl)OC1=CC=C(Cl)C=C1 HXKWSTRRCHTUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJMYKESYFHYUEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 VJMYKESYFHYUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004293 Chikungunya Fever Diseases 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 4
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQJKTIJKWVEFTC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1F NQJKTIJKWVEFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABBGLRUWWIYRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC(F)=C1 ABBGLRUWWIYRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLTSUPIRXUETNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=C(F)C=C1 YLTSUPIRXUETNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- VLAGGZOMOCRBNA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=C2OCOC2=C1 VLAGGZOMOCRBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGPPQIFFIYRKPL-UHFFFAOYSA-N [4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-(3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COc1cccc(c1)C(=O)N1CCN(CC1)c1cccc(Cl)c1Cl FGPPQIFFIYRKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCNCC1 TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本申请是2020年11月24日提交的、申请号为202011329695.X、发明名称为“一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地说,涉及一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用。
背景技术
基孔肯雅病毒(Chikungunya virus,CHIKV),属于披膜病毒科甲病毒属成员,人和非人灵长类动物是CHIKV的主要宿主。基孔肯雅病毒可以叫基孔肯亚热病。基孔肯雅热病是经蚊虫叮咬传播的急性发热性传染病。该病毒病过去主要分布在非洲、南亚、东南亚热带和亚热带地区,近年来,随着全球变暖和现代交通工具等因素,该病毒疫情呈不断暴发和蔓延的趋势。2009年11月19日深圳口岸首次检出输入性基孔肯雅热病例。病人感染基孔肯雅病毒后肌肉和关节会剧烈疼痛,并伴有发热、恶心、呕吐。急性期后,大多数患者的关节疼痛及僵硬状态可完全恢复。部分患者持续性关节疼痛和僵硬可达数周至数月,甚至3年以上。个别患者留有关节功能受损等后遗症,严重危害人类健康。目前针对基孔肯雅热尚无获批的疫苗及特效抗病毒药物,治疗主要是退热、镇痛等对症治疗。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一类取代苯甲酰哌嗪类化合物。
本发明的第二个目的是提供一种所述取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
本发明的第一个方面提供了一类取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐,结构为以下结构的一种:
R1、R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘);
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15各自独立的选自氢、羟基、卤素、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基;
或,R8、R9与C、O组成3至7元环(如1,3-二氧戊环);
R16、R17、R18、R19、R20各自独立的选自氢、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、卤素。
优选的,所述取代苯甲酰哌嗪类化合物为以下结构的一种:
本发明的第二方面提供了一种取代苯甲酰哌嗪类化合物或其药用盐在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用,所述取代苯甲酰哌嗪类化合物具有以下结构通式:
R1、R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、羟基、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、卤素;
X选自C或N;
Y选自以下基团中的一种:
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15各自独立的选自氢、羟基、卤素、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基;
或,R8、R9与C、O组成3至7元环(如1,3-二氧戊环);
R16、R17、R18、R19、R20各自独立的选自氢、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、卤素。
较优选的,所述取代苯甲酰哌嗪类化合物为以下结构中的一种:
R1、R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、卤素;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15各自独立的选自氢、羟基、卤素、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基;
或,R8、R9与C、O组成3至7元环(如1,3-二氧戊环);
R16、R17、R18、R19、R20各自独立的选自氢、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、卤素。最优选的,所述取代苯甲酰哌嗪类化合物为以下结构中的一种:
