CN115282350B - 一种血管支架及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种血管支架及其制备方法和应用。一种血管支架，包括：支撑层；支撑层为双丙烯酰封端聚三亚甲基碳酸酯和硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯的交联物；液晶聚合物层；液晶聚合物层与支撑层表面贴合；液晶聚合物层为液晶聚合物LCP1和近红外光热转化剂的交联物、液晶聚合物LCP2和近红外光热转化剂的交联物中的至少一种；血管支架部分或全部呈螺旋卷曲状。血管支架通过支撑层双网络结构设计提供足够支撑力和血管顺应性；支撑层采用化学键合硒代胱胺改性，实现高效持久催化内生RSNO释放NO，促快速内皮化、抗平滑肌细胞迁移和增生及抗血小板粘附与激活，以期抗再狭窄，解决血管支架抗二次血栓、抗再狭窄的技术问题。

Description

一种血管支架及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于新材料领域，具体涉及一种血管支架及其制备方法和应用。
背景技术
现阶段，心血管疾病的患病率和死亡率处于持续快速上升期，其中脑卒中死亡人数居于心血管疾病死亡人数之首。而颅内血管狭窄被认为是导致大卒中、血管性痴呆和其他血管事件的重要因素，如何有效治疗颅内血管狭窄及其并发症已成为国内外研究热点。目前，支架介入为治疗心脑血管狭窄疾病最常见、有效的治疗措施。
临床治疗多选用裸金属支架和药物洗脱支架，对于新型血管支架的研究集中于第二代药物洗脱支架和完全可降解支架。然而无论是裸金属支架、第一代、第二代药物洗脱支架，还是完全可降解支架都是基于目前介入技术而存在的大内径、简单形状血管支架。而对于复杂形状、小口径的狭窄脑血管，其介入治疗一直是临床的难点所在，不同于外周血管，颅内血管多位于脑表面，血管壁缺乏外弹力层和肌层导致其薄且脆，导管介入牵拉极易导致颅内血管破裂加重病情；此外，颅内血管口径小，且形状复杂弯曲折叠较多，介入技术难以安全植入支架到达治疗部位。
发明内容
现有技术存在颅内血管口径小，且形状复杂弯曲折叠较多，介入技术难以安全植入支架到达治疗部位的问题，本发明为解决这一临床难点，开发一种新型不完全依赖介入技术的血管支架；此血管支架在血管中自驱动游动到血管狭窄部位，自扩张对病变血管提供支撑，从而撑开狭窄血管，达到有效治疗复杂形状、小口径的血管狭窄疾病。本发明的目的之一在于提供一种血管支架，本发明的目的之二在于提供这种血管支架的制备方法，本发明的目的之三在于提供这种血管支架的应用。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明第一方面提供了一种血管支架，所述血管支架包括：
支撑层；所述支撑层为双丙烯酰封端聚三亚甲基碳酸酯（PTMCDA）和硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯（PTMC-Se-NH2）的交联物；
液晶聚合物层；所述液晶聚合物层与支撑层表面贴合；所述液晶聚合物层为液晶聚合物LCP1和近红外光热转化剂的交联物、液晶聚合物LCP2和近红外光热转化剂的交联物中的至少一种；
所述液晶聚合物LCP1的结构式如下：
Figure 475454DEST_PATH_IMAGE001
，式中：m为1，n 为18-22；
所述液晶聚合物LCP2的结构式如下：
Figure 198559DEST_PATH_IMAGE002
；
所述血管支架部分或全部呈螺旋卷曲状。
本发明中，PTMCDA的结构式如下所示：
Figure 481773DEST_PATH_IMAGE003
，可通过聚三亚甲基碳酸酯二醇经丙烯 酰改性制得；进一步优选的，PTMCDA的分子量为5万~20万。
本发明中，PTMC-Se-NH2的结构式如下所示：
Figure 897711DEST_PATH_IMAGE004
；进一步优选 的，PTMC-Se-NH2的分子量为11万~58万。
本发明的工作原理为：
本发明通过光响应形变液晶聚合物网络（LCN），与血管支架聚三亚甲基碳酸酯（PTMC）支撑层经过特定双层及螺旋取向设计，得到卷曲支架。该支架在近红外光on-off交替刺激下，液晶聚合物层可逆的形变产生向收卷一端的螺旋游动力，当支架螺旋游动到血管狭窄部位后，关闭NIR光，LCN层延长，收卷部分自驱动放卷、扩张撑开狭窄血管。其中支架支撑层通过双网络结构设计，实现高强高弹。且支撑层通过硒代胱胺改性，可持续催化内生RSNO释放NO，以抗血管再狭窄，最终得到一种抗再狭窄可螺旋游动-自扩张血管支架。
优选的，这种血管支架中，液晶聚合物LCP1的分子量为25000-80000。
优选的，这种血管支架中，液晶聚合物LCP2的分子量为20000-100000。
优选的，这种血管支架中，液晶聚合物层的长度≥支撑层长度。
优选的，这种血管支架中，当支撑层与液晶聚合物层长度相等时，液晶聚合物层与支撑层两端对齐贴合；血管支架以中心轴所在的平面为对称，一侧外层为液晶聚合物层，内层为所述支撑层；另一侧外层为支撑层，内层为所述液晶聚合物层；血管支架整体呈螺旋卷曲状。
优选的，这种血管支架中，当液晶聚合物层长度大于支撑层时，液晶聚合物层与支撑层的一端对齐贴合；血管支架外层为支撑层，内层为液晶聚合物层；血管支架含有支撑层部分呈螺旋卷曲状。
本发明第二方面提供了上述液晶聚合物LCP1的制备方法，所述液晶聚合物LCP1用于上述血管支架中，包括以下步骤：
1）4-氨基苯酚和间苯二酚反应得到偶氮苯化合物A；
2）所述偶氮苯化合物A和6-氯己醇反应得到化合物B；
3）9-溴甲基蒽和乙二醇胺反应得到化合物C；
4）所述化合物B与苯基丁二酸和所述化合物C反应得到所述液晶聚合物LCP1。
优选的，这种液晶聚合物LCP1的制备方法，步骤1）中，4-氨基苯酚与水、浓盐酸、亚硝酸钠混合得到溶液1；间苯二酚、水、氢氧化钠混合得到溶液2；将溶液1滴加到溶液2中，搅拌、反应、沉淀，得到偶氮苯化合物A。
优选的，这种液晶聚合物LCP1的制备方法，步骤2）中，偶氮苯化合物A、6-氯己醇和K2CO3溶于溶剂中，添加KI，在保护气氛下反应，过滤，得到化合物B；进一步优选的，偶氮苯化合物A、6-氯己醇的摩尔比为1：（0.5-1.5）；再进一步优选的，偶氮苯化合物A、6-氯己醇的摩尔比为1：（0.8-1.2）。
优选的，这种液晶聚合物LCP1的制备方法，步骤3）中，9-溴甲基蒽、乙二醇胺和K2CO3、KI溶于溶剂中，反应、沉淀、过滤、重结晶，得到化合物C；进一步优选的，9-溴甲基蒽、乙二醇胺的摩尔比为1：（5-7）；再进一步优选的，9-溴甲基蒽、乙二醇胺的摩尔比为1：（5.5-6.5）。
优选的，这种液晶聚合物LCP1的制备方法，步骤4）中，化合物B、苯基丁二酸和化合物C的质量比为（18-22）：（20-22）:1；进一步优选的，化合物B、苯基丁二酸和化合物C的质量比为（19-21）：21:1；再进一步优选的，化合物B、苯基丁二酸和化合物C的质量比为20：21:1。
本发明第三方面提供了上述液晶聚合物LCP2的制备方法，所述液晶聚合物LCP2用于上述血管支架中，包括以下步骤：
1）4-氨基苯酚和间苯二酚反应得到偶氮苯化合物a；
2）所述偶氮苯化合物a和6-氯己醇反应得到化合物b；
3）对羟基肉桂酸与6-氯己醇反应得到化合物c；
4）所述化合物b与苯基丁二酸和所述化合物c反应得到所述液晶聚合物LCP2。
优选的，这种液晶聚合物LCP2的制备方法，步骤1）中，4-氨基苯酚与水、浓盐酸、亚硝酸钠混合得到溶液1；间苯二酚、水、氢氧化钠混合得到溶液2；将溶液1滴加到溶液2中，搅拌、反应、沉淀，得到偶氮苯化合物a。
优选的，这种液晶聚合物LCP2的制备方法，步骤2）中，偶氮苯化合物a、6-氯己醇和K2CO3溶于溶剂中，添加KI，在保护气氛下反应，过滤，得到化合物b；进一步优选的，偶氮苯化合物a、6-氯己醇的摩尔比为1：（0.5-1.5）；再进一步优选的，偶氮苯化合物a、6-氯己醇的摩尔比为1：（0.8-1.2）。
优选的，这种液晶聚合物LCP2的制备方法，步骤3）中，对羟基肉桂酸与6-氯己醇的摩尔比为1:（1.0-1.4）；进一步优选的，对羟基肉桂酸与6-氯己醇的摩尔比为1:（1.1-1.3）。
优选的，这种液晶聚合物LCP2的制备方法，步骤4）中，化合物b、苯基丁二酸和化合物c的摩尔比为（2-4）:（2-4）:1；进一步优选的，化合物b、苯基丁二酸和化合物c的摩尔比为（2.5-3.5）:（2.5-3.5）:1。
本发明第四方面提供了上述血管支架的制备方法，包括以下步骤：
（1）将液晶聚合物LCP1和液晶聚合物LCP2分别与交联剂、近红外光热转化剂溶于溶剂中，超声，注入模具，进行预交联，得到预交联的液晶聚合物薄膜LCP1（Pre-crosslinking LCP1 film）或预交联的液晶聚合物薄膜LCP2（Pre-crosslinking LCP2film）；
（2）聚三亚甲基碳酸酯二羧酸与硒代胱胺反应得到硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯（PTMC-Se-NH2），然后将双丙烯酰封端聚三亚甲基碳酸酯（PTMCDA）、硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯（PTMC-Se-NH2）、交联剂溶于溶剂中，注入模具，进行预交联，得到预交联硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯薄膜；
（3）将所述Pre-crosslinking LCP1 film、所述Pre-crosslinking LCP2 film分别在温度大于薄膜相转变温度下单向拉伸，拉伸后的所述Pre-crosslinking LCP1 film、拉伸后的所述Pre-crosslinking LCP2 film与所述预交联硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯薄膜贴合，根据所述血管支架的结构进行卷曲，交联，得到所述的血管支架；
当所述液晶聚合物层长度大于支撑层，且液晶聚合物层长出支撑层部分为Pre-crosslinking LCP1 film时，对Pre-crosslinking LCP1 film进行紫外光交联。
本发明的血管支架的制备方法的步骤（1）与步骤（2）的顺序可以互换。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（1）中，Pre-crosslinking LCP1 film和Pre-crosslinking LCP2 film中近红外光热转化剂的添加量分别为0.01-0.1wt%；进一步优选的，Pre-crosslinking LCP1 film和Pre-crosslinking LCP2 film中近红外光热转化剂的添加量分别为0.02-0.04wt%。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（1）中，近红外光热转化剂为克酮酸菁类近红外光热转化剂；进一步优选的，近红外光热转化剂为YHD796近红外光热转换剂。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（1）中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；进一步优选的，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种；再进一步优选的，溶剂为二氯甲烷。
