CN115385889A - 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥美沙坦酯中间体4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的制备方法，从起始原料4,5‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮出发，通过使用三氯异氰尿酸进行氯代反应、高温下进行重排反应、使用甲叔醚和正庚烷结晶纯化三步工序，以高收率制备得到高纯度的4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种奥美沙坦酯中间体的制备方法。
背景技术
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，俗称奥美沙坦酯侧链，它是抗高血压药物奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil）的酯修饰部分，是合成奥美沙坦酯的一种重要中间体。除了用于奥美沙坦酯的合成之外，它还可以用于合成美阿沙坦、仑氨西林和普卢利沙星等其他药物。
关于4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成路线，现有报道大多采用4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮进行卤化反应，得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮，随后在铵盐等催化剂存在的条件下加热，发生重排反应，生成4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
对于上述路线，现有技术的大多使用氯气或者氯化亚砜进行对4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮进行氯化反应，然而它们的缺点是需要使用高活性的氯气或者氯化亚砜试剂，具有一定的危险性，这会导致成本的增加。并且上述方法进行的氯化反应收率均停留在70%左右的水平，仍有较大的改进空间。除此之外，也有相关文献报道使用自由基类型的反应进行氯化，但是得到的产物杂质较多，异位取代以及多取代杂质大量存在与产物中，分离困难。
现有技术中报道了4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮在季铵盐催化剂的存在下或者无催化剂的条件下进行加热重排反应，得到4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，但是没有报道更多关于产物纯化的技术，所得到的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯度不高，单项杂质以及总杂质的含量远超规定的限度。另一方面，在加热重排反应中加入季铵盐等催化剂，则需要进行额外的后处理工序，也容易发生试剂残留，给结晶提纯工艺带来影响；若不使用催化剂，则需要将反应体系加热至较高的温度才能获得较好的效果。
中国专利CN103864748B报道了一种将4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品用醇类溶剂进行低温结晶,得到提纯产物的方法。但是根据此文献的记载，用于纯化的醇类包括C1-C4的醇类溶剂，这样的醇类溶剂在后续工艺中容易在药物中残留，存在不符合药物溶剂残留限度的风险。
综上，现有的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备工艺存在一定的缺点，主要集中在上述的重排反应以及终产物的纯化两个步骤。对于重排反应步骤，根据研究，重排反应若不使用的催化剂，则需要较高的温度和较长的时间来达到一定的转化率；若使用季铵盐等催化剂，则需要额外的后处理，并有可能由于试剂残留，对下一步结晶纯化产生影响。对于终产物纯化步骤，现有工艺采用醇类结晶法纯化，醇类溶剂结晶法存在容易残留的风险。针对这些课题，我们提出了一个新的工艺流程，较好地解决了上述问题，能用简单的工艺流程以高收率得到高纯度、低残留的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
发明内容
根据现有技术存在的不足之处，我们提出了一种新的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。此方法在重排步骤中使用乙酸作为催化剂，不影响后续工艺；在纯化步骤中使用低粘度低沸点的甲叔醚和正庚烷，易于除去，极少残留，得到的产物纯度高。具体为，一种奥美沙坦酯中间体4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）氯代反应：4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与三氯异氰尿酸在二氯甲烷中发生氯代反应，得到中间体4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮；
（2）重排反应：向4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮中加入0.1当量的乙酸，加热至50℃发生重排反应，得到粗品4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；
（3）纯化：粗品4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮使用甲叔醚和正庚烷中的一种或两种溶剂纯化，得到精品4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
进一步地，所述氯代反应步骤中，4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.3-1:0.4。
进一步地，所述纯化步骤中，甲叔醚和正庚烷的体积比为1:2，甲叔醚和正庚烷的总用量体积与粗品4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的比例为1.5:1。
有益效果：现有的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备工艺存在一定的缺点，主要集中在上述的重排反应以及终产物的纯化两个步骤。对于重排反应步骤，若不使用催化剂，则需要较高的温度和较长的时间来达到一定的转化率；若使用季铵盐等催化剂，则需要额外的后处理，并有可能由于试剂残留，对下一步结晶纯化产生影响。对于终产物纯化步骤，现有工艺采用醇类结晶法纯化，醇类溶剂结晶法存在溶剂不易除尽，容易残留的风险。采用容易除去的试剂和溶剂进行制备，简化了工艺难度，降低了产品中溶剂残留的风险，同时能达到较高的收率和纯度水平。
具体实施方式
实施例1
在250ml单口瓶中加入100g4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和150g二氯甲烷，搅拌溶解，备用。另取一个500ml四口瓶，加入77.6g三氯异氰尿酸和100g二氯甲烷，42℃下滴加配置的4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮溶液。约1.5h滴加完。回流2h，降温至10℃，过滤，取滤液，减压蒸馏得到136g 的粗品。高真空蒸馏，收集馏分得到100g的4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮精品，收率77%。
将之前得到的100g 4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮精品加入反应瓶，加入乙酸4g，升温至50℃，反应3h，减压蒸馏，得到的油状物加入甲叔醚35ml，搅拌下降温至-40℃，搅拌析出固体后加入15ml甲叔醚，搅拌10min，再加入100ml正庚烷，继续结晶2h。过滤得到滤饼，干燥得到90g的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮精品，收率90%，纯度99.53%。
实施例2
重排反应条件的优选
对比例1
将1g 4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮精品加入反应瓶，加入四丁基氯化铵0.04g，升温至50℃，反应3.5h，减压蒸馏，得到的油状物加入甲叔醚30ml，搅拌下降温至-40℃，搅拌析出固体后加入15ml甲叔醚，搅拌10min，再加入10ml正庚烷，继续结晶2h。过滤得到滤饼。取滤饼水洗，再将水洗后的滤饼用水打浆，过滤，取滤饼，干燥得到716mg的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮精品，收率72%，纯度96.91%。
Claims (3)
1.一种奥美沙坦酯中间体4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）氯代反应：4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与三氯异氰尿酸在二氯甲烷中发生氯代反应，得到中间体4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮；
（2）重排反应：向4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮中加入0.1当量的乙酸，加热至50℃发生重排反应，得到粗品4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；
（3）纯化：粗品4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮使用甲叔醚和正庚烷中的一种或两种溶剂纯化，得到精品4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述氯代反应步骤中，4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与三氯异氰尿酸的摩尔比为1:0.3-1:0.4。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述纯化步骤中，甲叔醚和正庚烷的体积比为1:2，甲叔醚和正庚烷的总用量体积与粗品4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的比例为1.5:1。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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