由于采用上述技术方案,本发明具有以下优点和有益效果:
本发明的取代苯甲酰哌嗪类化合物,具有较好的抗CHIKV作用,感染率小于50%,本发明实施例制备的化合物均表现出很好的抑制CHIKV作用,可以作为抗基孔肯雅病毒药物使用。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明,下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解,下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的,不应以此限制本发明的保护范围。
本发明实施例中所使用的材料如下:采用Bruker Spectmspin AC-P300(瑞士Bruker公司);AC-P600型核磁共振仪(瑞士Bruker公司);Agilent 6120型LC-MS联用质谱仪(美国Agilent公司);硅胶板GF254(烟台黄海化学,中国);暗箱式紫外分析仪(ZF-20D型号);旋转蒸发仪(Buchi Rotavapor R-3型号);SHB-III循环式多用真空泵;真空干燥箱(DZF-6021型);超声波清洗器(KQ-500E型);实验所用的试剂(分析纯)和原料购于安耐吉试剂有限公司、百灵威科技有限公司、毕得医药科技有限公司、探索平台等。
实施例1
化合物1B-1的制备:
将3,4,5-三甲氧基苯甲酸(化合物1)(100.0mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DCM(10.0ml,二氯甲烷)使其溶解,然后依次加入1-(2-氯苯基)哌嗪(120.0mg,0.6mmol),DCC(124.0mg,0.6mmol,N,N'-二环己基碳酰亚胺),DMAP(244.0mg,2.0mmol),室温条件下搅拌6h,观察到溶液由澄清变浑浊,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。过滤,滤液减压蒸干,用95%EtOH重结晶后得到化合物1A-1(111.0mg,收率:56%)。
将化合物1A-1(100.0mg,0.3mmol)置于100ml圆底三口瓶中,在无水无氧氩气保护的条件下加入无水DCM(10.0ml),在-30℃的温度下以每秒钟两滴的恒定速度滴加BBr3的DCM溶液(6.0ml,3.0mmol),滴加完将反应装置移到室温条件下搅拌过夜,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕,加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,然后观察是否有固体析出,若有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干;若没有固体析出,EA萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,将有机相蒸干,用DCM或EtOH重结晶后得到化合物1B-1。
实施例2
化合物1B-2的制备:
以1-(3-氯苯基)哌嗪(120.0mg,0.6mmol)替换实施例1中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例1,得到化合物1A-2(123.0mg,收率:61%)。化合物1B-2的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例3
以1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(140.0mg,0.6mmol)替换实施例1中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例1,得到化合物1A-3(107.0mg,收率:58%)。化合物1B-3的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例4
将3,4,5-三甲氧基苯甲酸(化合物1)(100.0mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入4,4'-二氟二苯甲基哌嗪(173.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物1A-4(118.0mg,收率:60%)。
化合物1B-4的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例5
将3,4,5-三甲氧基苯甲酸(化合物1)(100.0mg,0.5mmol),N-Boc-哌嗪(150.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,过滤,滤饼用95%EtOH重结晶后得到中间体a。称重,按照1:3的当量比将产物溶解于盐酸-乙酸乙酯溶液中,室温条件下搅拌,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕,过滤,用95%EtOH重结晶后得到中间体b。
中间体b(140.0mg,0.5mmol),2,3-二氯苯甲酸(115.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol)和DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同化合物1A-4,得化合物1A-5121.0mg(收率:59%)。
化合物1B-5的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例6
以3,4-二氯苯甲酸(115.0mg,0.6mmol)替换实施例5中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例5,得到化合物1A-6(115.0mg,收率:58%)。化合物1B-6的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例7
以3,4,5-三氟苯甲酸(110.0mg,0.6mmol)替换实施例5中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例5,得到化合物1A-7(120.0mg,收率:65%)。化合物1B-7的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例8
以反式肉桂酸(100.0mg,0.6mmol)替换实施例5中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例5,得到化合物1A-8(116.0mg,收率:59%)。化合物1B-8的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例9
以苯氧乙酸(100.0mg,0.6mmol)替换实施例5中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例5,得到化合物1A-9(130.0mg,收率:75%)。化合物1B-9的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例10
