CN115252568A - 一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法，该制剂由素片和胃溶型薄膜包衣组成，所述素片是将盐酸西替利嗪和轻质碳酸镁及西黄蓍胶在高剪切混合机中混和，再与微晶纤维素及重质碳酸镁终混后直接压片而成；所述素片中各组分的质量百分比如下：盐酸西替利嗪8.5‑9.0％，轻质碳酸镁4.8～5.3％，西黄蓍胶2.5～3.6％，微晶纤维素47.6～55.6％，重质碳酸镁27.7～35.8％。本发明采用高剪切混合工艺制备分散体，使得西黄蓍胶和比表面积较大的轻质碳酸镁将盐酸西替利嗪包裹，从而避免盐酸西替利嗪与冲模接触，可有效降低粘冲和腐蚀冲模的风险。
Description
技术领域
本发明属于西药制剂技术领域，具体而言，涉及一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法。
背景技术
盐酸西替利嗪为口服选择性组胺H1受体拮抗剂。该药物无明显抗胆碱和抗5-羟色胺作用，中枢抑制作用较小；用于治疗过敏相关的疾病，缓解以下症状：过敏性鼻炎(包括季节性持续过敏性鼻炎和常年性持续性过敏性鼻炎)及慢性特发性荨麻疹。该药物上市剂型以口服固体为主，由于其具有强刺激性气味，剂型尤以片剂为主。
盐酸西替利嗪片上市有近30多年，制备工艺包括湿法制粒、干法制粒以及直压工艺，但在生产过程中都没有完全克服冲模腐蚀和粘冲的问题，同时工艺繁琐，过程质量不易控制。
中国专利CN114452262A采用盐酸西替利嗪先与多孔硅混合制成分散体，再与其它辅料直接混合后直压制片，此工艺看似简单，实际要将盐酸西替利嗪加热至熔融状态，再与多孔硅混合时极难混匀，且发明人按照此处方工艺制备样品，在长期放样过程中存在溶出变慢的情况。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法，以解决冲模腐蚀和粘冲的问题，同时也降低了原料在长期放样过程中对其它功能性辅料的影响而导致溶出变慢的风险。
为了实现上述技术目的，本发明人将盐酸西替利嗪原料与一定比例的西黄蓍胶和轻质碳酸镁采用高剪切混合制备分散体，使得西黄蓍胶和比表面积较大的轻质碳酸镁将盐酸西替利嗪包裹，从而避免盐酸西替利嗪与冲模接触，可有效降低粘冲和腐蚀冲模的风险，同时在轻质碳酸镁和西黄蓍胶的协同作用下将原料完全包裹后，双向调节水分的进入，保证药物具有较高的溶出度。由于药物被包裹，也可以减少片剂在长期放样过程中原料对其它功能性辅料的影响而导致溶出变慢的问题。另外，本发明还通过外加一定比例的微晶纤维素和重质碳酸镁作为填充剂来改善粉末的可压性，并提高片剂的稳定性。
具体地，实现本发明目的技术方案如下：一种盐酸西替利嗪片剂，由素片和胃溶型薄膜包衣组成，所述素片是将盐酸西替利嗪和轻质碳酸镁及西黄蓍胶在高剪切混合机中混和，再与微晶纤维素及重质碳酸镁终混后直接压片而成；所述素片中各组分的质量百分比如下：
其中，为了提高盐酸西替利嗪片剂在长期存放后的溶出稳定性，保证其能满足15min溶出度大于85％，轻质碳酸镁与西黄蓍胶的质量比优选为1：(0.5～0.7)。
进一步地，为了保证盐酸西替利嗪片剂的可压性并且不存在粘冲的风险，微晶纤维素与重质碳酸镁的质量比优选为1：(0.5～0.75)。
进一步地，为了使盐酸西替利嗪被轻质碳酸镁和西黄蓍胶充分包裹，将盐酸西替利嗪和轻质碳酸镁及西黄蓍胶在高剪切混合机中混和时，混合转速优选为14000～16000rpm，混合时间为8～20min。
进一步优选地，如上所述的盐酸西替利嗪片剂，其中终混的混合转速为10～15rpm，混合时间为3～8min。
进一步优选地，如上所述的盐酸西替利嗪片剂，其中素片的片重为110～120g。
进一步优选地，如上所述的盐酸西替利嗪片剂，其中素片的硬度为40-70N，厚度2.7～3.3mm。
进一步优选地，如上所述的盐酸西替利嗪片剂，其中素片和胃溶型薄膜包衣的质量比为100：(2.5～4.5)。
一种上述盐酸西替利嗪片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤一：将处方量的盐酸西替利嗪原料和轻质碳酸镁、西黄蓍胶加入高剪切混合机中，控制混合转速为14000～16000rpm，混和8～20min后出料；
步骤二：将步骤一所得物料与处方量的微晶纤维素、重质碳酸镁加入到混合桶中进行终混，混合转速为10～15rpm，混合时间为3～8min；
步骤三：将步骤二所得物料进行压片，压片机转速20～30rpm，得素片；
步骤四：将所述素片采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，获得盐酸西替利嗪片剂成品。
进一步优选地，如上所述盐酸西替利嗪片剂的制备方法，其步骤三压片时控制片重为110～120mg，硬度为40-70N，厚度为2.7～3.3mm。
进一步优选地，如上所述盐酸西替利嗪片剂的制备方法，其步骤四包衣时控制包衣增重为2.5～4.5％。
与现有技术相比，本发明采用直接混合压片的工艺制备盐酸西替利嗪片剂，其具有如下优点和进步性：
(1)采用高剪切混合工艺制备分散体，使得西黄蓍胶和比表面积较大的轻质碳酸镁将盐酸西替利嗪包裹，从而避免盐酸西替利嗪与冲模接触，可有效降低粘冲和腐蚀冲模的风险。
(2)在轻质碳酸镁和西黄蓍胶的协同作用下将盐酸西替利嗪原料完全包裹后，双向调节水分的进入，保证药物具有较高的溶出度。由于药物被包裹，也可以减少片剂在长期放样过程中原料对其它功能性辅料的影响而导致溶出变慢的问题。
(3)本发明还通过外加一定比例的微晶纤维素和重质碳酸镁作为填充剂来改善粉末的可压性，并提高了片剂的稳定性。
(4)本发明的工艺简化了生产操作程序，工艺重现性好，利于工业化大生产，且保证其在长期放样过程中的稳定性。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。其中的盐酸西替利嗪购自浙江华纳药品工业有限公司，西黄蓍胶购自东莞市东岳葡萄糖厂有限公司，轻质碳酸镁购自罗辅医药科技(上海)有限公司，重质碳酸镁购自罗辅医药科技(上海)有限公司，微晶纤维素购自瑞登梅尔(上海)纤维贸易有限公司。另外，实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1-5：盐酸西替利嗪片的制备
表1：各实施例制备1000片处方(单位：g)
| 原辅料 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| 盐酸西替利嗪 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 轻质碳酸镁 | 5.75 | 5.75 | 5.75 | 5.75 | 5.75 |
| 西黄蓍胶 | 3.45 | 2.88 | 4.03 | 3.45 | 3.45 |
| 微晶纤维素 | 57.5 | 57.82 | 57.13 | 63.87 | 54.74 |
| 重质碳酸镁 | 38.3 | 38.55 | 38.09 | 31.93 | 41.06 |
制备工艺：
步骤一：将盐酸西替利嗪原料和轻质碳酸镁、西黄蓍胶在高剪切混合机中混和10min后出料；工艺参数：混合转速15000rpm、混合时间10min.
步骤二：将步骤一获得的混合物和微晶纤维素、重质碳酸镁加入到混合桶中终混；工艺参数：混合转速12rpm、混合时间5min。
步骤三：将上述总混合物按标准片重进一步压片，压片机转速20～30rpm，得盐酸西替利嗪素片；工艺参数：片重115±5％、硬度40-70N、厚度2.7～3.3mm。
步骤四：将素片采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，获得盐酸西替利嗪片成品；工艺参数：片床温度控制40℃左右、包衣增重3％。
对比例1-6：盐酸西替利嗪片的制备
表2：各对比例制备1000片处方(单位：g)
| 原辅料 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 | 对比例6 |
| 盐酸西替利嗪 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 轻质碳酸镁 | 5.75 | 5.75 | / | / | 5.75 | 5.75 |
| 西黄蓍胶 | / | 2.88 | / | / | 2.50 | 5.75 |
| 微晶纤维素 | 57.5 | 57.82 | 35.25 | 36.4 | 58.05 | 56.1 |
| 乳糖 | / | / | 66.3 | 66.3 | / | / |
| 重质碳酸镁 | 38.3 | / | / | / | 38.7 | 37.4 |
| 硬脂酸镁 | / | / | 3.45 | 2.30 | / | / |
对比例1制备工艺：
步骤一：将盐酸西替利嗪原料和轻质碳酸镁在高剪切混合机中混和10min后出料；工艺参数：混合转速15000rpm、混合时间10min。
步骤二：将步骤一获得的混合物和微晶纤维素、重质碳酸镁加入到混合桶中终混；工艺参数：混合转速12rpm、混合时间5min。
步骤三：将上述总混合物按标准片重进一步压片，压片机转速20～30rpm，得盐酸西替利嗪素片；工艺参数：片重115±5％、硬度40-70N、厚度2.7～3.3mm。
步骤四：将素片采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，获得盐酸西替利嗪片成品；工艺参数：片床温度控制40℃左右、包衣增重3％。
对比例2制备工艺：
步骤一：将盐酸西替利嗪原料和轻质碳酸镁、西黄蓍胶在高剪切混合机中混和10min后出料；工艺参数：混合转速15000rpm、混合时间10min。
步骤二：将步骤一获得的混合物和微晶纤维素加入到混合桶中终混；工艺参数：混合转速12rpm、混合时间5min；
步骤三：将上述总混合物按标准片重进一步压片，压片机转速20～30rpm，得盐酸西替利嗪素片；工艺参数：片重115±5％、硬度40-70N、厚度2.7～3.3mm。
步骤四：将素片采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，获得盐酸西替利嗪片成品；工艺参数：片床温度控制40℃左右、包衣增重3％。
对比例3、4制备工艺：
步骤一：将盐酸西替利嗪原料和微晶纤维素、乳糖加入到混合桶中终混；工艺参数：混合转速12rpm、混合时间5min。
步骤二：将步骤一获得的混合物和硬脂酸镁加入到混合桶中终混；工艺参数：混合转速12rpm、混合时间3min。
步骤三：将上述总混合物按标准片重进一步压片，压片机转速20～30rpm，得盐酸西替利嗪素片；工艺参数：片重115±5％、硬度40-70N、厚度2.7～3.3mm。
步骤四：将素片采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，获得盐酸西替利嗪片成品；工艺参数：片床温度控制40℃左右、包衣增重3％。
对比例5、6制备工艺：
步骤一：将盐酸西替利嗪原料和轻质碳酸镁、西黄蓍胶在高剪切混合机中混和10min后出料；工艺参数：混合转速15000rpm、混合时间10min。
步骤二：将步骤一获得的混合物和微晶纤维素、重质碳酸镁加入到混合桶中终混；工艺参数：混合转速12rpm、混合时间5min。
步骤三：将上述总混合物按标准片重进一步压片，压片机转速20～30rpm，得盐酸西替利嗪素片；工艺参数：片重115±5％、硬度40-70N、厚度2.7～3.3mm。
步骤四：将素片采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，获得盐酸西替利嗪片成品；工艺参数：片床温度控制40℃左右、包衣增重3％。
实验一：压片测试
采用旋转压片机压片，转速30～50rpm，压片中检测片剂常规项。片重差异范围±6％、硬度40～70N。结果如表3。
表3：不同处方工艺样品的片剂常规项比较
| 样品来源 | 片重差异 | 硬度/N | 是否粘冲 |
| 实施例1 | -1.52％～2.78％ | 44～65 | 否 |
| 实施例2 | -1.02％～2.26％ | 45～63 | 否 |
| 实施例3 | -1.77～2.60％ | 40～67 | 否 |
| 实施例4 | -1.52～2.69％ | 44～60 | 否 |
| 实施例5 | -1.84％～2.59％ | 42～57 | 否 |
| 对比例1 | -1.73％～2.00％ | 40～55 | 否 |
| 对比例2 | -1.33％～2.23％ | 27～45 | 否 |
| 对比例3 | -1.47％～2.12％ | 40～47 | 否 |
| 对比例4 | -1.24％～2.34％ | 40～50 | 是 |
| 对比例5 | -1.23～1.63％ | 45～66 | 否 |
| 对比例6 | -1.56～2.11％ | 43～68 | 否 |
结果分析：对比实施例1～5、对比例1、5、6情况可知，在轻质碳酸镁在处方占比5％左右，微晶纤维素和重质碳酸镁比例保持在2:1～4:3时，可保证药片的可压性并且不存在粘冲的风险；由实施例2和对比例2压片情况对比可知，单纯由微晶纤维素作为填充剂时，粉末可压性差，硬度压不上去；由实施例1和对比例3、4可知，采用普通的硬脂酸镁作为润滑剂，硬脂酸镁用量需达到3％以上才可解决粘冲问题，但硬脂酸镁用量增加后可压性变差，硬度偏低，在包衣时易磨损。
实验二：稳定性实验
将实施例和对比例样品分别于40℃、75％RH条件下进行加速稳定性实验，测定溶出曲线(溶出条件：900mL水，桨法50rpm，37℃)，结果如表4。
表4：不同处方工艺样品的稳定性比较
结果分析：由实施例1～5的成品溶出结果和加速实验结果可知，在轻质碳酸镁和西黄蓍胶比例为2:1到10:7范围内时，均可保证成品在加速期间的溶出稳定性，保证其能满足15min溶出度大于85％；由对比例1、5、6结果可知，仅仅加入轻质碳酸镁或轻质碳酸镁和西黄蓍胶比例超出2:1到10:7范围时，其溶出存在0天时偏慢或在加速期间溶出变慢的情况；由实施例1和对比例3溶出结果可知，采用普通的硬脂酸镁作为润滑剂虽然在用量达到3％是可以改善粘冲情况，但过多的硬质酸镁导致溶出偏慢，且在加速期间溶出变慢，样品不稳定。
Claims (10)
1.一种盐酸西替利嗪片剂，由素片和胃溶型薄膜包衣组成，其特征在于，所述素片是将盐酸西替利嗪和轻质碳酸镁及西黄蓍胶在高剪切混合机中混和，再与微晶纤维素及重质碳酸镁终混后直接压片而成；所述素片中各组分的质量百分比如下：
其中，轻质碳酸镁与西黄蓍胶的质量比为1：(0.5～0.7)。
2.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，微晶纤维素与重质碳酸镁的质量比优选为1：(0.5～0.75)。
3.将盐酸西替利嗪和轻质碳酸镁及西黄蓍胶在高剪切混合机中混和时，混合转速为14000～16000rpm，混合时间为8～20min。
4.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，所述终混的混合转速为10～15rpm，混合时间为3～8min。
5.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，所述素片的片重为110～120g。
6.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，所述素片的硬度为40-70N，厚度2.7～3.3mm。
7.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，所述素片和胃溶型薄膜包衣的质量比为100：(2.5～4.5)。
8.一种根据权利要求1或2所述盐酸西替利嗪片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤一：将处方量的盐酸西替利嗪原料和轻质碳酸镁、西黄蓍胶加入高剪切混合机中，控制混合转速为14000～16000rpm，混和8～20min后出料；
步骤二：将步骤一所得物料与处方量的微晶纤维素、重质碳酸镁加入到混合桶中进行终混，混合转速为10～15rpm，混合时间为3～8min；
步骤三：将步骤二所得物料进行压片，压片机转速20～30rpm，得素片；
步骤四：将所述素片采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，获得盐酸西替利嗪片剂成品。
9.根据权利要求8所述盐酸西替利嗪片剂的制备方法，其特征在于，步骤三压片时控制片重为110～120g，硬度为40-70N，厚度为2.7～3.3mm。
10.根据权利要求8所述盐酸西替利嗪片剂的制备方法，其特征在于，步骤四包衣时控制包衣增重为2.5～4.5％。
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|---|---|---|---|
| CN202211035208.8A CN115252568A (zh) | 2022-08-26 | 2022-08-26 | 一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法 |
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Citations (2)
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| US20080166406A1 (en) * | 2005-03-02 | 2008-07-10 | Kristjansson Torfi E | Rapidly Disintegrating Dosage Form Comprising Magnesium Carbonate Heavy |
| JP2018108950A (ja) * | 2016-12-28 | 2018-07-12 | 沢井製薬株式会社 | レボセチリジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠 |
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| 刘源等: "湿法制备话梅含片工艺的研究" * |
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