CN115327021A - 一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法 - Google Patents

一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，其特征在于，采用离子色谱仪，使用Dionex IonPac AS11‑HC分析柱和Dionex IonPac AG11‑HC保护柱，以一定浓度氢氧化钾水溶液（氢氧化钾水溶液指：0.8mmol/L和50mmol/L氢氧化钾水溶液）为流动相，流速为1.0mL/min；柱温为30℃；进样量为20μL；检测器为电导检测器；样品采用沉淀法进行预处理，有效的实现了枸橼酸铁中的五种有机酸杂质的检测，采用外标法，计算各有机酸杂质的含量。本发明具有操作简便，分离效果好，分离成本低，可行性高等特点。

Description

一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法
技术领域
本发明属于药物分析领域，涉及枸橼酸铁，具体来说是一种枸橼酸铁及其有机酸杂质的高效离子色谱法。
背景技术
枸橼酸铁的英文名是Ferric Citrate Hydrate，化学名为枸橼酸铁水合物，分子式为 FeC6H5O7+nH2O。枸橼酸铁是治疗慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)，该药用于 CKD患者的益处除了可以改善体内贫血状态外，还能够通过调节钙磷代谢和血红蛋白水平进而延缓肾功能减退，改善预后。含铁磷结合剂能降低慢性肾脏病患者的血磷水平，同时可以一定程度上改善肾脏功能和心功能。枸橼酸铁已先后干2013年、2014年通过美国食品药品监督管理局上市。因此，对枸橼酸铁中有机酸杂质分离方法研究有着重要的药用价值和工业价值。枸橼酸铁的结构式如下所示:
Figure BDA0003759707080000011
根据相关文献报道，合成枸橼酸铁主要是用三氯化铁作为起始物料，与氢氧化钾反应，生成氢氧化铁絮状物，过滤的絮状物再与一水合枸橼酸反应，反应完全后，加入有机溶剂，将枸橼酸铁水合物析出。具体工艺路线如下：
FeCl3·6H2O+3NaOH→Fe(OH)3+3NaCl+6H2O
Fe(OH)3+C6H8O7·H2O→Fex(C6H8O7)y·H2O
枸橼酸铁在合成过程中枸橼酸会分解出多种有机酸杂质，本发明所涉及到的有机酸其具体结构式如下：
Figure BDA0003759707080000021
右侧从上到下依次为甲酸、丙酮酸、草酰乙酸、草酸和丁二酸的化学结构式，左侧为枸橼酸的结构式。
由于枸橼酸铁在合成过程中枸橼酸会不稳定而分解，生成多种有机酸杂质进而影响药物活性。因此控制枸橼酸铁中有机酸的含量对于药品改善肾功能衰退，在一定功能上改善贫血，保护广大患者用药的安全性具有重要的意义。通过大量文献检索，目前虽有枸橼酸中有机酸分离分析的相关文献报道，如《食品安全质量检测学报》2011年8月发布的《食品中枸橼酸的检测》和《淮南师范学院学报》2021年第2期中发布的《枸橼酸发酵液中有机酸含量HPLC法测定》，但是本实验室经过一系列检测发现，相关文献报道中的方法无法完全分离枸橼酸铁中的有机酸杂质，分离度差，对色谱柱要求高且有机酸杂质如：草酸、甲酸、草酰乙酸等在色谱柱中保留时间短，不能准确检测枸橼酸铁中的有机酸杂质，因此开发一种枸橼酸铁中有机酸杂质的分离分析方法，这对医药生产企业来说显得尤为重要。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供一种同时测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，所述的这种分离测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的方法解决了现有技术中测定枸橼酸铁有关物质分离度较差，灵敏度不高的问题。
本发明提供一种同时测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，包括如下步骤：
1)采用离子色谱仪，利用离子色谱柱和电导检测器，以氢氧化钾水溶液为流动相，流速为0.8-1.2mL/min，柱温为30℃，进样量为20μL；
2)一个配制样品溶液的步骤，精密称取样品，置于容量瓶中，加入适量稀释剂，振摇并超声使样品充分溶解，再加稀释剂定容至刻度，制成样品溶液，置于30-35℃避光条件下，静置沉降约15min再离心，取上清液过滤，作为样品溶液。
进一步的，所述的离子色谱柱为Dionex IonPac AS11-HC分析柱，并加上DionexIonPac AG11-HC保护柱，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，进样量为20μL。
进一步的，所述的流动相为氢氧化钾水溶液，其组成是0.8mmol/L氢氧化钾水溶液和 50mmol/L氢氧化钾水溶液。
进一步的，所述的一种枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，其特征在于所述的梯度洗脱时间为65min，其梯度洗脱条件见下表：
表1流动相梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
12 100 0
50 0 100
60 0 100
60.1 100 0
65 100 0
进一步的，所述的流速为0.8-1.2mL/min，优选1.0mL/min。
进一步的，所述的柱温为30℃，进样量为20μL。
进一步的，所述的有机酸杂质分别为甲酸、丙酮酸、草酰乙酸、草酸和丁二酸等5种有机小分子酸。
本发明采用离子色谱仪，使用Dionex IonPac AS11-HC分析柱，规格为4.0mm*250mm，以0.8mmol/L氢氧化钾水溶液和50mmol/L氢氧化钾水溶液为流动相，在电导检测器下进行梯度洗脱。
根据样品性质，使用沉淀的前处理方法，除去样品中干扰离子色谱检测的铁，避免了使用前处理小柱除铁，降低了成本。该方法峰形好，灵敏度高，分离度好，结果准确可靠，而且成本低廉，可以对枸橼酸铁及其有机酸杂质进行检测。该方法对有关物质检出率高，精密度高，回收率和重复性良好，可通过验证。也可以用于枸橼酸铁的常规分析和质量控制。
本发明的有益效果
本发明的一种同时测定枸橼酸铁中五种有机酸杂质的离子色谱分离分析方法，采用了离子色谱法对合成枸橼酸铁过程中产生的有机酸杂质进行分离，能够有效的将五种杂质在选用的色谱条件中完全分离，由于强极性化合物在色谱柱中不易保留，不能准确检测出样品中该五种有机酸的含量，该分析方法可使目标分析物在检测条件下有较高的保留，且电导检测器能准缺确检测到更低浓度的样品，能有效的解决枸橼酸铁的质量控制问题，设备要求不高，可行性高，操作简便，灵敏度高，适用性好。
此外，基于样品复杂的基质，本发明灵活巧妙地使用氢氧化钾沉淀法，除去样品枸橼酸铁中的铁干扰，大大降低了前处理的成本；为工业化大生产带来了巨大的社会意义，具有很强的实用性。
本发明是新颖的分析技术，目前还没有枸橼酸铁中有机酸的分离方法。本发明灵敏度高，分离度良好，分析方法可靠，适用于枸橼酸铁的有关及其质量控制。
附图说明
图1为实施例1中枸橼酸及五种有机酸的色谱分离图。
图2为实施例2中枸橼酸及五种有机酸的色谱分离图。
图3为实施例3中枸橼酸及五种有机酸的色谱分离图。
图4为实施例4中枸橼酸及五种有机酸的色谱分离图。
图5为实施例5中枸橼酸及五种有机酸的色谱分离图。
图6为实施例6中枸橼酸铁有关检测的色谱分离图。
具体实施方式
下面通过具体实施例子并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。实施例所用到的仪器，配件的型号及生产厂家的信息见下表：
表2所用仪器及耗材
Figure BDA0003759707080000041
Figure BDA0003759707080000051
实施例所用到的杂质标准品的批号及生产厂家的信息见下表：
表3所用样品列表
样品名称 批号 厂家
草酰乙酸 04126 SIGMA-ACORICH
草酸 P1469108 GENERAL-REAGENT
丙酮酸 P1658785 DAMAS-BETA
甲酸 P1869039 GENERAL-REAGENT
丁二酸 SLBK6456V DAMAS-BETA
