CN115353578A - 聚（2-羧基丙烯酸）及其在纳米药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及聚(2‑羧基丙烯酸)及其在纳米药物的应用，属于医药化工领域。本发明采用活性聚乙二醇修饰聚(2‑羧基丙烯酸)的羧基，即得到新型纳米药物载体；也可将聚(2‑羧基丙烯酸)包封于脂质体，即得到新型纳米脂质体，也属于纳米药物载体。新型纳米药物载体采用电荷反转的原理，用高分子的羧基主动装载荷正电荷的药物，通过血液自动靶向输送药物至血管通透性高、pH值低的病变组织，并直接释放药物进入病变组织，药物很少进入正常组织，从而提高药物对病变组织的疗效，减轻药物对正常组织的毒副作用。

Description

聚(2-羧基丙烯酸)及其在纳米药物的应用
本申请是申请号为201910836242.7、申请日为2019年09月05日、发明名称为“聚(2-羧基丙烯酸)及其制备方法和应用”的分案申请。
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及聚(2-羧基丙烯酸)及应用。
背景技术
纳米技术应用到医药化工领域有可能显著改善目前的一些治疗方法。纳米药物载体是粒径一般不超过200nm的一种药物传输系统，适用于运载抗癌药物以及其它毒性较大的药物。纳米药物载体的主要特点是能够靶向分布到血管通透性较高、pH值较低的病变组织例如肿瘤组织，因而能够提高所运载的药物的疗效，同时降低其副作用。与正常组织相比，肿瘤组织血管内皮细胞间隙较宽，结构完整性差，导致纳米药物被动蓄积到肿瘤组织，同时很少进入正常组织，称为EPR效应。肿瘤的EPR效应是当前大多数抗肿瘤纳米药物发挥作用的基础。此外，在纳米载体表面修饰以具有病变组织靶向性的受体配体分子、单克隆抗体等，纳米药物载体就会具有病变组织主动靶向功能，在EPR效应的基础上更好地发挥抗肿瘤作用。
纳米药物载体种类很多，其中脂质体颇受重视。脂质体主要由胆固醇与磷脂组成，结构类似于细胞，可用于运载药物。脂质体的主要问题有两个：首先是如何装载药物，其次是如何防止脂质体被网状内皮系统吞噬和破坏及如何在病变组织释放药物。脂质体毒性低、无免疫原性、无致热原性，能够通过正常代谢而被清除，是一种比较理想的药物载体。目前的纳米脂质体药物，主要是借助于铵离子梯度主动装载药物，制备纳米脂质体药物，例如Doxil，是一种液体的纳米阿霉素脂质体。但是，这种纳米脂质体阿霉素制备工艺复杂，稳定性差，而且在肿瘤组织部位难以主动释放药物。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种新材料聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，以及采用聚(2-羧基丙烯酸)所开发的新型纳米药物载体的制备方法和应用。本发明的技术方案如下：
聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，先制备α-氰基丙烯酸酯聚合物，再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
本发明同时请求保护按照所述制备方法制备得到的聚(2-羧基丙烯酸)。
本发明请求保护所述的聚(2-羧基丙烯酸)的应用，为将聚(2-羧基丙烯酸)制备成为纳米药物载体。
进一步的：所述的纳米药物载体的制备方法为：用活性聚乙二醇修饰聚(2-羧基丙烯酸)的部分羧基，未被修饰的羧基用于运载荷正电荷的药物，即得到一种具有主动装载(pH≥7.4)和释放(pH≤6.5)荷正电荷药物功能的新型纳米药物载体。
进一步的：所述的纳米药物载体的制备方法为将聚(2-羧基丙烯酸)包封于脂质体，即得到一种具有借助pH值梯度主动装载(pH≥7.4)和释放(pH≤6.5)荷正电荷药物功能的新型纳米脂质体，也属于纳米药物载体。
进一步的：纳米药物载体以反转电荷的原理主动装载和释放药物。
进一步的：纳米药物载体通过血液靶向输送药物，纳米药物载体蓄积到血管通透性高、pH值低的病变组织，并直接释放药物进入病变组织，药物很少进入正常组织，所运载的药物对病变组织疗效增强，对正常组织毒副作用减轻。
本发明同时请求保护聚(2-羧基丙烯酸)，化学式为：-[CH-C(COOH)2]n-。
更具体优选的制备方法和应用如下：
1.聚(2-羧基丙烯酸)的制备
(1)方法一：
