CN115192571A

CN115192571A - 化合物Rutaevin在制备治疗胃癌药物中的应用

Info

Publication number: CN115192571A
Application number: CN202210809173.2A
Authority: CN
Inventors: 赵艳玲; 魏士长; 谢淑莹; 陈历生; 李浩田; 景漫毅
Original assignee: Fifth Medical Center of PLA General Hospital
Current assignee: Fifth Medical Center of PLA General Hospital
Priority date: 2022-07-11
Filing date: 2022-07-11
Publication date: 2022-10-18

Abstract

本发明化合物Rutaevin在制备治疗胃癌药物中的应用，属于生物医药领域。化合物Rutaevin在制备治疗胃癌药物中的应用。其可显著抑制胃癌细胞增值，明显促进胃癌细胞死亡。其可明显抑制胃癌细胞的迁移和侵袭。其可明显破坏胃癌细胞形态，导致癌细胞溶胀死亡。制备治疗胃癌药物包括有效量的化合物Rutaevin和药学上可接受的载体。剂型为散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊或片剂中的一种。本发明具有以下优点：化合物Rutaevin可显著抑制胃癌细胞增值，明显破坏胃癌细胞骨架并促进胃癌细胞凋亡；为胃癌的治疗提供了新的化合物药物；为化合物Rutaevin提供了新的应用方向。

Description

化合物Rutaevin在制备治疗胃癌药物中的应用

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及化合物Rutaevin在制备治疗胃癌药物中的应用。

背景技术

胃癌是全球第四大常见癌症和第二大癌症死亡原因。每年有超过95万例新增患者，严重威胁患者生命健康。在全球范围内，中国是胃癌发病率和死亡人数最多的国家。2017年调查数据显示，全球约122.1万胃癌新发患者，但约50％(56.2万)的胃癌新发患者在中国，而且，我国每年有30万人死于胃癌。提示，我国胃癌防治及防控形势非常严峻。

胃癌的致病因素多样，包括遗传易感性、基因变异、慢性感染等。《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》调查分析结果表明，我国男性吸烟、饮酒率远高于女性。同时，也有研究发现，中国居民胃癌发病率有显著的性别差异，男性胃癌发病率远高于女性，提示不良生活习惯(吸烟、饮酒等)是导致胃癌发生发展的重要诱导因素。胃癌在40岁以上人群中发病率较高。临床上，根据胃癌发展程度，可分为早期胃癌和进展期胃癌，目前尚无理想的治疗手段。手术治疗是临床根治胃癌的唯一可能办法。研究发现，早期胃癌患者手术后5年生存率最高能够达到85％～95％，但进展期胃癌在术后5年生存率仅为20％～30％。提示，早期胃癌如果进行早期干预治疗，生存率较高，但中晚期由于癌细胞扩散和转移，手术治疗效果并不理想，即使采取综合治疗，其5年生存率也非常低。因此，我国胃癌的疾病负担非常严重，严重威胁着人民群众的生命和健康。

近年来，除了外科手术治疗方法，生物治疗、介入治疗等治疗方法在胃癌的治疗中也得到了快速发展。但药物治疗方案仍是大多数胃癌患者，尤其是晚期患者的主要治疗方案。因此，目前，亟需研发新型抗胃癌药物，为临床胃癌患者提供希望。

发明内容

化合物Rutaevin的英文名字为Rutaevin，CAS号为33237-37-5，IUPAC名为(1R,2R,7S,10R,12R,13S,14R,16S,19S,20S)-19-(furan-3-yl)-12-hydroxy-9,9,13,20-tetramethyl-4,8,15,18-tetraoxahexacyclo[11.9.0.0^2,7.0^2,10.0^14,16.0^14,20]docosane-5,11,17-trione；化学结构式如图1所示，它的分子式为C₂₆H₃₀O₉，分子量为486.5g/mol。在实验探索中，发明人偶然发现Rutaevin对胃癌细胞增值具有非常好的抑制效果，同时还具有破坏胃癌细胞骨架的优势功能。Rutaevin中文名被叫为吴茱萸苦素，发明人通过以吴茱萸苦素为关键词，搜索其跟胃癌的关联性报道，能够发现吴茱萸苦素治疗胃癌的报道，但报道中的吴茱萸苦素英文名及相应的CAS号与本申请均不同。即，本申请的化合物Rutaevin与已有关于能够治疗胃癌的吴茱萸苦素或吴茱萸内酯并不是同一化合物。故，迄今为止，现有技术中没有关于化合物Rutaevin对胃癌治疗作用的记载和报道。

本发明的目的在于公开了化合物Rutaevin在制备治疗胃癌药物中的应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

化合物Rutaevin在制备治疗胃癌药物中的应用。

上述技术方案所述的应用，其中：化合物Rutaevin可显著抑制胃癌细胞增值，明显促进胃癌细胞死亡。

上述技术方案所述的应用，其中：化合物Rutaevin可明显抑制胃癌细胞的迁移和侵袭。

上述技术方案所述的应用，其中：化合物Rutaevin可明显破坏胃癌细胞形态，导致癌细胞溶胀死亡。

上述技术方案所述的应用，其中：制备治疗胃癌药物包括有效量的化合物Rutaevin和药学上可接受的载体。

上述技术方案所述的应用，其中：所述药学上可接受的载体为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或稳定剂。

上述技术方案所述的应用，其中：所述稀释剂为乳糖或糊精中的一种。

上述技术方案所述的应用，其中：制备治疗胃癌药物的剂型为散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊或片剂中的一种。

本发明具有以下有益效果：

1、化合物Rutaevin可显著抑制胃癌细胞增值，明显破坏胃癌细胞骨架并促进胃癌细胞凋亡。

2、本发明为胃癌的治疗提供了新的化合物药物。

3、本发明为二萜类化合物DB-022133提供了新的应用方向。

附图说明：

1、图1为化合物Rutaevin的化学结构式。

2、图2为化合物Rutaevin对胃癌细胞增值活性的影响。

3、图3为化合物Rutaevin对胃癌细胞迁移的影响。

4、图4为化合物Rutaevin对胃癌细胞侵袭的影响。

5、图5为化合物Rutaevin对胃癌细胞形态的影响。

具体实施方式：

为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实验例对化合物Rutaevin在制备治疗胃癌药物中的应用作进一步的说明。

实验例1：采用CCK8检测方法，考察化合物Rutaevin对胃癌细胞增值的影响：

一、方法：

1、化合物Rutaevin对AGS细胞半数抑制浓度及对AGS细胞生长抑制实验：

本研究所用的胃癌细胞为人胃癌AGS细胞系。用含有10％的PBS及青霉素/链霉素双抗混合液的1640培养基，在37℃恒温孵箱中培养。将处于对数生长期的AGS细胞进行计数，在96孔板中接种等浓度接种1×10⁴个/ml的细胞，接种体积为每孔200μL，放于恒温孵箱培养过夜。细胞贴壁后，于超净台中弃去原有培养基，加入含有不同浓度的Rutaevin(5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100μmol/L)。每种浓度设置6个复孔，同时设置调零孔与对照孔。调零孔只添加CCK-8以消除溶剂对实验结果的影响，对照孔加入与最大药物浓度等量的DMSO以排除溶剂对细胞的影响。放于恒温孵箱继续培养48h，弃去原有培养基，每孔加入10μL CCK8，孵育4h后使用酶标仪检测450nm波长下的吸光度(OD值)，并计算IC50值。

2、化合物Rutaevin抑制AGS细胞的迁徙、侵袭能力实验：

将1×10⁵个/ml浓度细胞种植于细胞侵袭小室，12小时后用含2％血清DMEM培养基，将Rutaevin稀释不同浓度(25、50、100、150、200μmol/L)，加入下室，共培养24小时。撤去含药培养基，用PBS洗涤，用4％多聚甲醛室温固定细胞15分钟，用0.05％结晶紫染液染色，用显微镜观察穿过小室膜的细胞个数。将1×10⁵个/ml浓度细胞种植于24孔板中，12小时后，用200ul枪头进行划痕，用PBS将划痕后产生的细胞碎片冲洗干净。用含2％血清DMEM培养基，将Rutaevin稀释不同浓度(25、50、100、150、200μmol/L)，共培养24小时。用4％多聚甲醛室温固定细胞15分钟，用0.05％结晶紫染液染色，用显微镜观察穿过小室膜的细胞个数。

3、化合物Rutaevin对AGS细胞形态的影响实验：

将1×10⁴个/ml浓度细胞种植于96孔板中，12小时后，用含DMEM培养基，将Rutaevin稀释不同浓度(25、50、100、150、200μmol/L)，加入96孔板中共培养，24小时后，用PBS洗涤，用4％多聚甲醛室温固定细胞15分钟，用0.05％结晶紫染液染色，用显微镜观察细胞形态。

二、结果：

1、化合物Rutaevin对胃癌细胞增值活性的影响：

Rutaevin对胃癌细胞增值活性的影响结果如图2所示，随着Rutaevin浓度(5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100μmol/L)的增加，OD值逐渐减小，抑制率逐渐增大。提示Rutaevin对AGS细胞的杀伤作用于药物浓度成正比。根据Rutaevin-抑制率曲线，计算出Rutaevin对AGS细胞的IC50值为117.5μmol/L。以上研究结果提示：Rutaevin能够显著抑制AGS细胞的增殖活性。

2、化合物Rutaevin抑制AGS细胞的迁徙、侵袭能力的影响：

Rutaevin对胃癌细胞迁移、侵袭能力的影响结果分别如图3和图4所示，不同浓度Rutaevin处理AGS细胞24小时后，随着Rutaevin浓度的增高，其对AGS细胞迁移的抑制作用越强，且成剂量依赖性。同时，随着Rutaevin浓度的增高，其对AGS细胞侵袭的抑制作用越强，AGS细胞穿过基质胶的能力逐渐下降，且成剂量依赖性。

3、化合物Rutaevin对AGS细胞形态的影响：

Rutaevin对胃癌细胞形态的影响结果如图5所示，不同浓度Rutaevin处理AGS细胞24小时后，随着Rutaevin浓度的增高，其对AGS细胞形态的破坏程度越大，AGS细胞先出现细胞溶胀，最后到溶胀死亡，且成剂量依赖性。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims

1.化合物Rutaevin在制备治疗胃癌药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：化合物Rutaevin可显著抑制胃癌细胞增值，明显促进胃癌细胞死亡。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：化合物Rutaevin可明显抑制胃癌细胞的迁移和侵袭。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：化合物Rutaevin可明显破坏胃癌细胞形态，导致癌细胞溶胀死亡。

5.根据权利要求1～4中任一权利要求所述的应用，其特征在于：制备治疗胃癌药物包括有效量的化合物Rutaevin和药学上可接受的载体。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或稳定剂。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述稀释剂为乳糖或糊精中的一种。

8.根据权利要求1～6中任一权利要求所述的应用，其特征在于，制备治疗胃癌药物的剂型为散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊或片剂中的一种。