CN115227697A - 虎杖苷在制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物中的应用 - Google Patents

虎杖苷在制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物中的应用 Download PDF

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CN115227697A CN202210891208.1A CN202210891208A CN115227697A CN 115227697 A CN115227697 A CN 115227697A CN 202210891208 A CN202210891208 A CN 202210891208A CN 115227697 A CN115227697 A CN 115227697A
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Abstract

本发明提供了虎杖苷在制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物中的应用。本发明创新性地发现虎杖苷可以通过抑制LncRNAH19的表达有效提高甲氨蝶呤抑制骨肉瘤细胞增殖和克隆形成的能力，从而明显提升骨肉瘤细胞对甲氨蝶呤的治疗敏感性。因此，虎杖苷可用于制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物，有助于改善因长期使用化疗药物而产生的化疗耐药性。因此，虎杖苷可以作为一个有效的改善骨肉瘤化学耐药治疗方案，具有广阔的应用前景。本发明为虎杖苷制剂的应用开发了新的途径，为改善骨肉瘤化学耐药性的临床治疗提供了新思路。

Description

虎杖苷在制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物中的 应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及虎杖苷在制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物中的应用。
背景技术
骨肉瘤(Osteosarcoma)是骨组织恶性肿瘤中最常见、恶性程度最高的一种肿瘤，是一种侵袭性骨癌，对好发于青少年，患者5年生存率约为70％。骨肉瘤好发于四肢长骨，尤其以股骨下段多见。肿瘤多位于干骺端，可累及骨髓腔及骨皮质，甚至扩展至骨膜外软组织，形成梭形肿块，该处骨外膜被掀起，并伴有大量反应性新生骨形成，堆积在肿瘤处，形成三角形隆起。新生骨从骨皮质向外扩展，形成放射状结构，与骨干纵轴方向垂直，形成日光放射状阴影，这两种现象是X线片诊断骨肉瘤的特征。
骨肉瘤外观形态多样，与肿瘤内骨质含量、有无出血、坏死及囊腔形成有关。镜下，骨肉瘤细胞呈现高度异型性，以梭形或多边形为主，大小形状不一。肿瘤性骨样组织和骨组织的形成是诊断骨肉瘤的最重要的组织学依据。
尽管化疗的发明和应用使癌症治疗取得了重大进展，但骨肉瘤的存活率在过去30年中一直保持不变。骨肉瘤的主要治疗方法包括手术、化疗、免疫治疗和基因治疗。目前，骨肉瘤细胞强大的增殖能力和耐药性是影响预后的重要因素。因此提升骨肉瘤细胞对化疗药物敏感性，改善耐药对于骨肉瘤治疗具有重要的意义。
虎杖苷(Polydatin),CAS号：27208-80-6,分子量:390.384,分子式C20H22O8。虎杖苷是植物虎杖的提取物，可用于镇咳、调血脂、降低胆固醇、抗休克。以虎杖苷为主要成分的虎杖苷注射液是中国首个在美国提交临床申请研究的中药一类创新药物，其与骨肉瘤细胞对甲氨蝶呤敏感性的关系尚未清楚。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供虎杖苷在制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物中的应用。虎杖苷可以通过抑制LncH19的表达来增强骨肉瘤细胞对于甲氨蝶呤的敏感性，逆转骨肉瘤细胞对甲氨蝶呤耐药。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案。
虎杖苷在制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物中的应用。
在一些实施例中，所述药物可以抑制LncRNAH19的表达。
本发明还提供了组合物在制备治疗骨肉瘤的药物中的应用，所述组合物包含虎杖苷和甲氨蝶呤。
在一些实施例中，所述药物的剂型为液体剂、片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明还提供了一种提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物，所述药物包含虎杖苷和药物学上可以接受的辅料。
在一些实施例中，所述药物可以抑制LncRNAH19的表达。
在一些实施例中，所述药物包含虎杖苷、甲氨蝶呤和药物学上可以接受的辅料。
在一些实施例中，所述辅料选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、增溶剂、矫味剂以及润滑剂中的至少一种。
在一些优选的实施例中，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、无机盐类、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种；和/或，
所述润湿剂选自水、乙醇中的至少一种；和/或，
所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、明胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素中的至少一种；和/或，
所属崩解剂选自干淀粉、交联聚维酮、柠檬酸、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；和/或，
所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、苯扎溴铵、甘油中的至少一种；和/或，
所述增溶剂选自聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类中的至少一种；和/或，
所述矫味剂选自蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆、桂皮糖浆、糖精钠、甘露醇、山梨醇中的至少一种；和/或，
所述润滑剂选自滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇类中的至少一种。
本发明创新性地发现虎杖苷可以通过抑制LncRNAH19的表达有效提高甲氨蝶呤抑制骨肉瘤细胞增殖和克隆形成的能力，从而明显提升骨肉瘤细胞对甲氨蝶呤的治疗敏感性。因此，虎杖苷可用于制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物，有助于改善因长期使用化疗药物而产生的化疗耐药性。因此，虎杖苷可以作为一个有效的改善骨肉瘤化学耐药治疗方案，具有广阔的应用前景。本发明为虎杖苷制剂的应用开发了新的途径，为改善骨肉瘤化学耐药性的临床治疗提供了新思路。
附图说明
图1为CCK-8法检测骨肉瘤细胞系143B、U2OS和MG63对甲氨蝶呤敏感性差异。
图2为qPCR检测骨肉瘤细胞系143B、U2OS和MG63中LncRNAH19的表达；其中，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001。
图3为克隆形成实验验证骨肉瘤细胞系143B和U2OS克隆形成能力差异。
图4为qPCR验证慢病毒转染技术构建的细胞系。
图5为CCK-8法检测稳转株对甲氨蝶呤敏感性差异。
图6为克隆形成实验检测甲氨蝶呤处理下稳转株的克隆形成能力差异。
图7为qPCR法检验虎杖苷调控骨肉瘤细胞系143B和U2OS细胞系中LncRNAH19的表达。
图8为CCK-8法检测虎杖苷对骨肉瘤细胞系143B和U2OS细胞活力的影响。
图9为CCK-8法检测虎杖苷对骨肉瘤细胞系143B和U2OS甲氨蝶呤敏感性的影响。
图10为克隆形成实验验证虎杖苷对骨肉瘤细胞系143B和U2OS甲氨蝶呤克隆形成能力的影响。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
下面结合具体实施例进行说明。
实验材料：虎杖苷(Pol.)购于上海源叶生物科技有限公司；甲氨蝶呤(MTX)购于上海源叶生物科技有限公司，胎牛血清(FBS)、DMEM、二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma，cck-8购自碧云天；4％中性甲醛、购于北京索莱宝科技有限公司；Trizol购自索莱宝公司、PrimeScriptTM RT Master Mix、
Figure BDA0003767613870000041
Premix Ex TaqTMⅠⅠ和无RNA酶水购自大连Takara公司。
实施例1
本实施例提供一种提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的液体制剂，所述液体制剂包含以下组分：虎杖苷20mg，山梨醇300mg，山梨酸钾800mg，20ml灭菌水。按常规工艺进行所述液体制剂的制备。
实施例2
本实施例提供一种提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的片剂，所述片剂包含以下组分：虎杖苷20mg，淀粉3g，蔗糖2g，糊精2g甘露醇500mg。按常规工艺进行所述片剂的制备。
实施例3
本实施例提供一种提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的注射剂，所述注射剂包含以下组分：虎杖苷20mg，乳酸5mg，乳糖8mg，甘氨酸5.5mg，甘露醇5mg，灭菌注射用生理盐水50ml。按常规工艺进行所述注射剂的制备。
实施例4
本实施例检测骨肉瘤细胞系143B、U2OS、MG63对甲氨蝶呤敏感性差异。
用含有100U/ml青霉素、100U/ml链霉素及5％胎牛血清(Gibco)的DMEM(Gibco)培养基培养143B、U2OS、MG63细胞，置于37℃、5％CO2的温箱中孵育，换液周期为2天/次，待细胞扩增后种于96孔板中，每孔3000个细胞。将甲氨蝶呤配置成不同工作浓度的工作液加入至培养基中，以此验证甲氨蝶呤对于不同骨肉瘤细胞系增殖能力的影响。种板24小时后，加入不同工作浓度甲氨蝶呤，每组3个复孔。待甲氨蝶呤处理48小时后，每孔加入10μl CCK-8溶液孵育2小时用酶标仪检测OD值。实验设有空白组，所述空白组为培养基组。随即按照下列公式计算细胞存活率：细胞存活率＝[(OD实验孔-OD空白孔)/(OD对照孔-OD空白孔)]×100％。
如图1所示，结果表明，不同骨肉瘤细胞系对于甲氨蝶呤敏感性具有显著差异。根据本实施例的结果，选择5μM的处理浓度进行后续的研究。
实施例5
通过RT-qPCR检测143B、U2OS、MG63细胞系中LncRNAH19表达水平差异。
每孔50000个细胞密度种于6孔板中，待细胞贴壁后，每孔加2mlPBS冲洗2次，加入1mlTrizol提取RNA并转移至1.5EP管中，冰上静置10min后每管加入200μl氯仿，涡旋振荡后静置10min。4℃，12000g，离心15min，与新的EP管中加入500μl异丙醇，小心将离心后上清液转移至异丙醇中，上下颠倒混匀后室温静置10min。4℃，12000g，离心10min，吸弃上清，管底沉淀即为所提RNA，加入1ml 75％乙醇，轻轻上下颠倒，4℃，7500g，离心5min，弃上清，4℃，7500g，离心5min。室温晾干样品，加入适量RNase-free water溶解沉淀的RNA，取1μlRNA样本测定浓度后按3000ng，60μl配置逆转录反应体系，混匀并瞬时离心，放入PCR机，按TAKARA逆转录说明书设置反应程序，最后生成cDNA。按照TAKARA说明书配置qPCR反应体系，通过qPCR仪得到Ct值，根据2-△△Ct法计算各骨肉瘤细胞系中LncH19相对表达量。LncRNAH19引物序列如下：SEQ ID NO.1：F-ATCGGTGCCTCAGCGTTCGG；SEQ ID NO.2：R-CTGTCCTCGCCGTCACACCG。计量资料用均数±标准差表示，采用SPSS16.0软件行ANOVA方差分析并以LSD-t检验进行组间比较，P<0.05可认为具有统计学意义。
实验结果如图2所示，以U2OS细胞系作为对照组，143B、MG63细胞系中LncRNAH19表达相对较低，因此选取U2OS、143B细胞系作为余下实验的实验对象。
实施例6
本实施例为通过克隆形成实验检测甲氨蝶呤处理下U2OS、143B克隆形成能力差异。克隆形成细胞以每孔300-1000个细胞的密度接种在标准培养基中的6孔培养基中。24h后，将培养基改为工作浓度为5μM甲氨蝶呤的工作液，每2天定期更换一次。2周后，活细胞用结晶紫染色。用imageJ进行统计计数。
结果如图3所示，结果表明在5μM甲氨蝶呤处理下，143B细胞系克隆形成能力较U2OS细胞系弱，因此证明相对于U2OS细胞系，143B细胞系对于甲氨蝶呤更为敏感。
实施例7
本实施例为通过慢病毒转染技术构建的细胞稳转株U2OS(shH19、shNC)、143B(p-H19、p-Ctrl)。
慢病毒介导转导根据之前的研究和结果，我们使用了以下目标序列：H19(SEQ IDNO.1：F-ATCGGTGCCTCAGCGTTCGG；SEQ ID NO.2：R-CTGTCCTCGCCGTCACACCG)。将这些序列克隆GV248/GV307载体(GeneChem，上海，中国)中。质粒H19购自Gene化学公司。将所有质粒与慢载体表达系统(GeneChem，上海，中国)一起转染到293T细胞中，以产生慢病毒。这些特异性的shrna被基因基因公司包装成慢病毒。对于感染，目标细胞以每孔10万个细胞的密度在6孔板中培养，与2.5E+6Tu病毒在5mg/ml polybrene和标准培养基中共培养13h，然后将培养基改为新鲜培养基。转染72h后，用10μg/ml嘌呤霉素孵育1周筛选细胞。我们使用qRT-PCR来确认靶基因的表达。
结果如图4所示，结果表明构建稳转株中143B(p-H19)相对于对照组可以稳定过表达LncRNAH19，U2OS(shH19)相对于对照组可以稳定敲低LncRNAH19，应用于后续实验。
实施例8
本实施例为检测稳转株U2OS(p-shH19、p-vector)、143B(p-H19、p-Ctrl)对甲氨蝶呤敏感性差异。
用含有100U/ml青霉素、100U/ml链霉素及5％胎牛血清(Gibco)的DMEM(Gibco)培养基培养U2OS(p-shH19、p-vector)、143B(p-H19、p-Ctrl.)细胞，置于37℃、5％CO2的温箱中孵育，换液周期为2天/次，待细胞扩增后种于96孔板中，每孔3000个细胞。配置工作浓度为5μM的甲氨蝶呤工作液，检测其对稳转株U2OS(shH19、hNC)、143B(p-H19、p-Ctrl)增殖能力的影响。种板24小时后，每组加入甲氨蝶呤工作液，使其终浓度为5μM，每组3个复孔。待甲氨蝶呤处理48小时后，每孔加入10μlCCK-8溶液孵育2小时用酶标仪检测OD值。实验设有空白组，所述空白组为培养基组，随即按照下列公式计算细胞存活率：细胞存活率＝[(OD实验孔-OD空白孔)/(OD对照孔-OD空白孔)]×100％。
如图5所示，结果表明，在5μM工作浓度MTX处理下，过表达LncRNAH19可以增强骨肉瘤细胞对甲氨蝶呤的耐药性，敲低LncRNAH19表达可以增强骨肉瘤细胞对甲氨蝶呤的敏感性。
实施例9
本实施例为通过克隆形成实验检测甲氨蝶呤处理下稳转株U2OS(shH19、shNC)、143B(p-H19、p-Ctrl.)的克隆形成能力差异。克隆形成细胞以每孔300-1000个细胞的密度接种在标准培养基中的6孔培养基中。24h后，向培养体系中加入甲氨蝶呤，使其在培养体系中的终浓度为5μM，每2天定期更换一次。2周后，活细胞用结晶紫染色。用imageJ进行统计计数。
结果如图6所示，结果表明在5μM工作浓度甲氨蝶呤处理下，过表达LncRNAH19可以增强克隆形成能力，敲低LncRNAH19可以减弱克隆形成能力。
实施例10
通过RT-qPCR检测虎杖苷对于骨肉瘤细胞系U2OS、143B中LncH19表达水平的影响。
每孔30000个细胞密度种于6孔板中，待细胞贴壁后予含有不同浓度虎杖苷的培养基持续处理48h。每孔加2mlPBS冲洗2次，加入1mlTrizol提取RNA并转移至1.5EP管中，冰上静置10min后每管加入200μl氯仿，涡旋振荡后静置10min。4℃，12000g，离心15min，与新的EP管中加入500μl异丙醇，小心将离心后上清液转移至异丙醇中，上下颠倒混匀后室温静置10min。4℃，12000g，离心10min，吸弃上清，管底沉淀即为所提RNA，加入1ml 75％乙醇，轻轻上下颠倒，4℃，7500g，离心5min，弃上清，4℃，7500g，离心5min。室温晾干样品，加入适量RNase-free water溶解沉淀的RNA，取1μlRNA样本测定浓度后按3000ng，60μl配置逆转录反应体系，混匀并瞬时离心，放入PCR机，按TAKARA逆转录说明书设置反应程序，最后生成cDNA。按照TAKARA说明书配置qPCR反应体系，通过qPCR仪得到Ct值，根据
Figure BDA0003767613870000071
法计算各骨肉瘤细胞系中LncH19相对表达量，检测引物同实施例5。计量资料用均数±标准差表示，采用SPSS16.0软件行ANOVA方差分析并以LSD-t检验进行组间比较，P<0.05可认为具有统计学意义。
实验结果如图7所示，虎杖苷在5μM-40μM浓度可以抑制LncH19的表达。
实施例11
本实施例检测骨肉瘤细胞系143B、U2OS对虎杖苷敏感性差异。
用含有100U/ml青霉素、100U/ml链霉素及5％胎牛血清(Gibco)的DMEM(Gibco)培养基培养143B、U2OS细胞，置于37℃、5％CO2的温箱中孵育，换液周期为2天/次，待细胞扩增后种于96孔板中，每孔3000个细胞。将溶于DMSO中的虎杖苷加入培养基中，以此验证虎杖苷对于不同骨肉瘤细胞系增殖能力的影响。种板24小时后，每种细胞中分别加入虎杖苷，使虎杖苷的在培养体系中的终浓度为5μM，每组3个复孔。待虎杖苷处理48小时后，每孔加入10μlCCK-8溶液孵育2小时用酶标仪检测OD值。实验设有空白组，所述空白组为培养基组。随即按照下列公式计算细胞存活率：细胞存活率＝[(OD实验孔-OD空白孔)/(OD对照孔-OD空白孔)]×100％。
如图8所示，结果表明虎杖苷对于骨肉瘤细胞系U20S、143B增殖能力的影响。
实施例12
本实施例为虎杖苷对骨肉瘤细胞系143B、U2OS对甲氨蝶呤敏感性的影响。
用含有100U/ml青霉素、100U/ml链霉素及5％胎牛血清(Gibco)的DMEM(Gibco)培养基培养143B、U2OS、MG63细胞，置于37℃、5％CO2的温箱中孵育，换液周期为2天/次，待细胞扩增后种于96孔板中，每孔3000个细胞。将培养基改为工作浓度为5μM甲氨蝶呤和不同工作浓度的虎杖苷工作液加入培养基中，以此验证不同浓度的虎杖苷对于骨肉瘤细胞系U20S、143B对甲氨蝶呤敏感性的影响。种板24小时后，每组加入含有5μM甲氨蝶呤和不同浓度的虎杖苷培养基，每组3个复孔。待处理48小时后，每孔加入10μlCCK-8溶液孵育2小时用酶标仪检测OD值。实验设有空白组。随即按照下列公式计算细胞存活率：细胞存活率＝[(OD实验孔-OD空白孔)/(OD对照孔-OD空白孔)]×100％。
如图9所示，结果表明，在所述浓度中，虎杖苷可以有效提升骨肉瘤细胞系U2OS、143B对甲氨蝶呤敏感性。
实施例13
本实施例为通过克隆形成实验检测虎杖苷联合甲氨蝶呤处理下U2OS、143B克隆形成能力差异。克隆形成细胞以每孔300-1000个细胞的密度接种在标准培养基中的6孔培养基中。24h后，将培养基分别替换为正常培养基，5μM工作浓度甲氨蝶呤培养基，5μM工作浓度甲氨蝶呤+20μM工作浓度虎杖苷培养基，20μM工作浓度虎杖苷培养基，每2天定期更换一次。2周后，活细胞用结晶紫染色。用imageJ进行统计计数。
结果如图10所示，结果表明，5μM甲氨蝶呤联合20μM虎杖苷可以有效降低骨肉瘤细胞系U2OS和143B的克隆形成能力。
上述结果表明，虎杖苷可以通过抑制LncRNAH19的表达有效提高甲氨蝶呤抑制骨肉瘤细胞增殖和克隆形成的能力，从而明显提升骨肉瘤细胞对甲氨蝶呤的治疗敏感性。因此，虎杖苷可用于制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物，有助于改善因长期使用化疗药物而产生的化疗耐药性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对以上实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.虎杖苷在制备提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物可以抑制LncRNAH19的表达。
3.组合物在制备治疗骨肉瘤的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包含虎杖苷和甲氨蝶呤。
4.如权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为液体剂、片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂。
5.一种提升骨肉瘤患者对甲氨蝶呤敏感性的药物，其特征在于，所述药物包含虎杖苷和药物学上可以接受的辅料。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物可以抑制LncRNAH19的表达。
7.一种治疗骨肉瘤的药物，其特征在于，所述药物包含虎杖苷、甲氨蝶呤和药物学上可以接受的辅料。
8.如权利要求5～7任一项所述的药物，其特征在于，所述辅料选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、增溶剂、矫味剂以及润滑剂中的至少一种。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、无机盐类、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种；和/或，
所述润湿剂选自水、乙醇中的至少一种；和/或，
所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、明胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素中的至少一种；和/或，
所属崩解剂选自干淀粉、交联聚维酮、柠檬酸、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；和/或，
所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、苯扎溴铵、甘油中的至少一种；和/或，
所述增溶剂选自聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类中的至少一种；和/或，
所述矫味剂选自蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆、桂皮糖浆、糖精钠、甘露醇、山梨醇中的至少一种；和/或，
所述润滑剂选自滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇类中的至少一种。
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