在pH值2.0-4.0的生理盐水或5％以上葡萄糖溶液或5％以上右旋糖酐溶液中，用非离子表面活性剂如聚乙二醇型非离子表面活性剂或吐温类表面活性剂或司盘类表面活性剂或泊洛沙姆等，制备α-氰基丙烯酸酯或其植物油溶液的乳剂。再将pH值调节到7.4以上，加速聚合反应形成α-氰基丙烯酸酯聚合物。再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，植物油将会皂化，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
非离子表面活性剂含量越高，α-氰基丙烯酸酯的用量越少，微乳体积越小。聚(2-羧基丙烯酸)的聚合度大小可由α-氰基丙烯酸酯微乳大小来控制，微乳越小聚合度越小。
不同分子量范围的聚(2-羧基丙烯酸)可由透析法或凝胶色谱法分离制备。
(2)方法二：
将α-氰基丙烯酸酯溶于无水乙醇或丙酮或乙腈中。在硬塑分散器高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸酯的无水乙醇或乙腈或丙酮溶液，缓慢滴入酸性水中，磁力搅拌过夜。高速离心收集α-氰基丙烯酸酯聚合沉淀物。再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
聚(2-羧基丙烯酸)的聚合度大小可由α-氰基丙烯酸酯的浓度决定，其浓度越低聚合度越低。
不同分子量范围的聚(2-羧基丙烯酸)可由透析法或凝胶色谱法分离制备。
2.聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的制备
(1)方法一：
用活性聚乙二醇修饰聚(2-羧基丙烯酸)的部分羧基，即得到聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体。
聚合物羧基结合的聚乙二醇可有效防止网状内皮系统对纳米药物载体的骨架材料聚(2-羧基丙烯酸)的迅速吞噬和破坏，未被修饰的羧基用以主动装载荷正电荷的药物。
羧基修饰的最佳比例与所运载的药物量和药物种类有关，当药物的分子量比较大，亲水性比较差，则被修饰的羧基比例就要高一点，当药物的分子量比较小，亲水性比较强，则被修饰的羧基比例就可以低一点，此外被修饰羧基的比例还与应用的个体差异有关，必须确保网状内皮系统不能迅速的破坏纳米药物载体，总之具体的羧基修饰比例和活性聚乙二醇的分子量，要根据临床需求具体制定。
(2)方法二：
将磷脂、胆固醇、PEG2000-DSPE、聚(2-羧基丙烯酸)溶于无水乙醇，用薄膜法制备内部包封聚(2-羧基丙烯酸)的脂质体，采用凝胶色谱法除去脂质体外面的聚(2-羧基丙烯酸)，即得到包封聚(2-羧基丙烯酸)的纳米脂质体，再调节纳米脂质体外水相的pH值至7.4，脂质体内外pH值梯度可达5.0以上，即得到具有主动装载荷正电荷药物功能的纳米脂质体，也属于纳米药物载体。
根据Henderson-Hasselbalch理论,每个pH值单位的变化会产生分子型与离子型药物浓度10倍之差，如果脂质体内外pH值梯度为3.0时,理论上就会造成药物分子型与离子型浓度的1000倍之差。由于分子型药物易与脂质体双分子膜结合,从而加快了药物分子的跨膜内转过程。
聚(2-羧基丙烯酸)与荷正电荷药物结合形成沉淀，会进一步促进荷正电荷药物进入纳米脂质体，提高纳米脂质体运载药物的能力。3.聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的应用
采用聚(2-羧基丙烯酸)制备的纳米药物载体，以反转电荷的原理，在碱性条件下如pH＝7.4,借助于羧基主动装载荷正电荷的药物，反之在酸性条件下如pH＝6.5，会自发释放所运载的荷正电荷药物。
正常组织血管通透性低，pH值较高(接近7.4)，反之病变组织血管通透性高，pH值较低(接近6.5)，因此纳米药物载体进入血液循环系统后会逐渐蓄积到病变组织，并释放所运载的药物，从而提高药物对病变组织的疗效(前体药物除外)，同时减轻药物对正常组织的毒副作用。
本发明的有益效果如下：
(1)提供了一种新材料富含羧基的聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法；
(2)聚(2-羧基丙烯酸)可用于制备新型纳米药物载体；
(3)新型纳米药物载体可以提高所运载药物对病变组织的疗效；
(4)新型纳米药物载体可以减轻所运载药物对正常组织的毒副作用。
附图说明
图1为聚(2-羧基丙烯酸)纳米阿霉素的电镜照片。
图2为聚(2-羧基丙烯酸)纳米阿霉素脂质体的电镜照片。
图3为聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的结构示意图。
图4为ɑ-氰基丙烯酸乙酯聚合物与聚(2-羧基丙烯酸)的傅里叶-红外吸收光谱比较，其中，a为聚(α-氰基丙烯酸乙酯)，b为聚(2-羧基丙烯酸)；
图5为聚(2-羧基丙烯酸)的紫外吸收光谱；