以2,4-二氯苯氧乙酸(135.0mg,0.6mmol)替换实施例5中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例5,得到化合物1A-10(109.0mg,收率:58%)。化合物1B-10的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例11
将化合物c(163.0mg,0.6mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸(化合物1)(100.0mg,0.5mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌2h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到1A-11(138.0mg,收率:78%)。
化合物1B-11的制备参考实施例1中化合物1B-1的制备。
实施例12
2,3,4-三甲氧基苯甲酸(化合物4)(100.0mg,0.5mmol),1-(2-氯苯基)哌嗪(120.0mg,0.6mmol),DCC(124.0mg,0.6mmol),DMAP(244.0mg,2.0mmol),方法同实施例1中1A-1,得到化合物1C-1(102.0mg,收率:48%)。
化合物1C-1(100.0mg,0.3mmol),BBr3的DCM溶液(6.0ml,3.0mmol),方法同实施例1中化合物1B-1,得到化合物1D-1。
实施例13
以1-(3-氯苯基)哌嗪(120.0mg,0.6mmol)代替实施例12中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例12,得到化合物1C-2(110.0mg,收率:54%)。
化合物1D-2的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例14
以1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(140.0mg,0.6mmol)代替实施例12中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例12,得到化合物1C-3(109.0mg,收率:50%)。
化合物1D-3的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例15
2,3,4-三甲氧基苯甲酸(化合物4)(100.0mg,0.5mmol),4,4'-二氟二苯甲基哌嗪(173.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同实施例4中1A-4,得到化合物1C-4(117.0mg,收率:58%)。
化合物1D-4的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例16
取2,3,4-三甲氧基苯甲酸(化合物4)(100.0mg,0.5mmol),N-Boc-哌嗪(150.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同实施例5中中间体b,得中间体e。
称取中间体e(140.0mg,0.5mmol),2,3-二氯苯甲酸(115.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同实施例4中1A-4,得到1C-5(135.0mg,收率:79%)。
化合物1D-5的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例17
以3,4-二氯苯甲酸(115.0mg,0.6mmol)代替实施例16中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例16,得到化合物1C-6(124.0mg,收率:68%)。
化合物1D-6的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例18
以3,4,5-三氟苯甲酸(110.0mg,0.6mmol)代替实施例16中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例16,得到化合物1C-7(132.0mg,收率:70%)。
化合物1D-7的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例19
以反式肉桂酸(100.0mg,0.6mmol)代替实施例16中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例16,得到化合物1C-8(130.0mg,收率:78%)。
化合物1D-8的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例20
以苯氧乙酸(100.0mg,0.6mmol)代替实施例16中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例16,得到化合物1C-9(139.0mg,收率:75%)。
化合物1D-9的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例21
以2,4-二氯苯氧乙酸(135.0mg,0.6mmol)代替实施例16中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例16,得到化合物1C-10(125.0mg,收率:70%)。
化合物1D-10的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例22
称取中间体c(163.0mg,0.6mmol),2,3,4-三甲氧基苯甲酸(化合物4)(100.0mg,0.5mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同化合物1A-4,得到1C-11(134.0mg,收率:70%)。
化合物1D-11的制备参考实施例12中化合物1D-1的制备。
实施例23
3,4-二甲氧基苯甲酸(化合物5)(100.0mg,0.5mmol),1-(2-氯苯基)哌嗪(120.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同化合物1A-4,得到化合物2A-1(126.0mg,收率:71%)。
化合物2A-1(100.0mg,0.3mmol),BBr3的DCM溶液(6.0ml,3.0mmol),方法同实施例1中化合物1B-1,得到2B-1。
实施例24
以1-(3-氯苯基)哌嗪(120.0mg,0.6mmol)代替实施例23中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例23,得到化合物2A-2(121.0mg,收率:60%)。
化合物2B-2的制备参考实施例23中化合物2B-1的制备。
实施例25
