CN115340565A - 一种去甲斑蝥素衍生物、合成方法及其应用 - Google Patents
一种去甲斑蝥素衍生物、合成方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115340565A CN115340565A CN202211057220.9A CN202211057220A CN115340565A CN 115340565 A CN115340565 A CN 115340565A CN 202211057220 A CN202211057220 A CN 202211057220A CN 115340565 A CN115340565 A CN 115340565A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- norcantharidin
- derivative
- norcantharidin derivative
- synthesis method
- dissolving
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- JAABVEXCGCXWRR-FBXFSONDSA-N rel-norcantharidin Chemical class C1C[C@H]2[C@@H]3C(=O)OC(=O)[C@@H]3[C@@H]1O2 JAABVEXCGCXWRR-FBXFSONDSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ILOJFJBXXANEQW-UHFFFAOYSA-N aminooxy(phenyl)borinic acid Chemical compound NOB(O)C1=CC=CC=C1 ILOJFJBXXANEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TXDUTHBFYKGSAH-SFHVURJKSA-N Evodiamine Chemical compound C1=CC=C2N(C)[C@@H]3C(NC=4C5=CC=CC=4)=C5CCN3C(=O)C2=C1 TXDUTHBFYKGSAH-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- HMXRXBIGGYUEAX-SFHVURJKSA-N Evodiamine Natural products CN1[C@H]2N(CCc3[nH]c4ccccc4c23)C(=O)c5ccccc15 HMXRXBIGGYUEAX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 claims description 3
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000009636 Huang Qi Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 15
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N cantharidin Chemical class C([C@@H]1O2)C[C@@H]2[C@]2(C)[C@@]1(C)C(=O)OC2=O DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N 0.000 description 3
- -1 carbonic acid sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 244000061520 Angelica archangelica Species 0.000 description 2
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000893536 Epimedium Species 0.000 description 2
- 235000001287 Guettarda speciosa Nutrition 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 2
- 229940095758 cantharidin Drugs 0.000 description 2
- 229930008397 cantharidin Natural products 0.000 description 2
- DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N cantharidine Natural products O1C2CCC1C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 235000018905 epimedium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000033366 cell cycle process Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种去甲斑蝥素衍生物、合成方法及其应用，属医药制备技术领域。将去甲斑蝥素与氨基苯硼酸溶解于冰醋酸溶液中，反应结束后经过滤，将得到的白色滤渣烘干，得粗产物；再用甲醇溶解，反复重结晶，得到透明针状结晶去甲斑蝥素衍生物。本发明利用氨基苯硼酸的氨基将去甲斑蝥素与氨基苯硼酸连接起来，得到去甲斑蝥素衍生物，它在保留其抗癌活性的基础上能够拮抗化疗药物导致的白细胞低下症。本发明合成方法简单，产率高，成本低，能有效降低去甲斑蝥素在治疗肝癌中的毒副作用，口服生物利用度高，提高疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂化化合物、合成方法及应用，特别涉及一种具有升高白细胞数作用的去甲斑蝥素衍生物及其合成与应用，属于医药制备技术领域。
