CN115282132A - 用于缓解ercp胆道痉挛的复合物及其制备方法 - Google Patents
用于缓解ercp胆道痉挛的复合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115282132A CN115282132A CN202210126697.1A CN202210126697A CN115282132A CN 115282132 A CN115282132 A CN 115282132A CN 202210126697 A CN202210126697 A CN 202210126697A CN 115282132 A CN115282132 A CN 115282132A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mannitol
- phloroglucinol
- ercp
- compound
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 66
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 title description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 135
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 135
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 135
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 135
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 claims abstract description 84
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- MNBSXKSWDLYJHN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzene-1,3,5-triol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C(O)C(C)=C1O MNBSXKSWDLYJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229940030049 trimethylphloroglucinol Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 16
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 56
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 39
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 39
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 39
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 25
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 23
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 23
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 13
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 12
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 12
- 101150001698 phlD gene Proteins 0.000 claims description 12
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 6
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 5
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 4
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 claims description 4
- 241001358835 Pseudomonas fluorescens PF5 Species 0.000 claims description 4
- 238000010170 biological method Methods 0.000 claims description 4
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 claims description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 8
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000004514 sphincter of oddi Anatomy 0.000 description 3
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/21—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Pseudomonadaceae (F)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/70—Vectors or expression systems specially adapted for E. coli
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