以1-(2,3-二氯苯基)哌嗪)(140.0mg,0.6mmol)代替实施例23中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例23,得到化合物2A-3(135.0mg,收率:72%)。
化合物2B-3的制备参考实施例23中化合物2B-1的制备。
实施例26
以4,4'-二氟二苯甲哌嗪(173.0mg,0.6mmol)代替实施例23中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例23,得到化合物2A-4(125.0mg,收率:50%)。
化合物2B-4的制备参考实施例23中化合物2B-1的制备。
实施例27
3,4-二甲氧基苯甲酸(化合物5)(100.0mg,0.5mmol),N-Boc-哌嗪(150.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同化合物1A-4,用95%EtOH重结晶后得到中间体g。
中间体g(125.0mg,0.5mmol),2,3-二氯苯甲酸(115.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同化合物1A-4,得到2A-5(128.0mg,收率:65%)。
化合物2B-5的制备参考实施例23中化合物2B-1的制备。
实施例28
以3,4-二氯苯甲酸(115.0mg,0.6mmol)代替实施例27中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例27,得到化合物2A-6(112mg,收率:70%)。
化合物2B-6的制备参考实施例23中化合物2B-1的制备。
实施例29
以3,4,5-三氟苯甲酸(110.0mg,0.6mmol)代替实施例27中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例27,得到化合物2A-7(126.0mg,收率:66%)。
化合物2B-7的制备参考实施例23中化合物2B-1的制备。
实施例30
以反式肉桂酸(100.0mg,0.6mmol)代替实施例27中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例27,得到化合物2A-8(104.0mg,收率:50%)。
化合物2B-8的制备参考实施例23中化合物2B-1的制备。
实施例31
以苯氧乙酸(100.0mg,0.6mmol)代替实施例27中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例27,得到化合物2A-9(130.0mg,收率:66%)。
化合物2B-9的制备参考实施例23中化合物2B-1的制备。
实施例32
以2,4-二氯苯氧乙酸(135.0mg,0.6mmol)代替实施例27中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例27,得到化合物2A-10(116.0mg,收率:60%)。
化合物2B-10的制备参考实施例23中化合物2B-1的制备。
实施例33
2,3-二甲氧基苯甲酸(化合物6)(100.0mg,0.5mmol),1-(2-氯苯基)哌嗪(120.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同实施例4中化合物1A-4,得到2C-1(116.0mg,收率:65%)。
称取2C-1(100.0mg,0.3mmol),BBr3的DCM(6.0ml,3.0mmol)溶液,方法同实施例1中化合物1B-1,得到2D-1。
实施例34
以1-(3-氯苯基)哌嗪(120.0mg,0.6mmol)代替实施例33中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例33,得到化合物2C-2(113.0mg,收率:60%)。
化合物2D-2的制备参考实施例33中化合物2D-1的制备。
实施例35
以1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(140.0mg,0.6mmol)代替实施例33中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例33,得到化合物2C-3(136.0mg,收率:77%)。
化合物2D-3的制备参考实施例33中化合物2D-1的制备。
实施例36
以4,4'-二氟二苯甲哌嗪(173.0mg,0.6mmol)代替实施例33中所用的1-(2-氯苯基)哌嗪,其他参照实施例33,得到化合物2C-4(126.0mg,收率:50%)。
化合物2D-4的制备参考实施例33中化合物2D-1的制备。
实施例37
2,3-二甲氧基苯甲酸(化合物6)(100.0mg,0.5mmol),N-Boc-哌嗪(150.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同实施例4中化合物1A-4,得到中间体i。
称取中间体i(150.0mg,0.5mmol),2,3-二氯苯甲酸(化合物5)(115.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同实施例4中化合物1A-4,得到2C-5(129.0mg,收率:70%)。
化合物2D-5的制备参考实施例33中化合物2D-1的制备。
实施例38
以3,4,5-三氟苯甲酸(110.0mg,0.6mmol)代替实施例35中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例35,得到化合物2C-7(114.0mg,收率:72%)。
化合物2D-7的制备参考实施例33中化合物2D-1的制备。
实施例39
以反式肉桂酸(100.0mg,0.6mmol)代替实施例35中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例35,得到化合物2C-8(126.0mg,收率:66%)。
化合物2D-8的制备参考实施例33中化合物2D-1的制备。
实施例40
以2,4-二氯苯氧乙酸(135.0mg,0.6mmol)代替实施例35中所用的2,3-二氯苯甲酸,其他参照实施例35,得到化合物2C-10(123.0mg,收率:60%)。
化合物2D-10的制备参考实施例33中化合物2D-1的制备。
实施例41
化合物(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)(3-methoxyphenyl)methanone(3B-3)的合成方法
3-甲氧基苯甲酸(化合物9)(100.0mg,0.65mmol),1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(139.0mg,0.8mmol),PyBOP(416.3mg,0.8mmol),DIEA(1.0ml,2.0mmol),方法同实施例4中化合物1A-4,得到3B-3(126mg,收率:79%)。
实施例1~41制备的化合物的结构、NMR、MS和细胞感染率数据如表1所示:
表1
实施例42MZD-8的合成方法:
将3,4-亚甲二氧基苯丙烯酸(96.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入1-氯二苯甲基哌嗪(171.7mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-8(57.7mg,收率:60%)。
实施例43MZD-35的合成方法:
将4-氟苯丙烯酸(83.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入二苯甲基哌嗪(151.3mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-35(118.0mg,收率:60%)。
实施例44MZD-57的合成方法:
将4-甲基苯丙烯酸(81.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入4,4'-二氟苯甲哌嗪(173.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-57(60.8mg,收率:75%)。
实施例45MZD-56的合成方法:
将4-甲基苯丙烯酸(81.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入1-氯二苯甲基哌嗪(171.7mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-56(48.7mg,收率:60%)。
实施例46MZD-37的合成方法:
将4-氟苯丙烯酸(83.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入4,4'-二氟苯甲哌嗪(173.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-37(66.5mg,收率:80%)。
实施例47MZD-36的合成方法:
将4-氟苯丙烯酸(83.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入1-氯二苯甲基哌嗪(171.7mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-36(49.9mg,收率:60%)。
实施例48MZD-43的合成方法:
将2-氟苯丙烯酸(83.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入二苯甲基哌嗪(151.3mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-43(49.9mg,收率:60%)。
实施例49MZD-40的合成方法:
将3-氟苯丙烯酸(83.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入1-氯二苯甲基哌嗪(171.7mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-40(49.9mg,收率:60%)。
实施例50MZD-55的合成方法:
将4-甲基苯丙烯酸(81.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入二苯甲基哌嗪(151.3mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-55(48.7mg,收率:60%)。
实施例51MZD-44的合成方法:
将2-氟苯丙烯酸(83.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入1-氯二苯甲基哌嗪(171.7mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-44(49.9mg,收率:60%)。
实施例52MZD-39的合成方法:
将3-氟苯丙烯酸(83.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入二苯甲基哌嗪(151.3mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-39(49.9mg,收率:60%)。
实施例53MZD-9的合成方法:
将3,4-亚甲二氧基苯丙烯酸(96.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入4,4'-二氟苯甲哌嗪(173.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-9(57.7mg,收率:60%)。
实施例54MZD-45的合成方法:
将2-氟苯丙烯酸(83.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入4,4'-二氟苯甲哌嗪(173.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-45(49.9mg,收率:60%)。
实施例55MZD-41的合成方法:
将3-氟苯丙烯酸(83.1mg,0.5mmol)置于100ml圆底烧瓶中,加入DMF(10.0ml)使其溶解,然后依次加入4,4'-二氟苯甲哌嗪(173.0mg,0.6mmol),PyBOP(312.2mg,0.6mmol),再加入DIEA(1.0ml,2.0mmol),加料完毕后室温条件下搅拌4h,TLC检测(DCM:MeOH=10:1),待反应完毕。加入水100.0ml进行淬灭,室温条件下搅拌1h,观察是否有固体析出,有固体析出,过滤,滤饼置于烘箱内烘干,用95%EtOH重结晶后得到化合物MZD-41(49.9mg,收率:60%)。
实施例42~55制备的化合物的结构、NMR、MS和细胞感染率数据如表2所示:
表2
实施例56
部分化合物抗CHIKV作用实验方法
(一)实验药物、试剂及材料
1.人肝癌细胞Huh7购自中国科学院上海细胞所,由中国人民解放军海军军医大学海军医学系生物医学防御教研室保存。
2.DMEM细胞完全细胞培养液,含10%胎牛血清、0.03%谷氨酰胺、非必需氨基酸、氨苄青霉素和链霉素100U/mL,调pH至7.4。
3.细胞消化液,含0.25%胰蛋白酶,用磷酸缓冲液配制。
(二)病毒
基孔肯雅病毒(CHIKV)LR2006株,合成该病毒基因组,在非结构基因和结构基因之间插入EGFP表达框(EGFP启动子用CHIKV结构基因启动子),制备的重组病毒LR2006-EGFP在感染Huh7细胞8小时以后即可见明显绿色荧光。
(三)抗病毒活性评价
1.细胞接种,准备多瓶生长状态良好的Huh7细胞,PBS洗涤,胰酶消化,用含10%FBS的DMEM培养液悬浮细胞,混匀细胞,接种于96孔板,每孔100μl细胞悬液,15000个细胞,培养12h,此时细胞100%汇合,进行药物处理和病毒感染。
2.病毒感染,将96孔板置于4℃冰箱;按此前测定的五种病毒的滴度,分别用含10%FBS的DMEM培养液将病毒稀释到每孔中病毒感染复数(MOI)为0.1,充分混匀病毒,然后从4℃冰箱取出96孔板,加入病毒稀释液50μl,然后置于4℃冰箱。
3.药物处理,96孔板每孔加入DMEM完全培养液250μl,向96孔板中每孔加入适量的药物稀释液,从而使药物终溶度为10μM,摇床上充分摇摆5min后,置于37℃培养箱进行细胞培养。以DMSO为阴性对照。
4.病毒感染检测,CHIKV感染12h以后,用EVOS M7000细胞成像系统每孔拍照四个视野,计数EGFP阳性细胞数量。测定10μM浓度化合物处理后细胞感染率。
细胞感染率数据如表3所示:
表3
编号 | 细胞感染率% |
1A-1 | 13 |
1B-1 | 2.8 |
1C-1 | 3.5 |
1D-1 | 2.7 |
2A-1 | 4 |
2B-1 | 2.1 |
2C-1 | 3.1 |
2D-1 | 2.7 |
1A-2 | 5.7 |
1B-2 | 3.0 |
1C-2 | 4.9 |
1D-2 | 2.5 |
2A-2 | 6.4 |
2C-2 | 3.2 |
2D-2 | 3.3 |
1B-3 | 3.4 |
1C-3 | 3.8 |
1D-3 | 1.6 |
2A-3 | 4.1 |
2B-3 | 2.7 |
2C-3 | 4.7 |
2D-3 | 3.9 |
从以上数据可以看出,本发明的化合物细胞感染率非常低。一般认为,感染率小于等于50%即为有效。因此,本发明实施例制备的化合物均表现出很好的抑制CHIKV作用,可以作为抗基孔肯雅病毒药物使用。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明作任何形式上的限制,虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210922028.5A CN115417834B (zh) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210922028.5A CN115417834B (zh) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
CN202011329695.XA CN112300094B (zh) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011329695.XA Division CN112300094B (zh) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115417834A true CN115417834A (zh) | 2022-12-02 |
CN115417834B CN115417834B (zh) | 2024-06-11 |
Family
ID=74335673
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202410312574.6A Pending CN118324717A (zh) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
CN202011329695.XA Active CN112300094B (zh) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
CN202210922028.5A Active CN115417834B (zh) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202410312574.6A Pending CN118324717A (zh) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
CN202011329695.XA Active CN112300094B (zh) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (3) | CN118324717A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020011816A1 (en) * | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Abivax | Phenyl/pyridyl-n-phenyl/pyridyl derivatives for treating a rna virus infection |
CN110950828A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-04-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种黄芩素或其衍生物、制备方法与应用 |
CN111518102A (zh) * | 2019-05-14 | 2020-08-11 | 南京工业大学 | 环基甲酰及环基酮类化合物及其制备方法和药学上的用途 |
WO2020221894A1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Universität Wien | Antiviral compounds |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1554260A1 (en) * | 2002-10-22 | 2005-07-20 | Glaxo Group Limited | Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands |
WO2009086303A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
CN101759668A (zh) * | 2009-12-30 | 2010-06-30 | 南京医科大学 | 肉桂酰胺衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 |
CN102942538B (zh) * | 2012-11-07 | 2014-11-05 | 南京医科大学 | 取代二苯甲基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用 |
US10196369B2 (en) * | 2013-09-26 | 2019-02-05 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Spirocyclic EBI2 modulators |
WO2016172631A2 (en) * | 2015-04-24 | 2016-10-27 | President And Fellows Of Harvard College | Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (ide) and uses thereof |
CN108440389B (zh) * | 2018-05-07 | 2020-05-29 | 山东大学 | 3,4,5-三羟基苯甲酸衍生物及其制备方法与应用 |
CN109045011B (zh) * | 2018-07-26 | 2021-08-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
CN111057035B (zh) * | 2019-11-05 | 2021-10-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种黄芩素衍生物及其制备方法与应用 |
-
2020
- 2020-11-24 CN CN202410312574.6A patent/CN118324717A/zh active Pending
- 2020-11-24 CN CN202011329695.XA patent/CN112300094B/zh active Active
- 2020-11-24 CN CN202210922028.5A patent/CN115417834B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020011816A1 (en) * | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Abivax | Phenyl/pyridyl-n-phenyl/pyridyl derivatives for treating a rna virus infection |
WO2020221894A1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Universität Wien | Antiviral compounds |
CN111518102A (zh) * | 2019-05-14 | 2020-08-11 | 南京工业大学 | 环基甲酰及环基酮类化合物及其制备方法和药学上的用途 |
CN110950828A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-04-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种黄芩素或其衍生物、制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHRISTOPHER D. ARETZ ET AL: "Discovery and Characterization of 2‑Nitro-5-(4- (phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)‑N‑(pyridin-4-ylmethyl)anilines as Novel Inhibitors of the Aedes aegypti Kir1 (AeKir1) Channel", ACS INFECT. DIS., vol. 5, pages 917 - 931 * |
STN REGISTRY: "STN REGISTRY", STN REGISTRY, pages 1 - 18 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN118324717A (zh) | 2024-07-12 |
CN112300094B (zh) | 2022-12-16 |
CN115417834B (zh) | 2024-06-11 |
CN112300094A (zh) | 2021-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105849100B (zh) | 流感病毒复制抑制剂 | |
JP7079527B2 (ja) | 環内チアミジノアミド-アリールアミド系化合物及びb型肝炎を治療するためのその用途 | |
JP2978967B2 (ja) | 新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
CN109641042B (zh) | 用于治疗rsv的杂环衍生物 | |
KR101159000B1 (ko) | 신규한 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
CN110950828B (zh) | 一种黄芩素或其衍生物、制备方法与应用 | |
KR20070007759A (ko) | 바이러스 복제 억제제로서 유용한 치환된 아릴티오우레아유도체 | |
KR20110137941A (ko) | 신규한 티오우레아 또는 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
CN103360398B (zh) | 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN113321694A (zh) | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 | |
CN118076589A (zh) | 一种酰胺类化合物、其制备方法和制药用途 | |
CN112300094B (zh) | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 | |
CN108440559B (zh) | 二芳基噻吩并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN108218896B (zh) | 一种噻唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN112771048A (zh) | 流感病毒复制抑制剂及其中间体和用途 | |
JP2022517984A (ja) | 環内チアミジノアミド-アリールアミド系化合物及びb型肝炎を治療するためのその使用 | |
CN103896957B (zh) | 一种联苯型呋喃香豆素类化合物及其制备方法和应用 | |
CN114213395B (zh) | 一种嘧啶酮酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用 | |
CN102603553B (zh) | 具有协同抗真菌作用的化合物及其在药学中的用途 | |
EP2933254A1 (en) | Novel compound, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of viral diseases containing same as active ingredient | |
US4089965A (en) | Thiazolylphenylguanidines as antirhinovirus agents | |
CN110420206B (zh) | 苯并吡喃类化合物用于制备抗汉滩病毒药物的应用 | |
CN109867636B (zh) | 一种抗cva16型手足口病的化合物及其合成方法 | |
CN105384696A (zh) | 多取代1,6-二氢嘧啶类化合物、其合成方法及用途 | |
CN112920194B (zh) | 一种色烯类含氟功能基团的香豆素类衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |