CN115216422B - 鼠李糖乳杆菌及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微生物技术领域，公开了一株鼠李糖乳杆菌及其应用。一种鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)，所述鼠李糖乳杆菌的保藏编号为CGMCC No.24049。本发明提供的鼠李糖乳杆菌具有胞外多糖产量高、耐酸、耐胆盐、耐胃肠道消化酶的特点。本发明的鼠李糖乳杆菌具有改善葡萄糖耐受能力、控制肝脏指数、控制血脂、降低胰岛素抵抗等效果，因此，本发明的鼠李糖乳杆菌可以用作预防和/或治疗代谢综合征的药物。

Description

鼠李糖乳杆菌及其应用
技术领域
本发明涉及微生物技术领域，具体涉及一株鼠李糖乳杆菌及其应用。
背景技术
代谢综合征被界定为伴随着中心性肥胖症、胰岛素抵抗或者蛋白质与脂类代谢失调的综合症。由于肥胖症在世界范围内的日益普及，代谢综合征受到了很多研究组织和专家学者的关注。一般来说，能量摄入远高于物质消耗，所以脂肪堆积，导致肥胖。肥胖可导致各种新陈代谢障碍，并随着疾病进展而改变宿主的代谢结构与生产糖类代谢。一旦宿主不能改善食物供应与生活方式，糖耐量受损的症状也会慢慢发展，并伴有胰岛素抵抗，最终导致糖尿病的形成。
很多科学研究已证实，肠道菌群和宿主的新陈代谢状况有关，而很多研究都报道益生菌已被用来改善代谢性疾病。例如，一些科学研究已经证明，双歧杆菌菌株依赖在严重肥胖症小鼠模型中的体重上升、肝脂质、血清胰岛素抵抗，以及血糖水平。乳酸杆菌是人类中最主要的益生菌，因此对乳酸菌所致的代谢综合征的预防和治疗仍需要更多深入研究。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的问题，提供一株鼠李糖乳杆菌、产胞外多糖的方法及其应用，该鼠李糖乳杆菌具有胞外多糖产量高、耐酸、耐胆盐、耐胃肠道消化酶，且具有潜在的控脂效果。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)，所述鼠李糖乳杆菌的保藏编号为CGMCC No.24049。
本发明第二方面提供如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备食品添加剂中的应用。
本发明第三方面提供一种制备胞外多糖的方法，所述方法包括：将如前所述的鼠李糖乳杆菌接种到乳酸菌培养基中进行培养。
本发明第四方面提供如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于预防和/或治疗代谢综合征的药物中的应用。
本发明第五方面提供如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于改善葡萄糖耐受能力的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制体重的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制肝脏指数的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制附睾脂肪重量的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制血脂的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制血清中激素含量的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于降低胰岛素抵抗和/或瘦素抵抗的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于减少胰腺组织损伤和/或肝脏组织损伤中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于减少肝脏组织中脂肪空泡的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于减少肝脏组织中脂类堆积的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于促进短链脂肪酸的生成的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于调整肠道菌群的药物中的应用。
本发明提供的鼠李糖乳杆菌具有胞外多糖产量高、耐酸、耐胆盐、耐胃肠道消化酶的特点。本发明的鼠李糖乳杆菌具有改善葡萄糖耐受能力、控制肝脏指数、控制血脂、降低胰岛素抵抗等效果，因此，本发明的鼠李糖乳杆菌可以用作预防和/或治疗代谢综合征的药物。
生物保藏
本发明的菌株鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)，于2021年12月07日被保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮政编码：100101)(保藏单位的缩写为CGMCC)，保藏编号为CGMCC No.24049，简称44号。
附图说明
图1是各组处理的小鼠胰腺组织免疫荧光染色图，蓝色标记细胞核，绿色荧光标记胰岛素，红色荧光标记胰高血糖素；
图2是各组处理的小鼠肝脏组织HE染色结果
图3是各组处理的小鼠肠道内容物的门水平上的群落柱状图，其中，CK为空白对照组，Moxing为模型组，Jun44为44号活菌组，Shagqing44为44号上清组。
图4是各组处理的小鼠肠道内容物的属水平的Spearman相关分类的热图谱，其中，CK为空白对照组，Moxing为模型组，Jun44为44号活菌组，Shagqing44为44号上清组。
图5是各组处理的小鼠肠道内容物的PICRUSt预测三级功能层热图，其中，CK为空白对照组，Moxing为模型组，Jun44为44号活菌组，Shagqing44为44号上清组。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供一种鼠李糖乳杆菌，所述鼠李糖乳杆菌的保藏编号为CGMCCNo.24049。
本发明的鼠李糖乳杆菌通过采集宁夏乳品厂的奶样、水样、土壤、饲料样品中分离筛选得到。
本发明提供的鼠李糖乳杆菌经过液体培养能够产生大量鼠李糖乳杆菌的活菌体，所述培养的方法没有特别的要求，只要是能使所述鼠李糖乳杆菌增殖即可，例如可以按照1-5vol.％的接种量将所述鼠李糖乳杆菌的活菌体接种于乳酸菌培养基中，并且在30-40℃的温度下培养9-24小时后，得到培养液。所述乳酸菌培养基可以为本领域公知的各种适合鼠李糖乳杆菌培养的培养基，例如可以为MRS培养基。
本发明可以进一步分离上述培养液中的鼠李糖乳杆菌的活菌体，所述分离的方法没有特别的限制，只要是能从培养液中富集菌体即可，例如可以通过离心和/或过滤的方法实现，所述离心和所述过滤的条件可以为公知的条件，本发明在此不再赘述。
本发明第二方面提供一种如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备食品添加剂中的应用。
本发明中，所述培养上清液的制备方法可以为本领域常规选择，例如可以为：将菌株接种至乳酸菌培养基中进行培养得到发酵液，将发酵液离心得到发酵上清液，调整发酵上清液的pH值为3.0-8.0后滤膜过滤得到培养上清液。其中，所述滤膜直径为0.10-0.50μm，优选为0.22μm。
本发明的一些实施方式中，所述食品添加剂为胞外多糖。
本发明第三方面提供一种制备胞外多糖的方法，所述方法包括：将如前所述的鼠李糖乳杆菌接种到乳酸菌培养基中进行培养。
本发明中，所述培养的条件可以为本领域常规的鼠李糖乳杆菌培养条件，所述乳酸菌培养基可以为本领域公知的各种适合鼠李糖乳杆菌培养的培养基，例如可以为MRS培养基。
本发明中，所述方法还包括对培养得到的培养液进行胞外多糖的提取。其中，所述提取的方法可以为本领域公知的胞外多糖提取方法，例如可以为：
将培养液进行离心(提前配平，8000r/min，4℃离心10min)，收集上清，并加入1/3体积的浓度为10g/100mL三氯乙酸，于4℃处理30min，离心(10000r/min，4℃离心10min)，收集上清，加入三倍体积的95vol.％冷乙醇，于4℃处理12h，得到处理液；将处理液离心(10000r/min，4℃离心10min)，弃上清，得到的沉淀即为胞外多糖。
本发明第四方面提供如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于预防和/或治疗代谢综合征的药物中的应用。
本发明中，所述培养上清液的制备方法可以为本领域常规选择，例如可以为本发明第二方面所述的制备方法。
本发明的一些实施方式中，所述代谢综合征包括肥胖症、糖尿病、脂类代谢失调中的至少一种。
本发明第五方面提供如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于改善葡萄糖耐受能力的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制体重的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制肝脏指数的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制附睾脂肪重量的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制血脂的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于控制血清中激素含量的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于降低胰岛素抵抗和/或瘦素抵抗的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于减少胰腺组织损伤和/或肝脏组织损伤中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于减少肝脏组织中脂肪空泡的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于减少肝脏组织中脂类堆积的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于促进短链脂肪酸的生成的药物中的应用；
和/或，如前所述的鼠李糖乳杆菌或其培养上清液在制备用于调整肠道菌群的药物中的应用。
本发明中，所述培养上清液的制备方法可以为本领域常规选择，例如可以为本发明第二方面所述的制备方法。
本发明的一些实施方式中，所述应用为在制备用于预防和/或治疗二型糖尿病的药物中的应用。
本发明的一些实施方式中，所述短链脂肪酸为乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸中的至少一种。
本发明的一些实施方式中，所述血清中激素为胰岛素、瘦素、脂联素中的至少一种。
本发明的一些实施方式中，当所述血清中激素为胰岛素和/或瘦素时，所述应用为制备用于降低血清中胰岛素和/或瘦素含量的药物中的应用。当所述血清中激素为脂联素时，所述应用为制备用于提高血清中脂联素的药物中的应用。
本发明的一些实施方式中，所述血脂为血清甘油三酯和/或血清胆固醇。
胰岛素抵抗指的是宿主的胰岛β细胞可以正常分泌胰岛素，但是因为靶脏器的免疫受体对胰岛素信号分子的敏感度逐渐下降，从而导致了胰岛素并不产生正常作用效应，而此时血浆中的胰岛素继续积聚，即出现高胰岛素血症。宿主的脂肪细胞还能够产生二种与脂代谢相关的重要激素，其中一类为瘦素受体，它能够与下丘脑中的抑食信号分子相互作用，从而促进摄取量降低，进而降低了脂类的水平储备。与胰岛素抵抗类似的是，宿主细胞也可产生对瘦素受体抵抗，但同样表现为接受器细胞对信号分子的不敏感性，使血浆中瘦素受体进一步积聚，可引起高瘦素血症。
研究表明，经常摄入乳酸菌后，在大结肠内乳酸菌和部分饮食有机纤维以及不溶性碳水化合物结合发酵作用，生成短链脂肪酸。短链脂肪酸不但能够或能够直接为宿主细胞供给能源(如丁酸)，还能够调控新陈代谢(如葡萄糖稳态及血脂异常)。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，除非特殊说明，所述方法均为本领域常规方法，所述试剂均可通过商购获得。
含有碳酸钙的MRS固体培养基(1L)：蛋白胨10g、牛肉膏10g、酵母膏5g、KH2PO4 2g、柠檬酸三钠2g、乙酸钠2g、葡萄糖20g、Tween 80(吐温80)1mL、MgSO4·7H2O 0.58g、MnSO4·4H2O 0.25g、碳酸钙20g。调节pH6.5，121℃灭菌15min。
MRS液体培养基：蛋白胨10g、牛肉膏10g、酵母膏5g、KH2PO4 2g、柠檬酸三钠2g、乙酸钠2g、葡萄糖20g、Tween 80 1mL、MgSO4·7H2O 0.58g、MnSO4·4H2O 0.25g。调节pH至6.5，121℃灭菌15min。
EDTA溶液(含2g/100mLNaHCO3)：0.372g EDTA溶于1L去离子水中，调整溶液pH为8.0，按照2g/100mL含量加入NaHCO3。
PBS溶液(1L)：Na2HPO4 1.44g、KH2PO4 0.24g、KCl 0.2g、NaCl 8g。
牛胆盐(货号：BCBX0128)、胃蛋白酶(货号：Cat.No.P8160)、胰蛋白酶(货号：Cat.No.T8150)。
胰岛素(H203-1-2)、瘦素(H174-1-2)的酶联免疫试剂盒：南京建成生物工程研究所。
4％中性多聚甲醛：北京畅华志诚科技有限公司。
RNA Later：硫酸铵700g，EDTA(0.5M，pH 7.0)20mL，柠檬酸钠(1M)25mL，磁力搅拌溶解后稀硫酸调pH5.2。
超纯水955mL，磁力搅拌溶解后稀硫酸调pH 5.2。
高脂饲料D12492，维持饲料D12450B：美国Research Diets公司。
链脲佐菌素(Streptozocin，STZ)：美国Sigma公司。
实验菌株：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)，于2021年12月07日被保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮政编码：100101)(保藏单位的缩写为CGMCC)，保藏编号为CGMCC No.24049，简称44号。
参比菌株：植物乳杆菌SS18-119(公开于杨飞宇，张红星，谢远红，等.高产胞外多糖的空间诱变植物乳杆菌抗大鼠脂质过氧化功效研究[J].航天医学与医学工程,2019,32(2):6.)。乳双歧杆菌BB-12(商业菌株)。
数据处理方法为：使用版本为18.0的SPSS软件对试验结果进行统计学分析，其中组间数据比较采用单因素方差分析，其中以p<0.05表示为组间数据具有显著性差异。
实施例1
本实施例用于说明鼠李糖乳杆菌的产胞外多糖的效果。
以高产胞外多糖的植物乳杆菌SS18-119作为阳性对照，参照高亚娜(高亚娜.乳酸菌产胞外多糖的表征、生物活性以及应用[D].内蒙古农业大学，2019.)测定乳酸菌胞外多糖含量的方法测定鼠李糖乳杆菌的胞外多糖含量。结果显示，44号鼠李糖乳杆菌的胞外多糖含量为0.45±0.01g/L显著高于植物乳杆菌SS18-119的胞外多糖含量(0.36±0.01g/L)。
实施例2
本实施例用于说明鼠李糖乳杆菌的体外耐受性评价。
参照李桐(李桐.母乳喂养婴儿源双歧杆菌对小鼠糖脂代谢紊乱的预防作用[D].北京：北京农学院，2020.)的方法对菌株进行体外耐受性评价，结果如表1所示。
表1 44号鼠李糖乳杆菌体外耐受活菌计数(109CFU/mL)
注：相同字母表示在相同处理条件下没有显著性(p＞0.05)
结果表明44号鼠李乳杆菌为耐酸、耐胆盐、耐胃肠道消化酶菌株，在pH2.5、胆盐含量为0.05(w/v)％和0.1(w/v)％、胃蛋白酶和胰蛋白酶处理4h后，活菌数均没有显著降低。
实施例3
本实施例用于说明小鼠处理、鼠李糖乳杆菌对小鼠糖耐量水平、鼠李糖对小鼠体重的影响以及检测样本处理。
1、活菌和上清液的制备
冻存于-80℃的鼠李糖乳杆菌和BB-12在MRS液体培养基中37℃活化12h，经三次传代后在4℃下8000g离心10min，分别保留菌体和发酵上清液。
活菌的制备：离心后的菌体用无菌PBS缓冲液洗涤三次，重悬，调整细胞浓度为1010CFU/mL。
上清液的制备：将相应菌株的发酵上清液用0.1mmol/L NaOH调至pH6.5，经0.22μm滤膜过滤。
2、小鼠处理
SPF级C57/6J雄性小鼠72只，3-5周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养于北京农学院洁净实验动物室，温度22℃±2℃，湿度50％±10％，光照12h。所有操作遵循北京农学院动物伦理委员会的规定。在实验的第一周，小鼠适应性进食，自由饮水。
根据体重将小鼠随机分为6组(每组n＝12)，每组分别进行如下处理：
(1)空白对照组：饲喂维持饲料+每天灌胃0.1mLPBS缓冲液。
(2)模型组(糖脂代谢紊乱小鼠模型)：饲喂高脂饲料+每天灌胃0.1mLPBS缓冲液。
(3)44号活菌组：饲喂高脂饲料+每天灌胃0.1mL鼠李糖乳杆菌的活菌(1010CFU/mL)。
(4)44号上清组：饲喂高脂饲料+每天灌胃0.1mL的鼠李糖乳杆菌的上清液。
(5)阳性对照组(BB-12组)：饲喂高脂饲料+每天灌胃0.1mL的BB-12活菌(1010CFU/mL)。
(6)阳性对照药物组(阿卡波糖药物组)：高脂饲料+每天灌胃20mg/kg/d的阿卡波糖溶液。
在实验第5、6、7周，除空白对照组外的其他组小鼠均按照40mg/Kg的剂量四次腹腔注射STZ，空白对照组小鼠注射相应的缓冲液，注射STZ前禁食不禁水12h，禁食后称量小鼠体重，按照40mg/Kg计算每只小鼠注射剂量。注射STZ后两个小时内要给小鼠及时补充葡萄糖，两个小时后将葡萄糖溶液换成饮用水。实验第8周，除空白对照组外其余各组小鼠按照80mg/kg的剂量腹腔注射STZ。
4、血糖以及口服糖耐量测定
在实验第13周，采用强生公司的血糖仪和配套的血糖试纸，以电化学的原理对小鼠尾静脉的血糖值进行测定。口服糖耐量(Oral glucose tolerance test，OGTT)：各组小鼠禁食不禁水12h，以2.5g/kg体重灌胃葡萄糖溶液，测定灌胃葡萄糖后0-2h时小鼠的血糖水平，取血后，酒精擦拭尾部，以防感染，实验数据以葡萄糖耐量变化曲线计算峰曲线下面积(Area under curve,AUC)来表征。
结果显示，模型组小鼠的葡萄糖刺激曲线上下范围值为2400左右，空白对照组小鼠的葡萄糖刺激曲线上下范围值为900左右，44号活菌组的葡萄糖刺激曲线上下范围值为1800左右，44号上清组的葡萄糖刺激曲线上下范围值为1600左右，阳性对照BB-12组的葡萄糖刺激曲线上下范围值为2250左右，阳性对照药物组的葡萄糖刺激曲线上下范围值为1850左右。试验结果表明，模型组小鼠的葡萄糖刺激曲线上下范围值显著高于其他实验组(P<0.05)，代表葡萄糖对刺激耐受的能力显著减弱，而灌胃鼠李糖乳杆菌活菌(44号活菌组)和鼠李糖乳杆菌上清(44号上清组)的小鼠对葡萄糖耐受能力有了显著的改善。
4、小鼠体重及能量摄入测定
在实验过程中定期观察小鼠精神状态，检测体重和摄食量并做好记录。
模型组长期服用高脂饲料其体重增加量明显高于其他各组，通过12周高脂饲养每只小鼠体重增加量达到自身体重的40％；空白对照组的小鼠体重增加量为30％，阳性对照组的小鼠体重增加量为30.5％，阳性药物对照组的小鼠体重增加量为33％；44号活菌组、44号上清组的小鼠体重增加量分别达到了自身体重的26％，26％，均显著低于模型组(P<0.05)；经过12周高脂饲料喂养模型组共摄入4851kcal能量与空白对照组相比显著升高(P<0.05)，但是与其他实验组相比无显著性差异(P＞0.05)。
5、血液及组织处理
第13周实验结束，前一晚小鼠禁食不禁水12h，麻醉眼球取血，4℃，4000g离心10min，收集上层透明液体为血清(血清样本)，冻存于-80℃备用。
小鼠脱颈处死，迅速取出肝脏、胰腺、附睾脂肪、小肠和结肠组织、生理盐水中漂洗，滤干、称重。
肝脏、胰腺组织用4％的中性多聚甲醛溶液固定，常温保存即可，用于病理学分析；其余组织迅速冻存于液氮中保存，以防止RNA的降解；结肠内容物收集至粪便采集管，分装有0.3g玻璃珠(直径＝0.3cm)和2mL RNA later保护液，4℃暂存，提取DNA。
实施例4
本实施例用于说明鼠李糖乳杆菌对小鼠肝脏指数及附睾脂肪重量的影响。
根据实施例3中得到的肝脏重量计算得到肝脏指数。模型组小鼠的肝脏指数为0.049，空白对照组小鼠肝脏指数为0.031，阳性对照组的肝脏指数为0.047，阳性药物对照组的肝脏指数为0.037；模型组与空白对照组相比显著性升高(P<0.05)，这说明患二型糖尿病(模型组)的小鼠肝脏可能出现损伤，导致肝脏重量增加。44号活菌组的肝脏指数为0.045，44号上清组的肝脏指数为0.037，其中44号上清组的肝脏指数与模型组相比显著降低(P<0.05)，与空白对照组无显著性差异，这说明44号上清缓解了肝脏的损伤。
根据实施例3中得到的附睾脂肪重量进行分析。二型糖尿病会导致脂肪在体内堆积，模型组附睾脂肪重量为0.70g，空白对照组为0.52g，阳性对照组的附睾脂肪重量为0.45g，阳性药物对照组的附睾脂肪重量为0.60g；模型组与空白对照组相比有显著性增高(P<0.05)。44号活菌组、44号上清组的附睾脂肪重量分别为0.44g、0.51g，与模型组相比显著降低(P<0.05)，并且与空白对照组无显著性差异(P＞0.05)，说明44号鼠李糖乳杆菌缓解了小鼠体内的脂肪积累。
实施例5
本实施例用于说明鼠李糖乳杆菌对小鼠生化指标的影响。
将实施例3中得到的血清样本采用南京建成生物工程研究所ELISA试剂盒进行测定，检测步骤按照试剂盒说明书进行。
(1)甘油三酯含量
模型组甘油三酯含量为1.00mol/L，空白对照组的甘油三酯含量为0.85mol/L，阳性对照组的甘油三酯含量为0.48mol/L，阳性药物对照组的甘油三酯含量为0.65mol/L，44号活菌组、44号上清组的甘油三酯含量分别为0.74mol/L、0.71mol/L；44号活菌组、44号上清组的甘油三酯含量与模型组相比显著性降低(P<0.05)。
(2)胰岛素含量和瘦素含量
模型组小鼠血清中胰岛素含量为2.05mIu/L，空白对照组小鼠血清中胰岛素含量为0.62mIu/L，阳性对照组小鼠血清中胰岛素含量为0.67mIu/L，阳性药物对照组小鼠血清中胰岛素含量为0.71mIu/L，44号活菌组和44号上清组小鼠血清中胰岛素含量分别为0.84mIu/L、1.41mIu/L；44号活菌组的胰岛素含量与模型组相比明显降低(P<0.05)。
模型组小鼠血清中瘦素含量为2.57ng/mL，空白对照组小鼠血清中瘦素含量为1.29ng/mL，阳性对照组小鼠血清中瘦素含量为1.51ng/mL，阳性药物对照组小鼠血清中瘦素含量为1.22ng/mL，44号活菌组、44号上清组的瘦素含量分别为1.05ng/mL、1.31ng/mL，相比于模型组明显下降(P<0.05)。
实施例7
本实施例用于说明鼠李糖乳杆菌对胰腺组织的影响。
将实施例3中得到的胰腺组织样本切片脱蜡，抗原修复，血清封闭，第一抗体孵育4℃过夜，PBS洗三次，每次5min，第二抗体常温孵育50min，PBS洗三次，每次5min，DAPI染核8min，苏丹黑封闭5min，流水冲洗10min，抗荧光淬灭封片剂封片，在荧光显微镜下观察并并拍摄。结果如图1所示。
如图1所示，绿色荧光标记胰岛素，红色荧光标记胰高血糖素，蓝色标记细胞核。图1中，由左列到右列依次为细胞核(蓝色)、胰岛素(绿色)、胰高血糖素(红色)以及融合结果。与空白对照组相比，模型组中的胰岛较小，而44号活菌组、44号上清组中的胰岛较大，边界清晰。
实施例8
本实施例用于说明鼠李糖乳杆菌对肝脏组织的影响。
将实施例3得到的肝脏组织完全浸泡于4％中性多聚甲醛溶液中固定过夜，常规石蜡包埋、切片、HE染色，组织切片于400倍光学显微镜下观察。结果如图2所示。
如图2所显示，空白对照组的小鼠肝细胞并无脂肪变性等异常变化，肝脏组织学结构清晰整齐，肝脏小叶结构正常，细胞边界明显，细胞核位于中部。模型组小鼠肝内发生了脂类的异常堆积，肝组织小泡性脂变性，肝组织的脂类浓度增加，并产生了大量脂肪空泡。经过44号活菌干预后，肝组织脂肪变性程度较模型组相比显著减轻，肝细胞脂肪空泡更小更少，其形态与空白对照组相似。综上所述，44号鼠李糖乳杆菌可预防小鼠脂肪肝的形成和肝功能的损伤。
实施例9
本实施例用于说明鼠李糖乳杆菌对短链脂肪酸合成的影响。
参照Goossens等人(Chen P,Zhang Q,Dang H,et al.Screening for potentialnew probiotic based on probiotic properties andα-glucosidase inhibitoryactivity[J].Food Control,2014,35:65-72.)的实验方法对实施例3中小鼠结肠内容物(即粪便)中的短链脂肪酸进行提取和测量。
结果显示，模型组小鼠粪便中丙酸含量为75ng/mg，空白对照组小鼠粪便中丙酸含量为45ng/mg，阳性对照组小鼠粪便中丙酸含量为160ng/mg，阳性药物对照组小鼠粪便中丙酸含量为145ng/mg，44号上清组小鼠粪便中丙酸含量为147ng/mg，显著高于模型组(p＜0.05)；
模型组小鼠粪便中异丁酸的含量为6ng/mg，空白对照组小鼠粪便中异丁酸含量为16.5ng/mg，阳性对照组小鼠粪便中异丁酸含量为22ng/mg，阳性药物对照组小鼠粪便中异丁酸含量为22.5ng/mg，44号上清组小鼠粪便中异丁酸的含量为19ng/mg，显著高于模型组(p＜0.05)；
模型组小鼠粪便中丁酸含量为31ng/mg，空白对照组小鼠粪便中丁酸含量为8ng/mg，阳性对照组小鼠粪便中丁酸含量为105ng/mg，阳性药物对照组小鼠粪便中丁酸含量为47ng/mg，44号上清组小鼠粪便中丁酸含量为72ng/mg，与模型组相比显著升高(p＜0.05)。
实施例10
本实施例用于说明鼠李糖乳杆菌对小鼠肠道菌群的影响。
由美吉生物公司对实施例3得到的小鼠肠道内容物(即结肠内容物)进行高通量测序，16S rDNA序列分为保守区和可变区，保守区为所有细菌共有，细菌间无差别，能够反映细菌间的亲缘关系；可变区具有属或种的特异性，序列随菌间的亲缘关系不同而具有一定的差异，能揭示生物物种的特征核酸序列，可用于细菌分类鉴定的指标。
使用宏基因组方法分析小鼠粪便中的细菌组成与多样性之间的变化。
门水平上的群落柱状如图3所示，各实验组在门水平上含量在1％以上的菌门分别是：Bacteroidetes(拟杆菌门)、Firmicutes(厚壁菌门)、proteobacteria(变形菌门)、Desulfobacterota(脱硫菌门)、Actinobacteriota(放线菌门)、Verrucomicrobiota(疣微菌门)。其中优势菌群为Bacteroidetes与Firmicutes。近些年来研究显示，短链脂肪酸主要包括乙酸、丙酸、丁酸，约占短链脂肪酸总量的90％以上，对人体的健康有着十分重要的作用。丙酸是Bacteroidetes发酵的主要产物，丁酸主要由Firmicutes代谢产生。与模型组比较，44号活菌组中的Bacteroidetes与Firmicutes的比重有下降的趋向。有科学研究证明，拟杆菌门与厚壁菌门的比例增加与从食物中获取能量有关，这也说明了这二种主要菌门对调节肥胖有效至关重要。因此，44号鼠李糖乳杆菌都能够通过调整小肠内拟杆菌门和厚壁菌门之间的比值，进而降低对膳食能量的摄入起到显著的减脂效应。
为研究肠道菌组变化间的关系，在从属水平上构建了Spearman相关分类的热图谱(图4)，发现与空白对照组相比喂食44号活菌组、44号上清组中的肠道细菌组的群落构造发生了明显的变化，且这2组的群落构造具有一定的相似性。尤其是44号活菌组具有很强的特征性。
为研究44号活菌组和上清组中优势微生物菌群的功能，将对高通量测序结果进行PICRUSt功能预测与分析。结果表明(图5)，在造模过程中，调控β-半乳糖苷酶、DNA聚合酶、脱氧核糖核酸酶、解旋酶、纤维二糖酶的菌群更加活跃，与模型组相比发生了明显的变化，增加了上述酶的丰度进而调控了半乳糖代谢、其他多糖降解、淀粉和蔗糖代谢、代谢途径、次生代谢物的合成途径。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)，其特征在于，所述鼠李糖乳杆菌的保藏编号为CGMCC No.24049。
2.权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备食品添加剂中的应用，所述食品添加剂为胞外多糖。
3.一种制备胞外多糖的方法，其特征在于，所述方法包括：将权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌接种到乳酸菌培养基中进行培养。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述方法还包括：对培养得到的培养液进行胞外多糖的提取。
5.权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于预防和/或治疗代谢综合征的药物中的应用，所述代谢综合征选自肥胖症、糖尿病、脂类代谢失调中的至少一种。
6.权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于改善葡萄糖耐受能力的药物中的应用；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于控制体重的药物中的应用；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于控制肝脏指数的药物中的应用；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于控制附睾脂肪重量的药物中的应用；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于控制血脂的药物中的应用；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于控制血清中激素含量的药物中的应用，所述激素为胰岛素和/或瘦素；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于降低胰岛素抵抗和/或瘦素抵抗的药物中的应用；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于减少胰腺组织损伤和/或肝脏组织损伤的药物中的应用；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于减少肝脏组织中脂肪空泡的药物中的应用；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于减少肝脏组织中脂类堆积的药物中的应用；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于促进短链脂肪酸的生成的药物中的应用，所述短链脂肪酸为丙酸、丁酸、异丁酸中的至少一种；
和/或，权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌在制备用于调整肠道菌群的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述应用为在制备用于预防和/或治疗二型糖尿病的药物中的应用。
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