CN115286634A - 一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法，该类化合物实现硫氰基官能团、二氢吲哚和四氢吡咯骨架结构的有效结合。本发明方法以1‑吲哚基氨基甲酸酯和N‑硫氰基丁二酰亚胺作为反应的起始原料，室温下，酸催化得到相应产物。该方法具有原料易得、反应条件温和、经济实用性高、收率高的特点，适合于该类物质的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
四氢吡咯并二氢吲哚类化合物具有较好的生物活性，广泛存在于天然产物中，例如Physostigmine、Chaetomin和Okaramine C等。此类化合物的结构修饰，通常发生在化合物的C3a位置。例如，Rainier等以C3a位被溴代的四氢吡咯并二氢吲哚为原料，在强碱作用下发生环丙烷化，然后再与亲核试剂，例如醇、酚、胺、腈等发生反应(J.Am.Chem.Soc.2010,132,24,8282–8284)。
Zinzalla等以1-吲哚基氨基甲酸酯为原料，在酸催化下环化生成四氢吡咯并二氢吲哚化合物，然后在自由基引发剂作用下与二溴海因反应得到C3a位被溴代的四氢吡咯并二氢吲哚，然后与亲核试剂反应(Org.Biomol.Chem.,2010,8,5294–5303)。
Chisholm等以1-吲哚基氨基甲酸酯为原料，通过间氯过氧苯甲酸氧化、醇羟基保护，再与三氯乙腈反应生成四氢吡咯并二氢吲哚的三氯乙酰亚胺酯。该化合物可以在三氟化硼乙醚催化下与亲核试剂，例如醇、酚、胺等发生反应(Org.Lett.2016,18,16,4100–4103)。
另外，含硫氰基(SCN)的化合物在天然产物和药物中也广泛存在。特别重要的是，SCN可以通过常规的有机合成手段转换成其它的有机官能团，例如硫醚、硫醇、异硫氰、含硫含氮的杂环等多种类型的有机硫化物，而S正是很多天然产物和药物分子中广泛存在的一种原子。然而，C3a位置含有硫氰基的四氢吡咯并二氢吲哚化合物报道鲜有，只有Zinzalla等人通过三步法合成了一例硫氰基取代的四氢吡咯并二氢吲哚化合物(Org.Biomol.Chem.,2010,8,5294–5303)。
鉴于四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的重要活性，以及硫氰基在有基官能团转换中的重要性，开发一种原料易得、反应条件温和、经济实用性高的含硫氰基的四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法十分必要。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种含硫氰基的四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的通用合成方法，该方法具有原料易得、反应条件温和、经济实用性高、收率高的特点，适合于该类物质的工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用技术方案是：
一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法如下：将1-吲哚基氨基甲酸酯类化合物(化合物I)、N-硫氰基丁二酰亚胺(化合物II)、催化剂和溶剂加入到烧瓶中，反应液在室温下搅拌反应，得到含硫氰基的六氢吡咯并二氢吲哚类化合物；
反应路线如下：
其中，R1选自氢、甲基、甲氧基、卤素中的一种；R2选自乙酰基(Ac)、叔丁氧羰基(Boc)、对甲苯磺酰基(Ts)、-SO2Ph中的一种。
进一步地，所述的1-吲哚基氨基甲酸酯类化合物(化合物I)和N-硫氰基丁二酰亚胺(化合物II)的摩尔投料比为1：1～2。
进一步地，所述的催化剂选自三氟乙酸、三甲基氯化硅、三氟化硼乙醚中的一种。
进一步地，所述的催化剂用量为1-吲哚基氨基甲酸酯类化合物的10mol％。
进一步地，所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种。
进一步地，反应在室温下搅拌6～12小时。
本发明的优点和有益效果在于：
本发明提供的含硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法，无需使用昂贵过渡金属催化剂，反应步骤短，原料易得，反应条件温和，操作简便，收率高等特点，适合于该类物质的工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明提出的合成方法，以如下结构式的1-吲哚基氨基甲酸酯类化合物作为反应物收率均在70％以上，以下具体实施例中以前者作为反应物：
实施例1
具体反应式为：
化合物Ia的制备参照文献进行(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,9153-9157)。在一个洁净干燥的10mL反应管中依次加入(2-(1-乙酰基-3-吲哚)乙基氨基酸甲酯Ia(0.2mmol)、N-硫氰基丁二酰亚胺II(0.2mmol)、三氟化硼乙醚(0.02mmol)和二氯甲烷(2mL)，室温下搅拌8h，薄层色谱监测反应。反应结束后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物IIIa，产率为80％。所合成的化合物IIIa核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
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实施例2
具体反应式为：
化合物Ib的制备参照文献进行(Org.Biomol.Chem.2014,12,298-306)。在一个洁净干燥的10mL反应管中依次加入氨基酸甲酯Ib(0.2mmol)、N-硫氰基丁二酰亚胺II(0.3mmol)、三氟乙酸(0.02mmol)和1,2-二氯乙烷(2mL)，室温下搅拌12h，薄层色谱监测反应。反应结束后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物IIIb，产率为74％。所合成的化合物IIIb核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
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实施例3
具体反应式为：
化合物Ic的制备参照文献进行(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,9153-9157)。在一个洁净干燥的10mL反应管中依次加入氨基酸甲酯Ic(0.2mmol)、N-硫氰基丁二酰亚胺II(0.4mmol)、三甲基氯化硅(0.02mmol)和乙腈(2mL)，室温下搅拌12h，薄层色谱监测反应。反应结束后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物IIIc，产率为72％。所合成的化合物IIIc核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
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实施例4
具体反应式为：
化合物Id的制备参照文献进行(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,12924-12927)。在一个洁净干燥的10mL反应管中依次加入氨基酸甲酯Id(0.2mmol)、N-硫氰基丁二酰亚胺II(0.4mmol)、三甲基氯化硅(0.02mmol)和二氯甲烷(2mL)，室温下搅拌6h，薄层色谱监测反应。反应结束后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物IIId，产率为82％。所合成的化合物IIId核磁共振氢谱数据和碳谱数据如下，通过分析可知，实际产物与理论分析目标产物一致。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),6.76(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),3.98(dt,J＝12.6,6.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.53(dt,J＝12.6,6.4Hz,1H),2.47(dd,J＝12.5,6.3Hz,1H),2.43(s,3H),2.21(dt,J＝12.6,6.4Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.2,150.8,144.8,137.5,137.3,130.5,129.6,129.4,126.9,126.6,113.5,107.1,86.4,53.5,44.2,38.7,21.1.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤，
将1-吲哚基氨基甲酸酯类化合物、N-硫氰基丁二酰亚胺、催化剂和溶剂加入到烧瓶中，反应液在室温下搅拌反应，得到含硫氰基的六氢吡咯并二氢吲哚类化合物；
1-吲哚基氨基甲酸酯类化合物的结构式为：
其中，R1选自氢、甲基、甲氧基、卤素中的一种；R2选自乙酰基、叔丁氧羰基和对甲苯磺酰基中的一种；
所述的催化剂选自三氟乙酸、三甲基氯化硅、三氟化硼乙醚中的任意一种。
2.如权利要求1所述的一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述的1-吲哚基氨基甲酸酯类化合物和N-硫氰基丁二酰亚胺的摩尔投料比为1：1～2。
3.如权利要求1所述的一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：催化剂用量为1-吲哚基氨基甲酸酯类化合物的10mol％。
4.如权利要求1所述的一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种。
5.如权利要求1所述的一种硫氰基四氢吡咯并二氢吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：搅拌反应时间6～12h。
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