- C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物及其制备方法。本发明提出的用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,按照质量份数计算,包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、第一甘露醇和第二甘露醇。本发明还提出一种上述用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌得到所述复合物。该复合物能够提高三甲基间苯三酚的溶解性而且能够确保间苯三酚在较低温度下的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,属于生物医药产业中的生物技术药物领域,用于缓解ERCP胆道痉挛,具体涉及一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物及其制备方法。同时,本发明提出的复合物为注射液,可通过静脉注射发挥其疗效,同时属于生物医药产业中的化学药品与原料药制造领域。
背景技术
间苯三酚能够直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌,且只作用于痉挛平滑肌,几乎不会影响正常的平滑肌。间苯三酚作为缓解ERCP胆道痉挛的药物没有药物依赖性,也不存在引起心率加快,血压低等副作用,因此,是受欢迎的抗痉挛药物。但该药物在使用过程中,也存在一些难以解决的技术问题,例如间苯三酚的药效持续时间短,为了延长间苯三酚的药效时间,研发人员通过加入三甲基间苯三酚提高其药效时间,但三甲基间苯三酚存在难溶于水的问题,研发人员有通过在水中加入乙醇来提高三甲基间苯三酚的溶解速率,但乙醇的使用有一定的临床风险。进一步的研究采用提高溶解温度来提高三甲基间苯三酚的溶解速率,但制得的以间苯三酚为主的用于缓解ERCP胆道痉挛的药物中,间苯三酚在较低温度下容易析出,特别是在5℃以下容易析出,从而影响药效,如何提高复合物中间苯三酚在低温下的稳定性是现有技术需要解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的在于至少部分地克服现有技术的缺陷,提供一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物及其制备方法。
本发明的目的还在于提供一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、第一甘露醇和第二甘露醇;该复合物能够确保复合物中的间苯三酚在低温下的稳定性。
根据本发明某些优选的实施例,所述复合物按照质量份数计算,包括1-10份间苯三酚,0.001-0.01份三甲基间苯三酚、0.2-0.3份第一甘露醇和0.05-0.1份第二甘露醇;所述间苯三酚由生物法制备得到:以荧光假单胞菌pf-5基因组的DNA为模板,采用PCR扩增得到phlD基因,酶切后连接到pET载体上,转化到抗间苯三酚大肠杆菌突变菌株中,之后将菌株转移至培养液中培养之后通过诱导剂诱导目的蛋白表达,之后发酵得到发酵液,之后提取发酵液中的上清液,在上清液中加入维生素C,将上清液用乙酸乙酯萃取得到间苯三酚。
根据本发明某些优选的实施例,所述复合物还包括0.01-0.05份抗氧化剂。
根据本发明某些优选的实施例,所述抗氧化剂为亚硫酸钠和抗坏血酸的混合物。
根据本发明某些优选的实施例,所述亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1-0.3。
进一步地,本发明还提出一种上述用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌得到所述复合物。
根据本发明某些优选的实施例,在加入所述间苯三酚之后还包括加入氯化钠得到所述复合物。
根据本发明某些优选的实施例,在加入所述第二甘露醇之前还包括向所述混合物中通入惰性气体。
根据本发明某些优选的实施例,向所述混合物中通入惰性气体之后还包括向所述混合物中加入抗氧化剂。
根据本发明某些优选的实施例,所述抗氧化剂由以下步骤制得:将亚硫酸钠与抗坏血酸混合得到所述抗氧化剂。
有益效果包括:在含有间苯三酚和三甲基间苯三酚的用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物中加入甘露醇能够提高三甲基间苯三酚的溶解性而且能够确保间苯三酚在较低温度下的稳定性。
附图说明
图1为本发明提出的用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物的制备方法的流程示意图。
具体实施方式
根据本发明的总体发明构思,提供了一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、第一甘露醇和第二甘露醇。
在含有间苯三酚和三甲基间苯三酚的用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物中加入甘露醇能够提高三甲基间苯三酚的溶解性而且能够确保间苯三酚在较低温度下的稳定性,但甘露醇的用量过量会导致复合物的药效持续时间缩短;若甘露醇的用量过少则会导致三甲基间苯三酚的溶解速度变慢,并且会导致三甲基间苯三酚容易析出;需要说明的是,第一甘露醇和第二甘露醇其实是相同的甘露醇,该描述是为了方便后续制备方法的描述,为了确定相关组分的最佳用量,发明人进一步研发提出以下复合物的相关用量,具体如下:
一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,按照质量份数计算,包括1-10份间苯三酚,0.001-0.01份三甲基间苯三酚、0.2-0.3份第一甘露醇和0.05-0.1份第二甘露醇;所述间苯三酚由生物法制备得到:以荧光假单胞菌pf-5基因组的DNA为模板,采用PCR扩增得到phlD基因,酶切后连接到pET载体上,转化到抗间苯三酚大肠杆菌突变菌株中,之后将菌株转移至培养液中培养之后通过诱导剂诱导目的蛋白表达,之后发酵得到发酵液,之后提取发酵液中的上清液,在上清液中加入维生素C,将上清液用乙酸乙酯萃取得到间苯三酚。
通过采用生物法制得的间苯三酚中在发酵液中加入维生素C能够防止间苯三酚的氧化。
我们发现,在较低温度下虽然间苯三酚不析出,但甘露醇会析出,为了解决该问题,在复合物中加入适用于该复合物的稳定剂,经过多次实验,发现加入一定量的氯化钠能够提高甘露醇在低温下的稳定性,防止其析出,确保了复合物的稳定性,而且加入氯化钠后可避免患者出现脱水和电解质紊乱,在上述复合物中加入0.5-1份氯化钠可提高甘露醇在低温下的稳定性。
另外间苯三酚具有三个羟基,容易被氧化为羰基,为了提高复合物的抗氧化性能,加入了抗氧化剂,进一步地,在上述复合物中加入0.01-0.05份抗氧化剂。
在研发的过程中发现单独的加入亚硫酸钠或者抗坏血酸等抗氧化剂,抗氧化性能不理想,通常经过5个月左右的时间间苯三酚还是会发生氧化,而且会导致复合物浑浊,为了提高药物的长期存储性能和澄清度,发现以亚硫酸钠和抗坏血酸的混合物作为抗氧化剂能够延长复合物的氧化时长,存放8个月的复合物中间苯三酚也几乎没有氧化,而且药物澄清,进一步地我们研究了两者的最优配比,当所述亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1-0.3时,该比例下的抗氧化剂,存放12个月也没有出现氧化的现象,复合物也始终保持澄清,详情参照实施例9-11。
本具体实施方式中,还包括上述复合物的制备方法,结合图1,具体如下:按照各组分配比,将第一甘露醇与水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,向混合物中通入惰性气体,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌得到所述复合物。
将甘露醇分两部分加入,第一甘露醇与水混合形成甘露醇溶液,甘露醇溶液中的甘露醇有利于三甲基间苯三酚的溶解形成混合物,之后向混合物中加入第二甘露醇,第二甘露醇能够将混合物的pH稳定在4.5左右,确保了间苯三酚稳定且快速的溶解,而且采用第二甘露醇调节pH可避免加入其他杂质影响药效和增加临床风险。
进一步地,所述制备方法在加入所述间苯三酚之后,还包括继续加入氯化钠得到所述复合物。
在某些实施例中,在加入所述第二甘露醇之前还包括向所述混合物中通入惰性气体,惰性气体能够将混合物中的氧气排除,减少间苯三酚的氧化几率。所述惰性气体为氮气。
为了提高复合物的抗氧化性能,进一步地,向所述混合物中通入惰性气体之后还包括向所述混合物中加入抗氧化剂。进一步地,所述抗氧化剂由亚硫酸钠与抗坏血酸混合得到。
下面结合附图详细描述本发明的示例性的实施例,其中相同或相似的标号表示相同或相似的元件。另外,在下面的详细描述中,为便于解释,阐述了许多具体的细节以提供对本披露实施例的全面理解。然而明显地,一个或多个实施例在没有这些具体细节的情况下也可以被实施。在其他情况下,公知的结构和装置以图示的方式体现以简化附图。
需要说明的是,下述实施例中的间苯三酚由以下步骤制得:
将以荧光假单胞菌pf-5基因组的DNA为模板,采用PCR扩增得到phlD基因,酶切后连接到pET载体上,转化到抗间苯三酚大肠杆菌突变菌株中,将菌株接种到含有30μg·mL-1的卡那霉素的LB培养液中,之后振荡培养OD600至0.7左右,之后在菌液中加入诱导剂IPTG,继续在37℃左右培养6小时,诱导表达目的蛋白;取出诱导后的培养液,取沉淀用磷酸缓冲液洗涤,按1∶10的比例(w/v)再用此缓冲液重悬细胞,加入2×SDS-PAGE上样缓冲液,煮沸,SDS-PAGE电泳检测,即可检测到表达的相应融合蛋白条带;
发酵间苯三酚:
将5L发酵培养基放入发酵罐中,125℃下灭菌15min,之后冷却至25℃时按6%的接种量将菌株进行无菌接种。将培养基的pH调至8,36℃培养,搅拌速度调至150r/min,培养期间发酵罐的压力保持保持在0.05-0.07MPa,发酵培养20h;
提取间苯三酚:
取发酵液中的上清液,在上清液中加入维生素C,维生素的加入量为上清液质量的0.005%,将上清液用乙酸乙酯萃取四次,其中,发酵液与乙酸乙酯体积比为1∶4,将乙酸乙酯减压并浓缩,之后干燥得到间苯三酚。获得的间苯三酚的纯度高达99.99%,几乎不含杂质。
实施例1
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括10g间苯三酚,10mg三甲基间苯三酚、0.2g第一甘露醇和0.05g第二甘露醇。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向所述混合物中通入惰性气体,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
实施例2
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,按照质量份数计算,包括5g间苯三酚,1mg三甲基间苯三酚、0.3g第一甘露醇和0.1g第二甘露醇。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向所述混合物中通入惰性气体,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
实施例3
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括1g间苯三酚,5mg三甲基间苯三酚、0.25g第一甘露醇和0.08g第二甘露醇。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向所述混合物中通入惰性气体,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于:第一甘露醇的用量为5mg,其他组分和制备方法均与实施例1相同。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于:第一甘露醇的用量为1mg,其他组合和制备方法均与实施例1相同。
将实施例1-5制得的组合物在不同温度下2℃、5℃、25℃、45℃下放置6个月检测组合物中间苯三酚和三甲基间苯三酚的含量变化,结果如表1和2所示,需要说明的是,含量变化是由3个月前检测到的被测组分的含量减去6个月后检测到的被测组分的含量除以3个月前检测到被测组分的含量计算得到。
表1实施例1-5在不同温度下的间苯三酚含量变化
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
2℃ | 0.35% | 0.43% | 0.48% | 0.52% | 0.38% |
5℃ | 0.25% | 0.31% | 0.34% | 0.42% | 0.27% |
25℃ | 0.15% | 0.18% | 0.24% | 0.21% | 0.18% |
45℃ | 0.07% | 0.05% | 0.11% | 0.09% | 0.07% |
表2实施例1-5在不同温度下的三甲基间苯三酚含量变化
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
2℃ | 0.74% | 0.82% | 0.97% | 0.89% | 15.7% |
5℃ | 0.65% | 0.62% | 0.71% | 0.57% | 13.5% |
25℃ | 0.53% | 0.57% | 0.62% | 0.55% | 8.4% |
45℃ | 0.24% | 0.29% | 0.26% | 0.25% | 5.6% |
从表1可以看出,本发明提出的组合物中的间苯三酚在2℃到45℃都有较好的稳定性,从表2可以看出,本发明实施例1-4提出的组合物中的三甲基间苯三酚在2℃到45℃也具有较好的稳定性,而且随着温度的升高,其稳定性会变好,但实施例5因为第一甘露醇的含量较少,导致组合物中三甲基间苯三酚的稳定性较差,在较低温度时容易析出,而且较高温度时也会有析出现象。
我们发现,在较低温度下,通过控制各组分的配比,虽然间苯三酚不析出,但甘露醇会析出,为了解决该问题,我们尝试在复合物中加入适用于该复合物的稳定剂,经过多次实验,发现加入一定量的氯化钠能够提高甘露醇在低温下的稳定性,防止其析出,确保了复合物的稳定性,而且加入氯化钠后可避免患者出现脱水和电解质紊乱,经过研究,上述复合物还包括0.5-1份氯化钠,详情参照实施例6-8。
实施例6
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括10g间苯三酚,10mg三甲基间苯三酚、0.2g第一甘露醇和0.05g第二甘露醇、0.5g氯化钠。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向混合物中通入惰性气体,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后继续加入氯化钠,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
实施例7
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括10g间苯三酚,10mg三甲基间苯三酚、0.2g第一甘露醇和0.05g第二甘露醇、1g氯化钠。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向混合物中通入惰性气体,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后继续加入氯化钠,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
实施例8
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括10g间苯三酚,10mg三甲基间苯三酚、0.2g第一甘露醇和0.05g第二甘露醇、0.7g氯化钠。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向混合物中通入惰性气体,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后继续加入氯化钠,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
将实施例1、6-8在2℃下放置1个月检测甘露醇的变化,结果如表3所示,需要说明的是,甘露醇的变化是由3个月前检测到的甘露醇的含量减去3个月后检测到的甘露醇的含量除以3个月前检测到的甘露醇含量计算得到。
表3实施例1、6-8各复合物中甘露醇的含量变化
从表3可以看出,实施例1、6-8制得的复合物中甘露醇的含量变化可以看出,通过加入适量的氯化钠能够抑制甘露醇在较低温度下析出的问题,而且本发明提出的复合物中,若由析出甘露醇的问题,可以通过将组合物加热至15℃以上即可实现析出的甘露醇的再溶解且不影响药物本身的性能。
另外间苯三酚具有三个羟基,容易被氧化为羰基,为了提高复合物的抗氧化性能,我们考虑加入抗氧化剂,进一步地,上述复合物还包括0.01-0.05份抗氧化剂。
但我们在研发的过程中发明单独的加入亚硫酸钠或者抗坏血酸等抗氧化剂,抗氧化性能不理想,通常经过5个月左右的时间间苯三酚还是会发生氧化,而且会导致复合物浑浊,为了提高药物的长期存储性能和澄清度,我们进一步研究,发现以亚硫酸钠和抗坏血酸的混合物作为抗氧化剂能够延长复合物的氧化时长,存放8个月的复合物中间苯三酚也几乎没有氧化,而且药物澄清,进一步地我们研究了两者的最优比,所述亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1-0.3,该比例下的抗氧化剂,存放12个月也没有出现氧化的现象,复合物也始终保持澄清,详情参照实施例9-13。
实施例9
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括10g间苯三酚,10mg三甲基间苯三酚、0.2g第一甘露醇和0.05g第二甘露醇、0.7g氯化钠、10mg抗氧化剂,亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向混合物中通入惰性气体,之后向混合物中加入抗氧化剂,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后继续加入氯化钠,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
实施例10
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括10mg间苯三酚,100ug三甲基间苯三酚、2mg第一甘露醇和0.5mg第二甘露醇、6mg氯化钠、50mg抗氧化剂,亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向混合物中通入惰性气体,之后向混合物中加入抗氧化剂,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后继续加入氯化钠,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
实施例11
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,包括10mg间苯三酚,100ug三甲基间苯三酚、2mg第一甘露醇和0.5mg第二甘露醇、6mg氯化钠、20mg抗氧化剂,亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向混合物中通入惰性气体,之后向混合物中加入抗氧化剂,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后继续加入氯化钠,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
实施例12
本实施例与实施例9的区别仅在于,抗氧化剂只采用亚硫酸钠,其他组分及用量和制备方法均与实施例9相同。
实施例13
本实施例与实施例9的区别仅在于,抗氧化剂只采用抗坏血酸,其他组分及用量和制备方法均与实施例9相同。
将实施例1、实施例9-13在室温25℃下放置8个月和12个月,观察复合物中间苯三酚的含量变化以及复合物的澄清度,结果如表4所示。
表4实施例1、9-11制得的复合物的间苯三酚的含量变化和澄清度
从表4可以看出,添加本发明提出的抗氧化剂后,实施例1制得的复合物放置8个月出现浑浊问题,实施例13制得的复合物放置8个月出现轻微浑浊,实施例1、12和13放置12个月均出现浑浊问题,而实施例9-11制得的复合物放置12个月依然澄清透明,这也说明了通过加入抗氧化剂能够有效抑制间苯三酚的氧化。
相关试验1
复合物对实验兔Oddi括约肌发生痉挛的解痉作用
首先将实验兔用麻药麻醉,之后用手术刀打开实验兔的腹腔,找到胆总管,将胆总管的中点扎紧,之后采用两根导管分别插入胆管的上段和下端并记录胆汁的流速,之后采用三通管连接,实验兔以3%戊巴比妥钠静脉麻醉后固定,打开腹腔,结扎胆总管中点,两根导管分别向上插入胆管的上段和下段并记录胆汁流速,采用三通管向下插入下段胆管至壶腹部并经该三通管连接上注射器和水压计;之后采用胃壁套管针插入十二指肠导管,通过该针管进行给药。稳定45min后,测定oddi括约肌的张力值,具体地,用注射器缓慢向下段胆总管注入生理盐水使胆总管充盈后,将水压计的预应压力上升至300mmH20,然后检测并记录开放水压计-胆总管通道15min后压力稳定时的最低通过压,该最低通过压本领域技术人员是知道其可以反映oddi括约肌的张力。进一步地,在实验兔的皮下注射盐酸吗啡0.35mg/kg诱导实验兔痉挛,20min后再次检测并记录最低通过压,25min后经十二指肠导管给予40mL的生理盐水作为对照组,以及实施例1、实施例4、实施例6和实施例9的复合物40mL,每组复合物对应一个实验兔,测记20min、40min、60min最低通过压,得到张力下降值,结果见表5。
表5实验兔的张力下降情况
从表1可以看出,实施例1、6和9对于痉挛症状都有很好的缓解作用,而实施例4对于痉挛症状的缓解作用在40min时开始变差,这可能是因为甘露醇的含量较高,影响了药效持续时间。
我们提出的上述复合物需要采用40mL的用量才能有上述药效,是否可以减少药物用量的同时又能够确保相应的药效呢,我们做出了进一步研究,发现加入适量的L-薄荷醇可以将用量减少至20mL,而且见效快,具体方案如下:
一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,按照质量份数计算,包括1-10份间苯三酚,0.001-0.01份三甲基间苯三酚、0.2-0.3份第一甘露醇和0.05-0.1份第二甘露醇、0.5-1份氯化钠、0.01-0.05份抗氧化剂和0.1-0.2份L-薄荷醇;所述抗氧化剂为亚硫酸钠和抗坏血酸,所述亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1-0.3。
具体实施例如下:
实施例14
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,按照质量份数计算,包括10g间苯三酚,10mg三甲基间苯三酚、0.2g第一甘露醇和0.05g第二甘露醇、0.7g氯化钠、0.1gL-薄荷醇和10mg抗氧化剂,亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向混合物中通入惰性气体,之后加入L-薄荷醇,之后向混合物中加入抗氧化剂,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后继续加入氯化钠,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
实施例15
本实施例提出一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,按照质量份数计算,包括10g间苯三酚,10mg三甲基间苯三酚、0.2g第一甘露醇和0.05g第二甘露醇、0.7g氯化钠、0.2gL-薄荷醇和10mg抗氧化剂,亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1。
本实施例还包括上述复合物的制备方法,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与400mL水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后向混合物中通入惰性气体,之后加入L-薄荷醇,之后向混合物中加入抗氧化剂,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌,之后继续加入氯化钠,之后补充水至1000mL得到所述复合物。
相关试验2
按照相关试验1的方法(此处不再赘述),在实验兔的皮下注射盐酸吗啡0.35mg/kg诱导实验兔痉挛,20min后再次检测并记录最低通过压,25min后经十二指肠导管给予20mL的生理盐水作为对照组,以及实施例9、实施例14和实施例15的复合物20mL,每组复合物对应一个实验兔,测记20min、40min、60min最低通过压,得到张力下降值,结果见表6。
表6实验兔的张力下降情况
从表6可以看出,实施例14和15复合物减少用量的情况下还能够保持药效,而且见效时间只要10分钟,该效果明显优于实施例9。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行变化。本发明的适用范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,其特征在于,包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、第一甘露醇和第二甘露醇。
2.根据权利要求1所述的用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,其特征在于,按照质量份数计算,包括1-10份间苯三酚,0.001-0.01份三甲基间苯三酚、0.2-0.3份第一甘露醇和0.05-0.1份第二甘露醇;所述间苯三酚由生物法制备得到:以荧光假单胞菌pf-5基因组的DNA为模板,采用PCR扩增得到phlD基因,酶切后连接到pET载体上,转化到抗间苯三酚大肠杆菌突变菌株中,之后将菌株转移至培养液中培养之后通过诱导剂诱导目的蛋白表达,之后发酵得到发酵液,之后提取发酵液中的上清液,在上清液中加入维生素C,将上清液用乙酸乙酯萃取得到间苯三酚。
3.根据权利要求2所述的用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,其特征在于,还包括0.01-0.05份抗氧化剂。
4.根据权利要求3所述的用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,其特征在于,所述抗氧化剂为亚硫酸钠和抗坏血酸的混合物。
5.根据权利要求4所述的用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物,其特征在于,所述亚硫酸钠与所述抗坏血酸的质量比为1:0.1-0.3。
6.一种权利要求1-5任一项所述的用于缓解ERCP胆道痉挛的复合物的制备方法,其特征在于,包括:按照各组分配比,将第一甘露醇与水混合形成甘露醇溶液,将三甲基间苯三酚添加至甘露醇溶液中得到混合物,之后加入第二甘露醇,之后加入间苯三酚继续搅拌得到所述复合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,在加入所述间苯三酚之后还包括加入氯化钠得到所述复合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,在加入所述第二甘露醇之前还包括向所述混合物中通入惰性气体。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,向所述混合物中通入惰性气体之后还包括向所述混合物中加入抗氧化剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述抗氧化剂由以下步骤制得:将亚硫酸钠与抗坏血酸混合得到所述抗氧化剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210126697.1A CN115282132B (zh) | 2022-02-10 | 2022-02-10 | 用于缓解ercp胆道痉挛的复合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210126697.1A CN115282132B (zh) | 2022-02-10 | 2022-02-10 | 用于缓解ercp胆道痉挛的复合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115282132A true CN115282132A (zh) | 2022-11-04 |
CN115282132B CN115282132B (zh) | 2024-01-30 |
Family
ID=83820744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210126697.1A Active CN115282132B (zh) | 2022-02-10 | 2022-02-10 | 用于缓解ercp胆道痉挛的复合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115282132B (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2735025A1 (fr) * | 1995-06-12 | 1996-12-13 | Fabre Pierre Sante | Composition therapeutique contenant une association d'ibuprofene et de phloroglucinol et son utilisation comme antispasmodique |
US20140287001A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions Useful For The Treatment Of Gastrointestinal Disorders |
CN110448697A (zh) * | 2019-09-04 | 2019-11-15 | 北京歌斐医疗器械有限公司 | 一种ercp专用胆道痉挛缓解复合物、制剂及其制法 |
US20200009076A1 (en) * | 2017-03-08 | 2020-01-09 | Cinrx Pharma, Llc | Pharmaceutical formulations of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol |
CN112438948A (zh) * | 2019-09-04 | 2021-03-05 | 南京恒生制药有限公司 | 一种间苯三酚组合物及制备方法 |
CN112516077A (zh) * | 2019-12-30 | 2021-03-19 | 万邦德制药集团有限公司 | 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 |
CN112741803A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-05-04 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种间苯三酚注射液及其制备方法 |
-
2022
- 2022-02-10 CN CN202210126697.1A patent/CN115282132B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2735025A1 (fr) * | 1995-06-12 | 1996-12-13 | Fabre Pierre Sante | Composition therapeutique contenant une association d'ibuprofene et de phloroglucinol et son utilisation comme antispasmodique |
US20140287001A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions Useful For The Treatment Of Gastrointestinal Disorders |
US20200009076A1 (en) * | 2017-03-08 | 2020-01-09 | Cinrx Pharma, Llc | Pharmaceutical formulations of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol |
CN110448697A (zh) * | 2019-09-04 | 2019-11-15 | 北京歌斐医疗器械有限公司 | 一种ercp专用胆道痉挛缓解复合物、制剂及其制法 |
CN112438948A (zh) * | 2019-09-04 | 2021-03-05 | 南京恒生制药有限公司 | 一种间苯三酚组合物及制备方法 |
CN112741803A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-05-04 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种间苯三酚注射液及其制备方法 |
CN112516077A (zh) * | 2019-12-30 | 2021-03-19 | 万邦德制药集团有限公司 | 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
O. CHASSANY ET AL.,: "Acute exacerbation of pain in irritable bowel syndrome: efficacy of phloroglucinol⁄⁄trimethylphloroglucinol – a randomized, double-blind, placebo-controlled study", 《ALIMENT PHARMACOL THER》, vol. 25, pages 1115 - 1123, XP055026609, DOI: 10.1111/j.1365-2036.2007.03296.x * |
李健和等: "注射用间苯三酚的制备、质量控制及稳定性考察", 《医院制剂》, vol. 18, no. 4, pages 286 * |
符旭东;肖敏;刘宏;汤韧;: "间苯三酚口腔崩解片的处方和工艺研究", 科学技术与工程, no. 20, pages 5346 - 5347 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115282132B (zh) | 2024-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112516077B (zh) | 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 | |
CN105434373B (zh) | 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 | |
CN103126978A (zh) | 一种盐酸氨溴索注射液的制备方法 | |
CN102166360A (zh) | 一种布洛芬静脉给药制剂及其制备方法 | |
CN102860980B (zh) | 一种罗库溴铵注射液的制备方法 | |
CN112245386A (zh) | 一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法 | |
CN115282132B (zh) | 用于缓解ercp胆道痉挛的复合物及其制备方法 | |
Owen et al. | The effect of induced hyperammonemia on renal ammonia metabolism | |
CN114931568A (zh) | 一种用于治疗男性前列腺炎的药物及其应用 | |
CN103040740A (zh) | 一种奥硝唑注射液及制备工艺 | |
CN112022902A (zh) | 一种碳点改性氟康唑桉叶油微乳凝胶制备方法及应用 | |
CN106176585A (zh) | 一种奥硝唑注射液的制备方法 | |
CN108309944B (zh) | 注射用泮托拉唑钠及其制备方法 | |
CN111888328B (zh) | 一种快速稳定的奥硝唑注射液及其制备方法 | |
CN113398066A (zh) | 一种宠物用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液及其制备方法 | |
CN101507747B (zh) | 黄芪总皂苷氯化钠注射液的制备方法 | |
CN115177625A (zh) | 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 | |
CN114344251B (zh) | 一种紫杉醇注射液的制备方法 | |
CN102166185A (zh) | 等渗纳洛酮注射液及其制备方法 | |
CN111568860B (zh) | 一种奥硝唑注射液及其制备方法 | |
Pravika et al. | The Impact of Manually Controlled Portable Duodopa Pump on Levodopa Pharmacokinetics and Pharmacodynamics | |
CN111265475A (zh) | 一种异烟肼注射液及其制备方法 | |
CN108853015B (zh) | 一种地佐辛注射液组合物 | |
CN110859960B (zh) | 靶向AMPK的抑制剂/siRNA与蛋白酶体抑制剂组合在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN117379368A (zh) | 一种环磷腺苷葡胺注射液和制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |