CN115297858B - 治疗肥厚型心肌病的药物组合物和使用该组合物的治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗肥厚型心肌病的药物组合物以及使用其治疗肥厚型心肌病的方法,所述药物组合物包含S(‑)‑西苯唑啉或其药学上可接受的盐作为活性成分。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有S(-)-西苯唑啉(S(-)-cibenzoline)作为活性成分的用于治疗肥厚型心肌病的药物组合物,以及使用该组合物治疗肥厚型心肌病的方法。
背景技术
肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一种被称为室间隔肥厚的疾病,见于二十世纪中期的猝死患者和主动脉瓣狭窄手术后死亡的患者的尸检过程中。肥厚型心肌病(HCM)最初被认为是一种非常罕见的疾病,但最近被发现是最常见的疾病,其发病率高达每500例新生儿中就有1例,尤其在年轻人中导致猝死,并具有常染色体显性遗传。目前,还没有批准用于治疗肥厚型心肌病的药物,但治疗指南中已知使用β受体阻滞剂(beta-blocker)、钙通道阻滞剂(calcium channel blocker)和丙吡胺(disopyramide)。然而,已知,目前的标签外护理标准(SOC)只能缓解肥厚型心肌病的症状,对抑制疾病进展等基本治疗没有影响。
Hamada博士的论文(J Cardiol.2016年3月;67(3):279-86)提出的临床证据表明与丙吡胺属于同一类的Ia类抗心律失常药物西苯唑啉(cibenzoline)可能比丙吡胺更有效,副作用更少。然而,没有对照组,也没有与实际治疗病例相关的临床研究。因此,单凭上述研究无法证实西苯唑啉治疗肥厚型心肌病的使用和方案,必须通过临床试验验证西苯唑啉的有效性和安全性。
尽管西苯唑啉是一种以两种对映体形式,即S(-)-西苯唑啉和R(+)-西苯唑啉存在的药物,但尚未对每种对映体进行实质性的药理学研究。
目前的申请人已经证明,当S(-)-西苯唑啉给药于肥厚型心肌病患者时,与目前的标签外护理标准相比,其显示出优越的有效性和安全性。
发明内容
技术问题
本发明旨在提供一种用于治疗肥厚型心肌病的药物组合物,该组合物含有S(-)-西苯唑啉或药学上可接受的盐。
本发明提供了一种通过向受试者给药含有S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗肥厚型心肌病的方法。
技术方案
本发明提供了一种用于治疗肥厚型心肌病的药物组合物,该组合物含有S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐。
在本发明的一种实施方式中,其药学上可接受的盐可以是选自含有盐酸(hydrochloric acid)、氢溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitricacid)、磷酸(phosphoric acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、己酸(hexanoic acid)、庚酸(heptanoic acid)、环戊烷丙酸(cyclopentanepropionic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、乳酸(lactic acid)、丙二酸(malonicacid)、丁二酸(succinic acid)、苹果酸(malic acid)、马来酸(maleic acid)、富马酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、柠檬酸(citric acid)、苯甲酸(benzoicacid)、o-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸(o-(4-hydroxy-benzoyl)-benzoic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、扁桃酸(mandelic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、1,2-乙二磺酸(1,2-ethanedisulfonic acid)、2-羟基乙烷磺酸(2-hydroxyethane-sulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、对氯苯磺酸(p-chlorobenzenesulfonic acid)、2-萘磺酸(2-naphthalenesulfonic acid)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene1-carboxylic acid)、葡庚糖酸(gluco-heptonic acid)、4,4-亚甲基双(3-羟基-2-萘)酸(4,4-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic)acid)、3-苯丙酸(3-phenylpropionic acid)、三甲基乙酸(trimethyl-acetic acid)、叔丁基乙酸(tertiary butylacetic acid)、十二烷基硫酸(laurylsulfuric acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、谷氨酸(glutamic acid)、羟基萘甲酸(hydroxy-naphthoic acid)、水杨酸(salicylic acid)、硬脂酸(stearic acid)、二苯甲酰酒石酸(dibenzoyl-tartaric acid)、2,3-二苯甲酰酒石酸(2,3-dibenzoyl-tartaricacid)、O,O-二苯甲酰酒石酸一水合物(O,O-dibenzoyl-tartaric acid monohydrate)、O,O-二苯甲酰酒石酸一(二甲酰胺)(O,O-dibenzoyl-tartaric acid mono(dimethylamide))、二-对甲苯酰酒石酸一水合物(di-p-toluoyl-tartaric acidmonohydrate)、O,O-二-对甲苯酰酒石酸(O,O-di-p-toluoyl-tartaric acid)、薄荷氧乙酸(menthyloxyacetic acid)、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸(α-methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid)、5-氧基-2-四氢呋喃甲酸(5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、N-(1-苯乙基)邻氨甲酰苯甲酸(N-(1-phenylethyl)phthalamic acid)、2-苯丙酸(2-phenylpropionic acid)、焦谷氨酸(pyroglutamicacid)、奎宁酸(quinic acid)、天冬氨酸(aspartic acid)、1,4-苯并二噁烷-2-羧酸(1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid)、N,N-双[1-苯乙基]邻氨甲酰苯甲酸(N,N-bis[1-phenylethyl]phthalamic acid)、3-溴樟脑-10-磺酸水合物(3-bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate)、樟脑酸(camphanic acid)、粘康酸(muconic acid)、钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子中的盐。在本发明的一种实施方式中,药学上可接受的盐是与琥珀酸的盐。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以包含S(-)-西苯唑啉或S(-)-西苯唑啉的药学上可接受的盐,其为纯度为85%ee以上的立体化学纯化合物。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以包含纯度为85%ee以上、90%ee以上、98%ee以上、或99%ee以上的S(-)-西苯唑啉或S(-)-西苯唑啉的药学上可接受的盐。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以含有S(-)-西苯唑啉或S(-)-西苯唑啉的药学上可接受的盐,总日剂量为200mg、300mg、400mg或600mg。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以每天给药一次、两次或三次。在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以每天给药一次或两次。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以每天一次300mg、每天一次200mg、每天两次300mg或每天两次200mg给药。
在本发明的一种实施方式中,肥厚型心肌病可以是梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以具有以下特征中的一种或多种:
i)该组合物的Cmax为约200ng/mL至约700ng/mL;
ii)该组合物的AUC为约2000ng·hr/mL至约15700h·ng/mL;或
iii)该组合物的S(-)-西苯唑啉的最低有效血浆浓度为160ng/mL以上。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物的S(-)-西苯唑啉的最低有效血浆度可以为160ng/mL、162ng/mL、170ng/mL、180ng/mL、190ng/mL或200ng/mL以上。
在本发明的一种实施方式中,肥厚型心肌病可以是具有以下特征中的一种或多种的梗阻性肥厚型心肌病(HOCM):
a)最大左心室壁厚度为15mm以上(如果有家族史,则为13mm以上);
b)静息时的左心室流出道(left ventricular outflow tract,LVOT)梯度为30mmHg以上,或激发(包括例如瓦氏(Valsalva)动作、站立或运动后等激发)后的LVOT梯度为50mmHg以上;或
c)55%以上的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)。
在本发明的一种实施方式中,可以不对具有以下特征中的一种或多种的肥厚型心肌病患者给药药物组合物:
1)有心脏病史的患者,包括一种或多种已知的浸润性、遗传性或储存性疾病导致的类似HCM的心肌肥厚,如Fabry病、淀粉样变性或伴有左心室肥厚的Noonan综合征;
2)筛查前或基线前有持续性心房颤动病史的患者;
3)在筛查前2个月内植入可植入式心律转复除颤器(ICD)或计划在临床试验期间植入ICD的患者;
4)具有射血分数<55%的收缩性心力衰竭症状或纽约心脏协会(NYHA)IV级心力衰竭的患者;
5)筛查或基线时QTcF>480毫秒的患者;
6)筛查或基线时收缩压<90mmHg或>160mmHg和/或舒张压>100mmHg或<60mmHg的患者;
7)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受盐酸伐地那非、盐酸莫西沙星、枸橼酸托瑞米芬、盐酸芬戈莫德或依利格鲁司特酒石酸盐或其他已知延长QT/QTcF的药物的患者;
8)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受丙吡胺或雷诺嗪的患者;
9)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受除β受体阻滞剂以外的抗心律失常药物的患者(除筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内医生认为服用β受体阻滞剂的患者的剂量/药物没有变化的情况外));
10)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受变力剂、血管紧张素转换酶I、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、硝酸盐药物、PDE抑制剂、抗胆碱能药、黄嘌呤衍生物等的患者;或
11)之前接受过阿霉素(doxorubicin)作为心脏毒性药物的患者。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以改善左心室流出道(LVOT)梯度值。在本发明的一种实施方式中,改善可以是相对于初始测量值的至少1%、2%、5%或10%的改变(或减少)。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以改善耗氧量峰值(PVO2)。在本发明的一种实施方式中,改善可以是相对于初始测量值至少1%、2%、5%或10%的改变(或减少)。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以改善纽约心脏协会(NYHA)分类的症状。在本发明的一种实施方式中,改善可以是从IV类减少到III类,从IV类减少到II类,从IV类减少到I类,从III类减少到II类,从III类减少到I类,或者从II类减少到I类。
在本发明的一种实施方式中,药物组合物可以与其他心脏病治疗剂共同给药。
在本发明的一种实施方式中,其他心脏病治疗剂可以选自由β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗心律失常药物组成的组。
本发明还提供了一种治疗肥厚型心肌病的方法,包括向受试者给药含有S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本发明的一种实施方式中,受试者可以是人类患者。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法中的药学上可接受的盐可以是选自具有盐酸(hydrochloric acid)、氢溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、磷酸(phosphoric acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、己酸(hexanoic acid)、庚酸(heptanoic acid)、环戊烷丙酸(cyclopentanepropionicacid)、乙醇酸(glycolic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、乳酸(lactic acid)、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、苹果酸(malic acid)、马来酸(maleic acid)、富马酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、柠檬酸(citric acid)、苯甲酸(benzoicacid)、o-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸(o-(4-hydroxy-benzoyl)-benzoic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、扁桃酸(mandelic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、1,2-乙二磺酸(1,2-ethanedisulfonic acid)、2-羟基乙烷磺酸(2-hydroxyethane-sulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、对氯苯磺酸(p-chlorobenzenesulfonic acid)、2-萘磺酸(2-naphthalenesulfonic acid)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene1-carboxylic acid)、葡庚糖酸(gluco-heptonic acid)、4,4-亚甲基双(3-羟基-2-萘)酸(4,4-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic)acid)、3-苯丙酸(3-phenylpropionic acid)、三甲基乙酸(trimethyl-acetic acid)、叔丁基乙酸(tertiary butylacetic acid)、十二烷基硫酸(laurylsulfuric acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、谷氨酸(glutamic acid)、羟基萘甲酸(hydroxy-naphthoic acid)、水杨酸(salicylic acid)、硬脂酸(stearic acid)、二苯甲酰酒石酸(dibenzoyl-tartaric acid)、2,3-二苯甲酰酒石酸(2,3-dibenzoyl-tartaricacid)、O,O-二苯甲酰酒石酸一水合物(O,O-dibenzoyl-tartaric acid monohydrate)、O,O-二苯甲酰酒石酸一(二甲酰胺)(O,O-dibenzoyl-tartaric acid mono(dimethylamide))、二-对甲苯酰酒石酸一水合物(di-p-toluoyl-tartaric acidmonohydrate)、O,O-二-对甲苯酰酒石酸(O,O-di-p-toluoyl-tartaric acid)、薄荷氧乙酸(menthyloxyacetic acid)、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸(α-methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid)、5-氧基-2-四氢呋喃甲酸(5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、N-(1-苯乙基)邻氨甲酰苯甲酸(N-(1-phenylethyl)phthalamic acid)、2-苯丙酸(2-phenylpropionic acid)、焦谷氨酸(pyroglutamicacid)、奎宁酸(quinic acid)、天冬氨酸(aspartic acid)、1,4-苯并二噁烷-2-羧酸(1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid)、N,N-双[1-苯乙基]邻氨甲酰苯甲酸(N,N-bis[1-phenylethyl]phthalamic acid)、3-溴樟脑-10-磺酸水合物(3-bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate)、樟脑酸(camphanic acid)、粘康酸(muconic acid)、钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子的盐。
在本发明的一种实施方式中,药学上可接受的盐是与琥珀酸的盐。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法中的S(-)-西苯唑啉或S(-)-西苯唑啉的药学上可接受的盐可以是纯度为85%ee以上的立体化学纯化合物。在本发明的一种实施方式中,S(-)-西苯唑啉或S(-)-西苯唑啉的药学上可接受的盐可以具有85%ee以上、90%ee以上、98%ee以上或99%ee以上的纯度。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法可以包括以200mg、300mg、400mg或600mg的总日剂量给药含有S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法可以包括每天一次、两次或三次给药含有S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。在本发明的一种实施方式中,治疗方法可以包括每天一次或每天两次给药S(-)-西苯唑啉或S(-)-西苯唑啉药学上可接受的盐。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法可以包括以每天一次300mg、每天一次200mg、每天两次300mg或每天两次200mg给药包含S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法中的受试者可以是患有梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)的患者。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法可以改善左心室流出道(LVOT)梯度值。在本发明的一种实施方式中,改善可以是相对于初始测量值至少1%、2%、5%或10%的改变(或减少)。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法可以改善初始阶段的耗氧量峰值(PVO2)。在本发明的一种实施方式中,改善可以是相对于初始测量值至少1%、2%、5%或10%的改变(或减少)。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法可以改善纽约心脏协会(NYHA)分级的症状。在本发明的一种实施方式中,改善可以是从IV级减少到III级,从IV级减少到II级,从IV级减少到I级,从III级减少到II级,从III级减少到I级,或者从II级减少到I级。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法可以包括向受试者共同给药其他心脏病治疗剂。
在本发明的一种实施方式中,治疗方法中的其他心脏病治疗剂可以选自由β受体阻滞剂(beta-blocker)、钙通道阻滞剂(calcium channel blocker)和抗心律失常药物组成的组。
本发明还提供了一种试剂盒,其包含:含有西苯唑啉或其药学上可接受的盐的药物组合物;和用于向受试者给药的说明书。
有益效果
根据本发明的组合物和治疗方法用于治疗肥厚型心肌病患者。此外,与当前的标签外护理标准相比,根据本发明的组合物和方法具有优越的有效性和安全性。
附图说明
图1是示出了实施例3的临床设计的图。
图2是示出了在给药至实施例3的队列1之前和之后,在静息状态下测量左心室流出道梯度结果的图。
图3是示出了在给药至实施例3的队列1之前和之后,使用瓦氏(Valsalva)动作测量左心室流出道梯度结果的图。
具体实施方式
定义
本说明书中使用的术语定义如下。
“药学上可接受的(Pharmaceutically acceptable)”是指适合用于药物组合物,并经国家或州政府监管机构正式批准用于该用途,或在《美国药典》或用于动物(尤其是人类)的其他公认药典中列举的。
“药学上可接受的载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂或载体,或药学上可接受并与根据本发明的化合物一起给药的其他成分。
“药学上可接受的盐”指能够增强药理活性的盐。药学上可接受的盐的实例包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐、金属盐和胺盐。与无机酸形成的酸加成盐的实例包括与盐酸(hydrochloric acid)、氢溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)和磷酸(phosphoric acid)的盐。与有机酸形成的酸加成盐的实例包括与乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、己酸(hexanoic acid)、庚酸(heptanoicacid)、环戊烷丙酸(cyclopentanepropionic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、乳酸(lactic acid)、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、苹果酸(malic acid)、马来酸(maleic acid)、富马酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaricacid)、柠檬酸(citric acid)、苯甲酸(benzoic acid)、o-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸(o-(4-hydroxy-benzoyl)-benzoic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、扁桃酸(mandelicacid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、1,2-乙二磺酸(1,2-ethanedisulfonic acid)、2-羟基乙烷磺酸(2-hydroxyethane-sulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、对氯苯磺酸(p-chlorobenzenesulfonic acid)、2-萘磺酸(2-naphthalenesulfonic acid)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯1-羧酸(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene1-carboxylic acid)、葡庚糖酸(gluco-heptonic acid)、4,4-亚甲基双(3-羟基-2-萘)酸(4,4-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic)acid)、3-苯丙酸(3-phenylpropionic acid)、三甲基乙酸(trimethyl-acetic acid)、叔丁基乙酸(tertiarybutylacetic acid)、十二烷基硫酸(lauryl sulfuric acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、谷氨酸(glutamic acid)、羟基萘甲酸(hydroxy-naphthoic acids)、水杨酸(salicylicacid)、硬脂酸(stearic acid)、二苯甲酰酒石酸(dibenzoyl-tartaric acid)、2,3-二苯甲酰酒石酸(2,3-dibenzoyl-tartaric acid)、O,O-二苯甲酰酒石酸一水合物(O,O-dibenzoyl-tartaric acid monohydrate)、O,O-二苯甲酰酒石酸一(二甲酰胺)(O,O-dibenzoyl-tartaric acid mono(dimethylamide))、二-对甲苯酰酒石酸一水合物(di-p-toluoyl-tartaric acid monohydrate)、O,O-二对甲苯酰酒石酸(O,O-di-p-toluoyl-tartaric acid)、薄荷氧乙酸(menthyloxyacetic acid)、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸(α-methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid)、5-氧基-2-四氢呋喃甲酸(5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、N-(1-苯乙基)邻氨甲酰苯甲酸(N-(1-phenylethyl)phthalamic acid)、2-苯丙酸(2-phenylpropionic acid)、焦谷氨酸(pyroglutamicacid)、奎宁酸(quinic acid)、天冬氨酸(aspartic acid)、1,4-苯并二噁烷-2-羧酸(1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid)、N,N-双[1-苯乙基]邻氨甲酰苯甲酸(N,N-bis[1-phenylethyl]phthalamic acid)、3-溴樟脑-10-磺酸水合物(3-bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate)、樟脑酸(camphanic acid)和粘康酸(muconic acid)的盐。金属盐的实例包括与钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子的盐。胺盐的实例包括与氨和有机氮碱的盐,其强度足以与羧酸形成盐。
“溶剂化物”是指根据本发明的化合物或其盐,其进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。优选的溶剂为用于给药于人的微量的挥发性、无毒和/或可接受的。
“水合物”是指根据本发明的化合物或其盐,其进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量量的水。
“治疗有效量”指当给药化合物时,足以改善、减轻、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态或疾病症状进展的化合物量。
“治疗(Treatment)或治疗(treating)”指改善或逆转疾病的进展或严重程度,或改善或逆转疾病的一种或多种症状或副作用。在本说明书中,“治疗”进一步指用于获得有益或期望的临床结果的方法,其中“有益或期望的临床结果”包括但不限于减轻症状、减少紊乱或疾病的程度、稳定疾病状态、延迟或减缓疾病状态的进展、改善或缓解疾病状态,以及疾病的部分或全部缓解。
“受试者”包括任何人类或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物,如非人灵长类、绵羊、狗、猫、兔子和雪貂、啮齿类动物、鸟类、两栖动物和爬行动物。在一种实施方式中,受试者是哺乳动物、人类、非人灵长类、绵羊、狗、猫、兔子、雪貂或啮齿类动物。在本说明书中,术语“受试者”、“患者”和“个人”互换使用。
术语“组合物”是指包含规定量的本文所述的化合物或药学上可接受的盐、本文所定义的赋形剂和其他可选成分的产品,以及直接或间接由规定量的指定成分组合产生的任何产品。
“赋形剂”是指有助于向受试者给药活性剂的物质。药用赋形剂包括但不限于粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、香料和色素。
“试剂盒”是指包含用于给药用于治疗疾病的组合物的成分的产品。在一种实施方式中,试剂盒包括容纳试剂盒组分的盒子或容器。盒子或容器上贴有标签或食品和药物管理局批准的方案。
“Cmax”、“Cmin”、“Tmax”、“Tmin”、“T1/2”和“AUC”是药物浓度随时间变化的药代动力学分析中使用的术语。“Cmax”是指在给药后和第二次剂量给药前,药物在身体的特定隔间或试验区域内达到的最大(或峰值)血浆浓度的术语。Cmax是与Cmin相反,Cmin是给药后药物达到的最低(或低谷)浓度。“Tmax”是药代动力学中用于描述观察到Cmax的时间的术语,“Tmin”是药代动力学中用于描述给药后和第二次剂量给药前观察到Cmin的时间的术语。“T1/2”指药物在体内的血浆浓度达到其初始值一半所花费的时间。“AUC”指药物浓度与时间的药代动力学曲线图中曲线下面积(数学上称为定积分)。
“最低有效血浆浓度”是指能够发挥治疗作用的药物的最低血浆浓度。
“一(a)”或“一(an)”指一个或多个(一种或多种)。
术语“包含”及其衍生物在本文中作为全面的开放式术语互换使用。例如,“包含”的使用意味着,无论包含什么元素,都不是包含动词的子句的主语所包含的唯一元素。
“约”是指包括指定值在内的一系列值,本领域普通技术人员将合理地考虑与指定值相似的值。在一种实施方式中,术语“约”是指在标准偏差范围内使用的本领域中通常可以接受的测量值。在一种实施方式中,“约”是指延伸至指定值+/-10%的范围。在一种实施方式中,“约”表示指定值。
S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐
S(-)-西苯唑啉(西苯唑啉(escibenzoline);S-西苯唑啉(S-cibenzoline);S-西苯唑啉(S-cifenline);(-)-西苯唑啉;(-)-西苯唑啉;S-2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑(S-2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole))是具有式1结构的化合物。
本发明的S(-)-西苯唑啉不仅可以包括S(-)-西苯唑啉游离盐,还可以包括其氯化物,S(-)-西苯唑啉不仅可以是其药学上可接受的盐,还可以是其任何水合物或溶剂化物。在一种实施方式中,水合物或溶剂化物可以是通过将S(-)-西苯唑啉溶解在水溶性溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮或1,4-二氧六环)中,然后向其中添加游离酸或游离碱,接着结晶或重结晶来制备的溶剂化物(尤其是水合物)。本发明可以在其范围内包括化学计量的溶剂化物(包括水合物)以及含有可变量水的化合物,这些水可以通过冷冻干燥等过程产生。在本发明的一种实施方式中,药学上可接受的盐是与琥珀酸的盐。
在一种实施方式中,该化合物为立体化学纯化合物,例如,基本上不含其他立体异构体的化合物(例如,85%ee或更多,90%ee或更多,95%ee或更多,97%ee或更多,或99%ee或更多)。
S(-)-西苯唑啉可配制以给药于患者,并且该制剂包括至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。载体是指它与制剂的其他成分相容,并且对接受者无害。该药物可配制为口服、静脉注射或直肠给药。制剂的实例包括传统形式,如片剂、胶囊和糖浆。
肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)
肥厚型心肌病以心肌异常肥大为特征,包括一组高度渗透性、单基因、常染色体显性心肌疾病。HCM是由构成心肌功能单位肌节的任何一种蛋白质基因的1000多个已知点突变中的一个或多个引起的。HCM最初被认为是一种非常罕见的疾病,但最近被发现是最常见的疾病,其发病率高达每500例新生儿中就有1例,尤其在年轻人中导致猝死,并具有常染色体显性遗传。在年轻人进行心电图和超声心动图健康检查时,经常会偶然发现HCM,在许多情况下会进行随访。
从血流动力学或症状上看,肥厚型心肌病可分为梗阻性HCM和非梗阻性HCM,具体取决于左心室(心脏的四个腔室之一,将含氧血液泵送至全身)的血液流动。特别是,室间隔(分隔心脏左右两侧的壁)变得肥大,并向左心室凸起,阻碍左心室的血液流动,从而对心室施加压力以泵血。这被称为肥厚性梗阻性心肌病。梗阻性HCM可分为瓣膜下梗阻和室中梗阻,并且延迟性梗阻性HCM指静息时无梯度,但激发时LVOT梯度为30mmHg或更大的情况。
肥厚型心肌病患者的临床症状包括劳累时呼吸困难、全身动脉血栓栓塞疾病,包括中风、急性肺水肿、心房颤动、低血容量或高血容量耐受性以及晕厥。最近,心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)也被确定为肥厚型心肌病的主要症状。
目前,肥厚型梗阻性心肌病患者的症状治疗从生活方式改善到手术各不相同。目前适用于肥厚型梗阻性心肌病的治疗方案尚未得到优化,因为它们未能充分针对大多数肥厚型梗阻性心肌病患者症状发展原因的机制。此外,由于受限于有效性或副作用,目前的治疗方案不能长期使用,也不能防止肥厚性梗阻性心肌病发展为心力衰竭。
要治疗的受试者
在本发明的一种实施方式中,要治疗的受试者可以具有以下特征中的一种或多种:
a)最大左心室壁厚度为15mm以上(如果有家族史,则为13mm以上);b)静息时的左心室流出道(LVOT)梯度为30mmHg以上,或激发(包括瓦氏(Valsalva)动作、站立或运动后等激发)时的LVOT梯度为50mmHg以上;或
c)55%以上的左心室射血分数(LVEF)。
在本发明的一种实施方式中,要治疗的受试者可以不包括以下特征中的一种或多种:
1)有心脏病史的患者,包括一种或多种已知的导致类似HCM的心肌肥厚的浸润性、遗传性或储存性疾病,如Fabry病、淀粉样变性或伴有左室肥厚的Noonan综合征;
2)筛查前或基线前有持续性心房颤动病史的患者;
3)在筛查前2个月内植入可植入式心律转复除颤器(ICD)或计划在临床试验期间植入ICD的患者;
4)具有射血分数<55%的收缩性心力衰竭或纽约心脏协会(NYHA)IV级心力衰竭症状的患者;
5)筛查或基线时QTcF>480毫秒的患者;
6)筛查或基线时收缩压<90mmHg或>160mmHg和/或舒张压>100mmHg或<60mmHg的患者;
7)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受盐酸伐地那非、盐酸莫西沙星、枸橼酸托瑞米芬、盐酸芬戈莫德或依利格鲁司特酒石酸盐或其他已知延长QT/QTcF的药物的患者;
8)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受丙吡胺或雷诺嗪的患者;
9)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受除β受体阻滞剂以外的抗心律失常药物的患者(除筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内医生认为服用β受体阻滞剂的患者的剂量/药物没有变化的情况外));
10)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受变力剂、血管紧张素转换酶I、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、硝酸盐药物、PDE抑制剂、抗胆碱能药、黄嘌呤衍生物等的患者;或
11)之前接受过阿霉素作为心脏毒性药物的患者。
给药
给药是指为达到治疗目的(例如,治疗肥厚型心肌病)而给药物质(例如,西苯唑啉或其药学上可接受的盐)。可以通过口服或肠胃外给药,肠胃外给药的实例包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、肺内给药和直肠给药。给药包括向受试者递送药物以达到治疗目的的任何方法。
剂量
本发明的药物组合物的适合剂量可以根据各种因素选择,例如配制方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病理状况、饮食、给药时间、给药途径、排泄率和反应敏感性。
在本发明的一种实施方式中,本发明的药物组合物的每天一次剂量可以为约100mg至约1000mg、约100mg至800mg、约100mg至600mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约800mg、约150mg至约600mg、约150mg至约400mg、约200mg至约1000mg,约200mg至约800mg,约200mg至约600mg,或约200mg至约400mg。
在本发明的一种实施方式中,本发明的药物组合物的总日剂量可以为200mg、300mg、400mg或600mg。在另一种实施方式中,日剂量每天给药一次。
在本发明的一种实施方式中,本发明的药物组合物的总日剂量可以为200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg或600mg。
给药频率
本发明的药物组合物的适当给药频率可以根据各种因素选择,例如配制方法、给药方法、患者的年龄、体重、性别、病理状况、饮食、给药时间、给药途径、排泄率和反应敏感性。
在本发明的一种实施方式中,本发明的药物组合物的每天给药频率可以为每天1至5次、每天3次、每天两次或每天一次。在本发明的一种实施方式中,该药物组合物可以每天给药一次或两次。
剂量和给药频率的组合
本发明的药物组合物的剂量和给药频率的适合组合可以根据各种因素选择,例如配制方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病理状况、饮食、给药时间、给药途径、排泄率和反应敏感性。
在本发明的一种实施方式中,本发明的药物组合物可以每天一次300mg、每天一次200mg、每天两次300mg或每天两次200mg给药。
在本发明的一种实施方式中,本发明的药物组合物可以每天一次200mg、每天一次210mg、每天一次220mg、每天一次230mg、每天一次240mg、每天一次250mg、每天一次260mg、每天一次270mg、每天一次280mg、每天一次290mg、每天一次300mg、每天一次310mg、每天一次320mg、每天一次330mg、每天一次340mg、每天一次350mg、每天一次360mg、每天一次370mg、每天一次380mg、每天一次390mg、每天一次400mg、每天一次410mg、每天一次420mg、每天一次430mg、每天一次440mg、每天一次450mg、每天一次460mg、每天一次470mg、每天一次480mg、每天一次490mg、每天一次500mg、每天一次510mg、每天一次520mg、每天一次530mg、每天一次540mg、每天一次550mg、每天一次560mg、每天一次570mg、每天一次580mg、每天一次590mg、每天一次600mg、每天两次100mg、每天两次105mg、每天两次110mg、每天两次115mg、每天两次120mg、每天两次125mg、每天两次130mg、每天两次135mg、每天两次140mg、每天两次145mg、每天两次150mg、每天两次155mg、每天两次165mg、每天两次165mg、每天两次170mg、每天两次175mg、每天两次180mg、每天两次185mg、每天两次190mg、每天两次195mg、每天两次200mg、每天两次205mg、每天两次210mg、每天两次215mg、每天两次220mg、每天两次225mg、每天两次230mg、每天两次245mg、每天两次250mg、每天两次255mg、每天两次260mg、每天两次265mg、每天两次270mg、每天两次275mg、每天两次280mg、每天两次285mg、每天两次295mg或每天两次300mg给药。
试剂盒
本说明书的组合物可以试剂盒的形式提供。在一种实施方式中,试剂盒中包括的盒子或容器选自塑料、聚乙烯、聚丙烯、乙烯和丙烯容器中的一种,并准备以容纳本发明的组分。容器可以是带盖的管子或瓶子。
剂型
本发明的药物制剂可以是由速释(immediate-release,IR)层和缓释(extended-release,ER)层组成的双层片剂,也可以是由缓释(ER)层组成的单一片剂。
双层片剂的速释层指的是其中S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐在体内比缓释层更早释放的制剂。速释层的配置不受限制。
在本发明的一种实施方式中,制剂可以是多粒子(multiparticulate)制剂、基质(matrix)制剂或球体(sphere)制剂,但不限于此。
在本发明的一种实施方式中,药物制剂可以包括含有S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐的微丸(pellet),含有西苯唑啉或其药学上可接受的盐的药物包衣的球体,或含有西苯唑啉或其药学上可接受的盐的层,作为至少一个群体。
在本发明的一种实施方式中,在双层片剂制剂中,速释层中所含的S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐与缓释层中所含的S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐之间的重量比可以为约1:4至约1:1、约1:3至约1:1、约3:7至约1:1、约1:2至约1:1、约7:13至约1:1、约2:3至约1:1、约9:11至约1:1、约1:4至9:11、约1:3至约9:11、约3:7至约9:11、约7:13至约9:11、约2:3至约9:11、约1:4至2:3、约1:3至约2:3、约3:7至约2:3、约7:13至约2:3、约1:4至7:13、约1:3至7:13、约3:7至约7:13、约1:4至3:7、约1:3至约3:7,或约1:4至约1:3。
如果速释层中所含的S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐与缓释层中所含的S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐之间的重量比小于约1:4,则在给药后很难立即获得有效效果,并且,如果包含在速释层中的S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐与包含在缓释层中的S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐之间的重量比大于约1:1,则由于缓释层的量减少,使得难以获得适当的缓释效果。
在本发明的一种实施方式中,单次片剂制剂包含缓释基质,以提供以缓释方式释放S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐的效果。
在本发明的一种实施方式中,在药物达到治疗性血浆浓度后,使用缓释基质进行一定时间的缓释,而缓释基质的缓释时间比普通制剂中的药物的释放时间长。
在本发明的一种实施方式中,缓释基质的粘度可以为约1500至约200000cps、约1550至约200000cps、约1600至约200000cps、约1500至约180000cps、约1550至约180000cps、约1600至约180000cps、约1500至约10000cps、约1550至约150000cps,或约1600至约150000cps。如果粘度低于约1500cps或高于约200000cps,则根据S(-)-西苯唑啉或其药学上可接受的盐的药代动力学行为,可能难以实现期望的溶出模式。
在本发明的一种实施方式中,使用选自离子基质、可溶胀基质和疏水基质中的一种或两种以上的混合物的缓释基质。
在本发明的一种实施方式中,离子基质是指通过与药物的离子键控制药物释放的药学上可接受的基质,并且包括选自羧甲基纤维素钠、卡波姆和海藻酸钠中的至少一种。
在本发明的一种实施方式中,可溶胀基质是指通过在水溶液中瞬时溶胀减少孔隙来控制药物释放的药学上可接受的基质,包括选自羟乙基纤维素及其盐或衍生物、羟丙基甲基纤维素及其盐或衍生物、聚氧化乙烯及其盐或衍生物,以及卡拉胶中的至少一种。
在本发明的一种实施方式中,疏水性基质指的是通过堵塞孔隙而不溶解于水溶液控制药物的释放的药学上可接受的基质,并且包含选自聚醋酸乙烯酯、山嵛酸酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油和硬脂酸中的至少一种。
在本发明的一种实施方式中,缓释基质包括选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其盐或衍生物、聚氧化乙烯及其盐或衍生物、羧甲基纤维素钠、卡波姆和聚醋酸乙烯酯中的至少一种。
在本发明的一种实施方式中,基于100重量份的制剂,缓释基质的含量为约5至约30重量份、约6至约30重量份或约7至约30重量份。当缓释基质的含量为约5至约30重量份时,其可以具有控制药物释放并允许西苯唑啉或其药学上可接受的盐以适当释放速率达到最佳血浆浓度的优异效果。如果缓释基质的含量超过约30重量份,则出现的问题在于初始药物释放缓慢,100%的药物在约12小时内未溶解,药物尺寸增加,如果缓释基质的含量小于约5重量份,则出现的问题在于初始药物释放快,药物在12小时内完全释放。
左心室流出道(LVOT)梯度
左心室流出道(LVOT)梯度是指在测量左心室和心脏主动脉之间的流出道的压力时,左心室收缩压和左心室舒张压之间的差值。
已知,当左心室流出道(LVOT)梯度降低时,由肥厚型心肌病引起的心力衰竭等风险降低。左心室流出道(LVOT)梯度可以作为评估治疗方法的因素,如与心脏病相关的运动、药物或设备。
耗氧量峰值(PVO2)
临床上可以通过测量氧摄取(Vo2)、二氧化碳产生(Vco2)和分钟通气量(1分钟内从肺部呼出的气体总量)来定量耗氧量峰值。通过气体分析仪测量运动期间吸入和呼出的气体中O2和CO2的浓度,确定耗氧量峰值。
耗氧量峰值不仅是评价心血管健康的标准指标,也是慢性心力衰竭的重要预后指标。尽管已知耗氧量峰值与体质成正比,但它取决于多种因素,包括药物、设备、运动和体重变化。耗氧量峰值可以作为评估治疗方法(如与心脏病相关的运动、药物或设备)的因素。
纽约心脏协会(NYHA)分级
纽约心脏协会(NYHA)分级是对心力衰竭严重程度的分级,根据主观症状将心力衰竭的严重程度分为四类。纽约心脏协会(NYHA)分级是1902年在没有用于心脏捐献的可以测量因素时医生为分级患者建立的,但仍被用作心力衰竭的重要决定因素。
[NYHA四级]
I(A)级:无活动限制的患者。日常活动没有任何症状。
II(B)级:轻度活动受限的患者。休息和适度运动时无症状。
III(C)级:活动明显受限的患者。只有在休息时才没有症状。
IV(D)级:需要完全休息且必须卧床或坐轮椅的患者。即使是轻微的运动也会引起不愉快的症状。
一种实施方式提供了治疗对应于心力衰竭严重程度II、III或IV级的患者的方法。另一种实施方式提供了治疗对应于心力衰竭严重程度III或IV级的患者的方法。
在一种实施方式中,给药治疗有效量的S(-)-西苯唑啉可以降低受试者的纽约心脏协会(NYHA)等级。在本发明的一种实施方式中,改善可以是从IV级减少到III级,从IV级减少到II级,从IV级减少到I级,从III级减少到II级,从III级减少到I级,或者从II级减少到I级。
心电图(ECG)
ECG指的是因心脏跳动在心肌中产生的活动电流被引导到体表的两个适当位置,并用安培计记录,以图片形式显示心肌活动电流的记录。一般来说,使用12点引导式心电图仪,以此评估心率、心脏电轴和旋转度,并可以发现心室是否存在传导异常。
心电图信号的波形以曲线形式显示心脏收缩产生的电流和电位差。一般来说,P波、Q波、R波、S波和T波在心电图信号的一个周期内连续产生。P波代表心房收缩,一系列Q波、R波以及S波代表心室收缩,T波代表心室舒张期间出现的特征。
QRS复合波作为心室收缩有关的Q、R和S波的组合出现,表明心脏因兴奋传递到心室而收缩。
QTc定义为经心率校正的QT间隔(即Q波和T波之间的间隔)。在计算QTc的方法中,使用弗里德里西亚法(QTcF=QT/RR0.33)校正公式的方法被定义为QTcF。
改善
在本发明中,术语“改善”指与给药前相比改善患者的临床或病理状况,并指直接或间接治疗肥厚型心肌病症状。
在本发明的一种实施方式中,改善心电图的QTcF和QRS可能意味着与给药前的初始测量值相比,至少在给药后增加(或延长)该值。
在本发明的一种实施方式中,改善左心室流出道(LVOT)梯度值可能意味着给药后的值与给药前的初始测量值相比变化(减少)至少1%、2%、5%或10%或更多。此外,这可能意味着左心室流出道(LVOT)梯度值收敛到零。在本发明的一种实施方式中,给药后左心室流出道(LVOT)梯度值可以降低约10mmHg。
在本发明的一种实施方式中,提高耗氧量峰值(PVO2)可能意味着给药后的值比给药前的初始测量值增加至少1%、2%、5%或10%。
在本发明的一种实施方式中,改善由纽约心脏协会(NYHA)系统分级的症状可能意味着减少由内部或内部变化分级的症状级别。
共同给药
根据本发明的西苯唑啉或其药学上可接受的盐可与其他心脏病治疗剂共同给药。同时给药的时间不受限制,并且可以在给药西苯唑啉或其药学上可接受的盐的同时、之前或之后给药额外的治疗剂。
在本发明的一种实施方式中,共同给药的其他心脏病治疗剂的实例包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗心律失常药物等。
在本发明的一种实施方式中,共同给药的其他心脏病治疗剂的实例包括阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metoprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、氨氯地平(amlodipine)、丙吡胺(disopyramide)等。
最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、浓度-时间曲线下面积(AUC)和最小有效血浆浓度
在本发明的一种实施方式中,组合物的Cmax为约200ng/mL至约700ng/mL。在本发明的一种实施方式中,组合物的Cmax为约250ng/mL至约700ng/mL,或约300ng/mL至约700ng/mL。
在本发明的一种实施方式中,可以在给药药物组合物后约2至约4小时(Tmax:2至4小时)达到组合物的Cmax。
在本发明的一种实施方式中,组合物满足约2000h·ng/mL至约15700h·ng/mL的AUC(曲线下面积)。组合物的AUC可以为约3000h·ng/mL至约10000h·ng/mL、约3500h·ng/mL至约9500h·ng/mL、约4000h·ng/mL至约9000h·ng/mL、约4500h·ng/mL至约8500h·ng/mL、约5000h·ng/mL至约8000h·ng/mL、约5500h·ng/mL至约7500h·ng/mL,或约6000h·ng/mL至约7000h·ng/mL。
在本发明的一种实施方式中,组合物的S(-)-西苯唑啉的最低有效血浆浓度为约160ng/mL以上。
在本发明的一种实施方式中,组合物的最低有效血浆浓度可以为160ng/mL、162ng/mL、170ng/mL、180ng/mL、190ng/mL或200ng/mL以上。
待执行的评估和程序
血氧水平测试:使用脉搏血氧饱和度仪测试血氧水平。
生命体征:患者的生命体征包括评估血压、脉搏率、体温和呼吸频率。在安静的环境中,以仰卧位(朝上的姿势)或坐姿(例如,没有干扰注意力的因素)休息至少5分钟后,测量血压和脉搏率。在血液测试和心电图(ECG)/超声心动图(ECHO)之前测量患者的生命体征,测量包括一次脉搏率测量和三次连续血压测量。
心电图(ECG):心电图是评估心脏电活动的无痛测试。在安静的环境(如无干扰因素)下,以仰卧位休息至少5分钟后,检查心电图。身体上连接着粘性垫子,垫子上有连接到记录心脏测量结果并打印报告的机器的细电线。每次进行心电图检查时,临床试验人员都会进行三次心电图记录。心电图记录之间的时间不应超过2分钟,总时间不应超过10分钟。
超声心动图(心脏扫描):在患者平躺的状态下,在患者的胸部放置一个换能器,高频声波(高于人类所能听到的声波)朝向心脏被传送到身体中。当声波通过身体的其他部位时,一部分声波会反弹回换能器,心脏和血液流动的图像会被超声波机解读。这是为了检查心脏射出血液的能力以及心脏异常(包括心房、瓣膜和主要血管)。
心脏电活动的24小时连续监测(心电图):心脏的连续电活动将通过遥测技术进行监测。在评估期间,患者不得进入水中,也不得淋浴或洗澡。如果连续两天以上进行评估,则在30分钟的沐浴时间后重新连接设备。所有检测记录均由经过培训的临床研究人员一直监控。该设备可能在12小时后缺少电能,因此每12小时更换一次电池。
24小时活动ECG监测:为患者提供用于连续心电图监测的装置。该设备可以连续以及间歇性地监测和记录患者的心脏活动。在评估期间,患者可以自由移动,临床研究人员提供如何使用该设备的说明。在评估期间,患者不得进入水中,也不得淋浴或洗澡。如果连续两天以上进行评估,则在30分钟的沐浴时间后重新连接设备。
血液测试:在测试期间,通过将针头插入患者手臂的静脉,在特定就诊时采集血样。进行该血液测试以检查患者的总体健康状况,并检查以下各项:
-检查妊娠状态、凝血状态、肝脏和肾脏状态、病毒存在情况以及禁用物质的使用情况
-检查血液蛋白(肌钙蛋白和脑利钠肽)以及这些蛋白如何受测试药物的影响。
尿检:将要求患者提供尿样,用于检查一般健康状况,尿样中发现的其他物质可能表明疾病和肾损害。
用于测量血液中受试药物量的血液测试(药代动力学):该血液测试显示药物在体内的分布和排出情况。每次就诊时,通过静脉穿刺或将留置套管插入前臂静脉,从患者采集约4mL血液。对于每个测试组,在参与测试的同时采集大约220mL的血液。临床试验医生可以根据需要重复采集血样,以准确评估患者的健康状况,或管理副作用,或由于样本存在技术问题。
下文将参考实施例详细描述本发明。以下实施例仅用于说明本发明,本发明的范围不受以下实施例的限制。
实施例1.健康志愿者中S(-)-西苯唑啉的临床安全性评估(一次,单次剂量)
在这项研究中,通过每天一次口服给药200mg或300mg S(-)-琥珀酸西苯唑啉(纯度:99%ee)持续3周,或每天三次口服给药150mg外消旋琥珀酸西苯唑啉对健康志愿者进行了临床试验,并对安全性和耐受性进行了评估。在临床试验中,进行如下给药:
-队列1:单次口服给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉200mg,每天一次
-队列2:单次口服给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉300mg,每天一次
-队列3(对照组):口服给药外消旋琥珀酸西苯唑啉150mg,每天三次。
为了评估S(-)-西苯唑啉的安全性、耐受性、药代动力学和药效学,进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、序贯、递增单次剂量研究。
在这项研究中,共有24名受试者以1:1:1的比例随机分为三个队列,并且共经历四个阶段:筛查、治疗期1、停药期和治疗期2。给药组和非给药组(安慰剂)之间的比例为6:2。
主要评估变量为安全性、耐受性和副作用,临床试验项目为12电极心电图(包括校正QT间隔(按Fridericia公式计算)[QTc(F)]、QT间隔、QRS间隔、PR间隔和心室率)、生命体征(血压、脉搏、体温、呼吸频率)、过敏(通过心电图记录和生命体征确定)、临床实验室评估(血液学、血液化学、尿液分析等)和不良事件(包括严重不良事件)。
此外,对于健康志愿者中增加剂量的西苯唑啉的血液药代动力学分析,测量AUC(浓度-时间曲线下面积)、最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)和最大血浆浓度半衰期(T1/2)。
对于队列1和队列2的参与者,在48小时内(给药测试药物前60分钟内、给药后30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、24小时、30小时、36小时和48小时内)进行药代动力学血液取样,在第二天(72小时后)进行药代动力学血液取样,在第5天(第一次给药96小时后)进行最后一次药代动力学血液取样。
对于队列3的参与者,在给药(上午8点)前30分钟、给药后30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时和8小时(下午4点之前,第二次给药的时间点)、第二次给药后30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时和8小时(第三次给药测试药物前)、第三次给药测试药物后30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时和4小时,以及在第一次给药的时间点(上午8:00)后24小时、36小时和48小时进行第2天和第3天的药代动力学血液取样。
此外,为了对健康志愿者进行西苯唑啉药效学分析,测量了左心室射血分数、左心室收缩和舒张尺寸以及速度-时间积分。
对于队列1至3的参与者,在给药前一天、给药当天(第1天)和给药后两天的时间内(48小时,第2天和第3天)进行心电图、药效学评估(超声心动图)等。
通过上述临床试验,证实与使用现有药物治疗的队列3相比,队列1和队列2没有出现严重的副作用。因此,证实每天一次给药200mg和300mg的S(-)-西苯唑啉是安全和耐受的。
如下表1所示,已证实队列1和队列2的Cmax和Tmax值与队列3的相似。
[表1]
如下表2所示,队列1和队列2中健康志愿者的心电图测试结果显示,与给药前相比,给药后1.5小时QcTF和QRS增加,甚至在给药后8小时也增加,表明本发明的测试药物表现出延长QcTF和QRS的效果。西苯唑啉对ECG值的影响有望在肥厚型心肌病患者中产生药效学治疗效果。
[表2]
实施例2.健康志愿者中S(-)-西苯唑啉的临床安全性评估(单次重复剂量)
在本研究中,在健康志愿者中采用以下队列4至6参与者组进行了一项临床试验,并对其安全性和耐受性进行了评估。
-队列4:口服给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉200mg,每天一次/口服给药,共5天
-队列5:口服给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉300mg,每天一次/口服给药,共14天
-队列6(对照组):口服给药外消旋琥珀酸西苯唑啉150mg,每天三次/口服给药,共14天
为了评估西苯唑啉的安全性、耐受性、药代动力学和药效学,进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、序贯、递增单次剂量、重复剂量研究。
在这项研究中,共有24名受试者以1:1:1的比例随机分为三个队列,并且共经历四个阶段:筛查、治疗期1、停药期和治疗期2。给药组和非给药组(安慰剂)之间的比例为6:2。
主要评估变量为安全性、耐受性和副作用,临床测试项目为12电极心电图(包括校正QT间隔(按Fridericia公式计算)[QTc(F)]、QT间隔、QRS间隔、PR间隔和心室率)、生命体征(血压、脉搏、体温、呼吸频率)、过敏(通过心电图记录和生命体征确定)、临床实验室评估(血液学、血液化学、尿液分析等)和不良事件(包括严重不良事件)。
此外,对于健康志愿者中增加剂量的西苯唑啉的血浆药代动力学分析,测量AUC(浓度-时间曲线下面积)、最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)和最大血浆浓度半衰期(T1/2)。
对于队列4的参与者,在第一次给药后的第3天和第4天,给药测试药物前进行药代动力学血液取样,在第5天给药前30分钟、给药后30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时和16小时进行药代动力学血液取样,在第6天最后一次给药测试药物后24小时进行药代动力学血液取样。根据第5天和第6天获得的血样进行药代动力学分析。
对于队列5的参与者,在第一次给药后第3天、第4天和第5天,给药测试药物前进行药代动力学血液取样,在第14天给药测试药物前30分钟、给药后30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时和16小时进行药代动力学血液取样,在第15天最后一次给药后24小时进行药代动力学血液取样。根据第14天和第15天获得的血样进行药代动力学分析。
对于队列6的参与者,在第一次给药后第3天、第4天和第5天,给药(上午8点)测试药物前进行药代动力学血液取样,在第14天给药前30分钟、给药后30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时和8小时进行药代动力学血液取样。根据第14天获得的血样进行药代动力学分析。
此外,为了对健康志愿者进行西苯唑啉的药效学分析,测量了左心室射血分数、左心室收缩和舒张尺寸以及速度-时间积分。
对于队列4的参与者,在给药前一天、给药当天(第1天)、给药后一天(第2天)以及第5天和第6天进行心电图、药效学评估(超声心动图)等。
对于队列5的参与者,在给药前一天、给药当天(第1天)以及第5天、第14天和第15天进行心电图、药效学评估(超声心动图)等。
对于队列6的参与者,在给药前一天、给药当天(第1天)以及第5天和第14天进行心电图、药效学评估(超声心动图)等。
通过上述临床试验,证实与使用现有药物治疗的队列6相比,队列4和队列5(多次给药琥珀酸西苯唑啉)没有出现严重副作用。因此,证实每天一次给药200mg或300mg的S(-)-西苯唑啉是安全和耐受的。
此外,多次给药琥珀酸西苯唑啉的队列4和队列5分别对应于实施例1中给药一次琥珀酸西苯唑啉的队列1和队列2以证明其效果。队列4和队列5的Cmax、Tmax和AUC值如下所示。
[表3]
*在24小时的基础上测量队列4和队列5的PK。队列6处于稳定状态,因此其结果是将第14天的8小时基础测量的PK数据(2958.8h·ng/mL)乘以3得到的模拟结果。
如下表4所示,队列4和队列5中健康志愿者的心电图测试结果显示,与给药前相比,给药后1.5小时的QcTF和QRS增加,甚至在给药后8小时也增加,表明本发明的测试药物表现出延长QcTF和QRS的效果。西苯唑啉对ECG值的影响有望在肥厚型心肌病患者中产生药效学治疗效果。特别是,证实在队列5的情况下,即使给药测试药物14天,延长QcTF和QRS的效果仍能保持,且没有耐药性。
[表4]
实施例3.S(-)-西苯唑啉对于梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)患者的临床安全性和有效性评估
本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、序贯、递增多剂量研究,以评估S(-)-琥珀酸西苯唑啉在HOCM患者中的安全性、耐受性、PK和PD。
-队列1:口服给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉200mg或安慰剂,每天一次/共5天
-队列2:口服给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉300mg或安慰剂,每天一次/共5天
-队列3:口服给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉200mg或安慰剂,每天两次/共5天
符合所有纳入标准但不符合排除标准的HOCM男性或女性受试者被纳入本研究中。
共有24名受试者被纳入3个队列(每个队列8名)。受试者至少接受了一组筛查、住院和研究结束(EOS)。根据(1)安全性审查委员会(SRC)审查的安全性数据和(2)参与的知情同意,在一项队列研究中接受EOS的受试者在前一项队列研究的第5天接受最后一次测试药物后至少7天的清除期后,可以参与另一项后续队列研究。
如果受试者参加了队列1或队列2的另一项队列研究,则在清除期后重新评估筛查和纳入/排除标准。在每个队列中,受试者以6:2的比例接受多达三种不同剂量的S(-)-西苯唑啉或安慰剂,持续5天。每个队列中的所有受试者在进入下一个剂量队列之前,在EOS后由安全性审查委员会(SRC)审查安全性数据。临床试验的最长持续时间为超过15周,包括9周的筛查、大约3周的住院和3周的EOS。
在每天一次给药的情况下,药物在每天给药的早上给药。在每天两次给药的情况下,在第1天至第4天每隔12小时(早上和晚上)给药测试药物,以及仅在第5天早上给药测试药物。
纳入标准
符合以下标准的受试者被认为有资格参加临床试验:
-最大左心室壁厚度为15mm或更高的患者(对于有家族史的患者,则为13mm或更高);
-静息时的左心室流出道(LVOT)梯度为30mmHg或更高,或激发(包括瓦氏(Valsalva)动作、站立或运动后等激发)后的LVOT梯度为50mmHg或更高的患者;或
-左心室射血分数(LVEF)为55%或更高的患者。
排除标准
符合以下一项或多项标准的受试者(患者)被认为没有资格参加临床试验:
1)有心脏病史的患者,包括一种或多种已知的导致类似HCM的心肌肥厚的浸润性、遗传性或储存性疾病,如Fabry病、淀粉样变性或伴有左室肥厚的Noonan综合征;
2)筛查前或基线前有持续性心房颤动病史的患者;
3)在筛查前2个月内植入可植入式心律转复除颤器(ICD)或计划在临床试验期间植入ICD的患者;
4)具有射血分数<55%的收缩性心力衰竭或纽约心脏协会(NYHA)IV级心力衰竭症状的患者;
5)筛查或基线时QTcF>480毫秒的患者;
6)筛查或基线时收缩压<90mmHg或>160mmHg和/或舒张压>100mmHg或<60mmHg的患者;
7)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受盐酸伐地那非、盐酸莫西沙星、枸橼酸托瑞米芬、盐酸芬戈莫德或依利格鲁司特酒石酸盐或其他已知延长QT/QTcF的药物的患者;
8)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受丙吡胺或雷诺嗪的患者;
9)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受除β受体阻滞剂以外的抗心律失常药物的患者(除筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内医生认为接受β受体阻滞剂的患者的剂量/药物没有变化的情况外));
10)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间(以较长者为准)内接受变力剂、血管紧张素转换酶I、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、硝酸盐药物、PDE抑制剂、抗胆碱能药、黄嘌呤衍生物等的患者;或
11)之前服用过阿霉素作为心脏毒性药物的患者。
评估变量
主要评估变量为安全性、耐受性和副作用,临床测试项目为12电极心电图(包括校正QT间隔(按Fridericia公式计算)[QTc(F)]、QT间隔、QRS间隔、PR间隔和心室率)、生命体征(血压、脉搏、体温、呼吸频率)、过敏(通过心电图记录和生命体征确定)、临床实验室评估(血液学、血液化学、尿液分析等)和不良事件(包括严重不良事件)。
对于增加剂量的西苯唑啉的血液药代动力学分析,测量AUC(浓度-时间曲线下面积)、最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)和最大血浆浓度半衰期(T1/2)。
此外,为了对患者进行西苯唑啉的药效学分析,测量了左心室射血分数、左心室收缩和舒张尺寸以及速度-时间积分。
次要评估变量为药代动力学,包括Cmax、经胸超声心动图(TTE)测定的左心室流出道(LVOT)梯度和左心室射血分数(LVEF),以及血液B-利钠肽(BNP)和肌钙蛋白水平。
证实,左心室流出道(LVOT)梯度(次要评估变量)在给药后下降了约10mmHg,表明S(-)-西苯唑啉给药于患者是有效的。
实施例4.S(-)-西苯唑啉对于梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)患者的临床结果(实施例3的队列1)
通过实施例3中队列1的临床试验,证实患者中未发生药物相关的不良事件。因此,证实每天一次给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉200mg是安全和耐受的。
在上述实施例3中,左心室流出道(LVOT)梯度是一个效应指标,在给药的第5天测量。测量结果如下表5所示。证实,在给药后约2.5小时,静息时的LVOT梯度下降了约13mmHg(下降率为15%)(图2),在给药后约6小时下降了约2mmHg(下降率为2%)。证实,使用Valsalva动作的LVOT梯度(图3)在给药后约2.5小时下降了约30mmHg(下降率为24%),在给药后约6小时下降了约2mmHg(下降率为2%)。
通过实施例3中队列1的临床试验结果,可以预测给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉每天一次300mg、每天两次200mg(每天剂量:400mg)或每天两次300mg(每天剂量:600mg)(剂量高于队列1中的剂量)将显示出更好的治疗效果和更长的持续时间。
[表5]
*这些数据是揭盲前的数据,因此包括药物(6人)和安慰剂(2人)两者的数据。
实施例5.通过临床药代动力学-药效学(PK-PD)比较,评价S(-)-西苯唑啉对于梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)患者的有效性
对每种剂量的S(-)-西苯唑啉进行以下群体药代动力学-药效学(PK-PD)比较,从而不仅可以预测有效性,还可以预测未来剂量和方案的PK。人群药代动力学-药效学比较基于健康志愿者(HV)和HOCM患者的给药数据(实施例3的队列1:口服给药S(-)-琥珀酸西苯唑啉200mg或安慰剂,每天一次/共5天)。
基于上述数据构建的PK-PD比较用于预测将S(-)-西苯唑啉给药于HOCM患者的结果。PK-PD比较基于PK模拟,使用隔室建模方法,并基于实施例3的队列1的治疗效果结果。使用健康志愿者和实施例3的队列1的PK数据,采用一阶口服吸收滞后时间二室模型进行模拟。模拟结果如下表6所示。
[表6]
Cmax(ng/mL) | Tmax(h) | AUC(h·ng/mL) | |
实施例3的队列1 | 364.0 | 2.5 | 3182.90 |
实施例3的队列2 | 515.30 | 2.3 | 4299.30 |
实施例3的队列3 | 411.34 | 2.0 | 5941.78 |
*通过模拟证实,健康志愿者和患者之间的PK没有显著差异,采用了实施例2的队列5的结果。
预计最低有效血浆浓度将被确定为给药后6小时的药代动力学浓度,这在实施例4中显示了效果(实施例3的队列1的临床结果)。如下表7所示,给药后6小时的浓度为216ng/mL,但考虑到实施例3的队列1的患者之间的个体差异,162ng/mL(约160ng/mL)(是给药后6小时的浓度的-25%)被确定为最低有效血浆浓度。
[表7]
此时,通过上表6中所示的模拟结果,预计由于实施例3的队列2和3的Cmax值充分超过了预测的最低有效血浆浓度(162ng/mL),因此浆S(-)-西苯唑啉给药于每个队列中的患者将在临床上是有效的。
Claims (17)
1.S(-)-西苯唑啉或S(-)-西苯唑啉的药学上可接受的盐在制备用于治疗肥厚型心肌病的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述S(-)-西苯唑啉的药学上可接受的盐选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4-亚甲基双(3-羟基-2-萘)酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、二苯甲酰酒石酸、2,3-二苯甲酰酒石酸、O,O-二苯甲酰酒石酸一水合物、O,O-二苯甲酰酒石酸一(二甲酰胺)、二-对甲苯酰酒石酸一水合物、O,O-二-对甲苯酰酒石酸、薄荷氧乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、5-氧基-2-四氢呋喃甲酸、N-(1-苯乙基)邻氨甲酰苯甲酸、2-苯丙酸、焦谷氨酸、奎宁酸、天冬氨酸、1,4-苯并二噁烷-2-羧酸、N,N-双[1-苯乙基]邻氨甲酰苯甲酸、3-溴樟脑-10-磺酸水合物、樟脑酸、粘康酸、钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子中的盐。
3.根据权利要求1所述的用途,其中,S(-)-西苯唑啉或S(-)-西苯唑啉的药学上可接受的盐是纯度为85%ee以上的立体化学纯化合物。
4.根据权利要求1所述的用途,其中,所述S(-)-西苯唑啉或S(-)-西苯唑啉的药学上可接受的盐的总日剂量为200mg、300mg、400mg或600mg。
5.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物每天给药一次或两次。
6.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物以每天一次300mg、每天一次200mg、每天两次300mg或每天两次200mg给药。
7.根据权利要求1所述的用途,其中,所述肥厚型心肌病是梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)。
8.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物具有以下特征中的一种或多种:
i)所述组合物的Cmax为200ng/mL至700ng/mL;
ii)所述组合物的AUC为2000ng·hr/mL至15700ng·hr/mL;或
iii)所述组合物的S(-)-西苯唑啉的最低血浆浓度为160ng/mL以上。
9.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物的最低血浆浓度为160ng/mL以上。
10.根据权利要求1所述的用途,其中,所述肥厚型心肌病是具有以下特征中的一种或多种的梗阻性肥厚型心肌病(HOCM):
a)最大左心室壁厚度为15mm以上,或者如果有家族史,则为13mm以上;
b)静息时的左心室流出道(LVOT)梯度为30mmHg以上,或激发后的LVOT梯度为50mmHg以上;或
c)55%以上的左心室射血分数(LVEF)。
11.根据权利要求10所述的用途,其中,所述激发包括瓦氏动作、站立或运动后的激发。
12.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物不给药于具有以下特征中的一种或多种的肥厚型心肌病患者:
1)有心脏病史的患者,包括一种或多种已知的导致类似HCM的心肌肥厚的浸润性、遗传性或储存性疾病,如Fabry病、淀粉样变性或伴有左心室肥厚的Noonan综合征;
2)筛查前或基线前有持续性心房颤动病史的患者;
3)在筛查前2个月内植入可植入式心律转复除颤器(ICD)或计划在临床试验期间植入ICD的患者;
4)具有射血分数<55%的收缩性心力衰竭或纽约心脏协会(NYHA)IV级心力衰竭症状的患者;
5)筛查或基线时QTcF>480毫秒的患者;
6)筛查或基线时收缩压<90mmHg或>160mmHg和/或舒张压>100mmHg或<60mmHg的患者;
7)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间内,以较长者为准,接受盐酸伐地那非、盐酸莫西沙星、枸橼酸托瑞米芬、盐酸芬戈莫德或依利格鲁司特酒石酸盐或其他已知延长QT/QTcF的药物的患者;
8)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间内,以较长者为准,接受丙吡胺或雷诺嗪的患者;
9)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间内,以较长者为准,接受除β受体阻滞剂以外的抗心律失常药物的患者,除筛查前至少7天或半衰期的五倍时间内,以较长者为准,医生认为接受β受体阻滞剂的患者的剂量/药物没有变化的情况外;
10)筛查前至少7天或半衰期的五倍时间内,以较长者为准,服用变力剂、血管紧张素转换酶I、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、硝酸盐药物、PDE抑制剂、抗胆碱能药、黄嘌呤衍生物的患者;或
11)之前接受过阿霉素作为心脏毒性药物的患者。
13.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物改善左心室流出道(LVOT)梯度值。
14.根据权利要求13所述的用途,其中,所述改善是相对于初始测量值至少1%的变化。
15.根据权利要求13所述的用途,其中,所述改善是相对于初始测量值至少1%的减少。
16.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物与其他心脏病治疗剂共同给药。
17.根据权利要求16所述的用途,其中,所述其他心脏病治疗剂选自由β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗心律失常药物组成的组。
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