背景技术
目前，肿瘤的治疗已成为全球亟待解决的难题，在临床治疗中常常采用抗肿瘤药物进行治疗。抗肿瘤药物一般为细胞毒类药物，对肿瘤细胞具有强大的杀伤作用，但对正常组织，尤其是骨髓干细胞这类新陈代谢活跃的细胞也具有很强的抑制作用，所以骨髓抑制作用是化疗药物常见的不良反应。白细胞半数生存期为6-8h，因此化疗药物造成的骨髓抑制最先表现为白细胞数目降低，这使得患者中断或延期化疗，导致治疗效果大受影响。
去甲斑蝥素（Norcantharidin，NCTD）为斑蝥素衍生物，是从斑蝥中提取斑蝥素并经人工合成的一种抗癌药物，构型与斑蝥素相似，唯1、2位无甲基，具有抗癌和升高白细胞数的作用，NCTD作用24小时，能刺激体外液体培养的人骨髓粒-单核细胞的细胞周期进程，并形成剂量依赖性，是当今第一个具有升高白细胞作用的抗癌药物，目前临床上主要用于原发性肝癌的治疗。但该药临床应用剂量稍大即出现不良反应，如泌尿系统的刺激性和胃肠道反应等。动物试验也表明，在给药剂量增大到一定程度后，肾脏组织和肝脏组织出现病理变化，NCTD给药剂量的限制阻碍了该药的应用，因此，如何得到去甲斑蝥素的低毒靶向性药物成为解决上述问题的关键。
唾液酸（Sialic acid）是一类包括9种碳酸糖的糖残基总称，通常以糖蛋白或者细胞表面的末端糖形式存在，高唾液酸化在肿瘤生长和转移中的作用已被广泛报道。苯硼酸分子被证明与唾液酸具有特异结合能力，实际上，苯硼酸与多种糖类基团都能形成复合物，但这些复合物在生理条件下结构不稳定，只有在较低pH值时，这种结合才能维持。在肿瘤弱酸性微环境中，非游离型苯硼酸与其他糖基不能形成稳定结构，但可与唾液酸特异性结合，形成的复合物稳定，且在生理条件下，苯硼酸与其他糖类基团不能形成稳定的结合。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种合成工艺简单，生产成本低，产率高，无毒，且具有升白作用的去甲斑蝥素衍生物、合成方法及其应用。
实现本发明目的的技术方案是提供一种去甲斑蝥素衍生物，它的结构式为：
本发明技术方案还包括一种去甲斑蝥素衍生物的合成方法，步骤如下：
（1）将去甲斑蝥素与氨基苯硼酸按摩尔比为1：1～3，在温度为40～60℃的条件下溶解于冰醋酸溶液中，再在油浴温度为40～80℃的条件下搅拌反应2～8h，静置待溶液冷却至室温，过滤，将得到的白色滤渣烘干，得粗产物；
（2）将步骤（1）得到的产物用甲醇溶解，反复重结晶2～3次，得到透明针状结晶去甲斑蝥素衍生物。
3.根据权利要求2所述一种去甲斑蝥素衍生物的合成方法，其特征在于：去甲斑蝥素与氨基苯硼酸按摩尔比为1:1.5；油浴温度为50℃；搅拌反应为6h。
本发明技术方案还提供一种去甲斑蝥素衍生物的应用，将所述的去甲斑蝥素衍生物与抗肿瘤化疗药物顺铂、氟尿嘧啶、喜树碱、阿霉素联用，或与抗肿瘤天然活性成分和中药吴茱萸碱、黄芪、当归、淫洋藿联用，用于肝癌、乳腺癌、肺癌癌症的靶向治疗；或将所述的去甲斑蝥素衍生物用于癌症术前用药。
本发明利用氨基苯硼酸上的氨基与去甲斑蝥素发生缩合反应，将苯硼酸修饰于去甲斑蝥素上；通过控制反应条件，保留了去甲斑蝥素的活性氧桥结构，得到去甲斑蝥素-苯硼酸；得到的化合物在保留抗肿瘤的活性的同时，毒性明显降低，尤其是对肾脏等重要脏器几乎没有损伤，且保留了去甲斑蝥素的升白作用，主动靶向于肝脏。本发明将唾液酸作为靶向位点，设计以苯硼酸作配体修饰的靶向药物。通过识别肿瘤表面高分布的唾液酸从而实现对肿瘤细胞的靶向选择，提高药物递送和作用效率。
本发明技术方案的有益效果在于：
（1）将去甲斑蝥素进行苯硼酸酸化后能够靶向于肝脏，使药物在靶区富集，提高治疗效果，经过多种肿瘤细胞筛选发现，去甲斑蝥素苯硼酸衍生物保留了对肿瘤细胞的活性；通过小鼠急性毒性实验表明，去甲斑蝥素修饰后，毒性反应大大减少，相对于去甲斑蝥素，小鼠最大耐受量达到10倍以上。
（2）合成得到的去甲斑蝥素衍生物保留了去甲斑蝥素的升白作用，能够拮抗化疗药物导致的骨髓抑制作用。
（3）合成得到的去甲斑蝥素衍生物大鼠口服生物利用度约为50%，口服生物利用度高。
(4)生产成本低，合成工艺简单，通过简单的反应与重结晶即可达到高纯度的产物，容易实现工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例提供的去甲斑蝥素衍生物的氢谱（氘代DMSO溶解）图；
图2是本发明实施例提供的去甲斑蝥素衍生物的碳谱（氘代DMSO溶解）图；
图3是本发明实施例提供的去甲斑蝥素衍生物的质谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明技术方案作进一步的描述。
实施例
步骤1
将840mg（5mmol）去甲斑蝥素和1027.5mg氨基苯硼酸（7.5mmol）放入双口瓶中，加入冰醋酸，50℃搅拌溶解。油浴50℃加热搅拌反应6小时，产生大量白色沉淀，将反应溶液放冷至常温，过滤，将得到的白色滤渣烘干，得粗产物。反应过程如下：
