CN1152873A - 治疗疼痛的新型药物制剂 - Google Patents

Abstract

一种新型药物制剂，含有一种或多种局部麻醉剂，极性类脂、甘油三酯并且还可以含有或不含水分。该新型药物制剂对疼痛的表面治疗效果优异。

Description

治疗疼痛的新型药物制剂

发明领域

本发明涉及一种用作表面给药的局部麻醉剂的新型药物制剂，以及所述制剂的用途，还涉及所述制剂的制备方法。

背景技术

EMLA^乳膏是唯一一个可对完整皮肤进行麻醉的上市产品。EMLA^乳膏给药至皮肤吸藏60分钟。为了使麻醉作用起效更快，已经对其它局部麻醉剂和赋形剂系统进行了尝试(参考Freeman等，儿科麻醉1993：3，129)。作为一种早已公知的表面麻醉剂，有关丁卡因的不同配方已有多份专利申请，其中有乳膏和贴剂(分别参考Woolfson和McCafferty的WO 88/09169以及Smith和Nephew  的EP 0175609)。WO 88/09169公开了丁卡因乳膏的起效时间约为30分钟，EP 0175609公开了丁卡因贴剂的起效时间约为30-45分钟。这些配方目前无一上市。现有技术

WO 93/19736公开了一种药物组合物，该药物组合物含有至少两种类脂成分的特定类脂系统，其中至少一种为两亲的和极性的，一种为非极性的，并且其中的活性剂为利多卡因。按照WO 93/19736为克服利多卡因生物吸收差所遇到的大量难题已经被解决了。

WO 94/00127公开了类脂及类脂配方用于治疗表现为表皮过度增生和屏障功能破坏的皮肤和粘膜疾病或紊乱的应用。

EP 455528公开了含有一种磷脂和糖脂的混合物囊泡的化妆品和皮肤药物组合物。

FR 2692781公开了一种含有来源于乳或鱼的神经鞘磷脂的化妆品组合物。

JP 05163153公开了一种神经鞘脂类组合物，解决了恶臭和变色的问题，并在贮存中能保持为一种稳定的组合物。神经鞘脂类组合物能用作化妆品基质，并且在药学领域中可用作如乳剂稳定剂、经皮吸收促进剂等。该类脂是由脑中提取的。本发明的概述

图1为所用甘油三酯中固态脂肪含量由固相核物磁共振测定。

我们惊奇地发现，上述问题，即使麻醉作用起效更快的问题，可由本发明的新型药物制剂解决。因此本发明的目的是提供一种治疗皮肤疼痛的临床上和药学上可接受的新制剂。

使用本发明的药物制剂缓解疼痛，麻醉作用的起效能比使用传统的表面麻醉剂快。本发明的药物制剂的另一个优点是比现有技术中的表面局部麻醉制剂较少皮肤刺激。还有一个优点是，酯化合物如丁卡因的水解作用在类脂载体中比在常规配方中似乎慢得多。

本发明的药物制剂含有下列成分：

a)一种或多种局部麻醉剂

b)一种或多种极性类脂

c)甘油三酯

d)可任选的水。

局部麻醉剂的含量为1-40％，优选为5-10％。极性类脂的含量为1-40％，优选为1-10％。甘油三酯的含量为60-95％，优选为50-85％。水的含量为0-95％，优选为0-20％，所有百分比为重量百分比，以该药物制剂的总重量计。

局部麻醉剂可选自丁卡因、利多卡因、丙胺卡因、卡波卡因、利多卡因/丙胺卡因、丁卡因/利多卡因、和其它局部麻醉剂及其组合。

极性类脂优选神经鞘脂类。该神经鞘脂类可以是神经酰胺、单己糖基神经酰胺、双己糖基神经酰胺、神经鞘磷脂、溶血神经鞘磷脂、神经鞘氨醇或其它适宜的神经鞘脂类，或其混合物。极性类脂也可以是半乳糖脂。优选的半乳糖脂是双半乳糖基双酰基甘油和单半乳糖基甘油。

优选地，神经鞘脂类是神经鞘磷脂或神经鞘磷脂的衍生物。神经鞘磷脂成分优选由色谱法确认。

神经鞘脂类可提取自哺乳动物的乳汁优选为牛乳、脑、卵黄或源于动物的血液优选为羊血中的红细胞。神经鞘脂类可以是合成的或半合成的。

神经鞘脂类作为极性类脂，与人类皮肤、尤其是表皮层中的类脂的组成和结构有关。神经酰胺是表皮层的一种主要类脂成分，它可在表皮细胞间形成细胞外屏障。还可进一步认为神经酰胺源于细胞内的生物过程，它可能是神经鞘磷脂或己糖基神经酰胺的生化降解产物。因此，在药物制剂中使用神经鞘脂类，要优先考虑制剂与表皮的天然屏障之间的生物相容性。

极性类脂也可以是半乳糖脂。半乳糖脂可从几乎任何一种含有糖脂的植物原料中提取。优选的植物原料为谷物及谷类的种子和仁，例如小麦、黑麦、燕麦、玉米、水稻、小米和芝麻。燕麦去壳碎片以及小麦麸质的类脂含量高，因此用于制剂的制备中具有一定优越性。

本发明所用的甘油三酯优选地选自棕榈油或其它具有类似固态脂肪含量或熔化范围的天然油。如果选择棕榈油，将商品棕榈油进行分馏，得到适宜的甘油三酯的特定混合物，主要分别为棕榈酸、油酸及硬脂酸的甘油酯的组合物。对于药物制剂中所利用的甘油三酯混合物来说，纯度高且不含其它甘油酯诸如甘油单酸酯及甘油二酸酯，是非常重要的。这种纯度优选由色谱方法测定，如薄层色谱法或高效液相色谱法。更重要的是甘油三酯混合物要达到药物制剂所需的许多质量要求。这些要求有氧化状态和游离脂肪酸的含量等。甘油三酯也可以是合成的或半合成的。

甘油三酯馏分以固态脂肪含量百分比表示，由固相核磁共振测定，该方法在国际理论和应用化学联合会方法第2150号，第7版中有描述。因此，在25-35℃温度范围内，馏分应含有0-50％(w/w)固态脂肪。优选为0-30％(w/w)，见图1。

本发明的药物制剂为表面给药，可以软膏、乳膏或包含在贴剂中的形式给药。药物制剂

本发明的药物制剂的制备，是先将甘油三酯在40-70℃温度范围下的开敞水浴中熔化。然后，将局部麻醉剂和极性类脂在小瓶中称重。将熔化的甘油三酯移入小瓶中，混合物用Ystral均化器在40-70℃温度范围下以约1000转/分分散2-4分钟。在室温下加入形成可表面使用的配方所需量的水并小心地混合。

下列实施例详细描述本发明的药物制剂。

实施例1-7和11中所用的神经鞘脂类由含60-80％神经鞘磷脂的牛乳中提纯得到。实施例10中所用的神经鞘脂类由含约98％神经鞘磷脂的卵黄中提纯得到。实施例9中所用的半乳糖脂由燕麦中提纯得到。

实施例1

丁卡因                      5％

来自牛乳的神经鞘脂类     14.3％

棕榈油馏分               80.7％

实施例2

丁卡因                     25％

来自牛乳的神经鞘脂类        4％

棕榈油精(palmolein)        70％

水                          1％

实施例3

丁卡因                     25％

来自牛乳的神经鞘脂类        3％

棕榈油精                   52％

水                         20％

实施例4

丁卡因                     25％

来自牛乳的神经鞘脂类        4％

棕榈硬脂精(palmstearin)    70％

水                          1％

实施例5

丁卡因                     25％

来自牛乳的神经鞘脂类        3％

棕榈硬脂精                 52％

水                         20％

实施例6

丁卡因                     10％

来自牛乳的神经鞘脂类        1％

棕榈硬脂精                 69％

水                         20％

实施例7

丁卡因                     10％

来自牛乳的神经鞘脂类       10％

棕榈油精                   79％

水                          1％

实施例8

丁卡因                      5％

棕榈油馏分                 95％

实施例9

丁卡因                     25％

半乳糖脂                   22％

棕榈硬脂精                 33％

水                         20％

实施例10

丁卡因                      5％

来自卵黄的神经鞘脂类     14.3％

棕榈油馏分               80.7％

实施例11

丁卡因                     25％

来自牛乳的神经鞘脂类       22％

棕榈硬脂精                 33％

水                         20％生物试验

用局部麻醉剂的类脂配方对豚鼠完整皮肤在吸藏过程中的表面麻醉/止痛进行了研究，这是一种在《(药物实验疗法》1945：85：78-84，作者为Edith  Bulbring和Isabella  Wajda中所描述方法的改良方法。

选用重量在300-400克的雄性豚鼠(Dunkin-Hartley种类)。用脱毛剂(Opilca^Hans，Schwarzkopf GmbH，德国汉堡)将动物背部毛除去。实验前用肥皂和水洗涤无毛光滑的皮肤，并使动物在笼中接受约两小时的台灯照射。用插管(22G)(Kifa(无尖))或von Frey丝(4.74)(Semmes-Weinstein压力触觉测量器)刺穿动物背部，引起皮肤颤搐。将一圆片纱布(1至8层)用细塑料杯(4.5cm²)中的供试配方浸透，敷在背部中央。杯子用自身胶粘剂(Fixomull^BDFBeiersdorf AG，德国汉堡)密封，最后用一弹性绷带保护吸藏作用。敷药结束时用棉纱擦拭治疗区，然后检查局部刺激迹象。在恒压下，在不同部位用插管或Von Frey丝将接触过配方的皮肤刺穿六次，注意观察台疗部位皮肤有或无颤搐反应。每隔五分钟重复一次上述过程。

没有引起反应的刺穿次数显示了麻醉或止痛作用的程度。每个供试配方使用两只、三只或六只动物。结果

在吸藏作用下使豚鼠与下文述及的配方有15分钟的接触时间，之后测定产生麻醉/止痛作用的百分比。

尽管是短暂的15分钟接触时间，神经鞘脂类和棕榈油中含5％活性药物丁卡因的无水配方对大约80％产生了麻醉/止痛作用，并持续了90多分钟(实施例1)。

与之相比，棕榈油中含5％丁卡因但不含有神经鞘脂类的类似配方中，麻醉/止痛的百分比为大约40％，并持续了不到30分钟(实施例8)。从这些实施例可明显看出，神经鞘脂类的存在缩短了麻醉/止痛的起效时间并延长了麻醉/止痛的持续时间。

在神经鞘脂类、更饱和的甘油三酯馏分、棕榈硬脂精和20％水的存在下，将丁卡因浓度进一步提高到10％，麻醉/止痛的百分比可达到100％，并持续更长时间(实施例6)。

在棕榈硬脂精中，进一步将丁卡因的含量提高到25％、神经鞘脂类的含量提高到3％、也能使麻醉/止痛的百分比提高(实施例4)。按照实施例4，在药物制剂中加入20％水，麻醉/止痛的百分比可达到100％，并持续较长时间。为达到最佳药效，甘油三酯馏分的饱和状态和配方的含水量是重要的参数。

使用来自含有约98％神经鞘磷脂的卵黄的更严格限定的神经鞘脂类并不能显著改变活性药物的作用(实施例10)。其它实施例中所用的神经鞘脂类都由牛乳中提取，牛乳含约60-80％的神经鞘磷脂。来自牛乳的和来自卵黄的神经鞘脂类之间的差异明显不是影响活性药物的作用的关键参数。

含有神经鞘脂类的配方与含有半乳糖脂的配方相比，若活性药物的含量一定，二者产生麻醉/止痛的百分比大致相等。极性类脂具有双重功能，即极性类脂缩短了麻醉/止痛的起效时间，延长了麻醉/止痛的持续时间，它也充当了配方的分散剂或稳定剂。

实施例6的药物制剂被认为是实施本发明的最好方式。结论

极性类脂在治疗皮肤疼痛的配方中具有至少两种功能。它缩短了麻醉的起效时间，延长了麻醉的持续时间，并且无刺激作用。它也是皮肤麻醉的药物制剂中有效的稳定剂或分散剂。

Claims (20)

1.一种药物制剂，含有

a)1-40％的一种或多种局部麻醉剂

b)1-40％的一种或多种极性类脂

c)60-95％的甘油三酯

d)0-95％的水所述百分比为重量百分比，以该药物制剂的总重量计。

2.根据权利要求1的药物制剂，其中所述极性类脂为神经鞘脂类。

3.根据权利要求1的药物制剂，其中所述极性类脂为半乳糖脂。

4.根据权利要求1的药物制剂，其中所述极性类脂为神经鞘脂类和半乳糖脂的混合物。

5.根据权利要求2的药物制剂，其中所述神经鞘脂类为一种至少含有1 ％神经鞘磷脂的神经鞘脂类混合物。

6.根据权利要求3的药物制剂，其中所述半乳糖脂为一种至少含有1％双半乳糖基双酰基甘油的半乳糖脂混合物。

7.根据权利要求1的药物制剂，其中所述甘油三酯以固态脂肪含量的百分比定义的，该百分比可由固相核磁共振在25-35℃温度范围内测得。

8.根据权利要求7的药物制剂，其中所述甘油三酯是一种棕榈油馏分。

9.根据权利要求7的药物制剂，其中所述甘油三酯是棕榈油精。

10.根据权利要求7的药物制剂，其中所述甘油三酯是棕榈硬脂精。

11.根据权利要求1的药物制剂，其中所述局部麻醉剂的含量为5-10％，极性类脂的含量为1-10％，甘油三酯的含量为50-85％，和水的含量为0-20％。

12.根据权利要求1的药物制剂，含有

   丁卡因                      10％

   来源于牛乳的神经鞘脂类       1％

   棕榈硬脂精                  69％

   水                          20％。

13.权利要求1的药物制剂在治疗中的用途。

14.权利要求1的药物制剂作为一种局部麻醉制剂的用途。

15.根据权利要求1的药物制剂，为表面给药。

16.根据权利要求1的药物制剂，其中所述制剂为软膏或乳膏形式。

17.根据权利要求1的药物制剂，其中所述制剂是与贴剂结合。

18.权利要求1的药物制剂用于制造一种具有局部麻醉作用的药物的用途。

19.一种权利要求1的药物制剂的制备方法，它包括先将甘油三酯在40-70℃温度下熔化，再将一种或多种局部麻醉剂和一种或多种极性类脂在小瓶中称重，然后将熔化的甘油三酯移入小瓶中，在40-70℃下用均化器将混合物进行分散2-4分钟，再加入一定量的水并混合，水的加入量以能形成可表面使用的制剂为准。

20.一种缓解疼痛的方法，对需要缓解疼痛的病人使用权利要求1的药物制剂。