枸橼酸 P1972947 GENERAL-REAGENT
实施例1
一种枸橼酸铁及其五种有机酸的离子色谱分离分析方法，其步骤如下：
称取杂质甲酸、草酸、丙酮酸、草酰乙酸、丁二酸，精密称定于容量瓶中，加稀释剂溶解稀释至刻度，制成每1mL含甲酸200μg、草酸200μg、丙酮酸100μg、草酰乙酸100μ g、丁二酸100μg的溶液，即得杂质储备液。称取枸橼酸对照品，精密称定于容量瓶中，加少量稀释剂溶解后再加入杂质储备液，用稀释剂稀释至刻度，混匀，制成每1mL含枸橼酸200μg、甲酸2μg、草酸2μg、丙酮酸1μg、草酰乙酸1μg、丁二酸1μg的溶液；即采用万通离子色谱仪，以IonPacAS11-HC为分析柱，IonPac AG11-HC为保护柱，采用如下分离条件进行分离：
流动相：流动相A：0.8mmol/L氢氧化钾水溶液
流动相B：50mmol/L氢氧化钾水溶液，
所述流动相中，按体积百分比计算，梯度洗脱条件见下表：
表4流动相梯度洗脱程序
Figure BDA0003759707080000052
Figure BDA0003759707080000061
流速为1mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为20μL；
检测器为电导检测器；
色谱分离结果见图1，枸橼酸及五种有机酸的色谱峰具体信息见下表：
表5枸橼酸及五种有机酸的色谱峰对比
样品名称 保留时间(min) 分离度
甲酸 15.03 5.735
丙酮酸 18.85 23.725
丁二酸 28.27 9.558
草酸 31.80 6.188
草酰乙酸 34.41 6.432
枸橼酸 39.61 /
实施例2
一种枸橼酸铁及其五种有机酸的离子色谱分离分析方法，其步骤如下：
称取杂质甲酸、草酸、丙酮酸、草酰乙酸、丁二酸，精密称定于容量瓶中，加稀释剂溶解稀释至刻度，制成每1mL含甲酸200μg、草酸200μg、丙酮酸100μg、草酰乙酸100μg、丁二酸100μg的溶液，即得杂质储备液。称取枸橼酸对照品，精密称定于容量瓶中，加少量稀释剂溶解后再加入杂质储备液，用稀释剂稀释至刻度，混匀，制成每1mL含枸橼酸2μ g、甲酸2μg、草酸2μg、丙酮酸1μg、草酰乙酸1μg、丁二酸1μg的溶液；即采用万通离子色谱仪，以IonPacAS11-HC为分析柱，IonPac AG11-HC为保护柱，采用如下分离条件进行分离：
流动相：流动相A：0.5mmol/L氢氧化钾水溶液
流动相B：50mmol/L氢氧化钾水溶液，
所述流动相中，按体积百分比计算，梯度洗脱条件见表：
表6流动相梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
12 100 0
50 0 100
65 0 100
65.1 100 0
流速为1.0mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为20μL；
检测器为电导检测器；
色谱分离结果见图2，枸橼酸及五种有机酸的色谱峰具体信息见下表：
表7枸橼酸及五种有机酸的色谱峰对比
样品名称 保留时间(min) 分离度
甲酸 31.80 3.330
丙酮酸 33.67 26.955
丁二酸 46.40 8.177
草酸 49.70 7.384
草酰乙酸 53.13 20.539
枸橼酸 63.45 /
实施例3
一种枸橼酸铁及其五种有机酸的离子色谱分离分析方法，其步骤如下：
称取杂质甲酸、草酸、丙酮酸、草酰乙酸、丁二酸，精密称定于容量瓶中，加稀释剂溶解稀释至刻度，制成每1mL含甲酸200μg、草酸200μg、丙酮酸100μg、草酰乙酸100μg、丁二酸100μg的溶液，即得杂质储备液。称取枸橼酸对照品，精密称定于容量瓶中，加少量稀释剂溶解后再加入杂质储备液，用稀释剂稀释至刻度，混匀，制成每1mL含枸橼酸20 μg、甲酸20μg、草酸20μg、丙酮酸10μg、草酰乙酸10μg、丁二酸10μg的溶液；即采用万通离子色谱仪，以IonPac AS11-HC为分析柱，IonPac AG11-HC为保护柱，采用如下分离条件进行分离：
流动相：流动相A：1.3mmol/L氢氧化钾水溶液
流动相B：50mmol/L氢氧化钾水溶液，
所述流动相中，按体积百分比计算，梯度洗脱条件见下表：
表8流动相梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
12 100 0
50 0 100
50.1 100 0
流动相流速为1.0mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为20μL；
检测器为电导检测器；
色谱分离结果见图3，枸橼酸及五种有机酸的色谱峰具体信息见下表：
表9枸橼酸及五种有机酸的色谱峰对比
样品名称 保留时间(min) 分离度
甲酸 13.26 1.528
丙酮酸 14.21 29.096
丁二酸 26.99 8.666
草酸 30.43 8.023
草酰乙酸 34.15 3.117
枸橼酸 38.76 /
实施例4
一种枸橼酸铁及其五种有机酸的离子色谱分离分析方法，其步骤如下：
称取杂质甲酸、草酸、丙酮酸、草酰乙酸、丁二酸，精密称定于容量瓶中，加稀释剂溶解稀释至刻度，制成每1mL含甲酸200μg、草酸400μg、丙酮酸100μg、草酰乙酸100μg、丁二酸100μg的溶液，即得杂质储备液。称取枸橼酸对照品，精密称定于容量瓶中，加少量稀释剂溶解后再加入杂质储备液，用稀释剂稀释至刻度，混匀，制成每1mL含枸橼酸7μ g、甲酸2μg、草酸4μg、丙酮酸1μg、草酰乙酸1μg、丁二酸1μg的溶液；即采用万通离子色谱仪，以IonPacAS11-HC为分析柱，IonPac AG11-HC为保护柱，采用如下分离条件进行分离：
流动相：流动相A：0.8mmol/L氢氧化钾水溶液
流动相B：50mmol/L氢氧化钾水溶液，
所述流动相中，按体积百分比计算，梯度洗脱条件见表：
表10流动相梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
12 100 0
50 0 100
55 0 100
55.1 100 0
流动相流速为0.8mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为20μL；
检测器为电导检测器；
色谱分离结果见图4，枸橼酸及五种有机酸的色谱峰具体信息见表：
表11枸橼酸及五种有机酸的色谱峰对比
样品名称 保留时间(min) 分离度
甲酸 20.33 4.092
丙酮酸 21.47 33.634
丁二酸 32.23 8.976
草酸 35.56 5.592
草酰乙酸 39.10 12.950
枸橼酸 45.65 /
实施例5
一种枸橼酸铁及其五种有机酸的离子色谱分离分析方法，其步骤如下：
称取杂质甲酸、草酸、丙酮酸、草酰乙酸、丁二酸，精密称定于容量瓶中，加稀释剂溶解稀释至刻度，制成每1mL含甲酸200μg、草酸200μg、丙酮酸100μg、草酰乙酸100μg、丁二酸100μg的溶液，即得杂质储备液。称取枸橼酸对照品，精密称定于容量瓶中，加少量稀释剂溶解后再加入杂质储备液，用稀释剂稀释至刻度，混匀，制成每1mL含枸橼酸20 μg、甲酸20μg、草酸20μg、丙酮酸10μg、草酰乙酸10μg、丁二酸10μg的溶液；即采用万通离子色谱仪，以IonPac AS11-HC为分析柱，IonPac AG11-HC为保护柱，采用如下分离条件进行分离：
流动相：流动相A：0.8mmol/L氢氧化钾水溶液
流动相B：50mmol/L氢氧化钾水溶液，
所述流动相中，按体积百分比计算，梯度洗脱条件见表：
表12流动相梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
12 100 0
50 0 100
60 0 100
60.1 100 0
65 100 0
流速为1.2mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为20μL；
检测器为电导检测器；
色谱分离结果见图5，枸橼酸及五种有机酸的色谱峰具体信息见表：
表13枸橼酸及五种有机酸的色谱峰对比
Figure BDA0003759707080000101
Figure BDA0003759707080000111
实施例6
一种枸橼酸铁及其五种有机酸的离子色谱分离分析方法，其步骤如下：
供试品溶液制备：精密称取样品，置于容量瓶中，加入适量稀释剂，振摇并超声使样品充分溶解，再加稀释剂定容至刻度，制成样品溶液，置于30-35℃避光条件下，静置沉降约15 min再离心，取上清液过滤，作为供试品溶液。
对照品溶液制备：称取杂质甲酸、草酸、丙酮酸、草酰乙酸、丁二酸，精密称定置于容量瓶中，加适量稀释剂溶解后定容至刻度，作为杂质储备溶液；量取杂质储备液，移至另一容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，混匀，制成每1mL含甲酸2μg、草酸2μg、丙酮酸 1μg、草酰乙酸1μg、丁二酸1μg的溶液；即采用万通离子色谱仪，以IonPac AS11-HC 为分析柱，IonPacAG11-HC为保护柱，采用如下分离条件进行分离：
流动相：流动相A：0.8mmol/L氢氧化钾水溶液
流动相B：50mmol/L氢氧化钾水溶液，
所述流动相中，按体积百分比计算，梯度洗脱条件见表：
表14流动相梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
12 100 0
50 0 100
60 0 100
60.1 100 0
65 100 0
流速为1.0mL/min；
色谱柱温度为30℃；
进样量为20μL；
检测器为电导检测器；
以外标法计算；
色谱分离结果见图6，枸橼酸铁有关物质检测计算结果见表：
表15枸橼酸铁样品检测结果
Figure BDA0003759707080000121
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，其特征在于包括以下步骤：
采用高效离子色谱仪，利用离子色谱柱和电导检测器，以氢氧化钾水溶液为流动相，流速为0.8 -1.2 mL/min ，柱温为30 ℃，进样量为20 μL；
配制样品溶液的步骤：精密称取样品，置于容量瓶中，加入适量稀释剂，振摇并超声使样品充分溶解，再加稀释剂定容至刻度，制成样品溶液，置于30-35 ℃避光条件下，静置沉降约15 min再离心，取上清液过滤，作为样品溶液。
2.如权利要求1所述的一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，其特征在于所述的离子色谱柱为Dionex IonPac AS11-HC分析柱，并加上Dionex IonPac AG11-HC保护柱。
3.如权利要求1所述的一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，其特征在于所述的流动相为氢氧化钾水溶液，其组成是流动相A为0.8mmol/L氢氧化钾水溶液，流动相B为50 mmol/L氢氧化钾水溶液。
4.如权利要求3所述的一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，其特征在于所述的流动相的组成及梯度洗脱时间为：
时间(min) 流动相A(%) 流动相B(%) 0 100 0 12 100 0 50 0 100 60 0 100 60.1 100 0 65 100 0
如权利要求1所述的一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，其特征在于所述的流速为0.8 -1.2 mL/min，优选1.0 mL/min。
5.如权利要求1所述的一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，其特征在于所述的柱温为30 ℃，进样量为20 μL。
6.如权利要求1所述的一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法，其特征在于所述的有机酸杂质分别为甲酸、丙酮酸、草酰乙酸、草酸和丁二酸等5种有机小分子酸。
CN202210867345.1A 2022-07-22 2022-07-22 一种测定枸橼酸铁及其有机酸杂质的离子色谱法 Active CN115327021B (zh)

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