HUT76809A

HUT76809A - New pharmaceutical preparation for pain management

Info

Publication number: HUT76809A
Application number: HU9700056A
Authority: HU
Inventors: Arne Folke Brodin; Anders Carlsson; Bengt Goeran Hersloef; Alf Gunnar Martin Nicklasson; Lisbeth Eleonor Marg Rydhag
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-07-12
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 1997-11-28
Also published as: EP0767669B1; MX9700272A; AU2994395A; WO1996001637A1; DE69521512D1; TR199500847A2; PT767669E; PL180504B1; IS4397A; NO970067L; AU686414B2; TW410159B; KR970704453A; CN1152873A; NO970067D0; PL318172A1; DK0767669T3; ATE202478T1; SK166196A3; IL114446A

Description

A találmány tárgya helyi alkalmazásra szolgáló, lokálanesztetikumként használt új gyógyszerkészítmény, e készítmény felhasználása és e készítmény előállítására szolgáló eljárás.

®

Az EMLA krém a kereskedelemben forgalomban levő egyedüli olyan termék, amely az ép bőr érzéstelenítését eredményezi. Az ®

EMLA krémet a bőrre 60 percig fedés alatt alkalmazzuk. Az érzéstelenítés gyorsabb bekövetkeztének érdekében megvizsgáltak más helyi érzéstelenítőszereket és hordozó rendszereket is [ lásd Freeman et al., Pediatr. Anaesthesia, 3^, 129 (1993)] . A tetrakainra, ami egy jól ismert, régi helyi érzéstelenítőszer, létezik különböző készítmények formájában néhány szabadalmi bejelentés, közöttük egy krémre és egy tapaszra (lásd Woolfson and McCafferty, a WO 88/09169 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; illetve Smith and Nephew; az EP 0175609 számú európai szabadalmi leírás). A WO 88/09169 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben az érzéstelenedés körülbelül 30 perc utáni létrejöttét közük a tetrakain krémre, az EP 0175609 számú európai szabadalmi leírásban pedig az érzéstelenedés bekövetkeztére körülbelül 30-45 percet közölnek a tetrakain tapasz esetében. Ezideig e készítmények egyike sem kapható a kereskedelemben .

A WO 93/19736 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetnek egy olyan gyógyszerkészítményt, amely legalább két lipid komponenst tartalmazó meghatározott lipid-rendszerből áll, amelyek közül legalább az egyik amfifatikus és poláris, és az egyik nem poláris, és amelyben a hatóanyag a lidokain. A problémát, amelyet a WO 93/19736 számon közzétett

nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint megoldottak, a lidokain gyenge bioabszorpciójának leküzdésével kapcsolatos jelentős nehézségek jelentik.

A WO 94/00127 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben közlik a lipidek és lipidkészítmények alkalmazását bőr- és nyálkahártyabetegségek vagy epidermisz-túlburjánzást és a gátfunkció megszűnését mutató rendellenességek kezelésére.

Az EP 455528 számú európai szabadalmi leírásban ismertetnek foszfolipidek és glükolipidek keverékéből álló zárványokat (vezikulákat) tartalmazó kozmetikai és bőrgyógyászati készítményeket .

Az FR 2692781 számú francia szabadalmi leírásban ismertetnek egy tejből vagy halból származó szfingomielint tartalmazó kozmetikai készítményt.

A JP 05163153 számú japán szabadalmi leírásban közölnek egy olyan szfingolipid készítményt, amely megoldja a rossz szaggal és elszíntelenedéssel kapcsolatos problémát a tárolás során stabilis készítményt biztosítva. Ez a szfingolipid készítmény felhasználható kozmetikai alapanyagként és a gyógyászat területén, például emulziók stabilizálószereként, a bőrön keresztül történő kezelést elősegítő ágensként, stb. A lipideket agyból extrahálják.

Az 1. ábra grafikusan mutatja az alkalmazott triacil-glicerin szilárd fázisú NMR spektroszkópiával meghatározott szilárd zsírtartalmát.

Meglepő módon most azt találtuk, hogy a fent említett probléma, mégpedig az, hogy az érzéstelenedés gyorsabb bekövetkeztét • ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ·· · megkapjuk, megoldható a találmány szerinti új gyógyszerkészítménnyel. A találmány tárgyát eszerint a fájdalom kezelésére szolgáló, a bőrre alkalmazott, klinikailag és gyógyszerészetileg elfogadható, új készítmény rendelkezésre bocsátása képezi.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazásával lehetséges a fájdalom enyhítését az anesztézia gyorsabb bekövetkeztével elérni, mint ahogy az a klasszikus helyi érzéstelenítőszerekkel lehetséges. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény másik előnye, hogy kevésbé irritálja a bőrt, mint a korábbi helyi érzéstelenítőszer-készítmények. Úgyszintén további előnye az, hogy az észter-vegyületek, így a tetrakain hidrolízise a lipid hordozóban sokkal lassúbbnak tűnik, mint a szokásos készítményekben .

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény a következő alkotórészeket tartalmazza:

a) egy vagy több helyi érzéstelenítőszer (lokális anesztetikum),

b) egy vagy több poláris lipidet,

c) egy triacil-glicerint,

d) adott esetben vizet.

A helyi érzéstelenítőszer mennyisége 1 és 40 % között, előnyösen 5 és 10 % között van. A poláris lipid mennyisége 1 és 40 % között, előnyösen 1 és 10 % között van. A triacil-glicerin mennyisége 60 és 95 % között, előnyösen 0 és 20 % között van. Valamennyi %-os érték a gyógyszerkészítmény teljes tömegére vonatkoztatott tömeg %-ot jelent.

A helyi érzéstelenítőszert választhatjuk a tetrakain, lidokain, prilokain, mepivakain, lidokain/prilokain, tetra-

kain/lidokain és más helyi érzéstelenítőszerek és azok kombinációi közül.

A poláris lipid előnyösen egy szfingolipid. A szfingolipid lehet valamilyen ceramid, monohexozil-ceramid, dihexozilceramid, szfingomielin, szfingozin vagy más alkalmas szfingolipid vagy ezek keveréke. A poláris lipid előnyösen egy galaktolipid is lehet. A galaktolipidek előnyösen digalaktozil-diacil-glicerinek és monogalaktozil-glicerinek.

A szfingolipid előnyösen szfingomielin vagy szfingomielinből származó termékek valamelyike. A szfingomielin-tartalmat előnyösen kromatográfiás módszerekkel állapítjuk meg.

A szfingolipidet emlősök tejéből, előnyösen tehéntejből, agyból, tojássárgájából vagy állati vér-, előnyösen juhvér-eritrocitákból extrahálhatjuk. A szfingolipid lehet szintetikus vagy nem szintetikus.

Ha szfingolipid a poláris lipid, az összetétel és szerkezet tekintetében közel áll az emberi bőrben, különösen az epidermisz rétegben lévő lipidekhez. A ceramidokról, e réteg fő lipid komponenséről, azt tartják, hogy extracelluláris gátat képeznek az epidermisz sejtjei között. A ceramidokról úgy vélik továbbá, hogy a sejteken belüli biológiai folyamatokból származnak, és a szfingomielinek vagy hexozil-ceramidok biológiai lebomlásának eredményei lehetnek. Egy szfingolipidnek a gyógyszerkészítményben való alkalmazása ezért előnyös a készítménynek az epidermisz természetes gátjával való biokompatibilitása szempontjából.

A poláris lipid lehet egy galaktolipid is. A galaktolipidet csaknem bármilyen, növényi anyagot tartalmazó glükolipidből extrahálhatjuk. Előnyös növényi anyagok a szemes takarmányok és gaboneneműek, így a búza, rozs, zab, kukorica, rizs, köles és szezára magjai és bele. A zab darájának, akárcsak a búza gluténjének nagy a lipidkoncentrációja, és ezért előnyös ezek alkalmazása az előállításnál használt eljárásnál.

A találmány szerint alkalmazott triacil-glicerint előnyösen a pálmaolaj vagy egyéb, hasonló szilárd zsírtartalmú vagy olvadáspont-tartományú természetes olajok közül választjuk. Ha pálmaolajat választunk, a kereskedelmi pálmaolajat megfelelő triacil-glicerinek speciális elegyeire frakcionáljuk, amelyek a glicerinnek főleg palmitinsavas, olaj savas és sztearinsavas észterei kombinációján alapszanak. A gyógyszerkészítményben használt triacil-glicerin elegynél fontos, hogy nagyon tiszta és más gliceridektől, így mono- és diacil-glicerinektől mentes legyen. Ezt a tisztaságot előnyösen a már bevezetett kromatográfiás módszerekkel, így vékonyréteg-kromatográfiával vagy nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával (HPLC) állapítjuk meg. Fontos továbbá, hogy a triacil-glicerin elegy eleget tegyen az ömlesztett termékek gyógyszerkészítményekben való felhasználására vonatkozó minőségi előírásoknak. Ilyen kívánalmak például az oxidációs állapot és a szabad zsírsavtartalom. A triacil-glicerin is lehet szintetikus vagy félszintetikus.

A triacil-glicerin frakciókat a IUPAC (7. kiadás) 2150. számú módszerében leírt szilárd fázisú NMR vizsgálattal meghatározott %-os szilárd zsírtartalommal definiáljuk. így, a 25-35 °C hőmérséklettartományban a frakciók 0 és 50 közötti tömeg %, előnyösen 0 és 30 közötti tömeg % szilárd zsírt tartalmazzanak, ··· ·· · ·· · • · · · · · · • · · · ···· ··· ·· ···· · ·· lásd az 1. ábrát.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményt helyileg, kenőcs vagy krém formájában alkalmazzuk, vagy bedolgozhatjuk azokat valamilyen tapaszba.

Gyógyszerkészítmények

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a triacil-glicerint nyitott vízfürdőben, 40 és 70 °C közötti hőmérséklet-tartományban megolvasztjuk. Ezekután a helyi érzéstelenítőszert és a poláris lipidet egy edénykébe mérjük. A megolvasztott triacil-glicerint átvisszük az edénykébe, és az elegyet Ystral homogenizálóval, percenként körülbelül 1000 fordulattal, 40 és 70 °C közötti hőmérséklet-tartományban 2-4 percig diszpergáljuk. A helyileg alkalmazható készítményhez szükséges mennyiségű vizet szobahőmérsékleten hozzáadjuk, és a készítményt gondosan összekeverjük.

Az alábbi példák részleteikben szemléltetik a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket.

Az 1-7. példákban alkalmazott szfingolipidek 60-80 % szfingomielineket tartalmazó tehéntejből tisztítással nyert szfingolipidek. A 10. példában alkalmazott szfingolipidek körülbelül 98 % szfingomielint tartalmazó tojássárgájából tisztítással nyert szfingolipidek. A 9. példában használt galaktolipid zabból tisztítással nyert termék.

1. példa:

Tetrakain 5 %

Tejből nyert szfingolipidek 14,3 % Pálmaolaj frakció 80,7 %

2. példa:

Tetrakain	25	o. ”o
Tejből nyert szfingolipidek	4	o, o
Palmolein	70	o o
Víz	1	g. o

3. példa:

Tetrakain	25	g, o
Tejből nyert szfingolipidek	3	o *O
Palmolein	52	g. O
Víz	20	g_ o
4. példa:
Tetrakain	25	g, *o
Tejből nyert szfingolipidek	4	g, *0
Palmsztearin	70	g. o
Víz	1	o, o
5. példa:
Tetrakain	25	o o
Tejből nyert szfingolipidek	3	g. o
Palmsztearin	52	g. o
Víz	20	g. o

··· · ·· • ·· · · · ♦ • · · · ···· ··· ·· ···· · ··

6. példa:

Tetrakain

Tejből nyert szfingolipidek

Palmsztearin

Víz

7. példa:

Tetrakain

Tejből nyert szfingolipidek

Palmolein

Víz

8. példa:

Tetrakain

Pálmaolaj frakció

9. példa:

Tetrakain

Galaktolipidek

Palmsztearin

Víz

10. példa:

Tetrakain

Tojássárgájából nyert szfingolipidek Pálmaolaj frakció g

o g

*0 g

o g, o

g o

% %

• ·· ·· ·»·· ·· • · · · · · ·· · • ·· « t · » • · · · · · · 9 ··· ·· ···· · »·

11. példa:

Tetrakain	25	o. *o
Tejből nyert szfingolipidek	22	o 0
Palmsztearin	33	o, O
Víz	20	o o

Biológiai vizsgálatok

Tengerimalac ép bőrén fedés alatt anesztéziát/analgéziát tanulmányozunk helyi érzéstelenítők lipid készítményeivel az eredetileg Edith Bulbring és Isabella Wajda által leírt [ J.

Pharmacol. Exp. Ther., 85, 78-84 (1945)] eljárás módosításával.

300-400 g testtömegű hím tengerimalacokat (a Dunkin-Hartley törzsből) használunk. Az állatok hátáról a szőrt szőrtelenítővel (Opilca , Hans Schwarzkopf GmbH, Hamburg, Nemet Szövetségi Köztársaság) eltávolítjuk. A szőrtelen és sima bőrt szappanos vízzel megmossuk, és az állatot a kísérlet előtt körülbelül két órán át Íróasztali lámpa alatt ketrecben tartjuk. Egy 22G Kifa, hegy nélküli tűvel vagy egy von Frey szállal (4.74) (Semmes-Weinstein nyomásérzékenységmérő) megszúrva az állat hátát, a bőr izomrángatózását váltjuk ki. Az állat hátának közepére egy

4,5 cm-es vékony műanyag tokban a vizsgálandó készítménnyel telített 1-8 réteges kerek gézdarabot erősítünk. A tokot egy öntapado kötessél (Fixomull BDF Beiersdorf AG, Hamburg, Német Szövetségi Köztársaság) fedjük, és a kötést végül rugalmas pólyával védjük. A vizsgálati időszak végén a kezelt területet letöröljük egy szövetdarabbal, és megvizsgáljuk helyi irritáció jeleire. A »· ·♦»· • · · · · · · ···· ···« »·· ·· ···· · ·· készítménnyel érintkezésbe került bőrt állandó nyomás alatt, különböző helyeken, hatszor megszúrjuk egy injekciós tűvel vagy egy von Frey szállal, és feljegyezzük a kezelt területen a bőr izomrángási válaszainak meglétét vagy hiányát. Ezt az eljárást 5 perces szabályos időközönként megismételjük.

A választ nem kiváltó szúrások száma jelzi az érzékelési anesztézia vagy analgézia fokát. Minden egyes vizsgálandó készítményhez két, három vagy hat állatból álló csoportot használunk .

Eredmények

Minden egyes alább tárgyalt készítménynél az anesztézia/analgézia %-os értékét a tengerimalacokon fedés alatt, 15 perces érintkezési idő után mérjük.

perces rövid érintkezési idő ellenére a szfingolipidekkel és pálmaolajjal kevert 5 % tetrakain hatóanyagot tartalmazó vízmentes készítmény körülbelül 80 % anesztéziát/analgéziát eredményez, és az 90 percnél tovább tart (1. példa).

Ha ezt összehasonlítjuk egy 5 % tetrakaint pálmaolajjal, de szfingolipidek nélkül tartalmazó hasonló készítménnyel, akkor az anesztézia/analgézia %-os értéke körülbelül 40 % és a hatás időtartama 30 percnél rövidebb (8. példa). Ezekből a példákból nyilvánvaló, hogy a szfingolipidek jelenléte csökkenti a hatás bekövetkeztének idejét, és megnyújtja az anesztézia/analgézia időtartamát.

Tovább növelve a tetrakain-koncentrációt 10 %-ra, szfingolipidek, telítettebb triacil-glicerin-frakció, palmsztearin és • «» «· ·»»· ·<

• · · ·· » · · · • ·♦ · · · · ···· · · · » ··· ·* ···· · ·· % víz jelenlétében 100 % anesztéziát/analgéziát kapunk, hoszszú ideig tartó hatással (6. példa).

Ha tovább növeljük a tetrakain koncentrációját 25 %-ra és a szfingolipidek koncentrációját 3 %-ra, palmsztearinban, szintén magas százalékban kapunk anesztéziát/analgéziát (4. példa). Ha a

4. példa szerinti gyógyszerkészítményhez 20 % vizet adunk az

100 % anesztéziát/analgéziát eredményez, hosszú ideig tartó hatással. A gyógyszer hatásának optimalizálásánál a triacil-glicerin-frakcióban való telítettség és a készítmény víztartalma fontos paraméterek.

Tojássárgájából származó, körülbelül 98 % szfingomielint tartalmazó, jobban definiált szfingolipid használata nem befolyásolja drámaian a hatóanyag hatását (10. példa). A többi példában felhasznált szfingolipidek mind tehéntejből extrakcióval kinyertek, és körülbelül 60-80 % szfingomielint tartalmaznak. A tehéntejből és tojássárgájából kinyert szfingolipidek közötti különbség a hatóanyag hatása szempontjából nyilván nem kritikus paraméter.

A szfingolipideket és galaktolipideket tartalmazó készítményeket összehasonlítva, a hatóanyag állandó mennyisége mellett, körülbelül ugyanazt a %-os anesztéziát/analgéziát kapjuk. A poláris lipidek funkciója kettős, ami azt jelenti, hogy a poláris lipidek csökkentik a hatás bekövetkeztének idejét, és megnyújtják az anesztézia/analgézia időtartamát, egyszersmind a készítmény diszpergáló- és stabilizálószereiként is hatnak.

A találmány kivitelezésének legjobb módjaként jelenleg a 6. példa szerinti gyógyszerkészítményt tartjuk.

»» ·»·» · # < «· ··«··· ♦ · » • ·· * · · · • · · · ···· ··· ·« Ittf · *·

Következtetések

A poláris lipideknek legalább kétféle funkciójuk van a bőrre alkalmazott, fájdalomcsillapításra szolgáló készítményekben. Csökkentik a hatás bekövetkeztének idejét, és megnyújtják az anesztézia időtartamát, valamint nincs irritáló hatásuk. Úgyszintén hatásos stabilizáló- vagy diszpergálószerek a bőrre alkalmazott fájdalomcsillapító gyógyszerkészítményekben.

Claims

1. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz

a) 1 - 40 % mennyiségben egy vagy több helyi érzéstelenítő- szert, b) 1 - 40 % mennyiségben egy vagy több poláris lipidet, c) 60 - 95 % mennyiségben valamilyen triacil-glicerint, d) 0 - 95 % mennyiségben vizet, és amelyben a %-os értékek , a gyógyszerkészítmény teljes tömegé-

nek tömeg %-ait jelentik.

2. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a poláris lipid valamilyen szfingolipid.

3. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a poláris lipid valamilyen galaktolipid.

4. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a poláris lipid szfingolipidek és galaktolipidek keveréke.

5. Egy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a szfingolipid legalább 1 % szfingomielint tartalmazó szfingolipid-keverék.

6. Egy 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a galaktolipid legalább 1 % digalaktozil-diacetil-glicerint tartalmazó galaktolipid-keverék.

7. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a triacil-glicerin-tartalmat a 25 és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban szilárd fázisú NMR vizsgálattal meghatározott %-os szilárd zsírtartalom jelenti.

8. Egy 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a triacil-glicerin egy pálmaolaj-frakció.

9. Egy 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a triacil-glicerin palmolein.

10. Egy 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a triacil-glicerin palmsztearin.

11. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a helyi érzéstelenítőszer mennyisége 5 és 10 % között, a poláris lipid mennyisége 1 és 10 % között, a triacil-glicerin mennyisége 50 és 85 % között, és a víz mennyisége 0 és

20 % között van.

12. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz

10 % tetrakaint,

1 % tehéntejből származó szfingolipidet,

69 % palmsztearint és

20 % vizet.

13. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a terápiában való felhasználásra.

14. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény helyi érzéstelenítő készítményként való felhasználásra.

15. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény helyi alkalmazásra .

16. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény kenőcs vagy krém formában van.

17. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény tapaszba van bedolgozva.

18. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény felhasználása helyi érzéstelenítő hatású gyógyszer előállítására.

19. Eljárás egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a triacil-glicerint 40 és 70 °C közötti hőmérsékleten megolvasztjuk, egy vagy több helyi érzéstelenítőszert és egy vagy több poláris lipidet egy edénykébe mérünk, a megolvasztott triacil-glicerint hozzáadjuk az edényke tartalmához, a keveréket 40 és 70 °C közötti hőmérsékleten egy homogenizálóval 2-4 percig diszpergáljuk, a helyileg alkalmazható készítményhez szükséges mennyiségű vizet hozzáadjuk és összekeverjük.