CN115286510A - 一种l-酒石酸二叔丁酯晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L‑酒石酸二叔丁酯晶体及其制备方法。涉及医药化工领域。L‑酒石酸二叔丁酯的晶型A，在制备用于海洋渔业养殖的天然活性分子菊苣酸的过程中具有易于溶解、反应条件温和、稳定性良好的优点，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。由于晶型A的稳定性良好，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存，极大地改善了现有菊苣酸合成路线采用柱层析纯化中间体的各项缺点。在制备方面，容易制备、纯化，操作更加方便简单，更适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种L-酒石酸二叔丁酯晶体及其制备方法。
背景技术
酒石酸二叔丁酯，分子式为：C12H22O6，化学名为：2,3-二羟基丁二酸二叔丁酯，酒石酸（2，3-二羟基丁二酸）是很多天然产物的中心结构，因其特殊化学性质使其很难进行反应，生成目标产物，所以经过一系列对酒石酸改性研究后，发现了很多酒石酸衍生物作为天然产物全合成中间体，本发明中的酒石酸二叔丁酯就是其中化学性质比较优异的一种。
酒石酸分子中含有两个手性碳原子，因此酒石酸二叔丁酯存在三种如下所示的立体异构体：
L-酒石酸二叔丁酯是合成天然活性分子菊苣酸的重要中间体，有研究表明菊苣酸具有调节免疫力、抗炎，抗真菌，抗病毒、抗自由基以及抗氧化、促胰岛素分泌作用。在应用上，纯度为2%~6%菊苣酸被广泛用在海洋渔业养殖上，用于提高鱼类免疫力免疫力，代替抗生素，高纯度的菊苣酸在海洋渔业养殖方面有着其独有的优势和巨大的市场潜力。
但是目前菊苣酸的主要获取方式依然是天然产物提取，成本很难降低，化学合成方法也很难实行工业化生产。因此我们需要一种成本低、步骤少、收率高且纯化方法简单的化学合成的方法，对菊苣酸进行工业化生产。
现有专利、文献公开了多种菊苣酸合成方法，如1958年，M.L.Scarpati和G.Oriente公布的方法、CN109678706A、CN102887826B中报道的方法为不修饰酒石酸，采用直接合成法，产率低，反应操作复杂，中间体不稳定且重复性低，不利于工业化生产。
专利文献WO03029183A中报道了以苄基为羧酸保护基的合成路线，但因为菊苣酸结构中具有α-β不饱和双键，在氢解脱除苄基保护过程中，会生成双键被还原的副产物，无法纯化，氢解所用催化剂醋酸钯，价格昂贵，且容易造成终产物重金属残留，无法应用于工业生产。
Peter.J.King 等报道了一种用二苯甲基保护L-酒石酸的合成方法，但该方法步骤较多，导致总收率下降，而且需用到二苯基重氮甲烷为原料对酒石酸的羧基进行保护，二苯基重氮甲烷稳定性差，合成过程中容易发生爆炸等危险，不利于工业生产。
He Zhao和Terrence R.Burke Jr.在2014年公布了一种以叔丁基为羧基保护基的菊苣酸合成路线如下：
其路线简单，反应操作简单，可重复性高，成本低，工业化可行性高，但根据文献报道，其重要中间体酒石酸二叔丁酯制备困难，需要进行多次纯化，专利文献WO2014129513中报道用DCC和叔丁醇合成酒石酸二叔丁酯，反应需要七天，且收率只有30%，不利于放大生产， Hashimoto在2019年公布了一条酒石酸二叔丁酯合成路线，路线如下：
但是中间体需要柱层析纯化且产物不稳定，不利与杂质的去除、中间体分离和保存，也不利与产品的稳定，严重影响着产品的规模化生产和纯度。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种L-酒石酸二叔丁酯晶体及其制备方法，所获得了稳定的L-酒石酸二叔丁酯晶型A，避免了反应过程中柱层析纯化的需求，使其能够进行工业化生产。
在制备菊苣酸的过程中具有易于溶解、反应条件温和、稳定性良好的优点，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。 由于该晶型的稳定性良好，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存，极大地改善了现有菊苣酸合成方法中，各中间体需要柱层析纯化的现状，直接进行下一步反应，减少过程中纯化，使其能够更加适合工业化生产。
为实现上述效果，本申请公开了一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A，L-酒石酸二叔丁酯如式（Ⅰ）所示，
式（Ⅰ）；
其粉末其使用Cu—Ka 辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.2±0.2°，17.5±0.2°，20.7±0.2°处有特征峰。
进一步的，其粉末使用Cu—Ka 辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.2±0.2°，12.1±0.2°，16.4±0.2°，17.1±0.2°，17.5±0.2°，18.4±0.2°，19.1±0.2°，20.3±0.2°，20.7±0.2°，23.9±0.2°，25.5±0.2°，31.1±0.2°，32.0±0.2°，33.0±0.2°，35.4±0.2°处有特征峰。
进一步的，对晶型A进行同步热分析（TG-DSC），所得图谱在91.6-100.3℃出现明显的吸收峰。
进一步的，对晶型A进行同步热分析（TG-DSC），所得图谱在在94.3±2℃出现明显的吸收峰。
本申请还公开了一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A的制备方法，具体步骤为：
将二苄基-L-酒石酸二叔丁酯溶于醇类溶剂中，加入钯碳，通氢气，60℃反应至TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯反应完全，滤除钯碳，蒸除溶剂，得到固体，在液态烷烃中重结晶，得到L-酒石酸二叔丁酯晶型A。
其步骤如下式所示：
本申请还公开了另一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A的制备方法，具体步骤为：
将二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯溶于醇类溶剂或醇水混合溶剂中，加入无机碱，搅拌至TLC监测二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯反应完全后，加入3N HCl调节溶液至中性，减压蒸除大量溶剂，过滤，在液态烷烃重结晶，得到L-酒石酸二叔丁酯晶型A。
其步骤如下式所示：
进一步的，针对上述两种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A的制备方法，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇或异丁醇中的一种或几种；液态烷烃选自正戊烷，正己烷，正庚烷，环戊烷，环己烷或环庚烷中的一种或几种；醇水混合溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇与水的混合溶液，其中甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇与水的比例为（0.5-2）：1，具体的醇/水比例为2：1，1.5：1，1：1，1：1.5，1：2中的一种。
进一步的，无机碱为氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种。
本发明的有益成果
本发明提供的L-酒石酸二叔丁酯的晶型A，在制备菊苣酸的过程中具有易于溶解、反应条件温和、稳定性良好的优点，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。由于晶型A的稳定性良好，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存，极大地改善了现有菊苣酸合成路线采用柱层析纯化中间体的各项缺点。在制备方面，容易制备、纯化，操作更加方便简单，更适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1所得的L-酒石酸二叔丁酯的晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得的L-酒石酸二叔丁酯的晶型A的TG-DSC图谱。
具体实施方式
结合附图和具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所限定的范围。下文中wt%为质量百分比。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法都本领域的常规试剂和常规的操作方法。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行，所示室温是指 10—30℃，优选 20—25℃，所述收率为重量百分比，所述“降温析晶”是指在室温及搅拌条件下自然冷却至室温或10—30℃进行析晶的过程，除特殊说明外，所述的百分比均为重量百分比；所述的TLC监测反应完成以检测二乙酰基酒石酸二叔丁酯这一反应物消失为准。
本发明检测所用的仪器
（1）X-射线粉末衍射仪
仪器型号：OLYMPUS X-射线粉末衍射分析仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于OLYMPUS X-射线粉末衍射分析仪，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45(2θ)，扣描速度4θ／分钟，扫描时间 6 分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
（2）旋光仪
仪器型号：Instrument自动旋光仪
测试方法：将0.5g样品溶于50mL溶剂中，将待测液加入旋光管中，将旋光管置于旋光仪中，测量3次，取平均示数。
(3)同步热分析TG-DSC
仪器型号：梅特勒同步热分析仪
测试方法：将样品（20mg）填充至坩埚中，将样品置于梅特勒同步热分析仪中，设置终止温度600℃，升温速度10K/min，测试时间1h。
制备例1：二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯的制备
将156g无水硫酸镁、20mL浓硫酸、800mL二氯甲烷加入至1L三口瓶中，室温搅拌15分钟，加入40g二乙酰基酒石酸、155mL叔丁醇，室温搅拌，TLC监测反应完全后，将反应液倾入2L饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌至固体完全溶解，取有机相，水洗，盐洗，减压蒸除溶剂，柱层析得到35.7g油状物。
制备例2：二苄基-L-酒石酸二叔丁酯的制备
将50g L -酒石酸二乙酯溶于500mL乙腈中，加入11.6g氢化钠，低温搅拌1h，将苄溴滴加入混合体系中，室温搅拌，TLC监测L-酒石酸二乙酯完全反应后，向反应体系中加入200mL水，300mL×3乙酸乙酯萃取，蒸除有机相，得到78.6g二苄基-L-酒石酸二乙酯。
对比例1：
将制备例1制得的二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯35.7g油状物溶于250mL甲醇中，加入11.2g KOH粉末，搅拌至TLC监测二乙酰基酒石酸二叔丁酯完全反应，减压蒸除溶剂，残余物柱层析，得到15.2g白色固体。
对比例2：
将78.6g二苄基-L-酒石酸二乙酯与300mL无水叔丁醇，加入1.5L无水二氯甲烷中，加入25mL浓硫酸、89g无水硫酸镁，室温搅拌至TLC监测二苄基-L-酒石酸二乙酯反应完全，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌，静置分层。取下层液体，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物无需纯化。
向残余物中加入300mL甲醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正戊烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到52.3g L-酒石酸二叔丁酯，[a]= 8.88°（MeOH，c=1g/100mL,λ=589.3nm，25℃），1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42(18H,s),4.23(2H,dd，J=1.5Hz),5.12(2H,d，J=8Hz)，HRMS: m/z 263.47(M+H)+。
实施例1：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例1制得的二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL甲醇/水（1：1）混合液，加入11.6g氢氧化钠，搅拌2h，加入3N HCl，将PH值调至中性，减压蒸除大部分溶剂，过滤沉淀，沉淀物在正己烷中重结晶，减压过滤，干燥后得到37g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例2：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备:
向制备例1制得的二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL甲醇/水（1：1.5）混合液，加入12.4g氢氧化钠，搅拌2h，加入3N HCl，将PH值调至中性，减压蒸除大部分溶剂，过滤沉淀，沉淀物在正庚烷中重结晶，减压过滤，干燥后得到37.4g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例3：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备:
向制备例1制得的二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯中加入甲醇/水（1：1.5）混合液，加入氢氧化钾，搅拌2h，加入3N HCl，将PH值调至中性，减压蒸除大部分溶剂，过滤沉淀，沉淀物用在正戊烷中重结晶，减压过滤，干燥后得到39.2g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例4：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例1制得的二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL甲醇/水（1：1.5）混合液，加入60.4g碳酸钾，搅拌2h，加入3N HCl，将PH值调至中性，减压蒸除大部分溶剂，过滤沉淀，沉淀物在正己烷中重结晶，减压过滤，干燥后得到41.4g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例5：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例1制得的二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL甲醇/水（1：2）混合液，加入84.6g碳酸铯，搅拌2h，加入3N HCl，将PH值调至中性，减压蒸除大部分溶剂，过滤沉淀，沉淀物用环己烷重结晶，减压过滤，干燥后得到40.3g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例6：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL甲醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正戊烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到52.3g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例7：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL乙醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正己烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到51.4g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例8：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL丙醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正戊烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到56.7g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例9：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL正丁醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正戊烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到55.4g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例10：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL异丙醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正庚烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到52.3g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例11：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL异丁醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正戊烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到58.6g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例12：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL异丙醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正己烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到55.4g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例13：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL异丁醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正己烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到58.6g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例14：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL异丁醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入正庚烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到58.6g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例15：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL异丁醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入环戊烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到58.6g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例16：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL异丁醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入环己烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到58.7g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例17：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL异丁醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入环庚烷搅拌，过滤沉淀，干燥后得到58.6g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例18：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
向制备例2制备的二苄基-L-酒石酸二叔丁酯中加入300mL甲醇，加入5g钯碳，通入氢气，搅拌2h，TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯完全反应后，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，残余物加入石油醚搅拌，过滤沉淀，干燥后得到58.5g L-酒石酸二叔丁酯。
实施例19：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
将实施例8中化合物Ⅰ的粗品10g加入至甲苯20mL中，搅拌加热至溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得到9.6g固体，收率96%，纯度99%，经测定，所得产品的X-射线衍射图谱与图1基本一致，TG-DSC图谱与图2基本一致。
实施例20：L-酒石酸二叔丁酯晶型A的制备
将实施例8中化合物Ⅰ的粗品10g加入至环庚烷20mL中，搅拌加热至溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得到9.8g固体，收率98%，纯度99%，经测定，所得产品的X-射线衍射图谱与图1基本一致，TG-DSC图谱与图2基本一致。
晶型A的稳定性试验：
本发明实施例5，实施例17和实施例20制备的晶型A在55℃真空干燥条件下和40℃鼓风干燥条件下不同干燥时间后稳定性考察结果如表1所示；纯度检测用HPLC法，检测方法为通用梯度检测。
由上表可以看出，本发明所述晶型A在在55℃真空干燥条件下和40℃鼓风干燥条件下均表现良好的晶型稳定性和化学稳定性。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (8)
1.一种L-酒石酸二叔丁酯晶型，所述L-酒石酸二叔丁酯如式（Ⅰ）所示，其特征在于：
式（Ⅰ）；
其粉末其使用Cu—Ka 辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.2±0.2°，17.5±0.2°，20.7±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A，其特征在于：其粉末使用Cu—Ka 辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.2±0.2°，12.1±0.2°，16.4±0.2°，17.1±0.2°，17.5±0.2°，18.4±0.2°，19.1±0.2°，20.3±0.2°，20.7±0.2°，23.9±0.2°，25.5±0.2°，31.1±0.2°，32.0±0.2°，33.0±0.2°，35.4±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A，其特征在于：对所述晶型A进行同步热分析（TG-DSC），所得图谱在91.6-100.3℃出现明显的吸收峰。
4.根据权利要求3所述的一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A，其特征在于：对所述晶型A进行同步热分析（TG-DSC），所得图谱在在94.3±2℃出现明显的吸收峰。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A的制备方法，其特征在于具体步骤为：
将二苄基-L-酒石酸二叔丁酯溶于醇类溶剂中，加入钯碳，通氢气，60℃反应至TLC监测二苄基-L-酒石酸二叔丁酯反应完全，滤除钯碳，蒸除溶剂，得到固体，在液态烷烃中重结晶，得到L-酒石酸二叔丁酯晶型A。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A的制备方法，其特征在于具体步骤为：
将二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯溶于醇类溶剂或醇水混合溶剂中，加入无机碱，搅拌至TLC监测二乙酰基-L-酒石酸二叔丁酯反应完全后，加入3N HCl调节溶液至中性，减压蒸除大量溶剂，过滤，在液态烷烃重结晶，得到L-酒石酸二叔丁酯晶型A。
7.根据权利要求5或6任意一项所述的一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇或异丁醇中的一种或几种；所述液态烷烃选自正戊烷，正己烷，正庚烷，环戊烷，环己烷或环庚烷中的一种或几种；所述醇水混合溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇与水的混合溶液，其中甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇与水的比例为(0.5-2):1。
8.根据权利要求6所述的一种L-酒石酸二叔丁酯的晶型A的制备方法，其特征在于：所述无机碱为氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20221104 |
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