优选的，这种血管支架的制备方法，交联剂为聚甲基氢硅氧烷（PMHS）。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（1）和步骤（2）中可添加催化剂；进一步优选的，催化剂为Karstedt催化剂。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（1）中，液晶聚合物LCP1与交联剂的摩尔比为1:（0.1-10）；进一步优选的，液晶聚合物LCP1与交联剂的摩尔比为1:（0.3-5）；再进一步优选的，液晶聚合物LCP1与交联剂的摩尔比为1:（0.4-4）。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（1）中，液晶聚合物LCP2与交联剂的摩尔比为1:（0.1-10）；进一步优选的，液晶聚合物LCP2与交联剂的摩尔比为1:（0.3-5）；再进一步优选的，液晶聚合物LCP2与交联剂的摩尔比为1:（0.4-4）。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（1）中，预交联的时间为2-4h，预交联的温度为50-60℃。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（2）中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；进一步优选的，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种；再进一步优选的，溶剂为二氯甲烷。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（2）中，聚三亚甲基碳酸酯二羧酸与硒代胱胺的摩尔比为1：（0.2-4）；进一步优选的，聚三亚甲基碳酸酯二羧酸与硒代胱胺的摩尔比为1：（0.3-3）；再进一步优选的，聚三亚甲基碳酸酯二羧酸与硒代胱胺的摩尔比为1：（0.5-2）。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（2）中，PTMCDA、PTMC-Se-NH2的摩尔比为1:（0.1-10）；进一步优选的，PTMCDA、PTMC-Se-NH2的摩尔比为1:（0.5-5）；再进一步优选的，PTMCDA、PTMC-Se-NH2的摩尔比为1:（1-3）。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（2）中，预交联反应的温度为50-70℃；进一步优选的，预交联反应的温度为55-65℃。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（2）中，预交联反应的时间为2-4h；进一步优选的，预交联反应的时间为2.5-3.5h。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（3）中，Pre-crosslinking LCP1 film和Pre-crosslinking LCP2 film分别在温度大于薄膜相转变温度下单向拉伸300%-500%。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（3）中，交联的步骤为：升温至相转变温度以上，交联48-96h；拉伸后的Pre-crosslinking LCP1 film和/或拉伸后的Pre-crosslinking LCP2 film与预交联硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯薄膜贴合，根据血管支架的结构进行卷曲，固定缠绕在玻璃棒上，升温至相变温度以上使液晶基元沿着卷曲方向排列，并在该温度下交联反应48-96h，液晶聚合物层与支撑层界面上的未反应的Si-H键与双键反应完全，粘合界面，冷却至室温，得到血管支架。
优选的，这种血管支架的制备方法，步骤（3）中，当所述液晶聚合物层长度大于支撑层，且液晶聚合物层长出支撑层部分为Pre-crosslinking LCP1 film时，对Pre-crosslinking LCP1 film两面先采用365nm紫外光照射，再对Pre-crosslinking LCP1film一面采用254nm紫外光照射。
本发明第五方面提供了上述血管支架在制备心血管疾病治疗器件中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明针对颅内血管形状复杂、口径小而导致的血管狭窄发病率升高且难以通过现有介入技术安全放置血管支架达到有效治疗的问题，通过设计制备新型光响应形变液晶聚合物，经过特定双层及螺旋液晶取向设计，制备出不完全依赖介入技术，光控响应-可逆形变诱发螺旋游动蠕动到狭窄位置，驱动自扩张撑开狭窄血管的血管支架。
本发明通过采用血管支架支撑层双网络结构设计提供足够支撑力和血管顺应性。支撑层采用化学键合硒代胱胺改性，实现高效持久催化内生RSNO释放NO，从而促快速内皮化、抗平滑肌细胞迁移和增生及抗血小板粘附与激活，以期抗再狭窄，解决了血管支架抗二次血栓、抗再狭窄的技术问题。
本发明的血管支架螺旋游动速度快、驱动自扩张所需时间短、生物相容性好且高效持久催化内生RSNO释放NO，达到抗血管再狭窄的目标。
附图说明
图1为实施例1的液晶聚合物LCP1的合成路线示意图。
图2为实施例1制得的化合物B的核磁结构表征图。
图3为实施例1制得的化合物C的核磁结构表征图。
图4为实施例1制得的液晶聚合物LCP1的核磁结构表征图。
图5为实施例2的液晶聚合物LCP2的合成路线示意图。
图6为实施例2制得的化合物b的核磁结构表征图。
图7为实施例2制得的化合物c的核磁结构表征图。
图8为实施例2制得的液晶聚合物LCP2的核磁结构表征图。
图9为实施例的预交联液晶聚合物薄膜的制备示意图。
图10为实施例的预交联硒代胱胺改性PTMC薄膜的制备反应结构示意图。
图11为实施例的血管支架的制备及模拟螺旋游动-自扩张示意图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
如附图1所示，本实施例提供了一种液晶聚合物LCP1的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）4-氨基苯酚60mmol悬浮于20.5mL冰水中，滴加20.5mL浓盐酸，冰浴搅拌10min，将17.5mL含68mmol亚硝酸钠的水溶液滴加到上述溶液中，冰浴搅拌2h，得到溶液1。间苯二酚60mmol溶于17.5mL水，加入150mmol氢氧化钠，0℃搅拌溶解，得到溶液2；将溶液1滴加到溶液2中，2h滴完，继续搅拌，升至室温，反应3h。反应液用1M盐酸酸化，得到红色固体沉淀，过滤，洗涤，真空干燥得到化合物A。将化合物A、6-氯己醇和K2CO3以摩尔比1：1：2.5，溶于300mL DMF溶液中，添加0.5g KI，通氮气，80℃反应24h，过滤，滤液经纯水稀释，盐酸中和，过滤，洗涤，干燥，氯仿重结晶，得化合物B。