图6为聚(2-羧基丙烯酸)的核磁共振波谱，其中，图6a为聚(2-羧基丙烯酸)的核磁共振氢谱；图6b为聚(2-羧基丙烯酸)的核磁共振碳谱；
图7为聚(2-羧基丙烯酸)的质谱，其中，图7a为样品离子流图，
图7b为乙醇质谱图(特征峰m/z31，辅助特征峰m/z45,m/z46)；
图8为聚(2-羧基丙烯酸)的凝胶色谱过滤法分子量分布测定,其中，图8a为不同分子量聚乙二醇凝胶色谱分离后出峰保留时间(RT)与分子量(MW)的关系曲线；图8b为聚(2-羧基丙烯酸)凝胶色谱过滤的分子流出曲线；图8c为凝胶色谱过滤法测定聚(2-羧基丙烯酸)分子量分布。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，若无特殊说明，本发明所用原料及设备均为常用原料和设备。
实施例1---聚(2-羧基丙烯酸)的制备
(1)配方：α-氰基丙烯酸正丁酯 0.9mL
吐温-80 3.0mL
生理盐水(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将吐温-80溶入生理盐水中，用0.01N盐酸调pH值至2.0，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸正丁酯缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器高速分散45分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调pH值至7.8，保存过夜，8000rpm低温离心20分钟，50％乙醇洗涤3次，每次8000Rpm离心20分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(2)配方：α-氰基丙烯酸辛酯 0.9mL
聚乙二醇400单油酸酯 6.0mL
50％葡萄糖(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将聚乙二醇400单油酸酯加入到50％葡萄糖中，0.01N盐酸调pH值至2.0，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸辛酯缓慢滴入，9分钟之内完成。在冰水中用硬塑组织分散器分散5分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调pH值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心40分钟，纯水洗涤三次，每次8000rpm离心20分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(3)配方：
Figure BDA0003793740460000071
制备工艺：将吐温-80和司盘-20加入20％葡萄糖中，0.01N盐酸调pH值至2.0，α-氰基丙烯酸正丁酯加入豆油中，制备成流动性良好的溶液，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸正丁酯豆油溶液缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器分散5分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调pH值至12，继续分散过夜，8000rpm低温离心40分钟，纯水洗涤三次，每次8000rpm离心20分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(4)配方：α-氰基丙烯酸异丁酯 0.9mL
泊洛沙姆 6.0mL
5％右旋糖酐(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将泊洛沙姆加入到5％右旋糖酐中，0.01N盐酸调pH值至2.0，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸异丁酯缓慢滴入，9分钟之内完成。在冰水中用硬塑组织分散器分散5分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调pH值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心40分钟，纯水洗涤三次，每次8000rpm离心20分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(5)配方：α-氰基丙烯酸正丁酯 0.9mL
无水乙醇 5.0mL
水(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将α-氰基丙烯酸正丁酯加入无水乙醇中，形成透明溶液，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸正丁酯无水乙醇溶液缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器分散15分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调滤液pH值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心15分钟，纯水洗涤三次，每次8000rpm离心15分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(6)配方：α-氰基丙烯酸甲酯 0.9mL
丙酮 5.0mL
水(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将α-氰基丙烯酸甲酯加入丙酮中，形成透明溶液，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸甲酯丙酮溶液缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器分散15分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调滤液pH值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心15分钟，纯水洗涤三次，每次8000rpm离心15分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(7)配方：α-氰基丙烯酸乙酯 0.9mL
乙腈 5.0mL
水(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将α-氰基丙烯酸乙酯加入乙腈中，形成透明溶液，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸乙酯乙腈溶液缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器分散15分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调滤液pH值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心15分钟，纯水洗涤三次，每次8000rpm离心15分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
实施例2---聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的制备
(1)配方：聚(2-羧基丙烯酸) 590mg
氨基聚乙二醇2000 2000mg
制备工艺：在磁力搅拌条件下，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDC·HCL]、N-羟基丁二酰亚胺(N-Hydroxy succinimide，NHS)为催化剂，向纳米药物载体骨架溶液中加入2g NH2-PEG，修饰纳米药物载体骨架，反应过夜，将上述溶液放入透析袋，用蒸馏水透析72h,每12h换一次水，去除分子量小于10000的杂质，即得到表面覆盖PEG2000的纳米药物载体，调pH值至7.4，即得纳米药物载体。
(2)配方：聚(2-羧基丙烯酸) 590mg
聚乙二醇-酰肼 2000mg
制备工艺：在磁力搅拌条件下，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDC·HCL]、1-羟基苯并三唑(N-Hydroxybenzotriazole，HOBT)为催化剂，向纳米药物载体骨架溶液中加入2g NH2-PEG，修饰纳米药物载体骨架，反应过夜，将上述溶液放入透析袋，用蒸馏水透析72h,每12h换一次水，去除分子量小于10000的杂质，即得到表面覆盖PEG2000的纳米药物载体，调pH值至7.4，即得纳米药物载体。
(3)配方：
Figure BDA0003793740460000101
制备工艺：将上述材料溶于50mL无水乙醇，旋转蒸发除去无水乙醇，得到脂质体膜，加入50mL水，水合后200nm微孔滤膜过滤，用0.001N氢氧化钠调pH值到7.4，凝胶色谱法除去脂质体外面的未被脂质体包封的聚(2-羧基丙烯酸)，过滤后，即得到能够主动装载荷正电荷药物的纳米脂质体，也是纳米药物载体。
聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的功效
新型纳米药物载体在扫描电子显微镜下，形态球状、粒径均一、分布均匀，Zeta电位为可达-52.5mV。以阿霉素为例，通过小白鼠S180肉瘤动物模型、C57BL6的肿瘤肺转移动物模型证明，这种纳米阿霉素可以显著降低阿霉素的心脏毒性，特别是显著降低阿霉素导致心衰的发生率，同时提高其抗肿瘤作用(P<0.01)。采用家兔肝癌模型，评价其药效，结果表明，与阿霉素相比，其抗癌作用显著提高(P<0.01)。新型纳米药物载体装载阿霉素之后，形成一种表面覆盖聚乙二醇的纳米阿霉素，进入机体之后，可以在血液中长期循环，难以进入血管通透性极低的正常组织，但是会被动蓄积到血管通透性高的肿瘤组织，因此可以提高阿霉素的抗肿瘤作用，而减轻阿霉素的毒性反应。将本品加入阿霉素冻干品中震摇，即形成纳米阿霉素药物，也可以运载荷正电荷的其它药物。静脉滴注进入血液之后，新型纳米药物载体会蓄积到血管通透性高的肿瘤组织、感染部位或者炎症部位，从而提高抗癌药物、抗菌药物或抗肿瘤药物的药效，同时减轻其不良反应。体内分布研究结果表明，新型纳米脂质药物载体显著减轻了阿霉素向心脏等正常组织器官的分布，肿瘤或感染性和炎症病灶的分布显著提高。
聚(2-羧基丙烯酸)结构分析
如图4a所示，α-氰基丙烯酸乙酯在无水乙醇中的聚合物中C＝C双键(波数1650-1450cm-1)消失，无羧基(波数，1720-1680cm-1)，但是仍然含有丙烯酸乙酯的酯键(波数为1750-1730cm-1)，氰基(2260-2210cm-1)存在，当聚(2-氰基丙烯酸)聚合物的酯键和氰基均发生水解后，产生更多羧基，因而推测产物应为聚(2-羧基丙烯酸)，富含羧基。
如图5所示，结果表明，ɑ-氰基丙烯酸乙酯聚合物的乳剂或混悬液沉淀物，采用本发明方法在95％乙醇中氰基、酯键彻底水解后的产物在190-230nm范围内无吸收，说明产物中没有-HC＝CH-结构也没有酰胺基，表明ɑ-氰基丙烯酸乙酯聚合彻底，对后续反应无干扰。聚(ɑ-氰基丙烯酸乙酯)的氰基水解彻底没有停留在酰胺阶段，间接证明氰基最后水解成羧基。最终产物在265nm处有最大吸收，所得产物的结构应该是聚(2-羧基丙烯酸)。
如图6所示，目标产物核磁共振氢谱分析中，采用的是目标产物聚(2-羧基丙烯酸)钠盐，-CH2-的化学位移1.6-1.7ppm，氘代水的化学位移为4.6-4.8ppm，-COOH中的氢在成盐后消失了，两个弱峰有可能是聚合物的起始基团，即聚合反应的引发剂，聚合反应的引发剂应该是乙醇，引发剂乙醇的CH3-基团的化学位移应该是在1.0-1.2ppm之间，峰很小，可能是因为聚合物分子量较大，引发基团所占比例过低。目标产物核磁共振碳谱分析确认是2个羧基的单体化合物。
图7所示，聚合物酯化物0.1160g：乙醇含量39.36μL，根据以上数据，推测聚合物单体含有两个羧基。
图8所示，数均分子量平均值：1431；重均分子量的平均值：2457；PGI平均值：1.71698，聚(2-羧基丙烯酸)分子量6320。
上述实施例只是用于对本发明的举例和说明，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围内。

Claims (7)

1.聚(2-羧基丙烯酸)，其特征在于，化学式为：-[CH-C(COOH)2]n-。
2.如权利要求1所述的聚(2-羧基丙烯酸)的应用，其特征在于：将聚(2-羧基丙烯酸)制备成为纳米药物载体。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的纳米药物载体的制备方法为：用活性聚乙二醇修饰聚(2-羧基丙烯酸)的羧基，即得到纳米药物载体。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的纳米药物载体的制备方法为：将聚(2-羧基丙烯酸)包封于脂质体，即得到纳米药物载体。
5.如权利要求3或4所述的应用，其特征在于，纳米药物载体以反转电荷的原理主动装载和释放药物。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，纳米药物载体在pH≥7.4主动装载药物；在pH≤6.5主动释放药物。
7.如权利要求3或4所述的应用，其特征在于：纳米药物载体通过血液靶向输送药物，纳米药物载体蓄积到血管通透性高、pH值低的病变组织，并直接释放药物进入病变组织。
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