CN115260093A - 一种氯喹含硫衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种氯喹含硫衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115260093A CN115260093A CN202210756259.3A CN202210756259A CN115260093A CN 115260093 A CN115260093 A CN 115260093A CN 202210756259 A CN202210756259 A CN 202210756259A CN 115260093 A CN115260093 A CN 115260093A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloroquine
- sulfur
- reaction
- organic solvent
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 32
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- -1 7-chloroquinolin-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- WZNGQOMENSCBKO-UHFFFAOYSA-N ClCCN(CCCC(C)NC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)Cl)CC Chemical compound ClCCN(CCCC(C)NC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)Cl)CC WZNGQOMENSCBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKFLGKFJPWIWTG-UHFFFAOYSA-N CCN(CCCC(C)(C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12)N)CCCl Chemical compound CCN(CCCC(C)(C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12)N)CCCl RKFLGKFJPWIWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 2
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZOBDNAVVIQPWPM-UHFFFAOYSA-N CC(CCC(CCCl)N)N Chemical compound CC(CCC(CCCl)N)N ZOBDNAVVIQPWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(7-chloroquinolin-1-ium-4-yl)-1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 101000629318 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Spike glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002328 chloroquine phosphate Drugs 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氯喹含硫衍生物及其制备方法。本发明以N4‑(7‑氯喹啉‑4‑基)‑N1‑乙基‑N1‑(2‑氯乙基)戊烷‑1,4‑二胺和结构中含S、N原子的巯基乙胺结构单元的具有多种生物、药物活性的生物活性小分子为原料，通过硫与同样具有广泛的药理活性的氯喹侧链单连接，得到新型氯喹含硫衍生物。本发明提供的合成制备具有双功能团结构氯喹单侧链含硫衍生物方法具有目标产物选择性高、收率较高,分离纯化容易,合成工艺易于工业应用等优点，在药物开发领域具有良好的应用前景和潜力。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别涉及一种氯喹含硫衍生物及其制备方法。
背景技术
磷酸氯喹是是一种老药，早在上世纪三四十年代就已经得到应用，主要用于治疗疟疾。2020年一月底，中国科学院武汉病毒研究院在体外实验中发现氯喹有效抑制了新型冠状病毒的复制，有研究表明氯喹通过喹啉环和仲胺跟抗SARS-CoV-2病毒作用靶点形成氢键结合而具有抗SARA-CoV-2活性。含功能性硫醇基团的药物(硫醇药物)具有广泛的抗氧化和抗炎作用，有研究发现半胱胺和胱胺可能改变富含半胱氨酸的SARS-CoV-2刺突糖蛋白(S蛋白)的氧化还原状态，从而破坏病毒与ACE2的结合。
研究人员希望能对氯喹的结构进一步改进，使其具有更多的功能或更好的活性。氯喹分子结构中含有仲胺等活性基团，巯基乙胺基团含有巯基和伯胺基,衍生化反应中这些活性基团容易参与反应形成副产物，导致目标产物选择性低、产率低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种氯喹含硫衍生物。
本发明的另一目的在于，提供上述氯喹含硫衍生物的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种氯喹含硫衍生物，其结构通式如下：
其中，R为氢、羧基或羧酸C1-C4烷基醇酯。
所述的氯喹含硫衍生物为如下具体化合物：
N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1-乙基-N1-(2-(2-氨基乙基)硫代乙基)戊烷-1,4-二胺。
上述氯喹含硫衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺、含巯基乙胺结构单元的小分子和缚酸剂在-5～15℃下加入有机溶剂反应0.5～3h；
(2)接着于25～45℃下反应1～5h，反应完成后去除有机溶剂，加入水与萃取溶剂，搅拌，静置分液，有机相浓缩，分离，得到氯喹含硫衍生物。
步骤(1)中所述的N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺优选通过如下步骤制备得到：将2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇(羟基氯喹)溶解于有机溶剂，得到溶液A；接着于0～5℃往溶液A中滴加含二氯亚砜的二氯甲烷，滴完后于0～5℃保持搅拌0.5～1.5h，升温至室温反应，反应完成加入碎冰，调节pH至10～12，分液，将得到的有机相洗涤、干燥后进行有机溶剂回收处理，得到N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺。
所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和氯仿中的至少一种；更优选为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺按体积比100～150：1配比使用；最优选为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺按体积比120：1配比使用。
所述的有机溶剂不参与反应，其用量优选按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：有机溶剂＝1g:1～6mL配比计算；更优选按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：有机溶剂＝1g:1.7～1.8mL配比计算。
所述的含二氯亚砜的二氯甲烷中二氯亚砜的浓度优选为1.4～1.5g/mL。
所述的二氯亚砜的用量按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：二氯亚砜的摩尔比＝1:1～3配比计算；更优选按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：二氯亚砜的摩尔比＝1:2.5配比计算。
所述的保持搅拌的时间为0.5～1.5h。
所述的室温为20～30℃；更优选为24～27℃。
所述的继续反应的时间为6～15h；更优选为8～10h。
所述的碎冰的用量优选按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：碎冰的质量比＝1:1～2配比计算。
所述的调节pH的试剂为碱液；更优选浓度为质量百分比5～20％的NaOH溶液；最优选浓度为质量百分比10％的氢氧化钠溶液。
所述的洗涤的方法为使用饱和食盐水洗涤。
所述的干燥的方法为加入无水硫酸钠进行干燥。
步骤(1)中所述的含巯基乙胺结构单元的小分子为半胱胺或其盐、半胱氨酸或其盐、或半胱氨酸烷基醇酯或其盐；更优选为半胱胺盐酸盐。
步骤(1)中所述的反应在氮气或氩气惰性气体氛围中反应。
步骤(1)中所述的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的至少一种。
步骤(1)中所述的N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺、含巯基乙胺结构单元的小分子与缚酸剂的用量优选按摩尔比1:1.0～1.5:1～3配比计算；更优选按摩尔比1:1～1.5:2～3配比计算；最优选按摩尔比1:1.2:2.4配比计算。
步骤(1)更优选为：先将含巯基乙胺结构单元的小分子和缚酸剂混合，得到反应体系A；将反应体系A保持在惰性气体氛围，温度保持在-5～15℃，搅拌，通过恒压漏斗加入部分溶剂，再将用部分有机溶剂溶解后的N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺通过恒压漏斗滴加入反应体系A中反应0.5～3h。
步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醇和DMF中的至少一种；更优选为甲醇和二氯甲烷；最优选为甲醇和二氯甲烷按体积比2：1组合。
步骤(1)中所述的有机溶剂的用量优选按其与N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺＝5～15mL:1g计算；更优选按其与N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺＝8～12mL:1g计算。
步骤(1)中所述的反应的条件优选为0～5℃下反应1～2h。
步骤(2)中所述的反应的条件优选为30～40℃下反应2～4h；更优选为40℃反应3h。
步骤(2)中所述的去除溶剂的方法为减压蒸馏。
步骤(2)中所述的萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的至少一种。
步骤(2)中所述的萃取溶剂与7-氯-4-[[4-(二乙氨基)-1-甲基丁基]氨基]-喹啉衍生物的质量比为3～10:1。
步骤(2)中所述的萃取溶剂与水的体积比为1:0.7～1.5。
步骤(2)中所述的浓缩的具体步骤优选如下：使用无水硫酸钠干燥，过滤，将得到液体减压蒸馏。
步骤(2)中所述的分离的方法为柱层析。
所述的柱层析中吸附剂为200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯:乙醇:三乙胺按体积比10:2:1得到的洗脱剂。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明提供了一种氯喹含硫衍生物的制备方法，以N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺和结构中含S、N原子的巯基乙胺结构单元的具有多种生物、药物活性的生物活性小分子通过硫与同样具有广泛的药理活性的氯喹侧链单连接，得到新型氯喹含硫衍生物。
(2)巯基乙胺结构单元中巯基和氨基均为活性基团，氯喹分子结构中含有仲胺等活性基团，衍生化反应中活性基团容易参与反应形成副产物，导致目标产物选择性低、产率低。本发明提供的合成制备具有双功能团结构氯喹单侧链含硫衍生物方法具有目标产物选择性高、收率较高，分离纯化容易，合成工艺易于工业应用等优点，在药物开发领域具有良好的应用前景和潜力。
附图说明
图1为氯喹衍生物的合成路线示意图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺的合成
称取33.6g(0.1mol)羟基氯喹于圆底烧瓶中，加入60mL二氯甲烷，搅拌溶解，再加入0.5mL DMF，控制内温为0-5℃，恒压漏斗中加入20mL二氯甲烷、29.7g二氯亚砜(0.25mol)，混合均匀后，在两小时内缓慢滴入烧瓶中，滴完后保持内温为0-5℃反应1h，升温至室温继续反应8h。反应完成后，加入50g碎冰，继续搅拌，10％的氢氧化钠溶液调pH至11，分液，分液得到的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤后减压蒸馏去除溶剂，得到N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺产品31.1g，收率87.9％。
通过核磁共振检测，得到的数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝16.5,7.7Hz,2H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.70(d,J＝6.5Hz,1H),5.44(s,1H),3.83-3.75(m,1H),3.68(d,J＝5.1Hz,2H),3.09(d,J＝7.5Hz,6H),1.76–1.58(m,4H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2
N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1-乙基-N1-(2-(2-氨基乙基)硫代乙基)戊烷-1,4-二胺的合成
将1.36g(12mmol)半胱胺盐酸盐和0.96g(24mmol)NaOH置于接有两个恒压漏斗的三口圆底烧瓶中，20mL干燥的甲醇置于恒压漏斗中，将3.54g(10mmol)N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺(按实施例1步骤制备得到)用10mL二氯甲烷溶解置于恒压漏斗中，将反应体系减压置换到氮气氛围中，搅拌，冰浴维持温度在0～5℃，将甲醇快速流加入烧瓶中，保持体系温度为0～5℃，15min内缓慢滴加N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺溶液，加完后，保持为0～5℃反应1h，升温至40℃反应3h，减压蒸馏回收溶剂后，加入30mL水与20mL乙酸乙酯，搅拌，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后得到粗产品，粗产品通过柱层析(吸附剂为200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯:乙醇:三乙胺＝10:2:1)分离得到N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1-乙基-N1-(2-(2-氨基乙基)硫代乙基)戊烷-1,4-二胺2.27g，收率57.6％。
通过核磁共振检测，得到的数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(t,J＝4.4Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(dt,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.42(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.18(d,J＝7.9Hz,1H),3.72(td,J＝7.1,3.0Hz,1H),2.84(td,J＝6.3,2.5Hz,2H),2.68-2.42(m,10H),1.89(s,2H),1.78-1.55(m,4H),1.32(dd,J＝6.4,2.4Hz,3H),1.01(td,J＝7.1,2.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ151.66,149.22,149.05,134.94,128.49,125.12,121.34,117.25,99.21,66.88,56.73,54.17,53.60,50.38,48.31,48.00,34.30,23.73,20.28,11.27。
对比例1
将1.36g(12mmol)半胱胺盐酸盐、3.54g(10mmol)N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺(按实施例1步骤制备得到)、30mL干燥的甲醇和0.96g(24mmol)NaOH加入圆底烧瓶中，搅拌，保持为0～5℃反应1h，升温至40℃反应3h，减压蒸馏回收溶剂后，加入30mL水与20mL乙酸乙酯，搅拌，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后得到物质经薄层色谱检测分析杂点多,目标产物占比小于15％，难于分离出目标产物。TLC所用展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙醇)：V(氨水)＝30:5:1。
对比例2
将1.36g(12mmol)半胱胺盐酸盐和0.96g(24mmol)NaOH置于接有两个恒压漏斗的三口圆底烧瓶中，15mL干燥的甲醇置于恒压漏斗中，将3.54g(10mmol)N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺(按实施例1步骤制备得到)用10mL二氯甲烷溶解置于恒压漏斗中，将反应体系减压置换到氮气氛围中，搅拌，冰浴维持温度在0～5℃，将甲醇快速流加入烧瓶中,保持体系温度为0～5℃，15min内缓慢滴加N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺溶液，加完后，保持为0～5℃反应1h，升温至60℃反应3h，减压蒸馏回收溶剂后，加入30mL水与20mL乙酸乙酯，搅拌，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后得到粗产品，粗产品通过柱层析(吸附剂为200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯:乙醇:三乙胺＝10:2:1)分离得到N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1-乙基-N1-(2-(2-氨基乙基)硫代乙基)戊烷-1,4-二胺1.14g，收率29.1％。
对比例3
将1.36g(12mmol)半胱胺盐酸盐和0.96g(24mmol)NaOH置于接有两个恒压漏斗的三口圆底烧瓶中，50mL干燥的甲苯置于恒压漏斗中，将3.54g(10mmol)N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺(按实施例1步骤制备得到)用10mL二氯甲烷溶解置于恒压漏斗中，将反应体系减压置换到氮气氛围中，搅拌，冰浴维持温度在0～5℃，将甲醇快速流加入烧瓶中，保持体系温度为0～5℃，15min内缓慢滴加N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺溶液，加完后，保持为0～5℃反应1h，升温至45℃反应3h，减压蒸馏回收溶剂后，加入30mL水与20mL乙酸乙酯，搅拌，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后得到物质经薄层色谱检测分析目标产物占比小于20％，难于分离出目标产物。TLC所用展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙醇)：V(氨水)＝30:5:1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氯喹含硫衍生物，其特征在于：所述的氯喹含硫衍生物的结构通式如下：
其中，R为氢、羧基或羧酸C1-C4烷基醇酯。
2.根据权利要求1所述的氯喹含硫衍生物，其特征在于：所述的氯喹含硫衍生物为如下具体化合物：
N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1-乙基-N1-(2-(2-氨基乙基)硫代乙基)戊烷-1,4-二胺。
3.权利要求1所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺、含巯基乙胺结构单元的小分子和缚酸剂在-5～15℃下加入有机溶剂反应0.5～3h；
(2)接着于25～45℃下反应1～5h，反应完成后去除有机溶剂，加入水与萃取溶剂，搅拌，静置分液，有机相浓缩，分离，得到氯喹含硫衍生物。
4.根据权利要求3所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)为：先将含巯基乙胺结构单元的小分子和缚酸剂混合，得到反应体系A；将反应体系A保持在惰性气体氛围，温度保持在-5～15℃，搅拌，通过恒压漏斗加入部分溶剂，再将用部分有机溶剂溶解后的N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺通过恒压漏斗滴加入反应体系A中反应0.5～3h。
5.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺通过如下步骤制备得到：将2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇(羟基氯喹)溶解于有机溶剂，得到溶液A；接着于0～5℃往溶液A中滴加含二氯亚砜的二氯甲烷，滴完后于0～5℃保持搅拌0.5～1.5h，升温至室温反应，反应完成加入碎冰，调节pH至10～12，分液，将得到的有机相洗涤、干燥后进行有机溶剂回收处理，得到N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺。
6.根据权利要求5所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和氯仿中的至少一种；
所述的有机溶剂的用量按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：有机溶剂＝1g:1～6mL配比计算；
所述的含二氯亚砜的二氯甲烷中二氯亚砜的浓度为1.4～1.5g/mL；
所述的二氯亚砜的用量按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：二氯亚砜的摩尔比＝1:1～3配比计算；
所述的保持搅拌的时间为0.5～1.5h；
所述的室温为20～30℃；
所述的继续反应的时间为6～15h；
所述的碎冰的用量按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：碎冰的质量比＝1:1～2配比计算；
所述的洗涤的方法为使用饱和食盐水洗涤；
所述的干燥的方法为加入无水硫酸钠进行干燥。
7.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的含巯基乙胺结构单元的小分子为半胱胺或其盐、半胱氨酸或其盐、或半胱氨酸烷基醇酯或其盐；
步骤(1)中所述的反应在氮气或氩气惰性气体氛围中反应；
步骤(1)中所述的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的至少一种；
步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醇和DMF中的至少一种；
步骤(2)中所述的萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的至少一种。
8.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺、含巯基乙胺结构单元的小分子与缚酸剂的用量按摩尔比1:1.0～1.5:1～3配比计算；
步骤(1)中所述的有机溶剂的用量按其与N4-(7-氯喹啉-4-基)-N1-乙基-N1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺＝5～15mL:1g计算；
步骤(2)中所述的萃取溶剂与7-氯-4-[[4-(二乙氨基)-1-甲基丁基]氨基]-喹啉衍生物的质量比为3～10:1；
步骤(2)中所述的萃取溶剂与水的体积比为1:0.7～1.5。
9.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的反应的条件为0～5℃下反应1～2h；
步骤(2)中所述的反应的条件为30～40℃下反应2～4h。
10.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的去除溶剂的方法为减压蒸馏；
步骤(2)中所述的浓缩的具体步骤如下：使用无水硫酸钠干燥，过滤，将得到液体减压蒸馏；
步骤(2)中所述的分离的方法为柱层析。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210756259.3A CN115260093A (zh) | 2022-06-30 | 2022-06-30 | 一种氯喹含硫衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210756259.3A CN115260093A (zh) | 2022-06-30 | 2022-06-30 | 一种氯喹含硫衍生物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115260093A true CN115260093A (zh) | 2022-11-01 |
Family
ID=83763710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210756259.3A Pending CN115260093A (zh) | 2022-06-30 | 2022-06-30 | 一种氯喹含硫衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115260093A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112457244A (zh) * | 2020-04-14 | 2021-03-09 | 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 | 光学活性氯喹和羟氯喹及其类似物、其制备方法、组合物和用途 |
-
2022
- 2022-06-30 CN CN202210756259.3A patent/CN115260093A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112457244A (zh) * | 2020-04-14 | 2021-03-09 | 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 | 光学活性氯喹和羟氯喹及其类似物、其制备方法、组合物和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 戴玉洋、赵秀丽: "氯喹及其衍生物治疗新型冠状病毒肺炎的研究进展" * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111690036A (zh) | 一种高效抗肿瘤活性多肽Tubulysin M的制备方法 | |
| CN113278041B (zh) | 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用 | |
| CN111647040B (zh) | 一种天然活性多肽Tubulysin U的制备方法 | |
| EP2840088B1 (en) | Method for preparing 5,6,4'-trihydroxyflavone-7-0-d-glucuronic acid | |
| CN112110897B (zh) | 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法 | |
| CN115260093A (zh) | 一种氯喹含硫衍生物及其制备方法 | |
| CN109400577B (zh) | 利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2023534556A (ja) | テトロドトキシンを大量合成する方法 | |
| CN110642740B (zh) | 异斯特维醇酰胺衍生物及其制备方法 | |
| CN103242296A (zh) | 一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法 | |
| CN112979544A (zh) | 一种卡博替尼或其盐的制备方法 | |
| CN103880748A (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用 | |
| CN115286571A (zh) | 一种氯喹衍生物及其制备方法 | |
| CN106008506A (zh) | 取代嘌呤类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN110963953A (zh) | 一种甲磺司特工艺杂质i及其制备方法和用途 | |
| CN110734393A (zh) | N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN112961081B (zh) | 一种联苯甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115197136A (zh) | 一种肉桂酸衍生物及其制备方法 | |
| CN113004272B (zh) | 一种喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物以及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN114085209B (zh) | 一种氯雷他定关键中间体的纯化方法 | |
| CN109810142B (zh) | 一种含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103288744A (zh) | 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法 | |
| CN115093392B (zh) | 一种r-硫辛酸的制备方法 | |
| CN116239493B (zh) | 一种Linker类化合物的合成方法 | |
| CN112679544A (zh) | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20221101 |