（2）将9-羟甲基蒽(3.0g,14.4mmol)悬浮在脱水甲苯(60mL)中，冷却至0℃，然后将5倍摩尔的三溴化磷注入混合物中。将反应保持在0℃并剧烈搅拌2h，通氮气保护，然后缓慢升温至室温，直至溶液澄清透明。为了消除未反应的三溴化磷，将饱和K2CO3溶液缓慢加入反应液中，直到没有气泡生成，反应体系呈中性（pH = 7）。收集有机相并用水洗涤3次，干燥，将黄色滤液浓缩，然后冷却结晶，得到黄色针状固体9-溴甲基蒽。然后，将9-溴甲基蒽的DMSO溶液滴加到含K2CO3，乙二醇胺、KI的DMSO溶液中，9-溴甲基蒽、乙二醇胺、K2CO3和KI的摩尔比为1：6：10：0.3，80℃反应4h，反应液倒入大量水中，沉淀，过滤，洗涤干燥，乙酸乙酯/苯甲醚1：1混合液重结晶，得化合物C。
（3）将化合物B、苯基丁二酸与化合物C以摩尔比3：3.15：0.15混合，加入0.2wt%醋酸锌，0.3wt% Sb2O3，通氮气保护，150℃预热，待完全熔融后，搅拌反应4h，180℃抽真空反应4h，冷却至室温得侧链蒽基偶氮苯液晶聚合物LCP1。
本实施例步骤（1）制得的化合物B的核磁结构表征图如附图2所示。
本实施例步骤（2）制得的化合物C的核磁结构表征图如附图3所示。
本实施例制得的液晶聚合物LCP1的核磁结构表征图如附图4所示。
从以上结构表征结果可以得知，液晶聚合物LCP1已经成功制备出。
实施例2
如附图5所示，本实施例提供了一种液晶聚合物LCP2的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）4-氨基苯酚60mmol悬浮于20.5mL冰水中，滴加20.5mL浓盐酸，冰浴搅拌10min，将17.5mL含68mmol亚硝酸钠的水溶液滴加到上述溶液中，冰浴搅拌2h，得到溶液1。间苯二酚60mmol溶于17.5mL水，加入150mmol氢氧化钠，0℃搅拌溶解，得到溶液2，将溶液1滴加到溶液2中，2h滴完，继续搅拌，升至室温，反应3h。反应液用1M盐酸酸化，得到红色固体沉淀，过滤，洗涤，真空干燥得到化合物a。将化合物a、6-氯己醇和K2CO3以摩尔比1：1：2.5，溶于300mL DMF溶液中，添加0.5g KI，通氮气，80℃反应24h，过滤，滤液经纯水稀释，盐酸中和，过滤，洗涤，干燥，氯仿重结晶，得化合物b。
（2）将对羟基肉桂酸与KOH以摩尔比1：3和痕量KI加入水和乙醇（水/乙醇=1：3 v/v）的混合溶液中，90℃回流10 min，加入6-氯己醇（与对羟基肉桂酸的摩尔比为1：1.2），继续回流反应48h。反应液经大量纯水稀释，盐酸中和，过滤，大量纯水洗涤，得化合物c。
（3）将化合物b、苯基丁二酸与化合物c以摩尔比3：3：1混合，加入0.2wt%醋酸锌，0.3wt% Sb2O3，通氮气保护，150℃预热，待完全熔融后，搅拌反应4h，180℃抽真空反应4h，冷却至室温，氯仿溶解，冰甲醇沉淀，过滤真空干燥得新型主链含双键的偶氮苯液晶聚合物LCP2。
本实施例步骤（1）制得的化合物b的核磁结构表征图如附图6所示。
本实施例步骤（2）制得的化合物c的核磁结构表征图如附图7所示。
本实施例制得的液晶聚合物LCP2的核磁结构表征图如附图8所示。
从以上结构表征结果可以得知，液晶聚合物LCP2已经成功制备出。
实施例3
本实施例提供了一种血管支架的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）预交联液晶聚合物薄膜的制备：
将实施例2制备的液晶聚合物LCP2与聚甲基氢硅氧烷PMHS按摩尔比1：1溶于二氯甲烷中，加入近红外光热转换剂YHD796（0.03wt%），加入Karstedt催化剂5‰当量，超声，注入聚四氟乙烯模具中，60℃反应3h，得到预交联的液晶聚合物薄膜Pre-crosslinking LCP2film，其结构与制备反应式如图9所示。
（2）血管支架硒代胱胺改性PTMC层的制备：
将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二醇经丙烯酰改性，得到双丙烯酰封端PTMC（PTMCDA），将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二羧酸与硒代胱胺按摩尔比1：2反应得到含硒代胱胺的聚三亚甲基碳酸酯PTMC-Se-NH2，然后将PTMCDA、PTMC-Se-NH2、PMHS与Karstedt催化剂按摩尔比1：1：2：0.005混合于二氯甲烷溶剂中，注入聚四氟乙烯模具中，挥干溶剂，60℃反应3h，得到预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜，其制备反应结构示意图如图10所示。
（3）抗再狭窄可螺旋游动swimmer-自扩张血管支架的制备：
1）将预交联的液晶聚合物薄膜Pre-crosslinking LCP2 film在温度大于薄膜相转变温度Tiso-LC下单向拉伸300%；
2）将拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film及预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜裁成合适尺寸长条状，并以液晶聚合物薄膜中线为界线，将预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜贴于拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film的两个半面，然后压合，固定缠绕在玻璃棒上，升温至相转变温度以上使液晶基元沿着卷曲方向取向排列，并在该温度下二次交联反应48h，液晶聚合物与PTMC薄膜界面上的未反应的Si-H键与双键反应完全，粘合界面，冷却至室温，得到如图11中，①所示的卷曲型支架。该卷曲支架在近红外光on-off交替刺激下，通过光热转换，液晶聚合物层照光收缩，关闭光延长，可实现支架卷曲-放卷的可逆形变，以中心点为界，当液晶聚合物在内侧时，照光卷曲（winding），而液晶聚合物在外侧的会放卷（unwinding），如此卷曲放卷（winding-unwinding）的行为，产生一个向卷曲一端螺旋运动的游动力，类似swimmer一样，在液体中会有一个向卷曲一端螺旋游动的行为。当支架卷曲收缩到达血管狭窄部位后，关闭近红外光，液晶聚合物网络层延长，卷曲收缩部分自驱动放卷、扩张撑开狭窄血管。
实施例4
本实施例提供了一种血管支架的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）预交联液晶聚合物薄膜的制备：
将实施例2制备的液晶聚合物LCP2与聚甲基氢硅氧烷PMHS按摩尔比1：2溶于二氯甲烷中，加入近红外光热转换剂YHD796（0.03wt%），加入Karstedt催化剂5‰当量，超声，注入聚四氟乙烯模具中，60℃反应4h，得到预交联的液晶聚合物薄膜Pre-crosslinking LCP2film，其结构与制备反应式如图9所示。
（2）血管支架硒代胱胺改性PTMC层的制备：
将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二醇经丙烯酰改性，得到双丙烯酰封端PTMC（PTMCDA），将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二羧酸与硒代胱胺按摩尔比2：1反应得到含硒代胱胺的聚三亚甲基碳酸酯PTMC-Se-NH2，然后将PTMCDA、PTMC-Se-NH2、PMHS与Karstedt催化剂按摩尔比1：2：2：0.01混合于二氯甲烷溶剂中，注入聚四氟乙烯模具中，挥干溶剂，60℃反应3h，得到预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜，其制备反应结构示意图如图10所示。
（3）抗再狭窄可螺旋游动swimmer-自扩张血管支架的制备：
1）将预交联的液晶聚合物薄膜Pre-crosslinking LCP2 film在温度大于薄膜相转变温度Tiso-LC下单向拉伸500%；
2）将拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film及预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜裁成合适尺寸长条状，并以液晶聚合物薄膜中线为界线，将预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜贴于拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film的两个半面，然后压合，固定缠绕在玻璃棒上，升温至相转变温度以上使液晶基元沿着卷曲方向取向排列，并在该温度下二次交联反应96h，液晶聚合物与PTMC薄膜界面上的未反应的Si-H键与双键反应完全，粘合界面，冷却至室温，得到如图11中，①所示的卷曲型支架。该卷曲支架在近红外光on-off交替刺激下，通过光热转换，液晶聚合物层照光收缩，关闭光延长，可实现支架卷曲-放卷的可逆形变，以中心点为界，当液晶聚合物在内侧时，照光卷曲（winding），而液晶聚合物在外侧的会放卷（unwinding），如此卷曲放卷（winding-unwinding）的行为，产生一个向卷曲一端螺旋运动的游动力，类似swimmer一样，在液体中会有一个向卷曲一端螺旋游动的行为。当支架卷曲收缩到达血管狭窄部位后，关闭近红外光，液晶聚合物网络层延长，卷曲收缩部分自驱动放卷、扩张撑开狭窄血管。
实施例5
本实施例提供了一种血管支架的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）预交联液晶聚合物薄膜的制备：
将实施例1和实施例2制备的液晶聚合物LCP1与LCP2分别与聚甲基氢硅氧烷PMHS按摩尔比1：3溶于二氯甲烷中，分别加入近红外光热转换剂YHD796（0.03wt%），分别加入Karstedt催化剂5‰当量，超声，分别注入聚四氟乙烯模具中，50℃反应4h，得到预交联的液晶聚合物薄膜Pre-crosslinking LCP1 film和Pre-crosslinking LCP2 film，其结构与制备反应式如图9所示。
（2）血管支架硒代胱胺改性PTMC层的制备：
将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二醇经丙烯酰改性，得到双丙烯酰封端PTMC（PTMCDA），将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二羧酸与硒代胱胺按摩尔比1：2反应得到含硒代胱胺的聚三亚甲基碳酸酯PTMC-Se-NH2，然后将PTMCDA、PTMC-Se-NH2、PMHS与Karstedt催化剂按摩尔比1：1：5：0.005混合于二氯甲烷溶剂中，注入聚四氟乙烯模具中，挥干溶剂，60℃反应3h，得到预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜，其制备反应结构示意图如图10所示。
（3）抗再狭窄可螺旋游动swimmer-自扩张血管支架的制备：
1）将预交联的液晶聚合物薄膜pre-crosslinking LCP1 film与pre-crosslinking LCP2 film在温度大于薄膜相转变温度Tiso-LC下单向拉伸300%；
2）将拉伸取向后的pre-crosslinking LCP1 film与pre-crosslinking LCP2film及预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜裁成合适尺寸长条状，并将拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film贴于预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜上，预留10%的边缘贴上拉伸取向后的pre-crosslinking LCP1 film，然后压合，固定缠绕在玻璃棒上，升温至相转变温度以上使液晶基元沿着卷曲方向取向排列，并在该温度下二次交联反应48h，液晶聚合物与PTMC薄膜界面上的未反应的Si-H键与双键反应完全，粘合界面，冷却至室温，然后在相转变温度下氮气保护，365nm紫外光交联pre-crosslinking LCP1 film，为使交联均匀薄膜两个面都给予365nm紫外光，然后温度降到玻璃化温度以上，给予pre-crosslinking LCP1film一面254nm紫外光解交联，得到如图11中，②所示的带尾巴的卷曲型支架；该带尾巴的卷曲支架在近红外光on-off交替刺激下，通过光热转换，液晶聚合物层照光收缩，关闭光延长，可实现卷曲部分卷曲-放卷（winding-unwinding）的可逆形变及尾巴部分弯曲-直可逆摆动，可逆的形状变换，会产生一个向卷曲一端螺旋运动的游动力，类似swimmer一样向着卷曲一方螺旋游动。当支架卷曲收缩到达血管狭窄部位后，关闭近红外光，液晶聚合物网络层延长，卷曲收缩部分自驱动放卷、扩张撑开狭窄血管。
实施例6
本实施例提供了一种血管支架的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）预交联液晶聚合物薄膜的制备：
将实施例1和实施例2制备的液晶聚合物LCP1与LCP2分别与聚甲基氢硅氧烷PMHS按摩尔比2：3溶于二氯甲烷中，分别加入近红外光热转换剂YHD796（0.03wt%），分别加入Karstedt催化剂5‰当量，超声，分别注入聚四氟乙烯模具中，50℃反应4h，得到预交联的液晶聚合物薄膜Pre-crosslinking LCP1 film和Pre-crosslinking LCP2 film，其结构与制备反应式如图9所示。
（2）血管支架硒代胱胺改性PTMC层的制备：
将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二醇经丙烯酰改性，得到双丙烯酰封端PTMC（PTMCDA），将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二羧酸与硒代胱胺按摩尔比2：1反应得到含硒代胱胺的聚三亚甲基碳酸酯PTMC-Se-NH2，然后将PTMCDA、PTMC-Se-NH2、PMHS与Karstedt催化剂按摩尔比1：2：3：0.004混合于二氯甲烷溶剂中，注入聚四氟乙烯模具中，挥干溶剂，60℃反应3h，得到预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜，其制备反应结构示意图如图10所示。
（3）抗再狭窄可螺旋游动swimmer-自扩张血管支架的制备：
1）将预交联的液晶聚合物薄膜pre-crosslinking LCP1 film与pre-crosslinking LCP2 film在温度大于薄膜相转变温度Tiso-LC下单向拉伸500%；
2）将拉伸取向后的pre-crosslinking LCP1 film与pre-crosslinking LCP2film及预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜裁成合适尺寸长条状，并将拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film贴于预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜上，预留10%的边缘贴上拉伸取向后的pre-crosslinking LCP1 film，然后压合，固定缠绕在玻璃棒上，升温至相转变温度以上使液晶基元沿着卷曲方向取向排列，并在该温度下二次交联反应96h，液晶聚合物与PTMC薄膜界面上的未反应的Si-H键与双键反应完全，粘合界面，冷却至室温，然后在相转变温度下氮气保护，365nm紫外光交联pre-crosslinking LCP1 film，为使交联均匀薄膜两个面都给予365nm紫外光，然后温度降到玻璃化温度以上，给予pre-crosslinking LCP1film一面254nm紫外光解交联，得到如图11中，②所示的带尾巴的卷曲型支架；该带尾巴的卷曲支架在近红外光on-off交替刺激下，通过光热转换，液晶聚合物层照光收缩，关闭光延长，可实现卷曲部分卷曲-放卷（winding-unwinding）的可逆形变及尾巴部分弯曲-直可逆摆动，可逆的形状变换，会产生一个向卷曲一端螺旋运动的游动力，类似swimmer一样向着卷曲一方螺旋游动。当支架卷曲收缩到达血管狭窄部位后，关闭近红外光，液晶聚合物网络层延长，卷曲收缩部分自驱动放卷、扩张撑开狭窄血管。
实施例7
本实施例提供了一种血管支架的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）预交联液晶聚合物薄膜的制备：
将实施例2制备的液晶聚合物LCP2与聚甲基氢硅氧烷PMHS按摩尔比1：1溶于二氯甲烷中，加入近红外光热转换剂YHD796（0.02wt%），加入Karstedt催化剂5‰当量，超声，注入聚四氟乙烯模具中，60℃反应3h，得到预交联的液晶聚合物薄膜Pre-crosslinking LCP2film，其结构与制备反应式如图9所示。
（2）血管支架硒代胱胺改性PTMC层的制备：
将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二醇经丙烯酰改性，得到双丙烯酰封端PTMC（PTMCDA），将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二羧酸与硒代胱胺按摩尔比1：1反应得到含硒代胱胺的聚三亚甲基碳酸酯PTMC-Se-NH2，然后将PTMCDA、PTMC-Se-NH2、PMHS与Karstedt催化剂按摩尔比1：1：1：0.01混合于二氯甲烷溶剂中，注入聚四氟乙烯模具中，挥干溶剂，60℃反应3h，得到预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜，其制备反应结构示意图如图10所示。
（3）抗再狭窄可螺旋游动swimmer-自扩张血管支架的制备：
1）将预交联的液晶聚合物薄膜pre-crosslinking LCP2 film在温度大于薄膜相转变温度Tiso-LC下单向拉伸300%；
2）将拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film及预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜裁成合适尺寸长条状，并以液晶聚合物薄膜中线为界线，将预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜贴于拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film的半个面，然后压合，固定缠绕在玻璃棒上，升温至相转变温度以上使液晶基元沿着卷曲方向取向排列，并在该温度下二次交联反应48h，液晶聚合物与PTMC薄膜界面上的未反应的Si-H键与双键反应完全，粘合界面，冷却至室温，得到如图11中，③所示的带尾巴的卷曲型支架。该带尾巴的卷曲支架在可见光on-off交替刺激下，由于偶氮苯衍生物的顺反异构变化，液晶聚合物层会产生可逆的弯曲-直形状变换，会使得卷曲部分卷曲-放卷（winding-unwinding）可逆形状变换及尾巴部分弯曲-直可逆摆动，可逆的形状变换，会产生一个向卷曲一端螺旋运动的游动力，类似swimmer一样向着卷曲一方螺旋游动。当支架卷曲收缩到达血管狭窄部位后，关闭可见光，液晶聚合物网络层从弯曲向直变换，卷曲收缩部分自驱动放卷、扩张撑开狭窄血管。
实施例8
本实施例提供了一种血管支架的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）预交联液晶聚合物薄膜的制备：
将实施例2制备的液晶聚合物LCP2与聚甲基氢硅氧烷PMHS按摩尔比2：1溶于二氯甲烷中，加入近红外光热转换剂YHD796（0.04wt%），加入Karstedt催化剂5‰当量，超声，注入聚四氟乙烯模具中，60℃反应3h，得到预交联的液晶聚合物薄膜Pre-crosslinking LCP2film，其结构与制备反应式如图9所示。
（2）血管支架硒代胱胺改性PTMC层的制备：
将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二醇经丙烯酰改性，得到双丙烯酰封端PTMC（PTMCDA），将聚三亚甲基碳酸酯PTMC二羧酸与硒代胱胺按摩尔比1：1反应得到含硒代胱胺的聚三亚甲基碳酸酯PTMC-Se-NH2，然后将PTMCDA、PTMC-Se-NH2、PMHS与Karstedt催化剂按摩尔比1：1：1：0.001混合于二氯甲烷溶剂中，注入聚四氟乙烯模具中，挥干溶剂，60℃反应3h，得到预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜，其制备反应结构示意图如图10所示。
（3）抗再狭窄可螺旋游动swimmer-自扩张血管支架的制备：
1）将预交联的液晶聚合物薄膜pre-crosslinking LCP2 film在温度大于薄膜相转变温度Tiso-LC下单向拉伸500%；
2）将拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film及预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜裁成合适尺寸长条状，并以液晶聚合物薄膜中线为界线，将预交联的硒代胱胺改性PTMC薄膜贴于拉伸取向后的pre-crosslinking LCP2 film的半个面，然后压合，固定缠绕在玻璃棒上，升温至相转变温度以上使液晶基元沿着卷曲方向取向排列，并在该温度下二次交联反应96h，液晶聚合物与PTMC薄膜界面上的未反应的Si-H键与双键反应完全，粘合界面，冷却至室温，得到如图11中，③所示的带尾巴的卷曲型支架。该带尾巴的卷曲支架在可见光on-off交替刺激下，由于偶氮苯衍生物的顺反异构变化，液晶聚合物层会产生可逆的弯曲-直形状变换，会使得卷曲部分卷曲-放卷（winding-unwinding）可逆形状变换及尾巴部分弯曲-直可逆摆动，可逆的形状变换，会产生一个向卷曲一端螺旋运动的游动力，类似swimmer一样向着卷曲一方螺旋游动。当支架卷曲收缩到达血管狭窄部位后，关闭可见光，液晶聚合物网络层从弯曲向直变换，卷曲收缩部分自驱动放卷、扩张撑开狭窄血管。
对上述实施例3至8的产品进行性能测试，测试方法如下：
将制备的产品在37℃ PBS溶液中观察血管支架的光响应可螺旋游动-自扩张行为，测试移动速度。
将血管支架材料和3T3细胞共培养，通过CCK-8实验检测其细胞增殖情况，考察血管支架材料对不同细胞不同共培养时间条件下的吸光度值，研究血管支架材料的细胞毒性。
将红细胞与血管支架材料在24孔培养板中孵育。在37℃下以100rpm的振荡速度孵育1小时后，将混合物在3500rpm下离心5分钟以去除无溶血的红细胞。上清液(100µL)转移到新的96孔板后由酶标仪测定在545nm处的吸光度。PBS和去离子水溶液的吸光度作为对照（分别为阴性和阳性）。使用以下公式计算溶血率：
Hemolysis ratio (%) = [(ODh − ODp)/(ODw − ODp)] × 100%
其中ODh、ODp和ODw分别代表血管支架材料、PBS和去离子水的吸光度。
釆用Seivers 280i型NO分析检测仪（美国）检测血管支架材料催化释放NO：N2作为载气，温度37℃，压强10.5 Torr，反应室中加入5mL用PBS配制的浓度为500µM的EDTA溶液，将血管支架材料置于反应器中，向反应器中加入内源性NO供体溶液（其中GSH浓度为10µM，RSNO浓度为10µM），反应生成的NO通过N2带入检测器进行检测，测试结果如表1所示：
表1 抗再狭窄可螺旋游动-自扩张血管支架性能测试
Figure 695902DEST_PATH_IMAGE005
从表1的测试结果可以得知，本发明制备的抗再狭窄可螺旋游动-自扩张血管支架螺旋游动速度快、驱动自扩张所需时间短、生物相容性好且高效持久催化内生RSNO释放NO，从而促快速内皮化、抗平滑肌细胞迁移和增生及抗血小板粘附与激活，达到抗血管再狭窄的目标。
上述实例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种血管支架，其特征在于，所述血管支架包括：
支撑层；所述支撑层为双丙烯酰封端聚三亚甲基碳酸酯和硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯的交联物；
液晶聚合物层；所述液晶聚合物层与支撑层表面贴合；所述液晶聚合物层为液晶聚合物LCP1和近红外光热转化剂的交联物、液晶聚合物LCP2和近红外光热转化剂的交联物中的至少一种；
所述液晶聚合物LCP1的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，式中：m为1，n为18-22；
所述液晶聚合物LCP2的结构式如下：
Figure 999493DEST_PATH_IMAGE002
；
所述血管支架部分或全部呈螺旋卷曲状；
所述血管支架由包括以下步骤的制备方法制备得到：
（1）将液晶聚合物LCP1和液晶聚合物LCP2分别与交联剂、近红外光热转化剂溶于溶剂中，超声，注入模具，进行预交联，得到预交联的液晶聚合物薄膜LCP1或预交联的液晶聚合物薄膜LCP2；
（2）聚三亚甲基碳酸酯二羧酸与硒代胱胺反应得到硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯，然后将双丙烯酰封端聚三亚甲基碳酸酯、硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯、交联剂溶于溶剂中，注入模具，进行预交联，得到预交联硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯薄膜；
（3）将所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP1、所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP2分别在温度大于薄膜相转变温度下单向拉伸，拉伸后的所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP1、拉伸后的所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP2与所述预交联硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯薄膜贴合，根据所述血管支架的结构进行卷曲，交联，得到所述的血管支架；
当所述液晶聚合物层长度大于支撑层，且液晶聚合物层长出支撑层部分为液晶聚合物LCP1的交联物时，对液晶聚合物LCP1的交联物进行紫外光交联；
所述步骤（1）和步骤（2）中所述交联剂为聚甲基氢硅氧烷。
2.根据权利要求1所述的血管支架，其特征在于，当所述支撑层与液晶聚合物层长度相等时，所述液晶聚合物层与支撑层两端对齐贴合；所述血管支架以中心轴所在的平面为对称，一侧外层为液晶聚合物层，内层为所述支撑层；另一侧外层为支撑层，内层为所述液晶聚合物层。
3.根据权利要求1所述的血管支架，其特征在于，当所述液晶聚合物层长度大于支撑层时，所述液晶聚合物层与支撑层的一端对齐贴合；所述血管支架外层为支撑层，内层为液晶聚合物层。
4.权利要求1至3任意一项所述的血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将液晶聚合物LCP1和液晶聚合物LCP2分别与交联剂、近红外光热转化剂溶于溶剂中，超声，注入模具，进行预交联，得到预交联的液晶聚合物薄膜LCP1或预交联的液晶聚合物薄膜LCP2；
（2）聚三亚甲基碳酸酯二羧酸与硒代胱胺反应得到硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯，然后将双丙烯酰封端聚三亚甲基碳酸酯、硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯、交联剂溶于溶剂中，注入模具，进行预交联，得到预交联硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯薄膜；
（3）将所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP1、所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP2分别在温度大于薄膜相转变温度下单向拉伸，拉伸后的所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP1、拉伸后的所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP2与所述预交联硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯薄膜贴合，根据所述血管支架的结构进行卷曲，交联，得到所述的血管支架；
当所述液晶聚合物层长度大于支撑层，且液晶聚合物层长出支撑层部分为液晶聚合物LCP1的交联物时，对液晶聚合物LCP1的交联物进行紫外光交联；
所述步骤（1）和步骤（2）中所述交联剂为聚甲基氢硅氧烷。
5.根据权利要求4所述的血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP1、所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP2中所述近红外光热转化剂的添加量分别为0.01-0.1wt%。
6.根据权利要求4所述的血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述近红外光热转化剂为克酮酸菁类近红外光热转化剂。
7.根据权利要求4所述的血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述聚三亚甲基碳酸酯二羧酸与硒代胱胺的摩尔比为1：（0.2-4）。
8.根据权利要求4所述的血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述双丙烯酰封端聚三亚甲基碳酸酯、硒代胱胺改性聚三亚甲基碳酸酯的摩尔比为1:（0.1-10）。
9.根据权利要求4所述的血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述预交联的液晶聚合物薄膜LCP1、预交联的液晶聚合物薄膜LCP2分别在温度大于薄膜相转变温度下单向拉伸300%-500%。
10.权利要求1至3任意一项所述的血管支架在制备心血管疾病治疗器件中的应用。
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