步骤2
将粗产物用甲醇溶解，挥干过夜，浓缩后得大量结晶，过滤，滤渣60℃干燥得终产物，滤液旋干重复结晶2次，得1220mg白色针状结晶（记作NCTD-PBA），产率为85%。
下面对该发明中的化合物进行表征及产物的性能测定：
1.核磁表征
将10mg产物溶解于0.6mL的氘代DMSO中，在400MHz核磁共振仪上测试，1H-NMR图谱如图1所示：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 2H), 7.83 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz,1H), 7.57 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J =7.9, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 1.9, 1.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.70 (d,J = 1.6 Hz, 4H) 。
将15mg产物溶解于0.8mL的氘代DMSO中，在400MHz核磁共振仪上测试，13C-NMR图谱如图2所示：13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 177.34 , 134.53 , 132.97 , 132.20 ,129.05 , 128.53 , 79.30 , 50.25 , 28.51。
参见附图1、2，分别为本实施例提供的去甲斑蝥素衍生物的氢谱（氘代DMSO溶解）图和碳谱（氘代DMSO溶解）图；参见附图3，为本实施例提供的去甲斑蝥素衍生物的质谱图。结果证明，本实施例步骤2得到的产物NCTD-PBA化合物已成功制备。
2.化合物治疗化疗药物骨髓抑制作用的考察
多数抗癌药物都有骨髓抑制的副作用，使得其临床应用得到很大限制。去甲斑蝥素通过缩短白细胞的骨髓成熟、释放时间，促进骨髓造血干细胞向粒单核细胞分化，从而导致白细胞升高，其优势在于抑制肿瘤细胞的同时，不降低周围血中的白细胞数量，对机体没有明显的免疫抑制。为考察本发明是否仍然具有升高白细胞的作用，选用化疗药物环磷酰胺对小鼠进行造模后给药评估。
试验方案如下：
造模：环磷酰胺致白细胞减少小鼠造模，除空白组外，实验小鼠腹腔注射环磷酰胺100mg/kg，每日一次，连续三天，第四天剪尾取血测白细胞数量，制备白细胞减少模型小鼠。
实验分组：除空白组外，分为模型组，去甲斑蝥素组B，去甲斑蝥素-PBA组C。每组10只小鼠，给药采取腹腔注射方式，一日一次。
给药：空白组和模型组正常饲养，各给药组腹腔注射给药，连续给药4-7天。分别于第4、7天给药后4h，经小鼠剪尾进行白细胞计数。
白细胞计数：白细胞稀释液(2%冰醋酸)190μL加血10μL,充分混匀后充入计数池，然后静置2～3min,在低倍镜下计数四角4个大方格内白细胞的总数，最后计算每升血液中白细胞计数值。
表1. 小鼠外周白细胞计数
计数结果显示，本发明保留了去甲斑蝥素的升白作用，从白细胞升高至正常水平来看，本发明对环磷酰胺等抗肿瘤化疗药物造成的骨髓抑制作用起到了良好的修复作用，可以给化疗药物的应用提供新产品。
本发明提供的去甲斑蝥素衍生物，是利用氨基苯硼酸的氨基与去甲斑蝥素相连得到的新化合物，具有优良的肝靶向性。将本发明提供的去甲斑蝥素衍生物与抗肿瘤化疗药物顺铂、氟尿嘧啶、喜树碱、阿霉素联用，或与抗肿瘤天然活性成分和中药吴茱萸碱、黄芪、当归、淫洋藿联用，可用于肝癌、乳腺癌、肺癌癌症的靶向治疗；也可将其用作癌症术前用药。
其合成方法简单，一步法合成，产率高，能够工业化大规模合成，其保留抗肿瘤作用的同时，升高白细胞数量，提高药物在肝脏的浓度，提高疗效并降低去甲斑蝥素在治疗中的副作用。
Claims (4)
1.一种去甲斑蝥素衍生物，其特征在于它的结构式为：
2.一种去甲斑蝥素衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将去甲斑蝥素与氨基苯硼酸按摩尔比为1：1～3，在温度为40～60℃的条件下溶解于冰醋酸溶液中，再在油浴温度为40～80℃的条件下搅拌反应2～8h，静置待溶液冷却至室温，过滤，将得到的白色滤渣烘干，得粗产物；
（2）将步骤（1）得到的产物用甲醇溶解，反复重结晶2～3次，得到透明针状结晶去甲斑蝥素衍生物。
3.根据权利要求2所述一种去甲斑蝥素衍生物的合成方法，其特征在于：去甲斑蝥素与氨基苯硼酸按摩尔比为1:1.5；油浴温度为50℃；搅拌反应为6h。
4.一种去甲斑蝥素衍生物的应用，其特征在于：将所述的去甲斑蝥素衍生物与抗肿瘤化疗药物顺铂、氟尿嘧啶、喜树碱、阿霉素联用，或与抗肿瘤天然活性成分和中药吴茱萸碱、黄芪、当归、淫洋藿联用，用于肝癌、乳腺癌、肺癌癌症的靶向治疗；或将所述的去甲斑蝥素衍生物用于癌症术前用药。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211057220.9A CN115340565A (zh) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 一种去甲斑蝥素衍生物、合成方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211057220.9A CN115340565A (zh) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 一种去甲斑蝥素衍生物、合成方法及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115340565A true CN115340565A (zh) | 2022-11-15 |
Family
ID=83956366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211057220.9A Pending CN115340565A (zh) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 一种去甲斑蝥素衍生物、合成方法及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115340565A (zh) |
-
2022
- 2022-08-31 CN CN202211057220.9A patent/CN115340565A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3697210B2 (ja) | 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及びその誘導体の適用方法 | |
| CN111171080B (zh) | 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 | |
| CN110950914B (zh) | 一种铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN102731580B (zh) | 一种双核铂(ii)-双膦酸类配合物及其制备方法和应用 | |
| CN113845551B (zh) | 一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用 | |
| WO2001076569A2 (en) | An improved pt(iv) antitumor agent | |
| CN109810148B (zh) | 一种双核三联吡啶铂(ii)配合物及其制备方法和应用 | |
| US20240100066A1 (en) | ORAL Pt (IV) ANTICANCER PRODRUG CONTAINING 3-BROMOPYRUVATE AS AXIAL LIGAND | |
| CN102627685B (zh) | 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| JP2000319290A (ja) | 新規の白金（ｉｖ）錯体及びその製造方法 | |
| WO2005090372A2 (en) | Platinum carboxylate anticancer compounds | |
| CN111635449B (zh) | 一种羽扇豆醇吡啶季铵盐衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN110128482B (zh) | 一种具有肿瘤靶向的新型Pt(IV)配合物的制备方法及其应用 | |
| CN115340565A (zh) | 一种去甲斑蝥素衍生物、合成方法及其应用 | |
| US6271250B1 (en) | Metal Glycididaagolc, and preparation and uses thereof | |
| CN108409781B (zh) | 一种六钒酸-l-丙氨酸叔丁酯衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN114573598B (zh) | 具有体内外高活性的白叶藤锌(ii)配合物及合成方法和应用 | |
| CN113735909B (zh) | 一种Lindqvist型钨钒酸三羟甲基乙烷衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110256482B (zh) | 一种杂多钒酸盐化合物及其制备方法 | |
| CN108484661B (zh) | 一种六钒酸-β-丙氨酸叔丁酯衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN103012394B (zh) | 一种罗丹宁衍生物及其制备方法 | |
| CN117229304A (zh) | 一种去甲斑蝥素衍生物、制备方法及应用 | |
| CN113024450B (zh) | 一种二硫代甲酯钴(iii)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN113683645B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的双核Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN113801110B (zh) | 1,2,4-噁二唑杂环化合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |