CN115151248A - 用于通过吸入递送的大麻素组合物 - Google Patents
用于通过吸入递送的大麻素组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115151248A CN115151248A CN202080079499.3A CN202080079499A CN115151248A CN 115151248 A CN115151248 A CN 115151248A CN 202080079499 A CN202080079499 A CN 202080079499A CN 115151248 A CN115151248 A CN 115151248A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formulation
- tff
- cannabinoids
- dry powder
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/658—Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Abstract
本公开内容涉及以下的干粉组合物:(a)基于植物的大麻二酚(pCBD)组合物,或(b)基于植物的四氢大麻酚组合物(pTHC);或(c)合成大麻二酚组合物(sCBD),或(d)合成四氢大麻酚组合物(sTHC),或(e)与基于植物的四氢大麻酚组合物(pTHC)组合的基于植物的大麻二酚(pCBD)组合物,或(f)与合成四氢大麻酚组合物(sTHC)组合的合成大麻二酚组合物(sCBD),以及使用干粉吸入器将它们向对象气道的递送。
Description
优先权声明
本申请要求2019年9月18日提交的美国临时申请序列号62/902,095的优先权权益,其全部内容通过引用并入于此。
背景技术
I.技术领域
本公开内容涉及干粉制备中的大麻素(例如,大麻二酚(CBD))的薄膜制剂,其用于通过吸入至肺和/或经过肺施用。所述制剂可用于治疗多种疾病和病症。
II.相关技术
来自经口递送的大麻素(例如CBD)的生物利用度很低,而且可变,世界卫生组织(World Health Organization)估计为约6%。因此,递送需要更高的经口剂量,但这反过来又会导致有害作用的可能性增加。例如,当通过静脉内施用递送CBD时,Cmax可能过高,从而导致有害作用。另外,当在动物中静脉内施用时,血浆中的CBD水平无法维持,并在不到4小时内迅速下降至接近基线。因此,在剂量百分比和利用时限(longevity)方面实现CBD更高生物利用度的方法将是非常有利的。
已经使用多种用于吸入的装置实现了向肺组织的药物递送,所述装置包括雾化器和吸入器,例如定量吸入器和干粉吸入器,其用于治疗局部和全身性疾病或病症。用于将药物递送到肺的干粉吸入器含有粉末制剂的剂量系统,通常以散装供应或量化为存储在单位剂量隔室中的单个剂量,如硬胶囊(例如HPMC胶囊)或泡罩包装。散装容器配备了由患者操作的测量系统,以在吸入之前立即从粉末中分离出单剂量。
发明概述
本公开内容涉及薄膜冷冻(thin film freezing,TFF)制剂,其包含一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂和一种或更多种非活性加工剂。所述制剂可以是干粉组合物,例如药物吸入组合物。制剂或制剂中的一种或更多种大麻素可以是无定形的。制剂或制剂中的一种或更多种大麻素可以是结晶、无定形的或无定形和结晶组合。所述制剂还可以包含肺表面活性剂。
一种或更多种赋形剂可以包含糖或糖衍生物,例如甘露糖醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、淀粉、纤维素、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、多汁乳菇醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡萄糖醇和/或麦芽糖糊精。一种或更多种非活性加工剂可以是氨基酸或氨基酸衍生物,例如亮氨酸、精氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜、丁磺氨钾;或非氨基酸或非氨基酸衍生物的其他类型,例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚维酮K25和/或硬脂酸钠。肺表面活性剂可以包含卵磷脂、油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁和/或胆固醇中的一种或更多种。所述制剂还可以包含萜(terpene)、萜烯(terpenes)、萜类化合物或矫味剂
大麻素:赋形剂:非活性加工剂的比率可以是10至90:10至90:0至90、25至35:65至75:0:10、或25:70:5。颗粒的质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamicdiameter,MMAD)可以为约0.5至约8微米,更优选地约1微米至约5微米。一种或更多种大麻素是基于植物的大麻素或合成大麻素或其混合物。所述制剂还可以包含四氢大麻酚。一种或更多种大麻素可以包含大麻二酚(CBD),例如其中所述制剂包含比率为25:70:5的CBD:甘露糖醇:亮氨酸。
在另一个实施方案中,提供了包括通过吸入施用本文定义的TFF制剂的方法。对象可以是肺疾病,例如COPD或哮喘。对象可以是神经系统疾病或病症,例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫、孤独症谱系障碍、PTSD、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿病(Huntington’sdisease)、精神分裂症、脑卒中、重性抑郁症或颅脑损伤。对象可以是眼疾病,例如黄斑变性、青光眼或视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)。对象可以患有癌症、雷特综合征(RTT)、伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox-Gastaut Syndrome,LGS)、结节性硬化复合症(Tuberous Sclerosis Complex,TSC)、德拉韦综合征(Dravetsyndrome)、恶心、焦虑、疼痛、张力失常、糖尿病、类风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn’sdisease)、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)或HIV感染。
施用可以使用包含所述TFF制剂的干粉吸入器装置。TFF制剂可以每周施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14次或者每天施用1、2、3、4、5或6次,或者长期施用。可以用至少其他治疗来治疗对象,例如其中其他治疗是(a)通过肺途径给予,(b)通过非肺途径给予,(c)在TFF制剂之前、与TFF制剂同时或在TFF制剂之后给予,(d)与TFF制剂共同配制,或(e)不与TFF制剂共同配制。所述其他治疗可以是第二吸入治疗,并且所述第二吸入治疗使用与所述TFF制剂相同的干粉吸入器但在与所述TFF制剂不同的隔室中施用。所述TFF制剂的单剂量可以是0.1mg至100mg。所述TFF制剂的总剂量可以是0.1g至10g。
在另一实施方案中,提供了制备薄膜冷冻(TFF)制剂的方法,所述制剂包含一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂、一种或更多种非活性加工剂,所述方法包括:(a)在一种或更多种溶剂中混合一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂和一种或更多种非活性加工剂以产生溶液;(b)将所述溶液施加到冷却至-60℃或更低的转筒上以产生冷冻溶液;(c)收集冷冻溶液;(d)将所述冷冻溶液储存在-80℃下以去除残留的液氮;以及(3)通过升华去除溶剂。所述制剂还可以包含肺表面活性剂和/或萜/萜烯和/或矫味剂。一种或更多种大麻素可以包含大麻二酚(CBD),例如,其中制剂包含比率为25:70:5的CBD:甘露糖醇:亮氨酸。
实施方案的干粉通过薄膜冷冻(TFF)产生,参见例如US20100221343,其通过引用并入本文。
还公开了包含如本文定义的TFF制剂的干粉吸入器。干粉吸入器可以是呼吸动力吸入器,其是小型的,可以重复使用或一次性使用,可以是多种形状和尺寸,并且包含用于有效且快速地将粉末药物递送到肺和/或体循环的气流管道路径的系统。
在一个实施方案中,干粉吸入器包括单位剂量筒和干粉制剂,所述干粉制剂将被雾化并递送至肺组织,用于产生局部组织作用,或用于吸收到肺中的血流中并通过体循环递送至对象的靶组织或靶器官。在一个实施方案中,干粉可以包含载体分子,包含可药用载体和赋形剂,例如磷脂、聚合物如聚乙二醇、共乙交酯、糖类、多糖和活性成分。
干粉可以包含可吸入干粉,包含用于肺递送的含有大麻剂(例如,一种或更多种大麻素)的药物制剂。在一些实施方案中,递送至肺深处(即,至肺泡区域),并且在这些实施方案中的一些实施方案中,活性剂或活性成分被吸收到肺循环中用于全身靶向或一般用途。
可以制造与干粉吸入器一起使用的筒以容纳用于吸入的干粉药物。在一个实施方案中,筒在结构上构造成适用于特定的干粉吸入器,并且可以制成任何尺寸和形状,这取决于要一起使用的吸入器的尺寸和形状,例如,如果该吸入器具有允许平移运动或旋转运动的机制的话。
在一些实施方案中,干粉制剂在少于约三(3)秒或通常少于一(1)秒内从吸入器一致地分配(despensed with consistency)。在一些实施方案中,吸入器空气管道被设计成产生例如大约0.065至大约0.200(kPa)/升每分钟的对气流的高阻力值。因此,在吸入系统中,2至20kPa的峰吸入压力降产生每分钟大约7到70升的结果峰流量。这些流量导致超过75%的筒内容物以1至50mg的填充质量分配。在一些实施方案中,这些性能特征由最终使用者在单次吸入操作中实现以产生大于90%的筒分配百分比。在某些实施方案中,吸入器和筒系统配置成通过从吸入器排出粉末作为向患者递送的连续流或作为向患者递送的一个或多个粉末脉冲来提供单剂量。
本领域普通技术人员将理解,在本公开内容的实践中可使用除具体例示的那些之外的起始物质、生物物质、试剂、合成方法、纯化方法、分析方法、测定方法和生物方法,而无需借助于过度实验。任何这样的物质和方法的所有本领域已知的功能等效物均旨在包含在本公开内容中。
已采用的术语和表述作为描述而非限制的术语使用,并且使用这样的术语和表述不旨在排除所示出和所描述的特征的任何等同形式或其一部分,而是应认识到,在所要求保护的公开内容的范围内可进行多种修改。
因此,应当理解,尽管已经通过特定实施方案和任选的特征具体公开了本公开内容,但是本领域技术人员可以对本文中公开的概念进行修改和变化,并且这样的修改和变化被认为是在由所附权利要求书限定的本公开内容的范围内。
附图简述
以下附图构成本说明书的一部分,并且被包括在内以进一步表明本公开内容的某些方面。通过参照这些附图中的一幅或更多幅并结合本文中所示具体实施方案的详细描述,本公开内容可被更好地理解。
图1.TFF-大麻素的扫描电子显微镜图像。使用扫描电子显微术(scanningelectron microscopy,SEM)评估实施例1中制备的TFF-CDB的干粉形态。SEM显微图针对制剂6、7、10、11、12和13。
图2.TFF-大麻素的X射线粉末衍射数据。所示的X射线粉末衍射(X-ray PowderDiffraction,XRPD)用于评估TFF-CBD干粉的形态。如实施例1所述制备用于吸入的结晶和无定形TFF-CBD粉末。右侧边缘的制剂顺序对应于与衍射追踪相同的顺序。
图3.大鼠血浆中的大麻二酚浓度。
图4.大鼠血浆中的大麻二酚浓度。
图5.制剂26干粉的扫描电子显微术。进一步测试了如实施例1中所述制备的适合用于吸入的示例性制剂26干粉。
图6.制剂26干粉的X射线粉末衍射。进一步测试了如实施例1中所述制备的适合用于吸入的示例性制剂26干粉。
图7.包含在HPMC胶囊中并使用Plastiape干粉吸入器装置的制剂26干粉的空气动力学粒度分布。进一步测试了如实施例1中所述制备的适合用于吸入的示例性制剂26干粉。Plastiape高阻RS01装置,69L/分钟,4kPa压力降(n=3)。确定了以下空气动力学特性:MMAD:3.59±0.18;GSD:2.59±0.24;FPF(回收的%):47.29±4.41;FPF(递送的%):51.14±6.65;递送剂量(%):92.77±3.31。
发明详述
在本文公开的实施方案中,通过TFF技术制备的大麻素组合物呈现为它们以改善的效率和持续时间递送至对象的效用。特别地,这些物质包括特定的赋形剂及其比率。有关本公开内容的进一步细节示于下文。
I.定义
本文中使用的术语“单位剂量吸入器”是指适于接收包含干粉制剂的单个筒或容器并通过从单个容器吸入向使用者递送单个剂量的干粉制剂的吸入器。应当理解,在某些情况下,需要多个单位剂量才能为使用者提供指定剂量。
本文中使用的“筒”是被配置为容纳或含有干粉制剂的外壳,含有粉末的外壳,其具有杯或容器和盖。筒由刚性材料制成,并且杯或容器可相对于盖以平移运动移动,反之亦然。
本文中使用的“粉末团”是指具有不规则几何形状例如宽度、直径和长度的粉末颗粒的团聚或团块。
本文中使用的“单位剂量”是指用于吸入的预先计量的干粉制剂。或者,单位剂量可以是具有多个剂量的制剂的单个容器,所述制剂可以通过吸入为计量的单一量来递送。单位剂量筒/容器含有单剂量。或者,它可以包括多个可单独使用的隔室,每个隔室含有单位剂量。
本文中使用的术语“约”用于表示包括用于确定值的设备或方法的误差标准差的值;并表示差异小于规定值的+/-10%。
本文中使用的术语“微粒”是指直径为约0.5μm至约1000μm的颗粒,与精确的外部或内部结构无关。直径为约0.5微米至约10微米的微粒可以到达肺,成功地通过大部分天然屏障。需要小于约10微米的直径来通过喉的转弯,并且需要约0.5μm或更大的直径以避免被呼出。为了到达被认为发生最有效吸收的深肺(或肺泡区域),优选使包含在“可呼吸部分”(respirable fraction,RF)中的颗粒比例最大化,所述颗粒通常认为是那些空气动力学直径为大约0.5μm至大约6μm的颗粒,尽管一些参考使用的范围有些不同,如使用标准技术测量的,例如使用安德森级联撞击器(Anderson Cascade Impactor)测量的。其他撞击器可用于测量空气动力学粒度,例如NEXT GENERATION (MSPCorporation),其可呼吸部分由类似的空气动力学尺寸限定,例如<6.4μm。在一些实施方案中,使用激光衍射装置来确定粒度,例如,美国专利No.8,508,732中公开的激光衍射装置,其公开内容因其与激光衍射相关的相关教导而整体并入本文,其中测量颗粒的体积中值几何直径(volumetric median geometric diameter,VMGD)以评估吸入系统的性能。例如,在多个实施方案中,≥80%、85%或90%的筒排空和<12.5μm、<7.0μm或<4.8μm的释放粒子的VMGD可以指示逐渐更好的空气动力学性能。
释放剂量百分比表示在被填充用作剂量的粉末内容物排放时从吸入器释放的剂量中粉末的百分比(%),并且该粉末适用于呼吸,即来自填充剂量的以适合肺递送的尺寸排放的颗粒百分比,这是微粒空气动力学性能的量度。40%或大于40%的%释放剂量值反映了可接受的空气动力学性能特征。在本文公开的某些实施方案中,%释放剂量可以大于50%。在一个示例性实施方案中,%释放剂量可以高达约80%,其中约80%的填充以<5.8μm的粒度释放,如使用标准技术测量的。
本文中使用的术语“干粉”是指不悬浮或不溶解在抛射剂或其他液体中的细颗粒组合物。这并不一定意味着完全不存在所有水或溶剂分子。
本文中使用的“无定形粉末”是指缺乏明确的重复形式、形状或结构的干粉,包括所有非结晶粉末。
II.薄膜冷冻
本公开内容的物质可以使用常规方法制备,例如喷雾冷冻干燥或薄膜冷冻,如本文和美国专利申请No.2010/0221343和Watts,et al.(2013)(二者均通过引用并入本文)中所述。在冷冻之后,这些颗粒可以进一步进行干燥以获得适合用于气雾剂施用的干粉。可以通过冻干和本领域技术人员已知的其他方法来干燥粉末。
在一些实施方案中,所述方法包括将物质溶解在溶剂中。可用于本文所述方法的一些溶剂包括水、有机溶剂或它们的混合物。可用于本文的有机溶剂包括极性有机溶剂,例如醇、杂环化合物、烷基腈或其混合物。极性有机溶剂的一些非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇(叔丁醇)、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或乙腈。在一些方面中,考虑了这些溶剂的混合物。这样的混合物可以包含一种或更多种有机溶剂和水。这些混合物的一个非限制性实例包括叔丁醇、1,4-二氧六环、乙腈和水的溶剂混合物。溶剂混合物可以包含比率为2:1:3:3(v/v)的叔丁醇、1,4-二氧六环、乙腈和纯化水的混合物。
在一些方面中,本公开内容包含两种或更多种活性成分例如THC和大麻素的组合物。这些组合物还可包含一种或更多种赋形剂。可用于本文的一些赋形剂的一些非限制性实例包括糖或糖衍生物,例如甘露糖醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、淀粉、纤维素、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、多汁乳菇醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡萄糖醇和/或麦芽糖糊精。所述组合物可以包含一种或更多种矫味剂。这些组合物可以溶解在本文所述的溶剂中。
用于所述组合物的另一种可用的添加剂是萜烯。萜烯是一大类且种类繁多(alarge and diverse class)的有机化合物,由多种植物(尤其是针叶树)和一些昆虫产生。它们通常具有强烈的气味,并且可以通过阻止食草动物和吸引食草动物的捕食者和寄生虫来保护产生它们的植物。尽管有时可与“萜烯(terpenes)”互换使用,但萜类化合物(或类异戊二烯)是改性萜烯,因为它们含有另外的官能团,通常含氧。萜烯是碳氢化合物。
萜烯和萜类化合物是多种植物和花的精油的主要成分。精油被广泛用作香水和传统医学(例如芳香治疗)中的香料。天然萜烯和萜类化合物的合成变体和衍生物也极大地扩展了香水中使用的香气和食品添加剂中使用的气味的品种。维生素A是萜类化合物。
萜烯可以根据分子中异戊二烯单元的数目进行分类;名称中的前缀表示组装该分子所需的萜烯单元数目。
·半萜由一个异戊二烯单元组成。异戊二烯本身被认为是唯一的半萜,但含氧衍生物如异戊烯醇(prenol)和异戊酸是半萜类化合物。
·单萜由两个异戊二烯单元组成,并且分子式为C10H16。单萜和单萜类化合物的实例包括香叶醇、萜品醇(存在于丁香中)、柠檬烯(存在于柑橘类水果中)、月桂烯(存在于啤酒花中)、芳樟醇(存在于薰衣草中)或蒎烯(存在于松树中)。环烯醚萜类化合物(iridoids)衍生自单萜。
·倍半萜由三个异戊二烯单元组成,并且分子式为C15H24。倍半萜和倍半萜类化合物的实例包括葎草烯、法呢烯、法呢醇。
·二萜由四个异戊二烯单元构成,并且分子式为C20H32。它们来源于香叶基香叶基焦磷酸(geranylgeranyl pyrophosphate)。二萜和二萜类化合物的实例是咖啡醇、咖啡豆醇、瑟模环烯(cembrene)和紫杉二烯(紫杉醇的前体)。二萜也形成了生物学上重要化合物如视黄醇、视黄醛和植醇的基础。
·二倍半萜是具有25个碳和5个异戊二烯单元的萜烯,二倍半萜相对于其他尺寸来说是罕见的。二倍半萜类化合物的一个实例是香叶基法尼醇(geranylfarnesol)。
·三萜由六个异戊二烯单元组成,并且分子式为C30H48。线性三萜角鲨烯是鲨鱼肝油的主要成分,它来源于法尼基焦磷酸的两个分子的还原性偶联。然后对角鲨烯进行生物合成加工以产生羊毛固醇或环阿屯醇,它们是所有类固醇的结构前体。
·三倍半萜(sesquarterpene)由七个异戊二烯单元构成,并且分子式为C35H56。三倍半萜的来源通常是微生物。三倍半萜类化合物的实例是ferrugicadiol和四异戊二烯基姜黄烯(tetraprenylcurcumene)。
·四萜含有八个异戊二烯单元,并且分子式为C40H64。生物学上重要的四萜类化合物包括无环番茄红素、单环γ-胡萝卜素和双环α-胡萝卜素和β-胡萝卜素。
·多萜由许多异戊二烯单元的长链组成。天然橡胶由双键为顺式的聚异戊二烯组成。一些植物产生具有反式双键的聚异戊二烯,称为马来乳胶(gutta-percha)。
·降异戊二烯,例如亚历山大麝香(Muscat of Alexandria)叶中存在的C13-降异戊二烯3-氧代-α-紫罗兰醇和7,8-二氢紫罗兰酮衍生物,例如设拉子(Shiraz)叶(都属于葡萄(Vitis vinifera)物种的两种葡萄)或葡萄酒(负责霞多丽(Chardonnay)中的一些香料特征(spice note))中存在的大柱香波龙烷-3,9-二醇和3-氧代-7,8-二氢-α-紫罗兰醇,其可以由真菌过氧化物酶或糖苷酶产生。
事实上,大多数在动物中的大麻二酚研究都使用单一合成分子CBD。相比之下,全植物提取物通常包括CBD、THC和数百种其他化合物,其中许多化合物彼此相互作用以产生所谓的“随从作用”,其放大了单个组分的治疗活性。当试图解释来自动物研究的数据时,考虑这种作用(或缺乏这种作用)是重要的。例如,萜烯或萜类化合物的药理学重要性通过它们在芳香治疗(一种流行的整体治疗方式)中的作用以及大麻的香气和精神活性气味取决于给定植株中存在的特定萜烯这一事实来突出。在大麻中发现了大约200种萜烯,但只有少数以相关量出现。其中包括单萜、二萜和倍半萜。大麻中的目的萜烯是柠檬烯、蒎烯、芳樟醇、石竹烯和葎草烯。
在一些方面中,使用薄膜装置制备组合物。该装置可用于将溶液施加到例如不锈钢的表面上并随后冷冻。该表面也可以旋转,使得在不希望受任何理论束缚的情况下,认为该旋转促使溶液均匀地应用于表面。溶液可以在低温温度下,例如低于-50℃的温度下冷冻。低温温度包括约-50℃至约-270℃、约-70℃至约-120℃或约-75℃至约-100℃的温度。在一些实施方案中,低温温度为约-90℃。在一些方面中,样品被冷冻储存。在其他方面中,样品被冻干以获得干粉。冻干是本领域技术人员已知的并且在美国专利No.5,756,468、6,440,101、8,579,855和PCT专利申请公开No.WO2009/125986中进行了教导,这些专利通过引用并入本文。在一些方面中,在室温下储存组合物可能是有利的。可以制备冻干样品使得温度从小于-40℃的冻干温度逐渐升高到室温左右的温度,例如约25℃。另外,升温可以在真空下或减压环境和/或水分含量降低的环境(例如干燥器)下进行。
本文所述的物质可以是非活性加工剂。这样的试剂包括氨基酸或氨基酸衍生物,例如亮氨酸、精氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜、丁磺氨钾;或不是氨基酸或不是氨基酸衍生物的其他物质,例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚维酮K25、聚山梨醇酯80和/或硬脂酸钠。
本文所述的物质可包括肺表面活性剂,例如卵磷脂、油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、聚山梨酯和/或胆固醇中的一种或更多种。
III.吸入器装置
本文公开的干粉吸入器可以具有多种形状和尺寸,并且可以是可重复使用的、易于使用的、制造成本低廉和/或者使用塑料或其他可接受的材料以简单的步骤大量生产。本文提供了干粉吸入器的多种实施方案,并且通常,吸入系统包括吸入器、粉末填充筒和空筒。本吸入系统可设计为与任何类型的干粉一起使用。在一个实施方案中,干粉是需要最佳解聚条件的相对黏着的粉末。
可商购获得的多剂量吸入器包括DISKUS、DISKUS和FLEXHALER,仅举几例。例如,吸入器是单位剂量干粉吸入器,其递送用于治疗人糖尿病的人胰岛素制剂。AFREZZA于2014年6月获得美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于治疗1型和2型糖尿病。AFREZZA吸入器是呼吸驱动的多用途吸入器,其将装在筒中的单剂量胰岛素递送到肺,其中胰岛素被吸收到循环中以有效治疗与糖尿病相关的高血糖症。
干粉吸入器,例如在美国专利No.7,305,986、7,464,706、8,499,757、8,636,001和美国专利公开No.20170216538(其公开内容通过引用整体并入本文)中描述的那些,可在吸气操作期间通过在包含单剂量的胶囊或筒中使粉末制剂解聚来产生初级药物颗粒或合适的吸入羽流。在吸入期间从吸入器的接嘴排出的细粉末的量在很大程度上取决于例如粉末制剂中的颗粒间力和吸入器分离这些颗粒以使其适合吸入的效率。通过肺循环递送药物的益处很多,并且包括快速进入动脉循环、避免药物通过肝代谢降解以及易于使用而不会感到不适。
在此处的示例性实施方案中,本装置可以通过数种方法并由多种材料制造。在一个实施方案中,吸入器和筒例如通过注射成型技术、热成型、吹塑成型、压制、3D打印等使用多种塑料材料制成,包括聚丙烯、环烯烃共聚物、尼龙、和其他相容的聚合物等。在某些实施方案中,干粉吸入器可以使用各个部件部分的自上而下组装来组装。在一些实施方案中,吸入器通常以小型尺寸提供,例如尺寸为约1英寸至约5英寸,并且通常宽度和高度小于装置的长度。在某些实施方案中,吸入器以多种形状提供,包括相对矩形的主体,但也可以使用其他形状,例如圆柱形、椭圆形、管状、正方形、长方形和圆形。
吸入器通过使用至少一个相对刚性的流管道路径来使气流进入吸入器,从而有效地流化、解聚或雾化干粉制剂。例如,吸入器装备有用于进入和离开含有干粉的筒的第一气流路径,以及可以与离开筒的第一气流路径汇合的第二空气路径。例如,取决于吸入器构造,流管道可以具有多种形状和尺寸。在一个实施方案中,吸入器是具有例如大约0.065至大约0.200(kPa)/升/分钟的阻力值的高阻力吸入器。因此,在所述系统中,2至20kPa的峰吸入压力降产生的结果峰流量为约7至70升/分钟。这些流量导致超过75%的筒内容物以1至50mg的填充质量分配。在一些实施方案中,这些性能特征由最终使用者在单次吸入操作中实现,以产生大于90%的包含在筒中的粉末的筒分配百分比。
与吸入器一起使用的筒实施方案在美国专利No.8,424,518中进行了描述,其公开内容通过引用整体并入。总之,与本文公开的吸入器实施方案一起使用的筒包括两个部分,但是可以设想其他实施方案。筒被配置成在储存、紧密密封或容纳位置中含有干粉药物,并且可以在吸入器内从粉末容纳位置重新配置为吸入或给药构造。在某些实施方案中,筒包含盖和具有一个或更多个小孔的杯、容纳构造和给药构造、外表面、限定内部容积的内表面;并且容纳构造限制与内部容积的连通,并且分配构造形成穿过所述内部容积的空气通道,以允许气流以预定方式进入和离开内部容积。例如,筒容器可以配置成使得进入筒进气口的气流被引导穿过内部容积内的出气口,以计量离开筒的药物,从而控制粉末的排放速率;并且其中筒中的气流可以基本上垂直于出气口流动方向而翻滚,在通过分配小孔离开之前混合并流化内部容积中的粉末。根据对象的需要或关于粉末和/或活性成分的稳定性的制剂的吸湿性,可将与本吸入器一起使用的筒提供在单独的泡罩(blister)中或组合在泡罩中。
在一些实施方案中,干粉吸入器和筒形成吸入系统,其可以在结构上配置成实现可调节或模块化的气流阻力,因为它可以通过改变系统的气流路径的任何部分处空气管道的横截面积或几何形状来实现。在一个实施方案中,空气管道的干粉吸入器系统几何形状可产生约0.065至约0.200(kPa)/升/分钟的气流阻力值。在其他实施方案中,可以使用止回阀来阻止空气流通过吸入器,直到已经达到期望的压力降(例如4kPa),此时期望的阻力达到在此给出的范围内的值。
在另一个实施方案中,提供了用于将干粉制剂递送给患者的吸入系统。系统包含吸入器,所述吸入器包括被配置为接收容器的容器安装区域和具有至少两个入口小孔和至少一个出口小孔的接嘴;其中所述至少两个入口小孔中的一个入口小孔与所述容器区域连通,并且所述至少两个入口小孔中的一个通过流路径与所述至少一个出口小孔连通,所述流路径被配置为绕过所述容器区域以将干粉制剂递送给患者;其中,配置为绕过容器区域的流管道在吸入期间递送通过吸入器的总流量的30%至90%。
在另一个实施方案中,还提供了用于将干粉制剂递送给患者的干粉吸入系统。系统包含干粉吸入器,所述吸入器包括用于筒的安装和重新配置区域;所述干粉吸入器和组合的筒被配置成具有以下:至少两个气流路径,其是给药构造中的刚性流管道;以及多个结构区域,所述结构区域提供用于在使用中的吸入系统的粉末解聚的机制;其中,用于解聚的多个机制中的至少一个是在容器区域中具有0.5mm至3mm的最小尺寸的团聚物尺寸排阻小孔。
在本文公开的实施方案中,干粉制剂可由结晶粉末、无定形粉末或其组合组成,其中粉末在少于约2秒内从吸入器一致地分配。本吸入器系统具有大约0.065至大约0.200(kPa)/升/分钟的高阻力值。因此,在包含筒的系统中,施加2至20kPa的峰吸入压力降产生大约7至70升/分钟的通过系统的结果峰流量。这些流量导致超过75%的筒内容物以1至30mg或高达50mg的粉末的填充质量分配。在一些实施方案中,这些性能特征由最终使用者在单次吸入操作中实现以产生大于90%的筒分配百分比。在某些实施方案中,吸入器和筒系统被配置为通过从吸入器排出粉末作为递送给患者的连续流或一个或更多个粉末脉冲来提供单剂量。在一个实施方案中,提供了用于将干粉制剂递送至患者肺的吸入系统,其包含配置为具有流管道的干粉吸入器,所述流管道在给药构造中的总流动阻力值范围为0.065至约0.200(kPa)/升/分钟。在该实施方案和其他实施方案中,吸入系统的总流动阻力在0.5kPa至7kPa的压差范围内相对恒定。
吸入器的结构构造可以允许解聚机制以产生大于50%的释放剂量和小于5.8μm空气动力学直径的颗粒。在吸入操作期间,吸入器可以排出容器内含有的超过85%的粉末药物。通常,在此描述的本文的吸入器可以在2至5kPa的压差下,在填充质量范围多至30mg或50mg的情况下,在小于3秒的时间排出超过90%的筒内容物或容器(例如,来自胶囊或装置)内容物。
虽然吸入器主要被描述为呼吸动力的,但在一些实施方案中,吸入器可以提供有用于产生解聚和递送干粉制剂所需的压力差的源。例如,吸入器可以适用于气体动力源,例如压缩气体储存能量源,例如来自氮气罐,其可以在进气口通口处提供。可以提供垫片来捕获羽流,以便患者能够以舒适的速度吸气。
在一些实施方案中,吸入器可以作为可重复使用的吸入器提供,用于递送单个单位剂量。可重复使用的吸入器意味着其可以多次使用,这可以根据待递送的制剂预先确定,并且一旦达到其最大使用就丢弃。或者,干粉吸入器是可重复使用的,并且提供有可更换的筒以供单次使用,以使用对象提供的单次吸入来递送单剂量。在该实施方案中,含有活性成分并包装在例如泡罩包装中的具有特定粉末含量的多个筒可以提供有单个吸入器以供对象多次使用。在该实施方案和其他实施方案中,筒可以包含用于治疗多种病症、疾病或障碍的干粉制剂。
还提供了用于递送可吸入干粉的系统,包含:a)包含药物的干粉,和b)包含粉末容纳筒的吸入器(所述筒包括气体入口和气体出口)以及壳和接嘴,在外壳中安装筒并限定两个流路径,第一流路径允许气体进入筒的气体入口,第二流路径允许气体绕过外壳气体入口;并且在穿过吸入器施加≥2kPa的压力降时,颗粒羽流从接嘴发射,其中50%的所述发射颗粒VMAD≤10μm,其中绕过筒气体入口的流被引导以在该流基本上垂直于气体出口流方向而离开外壳时进行冲击。
提供了用于将干粉制剂递送至患者肺的吸入系统,系统包含干粉吸入器,所述干粉吸入器被配置为具有在给药构造中的总流动阻力值范围为0.065至约0.200(kPa)/升/分钟的流导管。
IV.粉末制剂及其制备方法
本装置和系统可用于肺递送具有广泛特性的粉末。实施方案包括包含以下的系统:吸入器、包含所期望粉末剂量的一体式或可安装单位剂量筒。粉末的肺递送可以包括载体和赋形剂,其安全性和有效性已在可商购获得产品中得到证实。在一些情况下,可以在不使用载体或赋形剂的情况下配制活性剂。干粉可以通过冻干或喷雾干燥多种所期望制剂的溶液或混悬剂来制备。具有约35至约67m2/g的比表面积(specific surface area,SSA)的结晶微粒和无定形微粒表现出有利于将药物递送至肺的特性,例如改善的空气动力学性能和改善的药物吸附。在一些实施方案中,高容量结晶微粒或无定形微粒的比表面积小于35m2/g,并且这些颗粒的比表面积可以为约19m2/g至约30m2/g或约28m2/g至约71m2/g,或约19m2/g至约57m2/g,这取决于活性剂的量。在一些实施方案中,微粒的比表面积范围可以为约4m2/g至约30m2/g并且具有改善的空气动力学特性,如通过粉末的空气动力学特性和流动性所测量的。
在一个实施方案中,干粉药物可以形成颗粒、微粒和微粒的聚集体等,本文称为微粒,它们可以用作载体系统用于将活性剂递送至体内的靶位点。术语“活性剂”在本文中是指可以并入载体中或在没有载体的情况下配制的治疗剂。干粉药物可用于递送具有治疗、预防或诊断活性的生物活性剂。
空气动力学直径为约0.5至约10μm的用于肺递送的微粒可以到达肺并且可以到达体循环并递送活性剂。需要小于约10μm的直径来通过喉的转弯,并且需要约0.5μm或更大的直径以避免被呼出。通常,直径大于10μm或大于20μm的微粒可用于局部递送至呼吸道和肺。除非另有说明,否则直径意指空气动力学直径。
直径为约0.5至约10微米的微粒可以成功地通过大部分天然屏障而到达肺。需要小于约10微米的直径来通过喉的转弯,并且需要约0.5微米或更大的直径以避免被呼出。比表面积(SSA)为约4至约71m2/g的微粒可以表现出有利于将药物递送到肺的特性,例如改善的空气动力学性能和改善的药物吸收。
在某些实施方案中,用于肺递送的组合物提供有活性剂,其包含多个基本均匀形成的微粒,其中所述颗粒具有基本中空的球形结构并且包含不自组装的壳,并且所述颗粒的体积平均几何直径小于等于5μm;其中所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成:在不存在表面活性剂的情况下将赋形剂混合在溶液中,并且同时在高剪切混合器中在高至2,000psi的高压下匀化以形成沉淀物;用去离子水洗涤混悬剂中的沉淀物;浓缩混悬剂并在喷雾干燥装置中干燥混悬剂。
微粒可以具有基本上中空的球形结构并且包括可以是多孔的壳。在某些实施方案中,微粒可以是基本上中空的球形和基本上固体的颗粒,包含所提供的药物和/或药物含量以及制备粉末的过程中的其他要素(factor)。在一个实施方案中,微粒包含相对多孔的颗粒,其平均孔体积为约0.43cm3/g,范围为约0.4cm3/g至约0.45cm3/g,并且平均孔径为约23nm至约30nm,或约23.8nm至26.2nm,如通过本领域已知的技术如BJH吸附或汞孔隙率法测定的。
在本文的一个具体实施方案中,多至约92%的微粒的体积中值几何直径为5.8μm。
所述方法还可以包括在喷雾干燥步骤之前添加并混合包含活性剂或活性成分(例如药物或生物活性剂)的溶液的步骤,使得活性剂或活性成分被吸收和/或截留在颗粒上或颗粒内。在喷雾干燥之前,由该步骤制成的颗粒可以在亚微米尺寸范围内。
组合物的形成包括这样的步骤,其中包含活性剂的物质任选地被过滤或冬化以分离和去除诸如脂质的不需要的物质的层以提高其溶解度。
所述方法还可以包括添加和混合溶液的步骤,混合可以任选地在高剪切混合器中在进行或不进行匀化的情况下进行,在喷雾干燥步骤之前,所述溶液包含活性剂或活性成分(例如药物或生物活性剂),使得活性剂或活性成分被吸收和/或截留在颗粒上或颗粒内。由该步骤制成的颗粒在喷雾干燥之前可以在亚微米尺寸范围内,或者颗粒可以在喷雾干燥期间由溶液形成。
在本文的一些实施方案中,大麻素含量可以为约0.01%(w/w)至约75%(w/w);约1%至约50%(w/w)、约10%(w/w)至约25%(w/w)、或约10%至约20%(w/w)、或5%至约30%,或大于25%。
V.大麻活性剂
用于本文所述的组合物和方法的活性剂包括大麻剂。这些可以包括基于植物的物质和合成物质二者。基于植物的物质可以从植物中获得或化学产生以提供与基于植物的物质中存在的化合物相同的化合物。
1.基于植物的物质
大麻是大麻科开花植物的一个属。所述属内的物种数量存在争议。三个物种可以是公认的:大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabisruderalis);莠草大麻(C.ruderalis)可以包含在大麻(C.sativa)中;所有这三种都可以被视为单一物种大麻的亚种;或大麻可以被接受为单一的未分开的物种。所述属被广泛接受为原产于并起源于中亚,而一些研究人员还认为其也起源于南亚北部(upper SouthAsia)。
该植物也被称为大麻(hemp),尽管该术语通常仅用于指为非药物用途而种植的大麻品种。长期以来,针对大麻纤维、大麻籽及其油、大麻叶(用作蔬菜和果汁以及药用用途),大麻一直被使用。工业大麻产品是由选择产生大量纤维的大麻植物制成的。为了满足联合国麻醉剂公约(UN Narcotics Convention)的要求,一些大麻株被培育成产生最低水平的四氢大麻酚(THC),这是主要的精神活性成分。一些株经过选择性培育以产生最大量的THC(一种大麻素),其强度通过加工(cure)花得到增强。从植物中提取多种化合物,包括麻药(hashish)和大麻油(hash oil)。
2014年估计有1.825亿大麻使用者(占15至64岁人口的3.8%)。从1998年到2014年,这个百分比没有显著变化。大麻可以通过吸食(smoke)、汽化(vaporizing)、在食物中或作为提取物使用。
医用大麻(或医用大麻(medical marijuana))是指使用大麻及其成分大麻素来治疗疾病或改善症状。医用大麻的使用发生在加拿大、比利时、澳大利亚、荷兰、德国、西班牙和美国31个州。
大麻用于减少化学治疗期间的恶心和呕吐,改善患有HIV/AIDS的人的食欲,以及治疗慢性疼痛和肌肉痉挛。大麻素对脑卒中的影响潜力正在初步研究中。短期使用会增加轻微和主要的有害作用。常见的副作用包括头晕、感觉疲倦、呕吐和幻觉。大麻的长期作用尚不清楚。问题包括记忆和认知问题、成瘾风险、年轻人的精神分裂症以及儿童意外服用的风险。
大麻的主要精神活性部分是四氢大麻酚(THC),它是该植物中483种已知化合物之一,包括至少65种其他大麻素。大麻具有精神和身体作用,例如产生“兴奋”或“飘飘然”的感觉、感知的普遍变化、情绪高涨和食欲增加。吸食之后几分钟内起作用,烧煮和食用之后约30至60分钟起作用。它们持续两到六个小时。大麻素的高脂溶解性导致它们在体内长期存在。即使在单次施用THC之后,数周或更长时间(取决于施用量和评估方法的灵敏度)体内仍存在可检测水平的THC。许多研究人员认为这是大麻作用的一个重要因素,可能是因为大麻素可能会在体内积聚,特别是在神经元的脂质膜中。
研究人员已经证实,THC通过其对两种类型的大麻素受体(CB1受体和CB2受体,这两种受体都是G蛋白偶联受体)的作用发挥其最显著的作用。CB1受体主要存在于大脑以及一些外周组织中,而CB2受体主要存在于外周组织中,但也在神经胶质细胞中表达。THC显示通过其对CB1受体的激动剂作用而改变情绪和认知,CB1受体以剂量依赖性方式抑制次级信使系统(腺苷酸环化酶)。这些作用可以被选择性CB1受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)(SR141716)阻断,临床试验表明,它是戒烟、减肥的有效治疗,并且也是控制或降低代谢综合征风险因素的方法。然而,由于CB1受体拮抗剂的烦躁作用,这种药物经常由于这些副作用而停止使用。
通过CB1受体激活,THC间接提高多巴胺释放并产生精神作用。大麻二酚(CBD)还充当μ-和δ-阿片样物质受体的变构调节剂。THC还增强了甘氨酸受体的作用。目前尚不清楚这些行为是否或如何有助于大麻的作用。CBD是5-HT1A受体激动剂,它也可有助于抗焦虑作用。这可能意味着大麻中存在的高浓度CBD显著减轻了THC的致焦虑作用。大麻行业声称,大麻株提供更使人兴奋的精神活性兴奋,而印度大麻株则在身体兴奋时具有更高的镇静作用;然而,研究人员对此具有争议。
2.合成物质
合成大麻素是在体内与大麻素受体结合的一类分子(与THC和CBD连接的受体相同,它们是大麻植物中的大麻素)。它们是滥用药(designer drug),通常喷洒在植物物质上,并且通常被吸食,尽管自2016年以来,它们在美国和英国也以浓缩液体形式食用。它们以药草熏香或“药草吸食混合物”销售。为了责任辩护,它们通常被贴上“不供人食用”的标签。
当药草混合物在2000年代初开始销售时,人们认为它们从天然药草混合物中获得了精神活性作用。相反,2008年的实验室分析表明,许多含有合成大麻素。自2016年以来,合成大麻素是报告的最常见的新精神活性物质。从2008年到2014年,欧洲毒品和毒瘾监测中心(European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction,EMCDDA)报告了142种合成大麻素。为了避开对大麻的法律限制,尝试设计了大量复杂多种的合成大麻素,制造合成大麻素滥用药。
大多数合成大麻素是大麻素受体的激动剂。它们的设计与THC相似,THC是对CB1受体具有最强的结合亲和力的天然大麻素,CB1受体与大麻的精神活性作用或“兴奋”相关。这些合成类似物通常对CB1受体具有更高的结合亲和力和更强的效力。基于基本结构分类的有数个合成大麻素家族(例如,CP-xxx、WIN-xxx、JWH-xxx、UR-xxx和PB-xx)。
报告的使用者负面作用包括心悸、偏执(paranoia)、强烈焦虑、恶心、呕吐、意识错乱、协调性差和癫痫发作。也有报道对重新给药的强烈冲动、戒断症状和持续的渴求。有多起与合成大麻素相关的死亡。美国疾病控制与预防中心(CDC)发现2014年至2015年间由合成大麻素使用导致的死亡数增加了两倍。
使用术语“合成大麻”来描述含有合成大麻素的产品是有争议的并且是用词不当。有人认为含有合成大麻素的产品与大麻完全不同,并且其作用更不可预测得多。由于术语合成不适用于植物,而是适用于植物所含的大麻素(THC),因此术语合成大麻素更为合适。
合成大麻素用于大麻素研究,其聚焦于四氢大麻酚(THC),这是大麻植物中存在的主要精神活性和镇痛化合物。需要合成大麻素的部分原因是对天然大麻素的法律限制,这使得难以获得天然大麻素用于研究。氚标记的大麻素(如CP-55,940)在1990年代初期发现大麻素受体中发挥重要作用。
一些早期的合成大麻素也用于临床。纳比隆(nabilone)是第一代合成THC类似物,自1981年以来一直被用作抗呕吐和恶心的止吐剂(antiemetic)。合成THC(屈大麻酚(marinol)、屈大麻酚(dronabinol))自1985年以来一直被用作止吐剂,并且自1991年以来一直被用作食欲兴奋剂。
由于合成大麻素分子结构不同于THC和其他非法大麻素,因此合成大麻素在技术上并不违法。
合成大麻素有五个主要类别:经典大麻素、非经典大麻素、混合大麻素、氨基烷基吲哚和类花生酸。经典大麻素是基于二苯并吡喃环的THC类似物。它们是在1960年代在THC分离之后开始开发的,并且最初是唯一合成的大麻素。经典大麻素包括纳比隆和屈大麻酚,并且最著名的合成经典大麻素之一是HU-210。HU-210是手性化合物,由希伯来大学的Raphael Mechoulam在1980年代首次合成。
非经典大麻素包括环己基苯酚(CP),它是辉瑞公司在1970年代末期至1980年代首次合成的潜在镇痛药。CP-47,497(CP-47,497-C8)的C8同源物是最早使用的合成大麻素之一。CP-47,497-C8是通过将CP-47,497的二甲基庚基侧链延伸到二甲基辛基侧链而制成的。2008年,法医科学家在名为“香料”的药草混合物中发现了它以及JWH-018(氨基烷基吲哚)。
混合大麻素具有经典和非经典大麻素结构特征的组合。例如,HU-210的衍生物AM-4030是混合大麻素,因为它具有经典大麻素中常见的二苯并吡喃环和非经典大麻素CP家族中常见的脂肪族羟基。
氨基烷基吲哚在结构上与THC不同,并且包括萘甲酰基吲哚(JWH-018)、苯乙酰基吲哚(JWH-250)和苯甲酰基吲哚(AM-2233)。氨基烷基吲哚被认为是合成大麻素混合物中存在的最常见的合成大麻素,可能是因为这些分子比经典和非经典大麻素更容易合成的事实。JWH分子由克莱姆森大学(Clemson University)的John William Huffman教授在1990年代末期首次合成。FBI在2012备忘录中总结,作为J.W.Huffman的研究公布的结果,人们在寻找“类似大麻的兴奋(high)”时会遵循他的制法(recipe)和方法。
类花生酸合成大麻素是内源性大麻素(例如花生四烯酰乙醇胺)的类似物。内源性大麻素是体内天然存在的大麻素。花生四烯酰乙醇胺最著名的合成类似物之一是甲酰胺(methanandamide)。
最近出现的合成大麻素具有甚至更大的结构多样性,可能会颠覆对前几代合成大麻素的法律规定。吲唑甲酰胺基团,包括APINACA(AKB-48),(金刚烷基吲唑甲酰胺)和AB-PINACA(氨基羰基吲唑甲酰胺),是一组新的合成大麻素的实例。大多数秘密制造商和生产商只对合成大麻素的结构进行微小改变,例如将吲哚结构改变为吲唑结构(AM-2201至THJ-2201)或末端氟取代;然而,法医科学家在2013年发现了一个史无前例的种类(group),即喹啉基酯合成大麻素。
PB-22和5F-PB-22是最初合成的包含喹啉亚结构和酯键的大麻素。这些化合物被认为是为了制造合成大麻素前药而合成的,这可能会提高吸收并混淆检测。酯键很容易通过自发或内源的非特异性酯酶水解进行生物降解,这在药物化学中常用于制备酯前药。
尽管大多数合成大麻素不是THC的直接类似物,但它们与THC具有许多共同特征。大多数是脂溶性、非极性、小分子(通常是20至26个碳原子),它们相当易挥发,使它们像THC一样“可吸食”。大多数合成大麻素和THC的另一个共同特征是5至9个饱和碳原子的侧链。已经发现这条5至9个碳原子的链是结合CB1受体的最佳精神活性所需要的。此外,大多数合成大麻素是大麻素受体CB1和CB2二者的激动剂,如THC;然而,它们通常比THC具有更大的结合亲和力,并因此效力更高,如表2所示。由于效力更高,许多合成大麻素的标准剂量可能低于1mg。
VI.治疗疾病和病症
治疗方法包括向需要治疗的患者提供包含筒的干粉吸入器,并让患者通过干粉吸入器深吸约3至4秒以递送剂量,所述筒含有一定剂量的可吸入制剂,所述制剂包含大麻剂和可药用载体和/或赋形剂。在该方法中,患者此后可以恢复正常的呼吸模式。
医用大麻有数个潜在的有益效果。有限的证据表明它在慢性疼痛和肌肉痉挛中有帮助。其他证据表明,它用于减少化学治疗期间的恶心、改善HIV/AIDS患者的食欲、改善睡眠并改善图雷特综合征(Tourette syndrome)中的抽搐。当常规治疗无效时,大麻素也被推荐用于厌食、关节炎、偏头痛和青光眼。建议在妊娠期间停止使用大麻。
1.恶心
医用大麻对化学治疗引起的恶心和呕吐(CINV)有一些效果,并且对于那些在优先治疗之后没有改善的人来说可能是合理的选择。比较研究发现大麻素在控制CINV方面比一些常规止吐剂(例如丙氯拉嗪、异丙嗪和甲氧氯普胺)更有效,但由于头晕、烦躁和幻觉等副作用,这些药物的使用频率较低。长期使用大麻可能会导致恶心和呕吐,这种情况被称为大麻素剧吐综合征。
2016年Cochrane的一篇综述称,大麻素在治疗儿童中化学治疗引起的恶心方面“可能有效”,但副作用谱(profile)很高(主要是嗜睡、头晕、情绪改变和食欲提高)。不太常见的副作用是眼问题、直立性低血压、肌肉颤搐、瘙痒症、模糊、幻觉、头晕和口干。
2.HIV/AIDS
缺乏证据证明大麻和大麻素在治疗患有HIV/AIDS患者或与AIDS相关的厌食方面的有效性和安全性。截至2013年,目前的研究受到偏倚、样本量小和缺乏长期数据的影响。
3.疼痛
2017年的一篇综述(review)发现了证明大麻在缓解数种病症中的慢性疼痛的有效性的仅有的有限证据。另一篇综述发现了证明使用大麻治疗周围神经病的初步证据,但几乎没有证据表明对其他类型的长期疼痛有益。
当吸入大麻以缓解疼痛时,大麻素的血液水平比使用经口产品时上升得更快,在三分钟内达到峰值,并在七分钟内获得镇痛效果。2014年的一篇综述发现,吸食大麻对慢性非癌性疼痛有效的有限且薄弱的证据。2015年的荟萃分析发现,吸入的医用大麻在短期内有效减轻六分之一到五分之一的患者的神经性疼痛。2015年的另一篇综述发现了证明医用大麻在与传统镇痛药组合时对神经性疼痛有效的有限的证据。2011年的一篇综述认为大麻通常是安全的,并且在姑息治疗中显示比阿片样药物更安全。
4.神经问题
大麻在治疗神经问题(包括多发性硬化(multiple sclerosis,MS)、癫痫和运动问题)中的有效性尚不清楚。Δ9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)提取物的组合可以主观缓解痉挛,但客观的治疗后评估并未显示出显著变化。证据还表明,经口大麻提取物有效减少以患者为中心的痉挛措施(measure of spasticity)。如果其他治疗无效,则大麻试验被认为是合理的选择。它用于MS已在十个国家获得批准。2012年的一篇综述发现,没有耐受、滥用或成瘾问题。
5.癫痫
癫痫(也称为癫痫发作障碍)是一种慢性脑病症,其特征是无端(即与可逆压力源无关)且间隔>24小时的反复癫痫发作(≥2次)。单次癫痫发作不被视为癫痫发作。癫痫通常是特发性的,但多种脑部疾病,如畸形、脑卒中和肿瘤可导致症状性癫痫。
6.德拉韦综合征
德拉韦综合征是严重的婴儿期发病的遗传且耐药性癫痫综合征,具有独特但复杂的电临床表现。德拉韦综合征的发作发生在出生后的第一年期间,在以前健康且发育正常的婴儿中出现阵挛性癫痫发作(抽搐)和强直-阵挛(惊厥)癫痫发作。症状在大约5月龄时达到高峰,并且最晚在15月龄时开始出现。其他癫痫发作发生在1至4岁,例如长时间的局灶性认知障碍性癫痫发作和短暂失神性癫痫发作,并且这些癫痫发作的持续时间在此期间减少,但频率增加。预后很差,大约14%的儿童死亡。死亡可能是由于癫痫发作本身、由于长时间身体活动不足而引起的感染、或由于存在晚期神经退行性疾病或意识水平受损(需要饲管)。死亡也可能由于不确定的原因而突然发生,通常是由于神经的持续衰退或癫痫的不明原因猝死。
7.伦诺克斯-加斯托综合征(LGS)
LGS是一种具有多种癫痫发作类型的癫痫,特别是强直(僵硬)和张力缺乏(跌落)癫痫发作。根据Trevathan等人在1997年12月版的Epilepsia中,估计LGS的患病率占儿童癫痫病例的3%至4%。LGS影响美国14,500至18,500名18岁以下儿童和超过30,000名儿童和成人。80%患有LGS的儿童在成年期继续出现癫痫发作、精神、智力和行为缺陷。LGS引起的癫痫发作难以控制并且通常需要终生治疗。此外,(大麻二酚经口溶液)用于治疗与德拉韦综合征和LGS相关的癫痫发作。
8.结节性硬化复合症
结节性硬化复合症(TSC)是一种神经皮肤综合征,发生在六千分之一的儿童中;85%的病例涉及TSC1基因(9q34)的突变(其控制着错构瘤蛋白(hamartin)的产生)或TSC2基因(16p13.3)的突变(其控制着结节蛋白的产生)。这些蛋白质充当生长抑制剂。如果父母中的任何一方患有这种病症,孩子就有50%的风险患有这种病症。然而,新突变占病例的三分之二。患有TSC的患者的肿瘤或异常表现在不同年龄和多个器官,包括脑、心脏、眼、肾、肺和皮肤中。
9.雷特综合征
雷特综合征(RTT)是一种罕见的、非遗传性的X连锁神经发育病症,影响大约每10,000至15,000名存活女性出生人数(birth)中的1名。RTT最常见的原因是编码甲基-CpG结合蛋白2(MeCP2)的基因中的杂合从头突变(de-novo mutation)导致MeCP2蛋白功能丧失。所述病症主要影响女性,并且其导致受影响儿童的神经元发育和功能异常。RTT的症状学是进行性的,从生命的大约6至18个月早期发病,随后在1到4岁时进入快速破坏阶段。这个阶段的特征是丧失有目的的手部技能、口语丧失、呼吸和心脏紊乱、小头畸形和孤独症样行为。在消退期之后,患者进入长期稳定期,其中与破坏性阶段相关的大多数损伤与失用症、运动问题和癫痫发作一起持续存在。随着时间的推移,患者的运动功能继续恶化,导致活动性下降、脊柱侧弯、僵硬、肌肉无力和痉挛。
10.孤独症谱系障碍
孤独症谱系障碍是神经发育病症,其特征是社交互动和沟通受损、行为模式重复和刻板,以及智力发育不均衡,通常伴有智力残疾。症状始于童年早期。尽管有证据支持遗传因素,但大多数儿童的病因尚不清楚;在一些患者中,病症可能是由医疗状况引起的。诊断基于发育史和观察结果。治疗包括行为管理,并且有时包括药物治疗。孤独症谱系障碍代表了一系列被认为是神经发育病症的神经发育差异。
11.创伤后应激障碍
有表明医用大麻有效减轻创伤后应激障碍症状的初步证据,但截至2017年,尚无足够证据证实其对这种病症的有效性。
12.神经退行性疾病
A.帕金森病
帕金森病(Parkinson's disease,PD)是主要影响运动系统的中枢神经系统的长期退行性病症。这些症状通常会随着时间的推移缓慢出现。在疾病早期,最明显的是颤抖、僵硬、运动缓慢和行走困难。也可能出现思维和行为问题。痴呆在疾病的晚期变得很常见。抑郁症和焦虑症在超过三分之一的患有PD的患者中也很常见。其他症状包括感觉、睡眠和情绪问题。主要运动症状统称为“帕金森综合征”或“帕金森综合症”。
帕金森病的病因通常未知,但据信与遗传和环境因素二者有关。那些有家庭成员受影响的人更有可能自己患上这种疾病。接触某些农药的人和曾有头部受伤的人的风险也提高,而吸食烟草者和喝咖啡或茶的人的风险降低。所述疾病的运动症状是由于中脑区域黑质中的细胞死亡引起的。这导致这些区域中没有足够的多巴胺。这种细胞死亡的原因知之甚少,但涉及到蛋白质在神经元中的路易体中的积累。典型病例的诊断主要基于症状,使用检验例如神经影像来排除其他疾病。
帕金森病无法治愈。初始治疗通常使用抗帕金森药物L-多巴(左旋多巴),一旦左旋多巴变得不那么有效,就会使用多巴胺激动剂。随着疾病的进展和神经元的持续丢失,这些药物变得不那么有效,同时它们引起以无意识扭动运动为特征的并发症。膳食和某些形式的康复在改善症状方面显示出一些有效性。在药物无效的严重情况下,手术放置用于深脑刺激的微电极已被用于减少运动症状。治疗PD非运动相关症状(如睡眠障碍和情绪问题)的证据较少。
B.亨廷顿病
亨廷顿病。亨廷顿病(Huntington’s disease,HD)也称为亨廷顿舞蹈病,是一种导致脑细胞死亡的遗传性病症。最早的症状通常是情绪或智力方面的细微问题。通常是缺乏协调性,随后通常是步态不稳定。随着疾病的进展,不协调、不稳定的身体运动变得更加明显。身体能力逐渐恶化,直到协调运动变得困难并且人无法说话。心智能力通常会下降为痴呆。具体症状在人之间有些变化。症状通常在30至50岁之间开始,但可以从任何年龄开始。这种疾病可能在每一连续代中在生命中更早发生。大约8%的病例在20岁之前开始,并且通常表现出与帕金森病更相似的症状。患有HD的人经常低估他们问题的程度。
HD通常遗传自其父母,有10%病例是由于新突变。所述疾病是由个体的称为亨廷顿蛋白(Huntingtin)的基因的两个拷贝中任一个中的常染色体显性突变引起的。这意味着受影响人的孩子通常有50%的几率遗传这种疾病。亨廷顿基因为也称为“亨廷顿”的蛋白质提供遗传信息。编码亨廷顿蛋白的基因中CAG(胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤)三联体重复的扩增导致异常蛋白质,其通过尚未完全理解的机制逐渐损害脑中的细胞。无论症状是否存在,通过遗传测试进行诊断,可以在任何时间点进行。这一事实引发了一些伦理争论:个体被认为足够成熟以选择测试的年龄;父母是否有权让孩子进行测试;以及管理机密性和测试结果的公开。
HD无法治愈。在所述疾病的后期阶段需要全时护理。治疗可以缓解一些症状,并在某些方面改善生活质量。用于治疗运动问题的最佳证据是利用丁苯那嗪。HD影响了欧洲人后裔中的十万分之4到15。其在日本很少见,以及在非洲以不明的几率发生。这种疾病同样影响男性和女性。诸如肺炎、心脏病和跌倒造成的身体伤害等并发症降低预期寿命。在约9%的病例中,自杀是导致死亡的原因。死亡通常发生在首次检测到疾病后的15至20年。
亨廷顿病的症状最通常35至44岁之间变得明显,但其可以在从婴儿到老年的任何年龄开始。在早期阶段,人格、认知和身体技能有微妙的变化。通常首先注意到身体症状,因为认知和行为症状在早期阶段通常没有严重到被独自识别。几乎所有患有亨廷顿病的人最终都表现出类似的身体症状,但认知和行为症状的发作、进展和程度在个体之间存在显著差异。
最具特征的初始身体症状是急动、随机和无法控制的运动,称为舞蹈病。舞蹈病最初可能表现为一般的不安,小的无意引发或未完成的运动,缺乏协调或减慢的扫视眼运动。这些轻微的运动异常通常发生在运动功能障碍的更明显体征之前至少三年。随着病症的进展,出现症状的明显表现,例如僵硬、扭动运动或异常姿势。这些体征表明脑中负责运动的系统受到了影响。精神运动功能变得越来越受损,因此任何需要肌肉控制的运动都受到影响。常见的后果是身体不稳定、异常的面部表情以及咀嚼、吞咽和说话困难。进食困难通常会导致体重减轻,并可能导致营养不良。睡眠障碍也是相关的症状。青少年HD与这些症状的不同之处在于其通常进展得更快并且舞蹈病短暂表现,如果有的话,以僵硬为主要症状。癫痫发作也是这种形式的HD的常见症状。
认知能力逐渐受损。特别受影响的是执行功能,包括计划、认知灵活性、抽象思维、规则获取、启动适当的行动以及抑制不当行为。随着疾病的进展,往往会出现记忆缺陷。报告的损伤范围从短期记忆缺陷到长期记忆困难,包括偶发性记忆(人的生命记忆)、程序性(记忆身体如何进行活动)和工作记忆。随着时间的推移,认知问题往往恶化,最终导致痴呆。这种缺陷模式被称为皮质下痴呆综合征,以区别于皮质痴呆的典型效应,例如阿尔茨海默病。
报告的神经精神症状表现为焦虑、抑郁、情绪表现降低(情绪迟钝)、自我中心、攻击行为和强迫行为,后者可导致或加重成瘾,包括酗酒、赌博和性欲亢进。还观察到识别其他人的负面表达的困难。这些症状的患病率在研究之间差异很大,精神疾病终生患病率估计为33%至76%。对于许多患者及其家属而言,这些症状是该疾病中最令人痛苦的方面,通常影响日常功能并构成制度化的原因。自杀念头和自杀企图比一般人群更常见。通常,个人具有降低的对舞蹈病、认知和情绪障碍的认识。
突变体亨廷顿在整个身体中表达并且与外周组织中的异常相关,所述外周组织中的异常由脑外的这样的表达引起。这些异常包括肌肉萎缩、心力衰竭、葡萄糖耐量降低、体重减轻、骨质疏松症和睾丸萎缩。
所有人有两个拷贝的亨廷顿基因(HTT),其编码亨廷顿蛋白(HTT)。该基因也被称为HD和IT15,代表“目的转录物15(interesting transcript15)”。该基因的一部分是称为三核苷酸重复的重复部分,其长度在个体之间不同并且在世代之间可以改变长度。如果在健康基因存在重复,则动态突变可能增加重复计数并导致缺陷基因。当该重复部分的长度达到一定阈值时,其产生蛋白质的改变形式,称为突变体亨廷顿蛋白(mHTT)。这些蛋白质的不同功能是病理变化的原因,其反过来引起疾病症状。亨廷顿病突变在遗传上是显性的并且几乎完全渗透:任一个人HTT等位基因突变都导致疾病。其不是根据性别遗传,但是基因重复部分的长度及其严重性可能受到受影响父母性别的影响。
HD是数种三核苷酸重复疾病之一,其由基因重复部分的长度超过正常范围引起。HTT基因位于4号染色体4的短臂上4p16.3处。HTT包含三个DNA碱基-胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)-重复多次的的序列(即,...CAGCAGCAG...),称为三核苷酸重复。CAG是氨基酸谷氨酰胺的3字母遗传密码(密码子),因此它们的系列导致产生称为聚谷氨酰胺束(或polyQ束)的谷氨酰胺链,以及该基因的重复部分,PolyQ区域。
通常,人们在polyQ区域中具有少于36个重复的谷氨酰胺,这导致产生细胞质蛋白质亨廷顿蛋白。然而,36个或更多个谷氨酰胺的序列导致产生具有不同特征的蛋白质。这种被称为突变亨廷顿蛋白(mHTT)的改变形式增加了某些类型神经元的衰变速率。脑区域具有不同的量的神经元并且依赖于这些类型的神经元,并因此受到影响。通常,CAG重复的数与该过程受影响的程度有关,并且占症状发作年龄变化的约60%。其余变异归因于环境和其他改变HD机制的基因。36至39个重复导致疾病的降低的外显率形式,晚得多的发病和缓慢的症状进展。在某些情况下,发病可能是如此晚,以至于症状从未被注意到。由于具有非常大的重复计数,HD具有完全的外显率并且可以在20岁以下发生,此时其被称为青少年HD、不能运动的僵硬或Westphal变体HD。这占HD携带者的约7%。
13.精神分裂症
精神分裂症是一种以行为异常、言语怪异和理解现实能力下降为特征的精神疾病。其他症状可能包括错误的信念、不清楚或混乱的思维、听到不存在的声音、减少社交参与和情感表达以及缺乏动力。精神分裂症患者通常还有另外的心理健康问题,例如焦虑、抑郁或物质使用障碍。症状通常是逐渐出现的,从青年时期开始,并且在许多情况下永远不会消退。
精神分裂症的原因包括环境和遗传因素。可能的环境因素包括在城市长大、青春期时使用大麻、某些感染、患者父母的年龄以及怀孕期间营养不良。遗传因素包括多种常见和罕见的遗传变异。诊断基于观察到的行为、患者的报告经历和其他熟悉该患者的人的报告。在诊断过程中,还必须考虑患者的文化。截至2013年,没有客观的测试。精神分裂症并不意味着“分裂人格”或分离性身份识别障碍,在公众认知中它经常被与这些病症混淆。
治疗的主要支柱是抗精神病药物,以及咨询、职业培训和社会康复。目前尚不清楚典型或非典型抗精神病药哪种更好。对于那些使用其他抗精神病药物而没有改善的人,可以尝试使用氯氮平。在对自己或他人有风险的更严重的情况下,可能需要非自愿住院,尽管现在住院时间比以前更短且频率更低。
大约0.3%至0.7%的人在其一生中受到精神分裂症的影响。2013年,全球估计有2360万例病例。男性更容易受到影响,并且平均发病年龄较早。大约20%的人最终表现良好,并且少数人完全康复。大约50%的人有终生损伤。社会问题例如长期失业、贫困和无家可归很常见。患有所述病症的人的平均预期寿命比普通人群少10至25年。这是身体健康问题增加和自杀率升高(约5%)的结果。2015年,全球估计有17,000人死于与精神分裂症相关或由精神分裂症引起的行为。
14.脑卒中
脑卒中是一种医疗状况,其中流向脑的血流不畅会导致细胞死亡。脑卒中有两种主要类型:缺血性(由于缺乏血流)和出血性(由于出血)。它们导致部分脑无法正常工作。脑卒中的体征和症状可能包括身体一侧无法移动或感觉,理解或说话有问题,感觉世界在旋转,或一侧视力丧失。脑卒中发生之后很快就会出现体征和症状。如果症状持续不到一两个小时,则称为短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)或小-脑卒中。出血性脑卒中也可能与严重的头痛相关。脑卒中的症状可能是永久性的。长期并发症可能包括肺炎或膀胱失控。
脑卒中的主要风险因素是高血压。其他风险因素包括吸食烟草、肥胖、高血脂、糖尿病、既往TIA和心房颤动。缺血性脑卒中通常是由血管阻塞引起的,但也有不太常见的原因。出血性脑卒中是由直接出血进入脑或进入脑膜之间的空间引起的。出血可能由于脑动脉瘤破裂发生。诊断通常使用医学成像,例如CT扫描或磁共振成像(MRI)扫描以及身体检查。进行其他测试,例如心电图(ECG)和血液测试,以确定风险因素并排除其他可能的原因。低血糖可能会导致类似的症状。
预防措施包括降低风险因素,以及可能的阿司匹林、他汀类药物、在患有问题性狭窄的患者中打开通往脑的动脉的手术,以及在患有心房颤动的患者中使用华法林。脑卒中或TIA通常需要紧急护理。如果在三到四个半小时内检测到缺血性脑卒中,可以用可以分解血凝块的药物治疗。应该使用阿司匹林。一些出血性脑卒中从手术中受益。试图恢复丧失功能的治疗称为脑卒中康复,并且理想情况下在脑卒中单元内进行;但是,这些在世界大部分地区都不可用。
脑卒中可分为两大类:缺血性和出血性。缺血性脑卒中是向脑的供血中断引起的,而出血性脑卒中是由血管破裂或血管结构异常引起的。大约87%的脑卒中是缺血性的,其余为出血性的。出血可在缺血区域内发生,这种状况称为“出血性转化”。目前尚不清楚有多少出血性脑卒中实际上是从缺血性脑卒中开始的。
定义。在1970年代,世界卫生组织(World Health Organization)将脑卒中定义为“持续超过24小时或在24小时内因死亡而中断的脑血管原因的神经缺损”,但“脑卒中”一词已有数百年历史。该定义旨在反映组织损伤的可逆性,并为此目的而设计,任意选择24小时的时间范围。24小时限制将脑卒中与短暂性脑缺血发作分开,短暂性脑缺血发作是一种脑卒中症状的相关综合征,可在24小时内完全消退。随着早期给予时可以降低脑卒中严重性的治疗的可用性,许多人现在更喜欢替代术语,例如脑发作和急性缺血性脑血管综合征(分别以心脏病发作和急性冠脉综合征为模型),以反映脑卒中症状的紧迫性和需要迅速采取行动。
在缺血性脑卒中中,对部分脑的血液供应减少,导致该区域的脑组织功能障碍。发生这种情况的原因有四个:血栓形成(局部形成的血凝块阻塞血管)、栓塞(身体其他部位的栓塞导致阻塞,见下文)、全身性低灌注(血液供应普遍减少、例如处于休克),或脑静脉窦血栓形成。没有明显解释的脑卒中被称为“隐源性”(来源不明);这占所有缺血性脑卒中的30%至40%。
急性缺血性卒中有多种分类系统。牛津社区脑卒中项目分类(Oxford CommunityStroke Project,OCSP,也称为班福德或牛津分类)主要依赖于初始症状;根据症状的程度,脑卒中发作分为完全前循环梗死(total anterior circulation infarct,TACI)、部分前循环梗死(partial anterior circulation infarct,PACI)、腔隙性脑梗死(LACI)或后循环梗塞(POCI)。这四种实体预测脑卒中的程度、受影响的脑区域、根本原因和预后。TOAST(Org10172在急性脑卒中治疗中的试验)分类基于临床症状以及进一步调查的结果;在此基础上,脑卒中被分类为由于(1)由于大动脉动脉粥样硬化引起的血栓形成或栓塞,(2)源自心脏的栓塞,(3)小血管完全阻塞,(4)其他已确定原因,(5)未确定原因(两类可能原因,未确定原因或调查不完整)。兴奋剂例如可卡因和甲基苯丙胺的使用者患缺血性脑卒中的风险很高。
出血性脑卒中有两种主要类型:脑出血,其基本上是由于脑实质出血(脑组织内出血)或脑室内出血(脑室系统内出血)的脑自身内出血(当脑中的动脉破裂时,周围组织充满血液);以及蛛网膜下腔出血,其基本上是发生在脑组织外但仍在颅骨内的出血,并且恰好在蛛网膜和软膜(围绕脑的三层脑膜的脆弱的最内层)之间。
以上两种主要类型的出血性脑卒中也是两种不同形式的颅内出血,即颅顶内任何部位的血液积聚;但不将其他形式的颅内出血,例如硬脑膜外血肿(颅骨和硬膜之间出血,硬膜是围绕脑的脑膜的厚的最外层)和硬脑膜下血肿(硬膜下腔出血)考虑为“出血性脑卒中。”
出血性脑卒中可能发生在脑血管改变的背景下,例如脑淀粉样血管病、脑动静脉畸形和颅内动脉瘤,这可能导致脑实质或蛛网膜下腔出血。
除了神经功能损伤外,出血性脑卒中通常引起特定症状(例如,蛛网膜下腔出血通常会导致称为霹雳性头痛的严重头痛)或显示先前头部受伤的证据。
体征和症状。脑卒中症状通常在几秒到几分钟内突然开始,并且在大多数情况下不会进一步发展。症状取决于受影响的脑区域。受影响的脑区域越广泛,可能丧失的功能就越多。某些形式的脑卒中可能会导致其他症状。例如,在颅内出血中,受影响的区域可能会压迫其他结构。除了蛛网膜下腔出血和脑静脉栓塞形成以及偶尔的脑内出血外,大多数形式的脑卒中不伴随有头痛。
早期识别。已经提出了多种系统来提高对脑卒中的识别。不同的发现能够不同程度地预测脑卒中的存在与否。突然出现的面部无力、臂滑移(即,如果一个人在被要求抬起双臂时,不由自主地让一只手臂向下滑移)和言语异常是最有可能使得正确识别脑卒中病例的发现,当至少其中之一存在时,可能性提高5.5)。同样地,当所有这三个都不存在时,脑卒中的可能性显著降低(可能性比值为0.39)。虽然这些发现对于诊断脑卒中并不完美,但事实上它们可以相对快速且容易地进行评价,并且这无疑使得它们在急性环境中非常有价值。
记住脑卒中警告信号的助记符号是FAST(面部下垂、臂无力、言语困难和呼叫紧急服务的时间),正如英国卫生部(Department of Health)和脑卒中协会(StrokeAssociation)、美国脑卒中协会、国家脑卒中协会(美国)、洛杉矶院前脑卒中筛查(L LosAngeles Prehospital Stroke Screen,APSS)和辛辛那提院前脑卒中量表(CincinnatiPrehospital Stroke Scale,CPSS)所倡导的那样。专业指南建议使用这些量表。
对于被转诊到急诊室的人来说,早期识别脑卒中被认为很重要,因为这可以加快诊断测试和治疗。为此,推荐使用称为ROSIER(急诊室脑卒中识别)的评分系统;它基于病史和体格检查的特征。
15.抑郁
重性抑郁症(Major depressive disorder,MDD),也简称为抑郁,是一种精神病症,其特征是在大多数情况下都会出现的至少两周的情绪低落。它通常伴随着低自尊、对通常愉快的活动失去兴趣、精力不足和没有明确原因的疼痛。人们有时也可能有错误的信念,或者看到或听到别人看不到或听不到的东西。有些人的抑郁期被他们正常的年份隔开,而另一些人几乎总是出现症状。重性抑郁症会对一个人的个人生活、工作生活或教育,以及睡眠、饮食习惯和整体健康产生负面影响。2%至8%的患有重性抑郁症的成年人死于自杀,以及约50%的死于自杀者患有抑郁或其他情绪障碍。
原因被认为是遗传、环境和心理因素的组合。风险因素包括该病症的家族史、重大生活变化、某些药物、慢性健康问题和药物滥用。大约40%的风险显示与遗传相关。重性抑郁症的诊断基于个人报告的经历和精神状态检查。没有针对重性抑郁症的实验室测试。但是,可以进行测试以排除可能导致类似症状的身体状况。重性抑郁症比悲伤更严重并且持续时间更长,而悲伤是生活的正常一部分。
通常,人们接受咨询和抗抑郁药物。药物显示是有效的,但作用可能只在具有最严重抑郁的人中显著。尚不清楚药物是否会影响自杀风险。使用的咨询类型包括认知行为治疗(cognitive behavioral therapy,CBT)和人际关系治疗。如果其他措施无效,可以考虑电休克治疗(ECT)。在有自我伤害风险的情况下,住院治疗可能是必要的,并且可能偶尔会违背个人的意愿。
2015年,重性抑郁症影响了大约2.16亿人(占世界人口的3%)。在其生命中的某一时刻受到影响的人的百分比从日本的7%到法国的21%不等。与发展中国家(11%)相比,发达国家的终身比率更高(15%)。其导致第二多的生活在残疾中(lived with disability)的年,仅次于下腰痛。最常见的发病时间是个人的20多岁和30多岁。女性受影响的频率大约是男性的两倍。
16.颅脑损伤
颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI),也称为颅内损伤,发生在外力损伤脑时。TBI可以根据严重性、机制(闭合性或穿透性头部损伤)或其他特征(例如,发生在特定位置或广泛区域)进行分类。头部损伤是一个更广泛的类别,可能涉及对其他结构例如头皮和颅骨的损害。TBI可导致身体、认知、社会、情感和行为症状,并且其结局可从完全康复到永久性残疾或死亡。
原因包括跌倒、车辆碰撞和暴力。脑外伤是由于颅内突然加速或减速或通过运动和突然撞击二者的复杂组合而发生的。除了受伤瞬间造成的伤害外,受伤之后几分钟到几天内的多种事件都可能导致继发性损伤。这些过程包括脑血流和颅骨内压力的改变。用于诊断的一些成像技术包括计算机断层扫描和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)。
预防措施包括在车辆中使用保护技术,例如安全带和运动或摩托车头盔,以及对减少碰撞次数的努力,例如安全教育计划和交通法规的执行。根据受伤情况,所需的治疗可能很少,或者可能包括干预措施例如药物、紧急手术或几年后的手术。物理治疗、言语治疗、文娱治疗、职业治疗和视觉治疗可用于康复。咨询、支持性就业和社区支持服务也可以有用。
TBI是全世界死亡和残疾的主要原因之一,尤其是在儿童和青年人中。男性比女性更频繁地遭受脑损伤。20世纪见证了诊断和治疗的发展,降低了死亡率并改善了结局。
颅脑损伤被定义为由外部机械力造成的大脑损伤,外部机械力例如快速加速或减速、撞击、冲击波或射弹穿透。脑功能暂时或永久受损,并且结构损伤可能用当前技术检测到,也可能检测不到。
TBI是获得性脑损伤(出生之后发生的脑损伤)的两个子集之一;另一个子集是非颅脑损伤,它不涉及外部机械力(实例包括脑卒中和感染)。所有颅脑损伤都是头部损伤,但后一个术语也可能指头部其他部位的损伤。然而,头部损伤和脑损伤这两个术语经常互换使用。同样,脑损伤属于中枢神经系统损伤和神经外伤的分类。在神经心理学研究文献中,术语“颅脑损伤”通常用于指非穿透性颅脑损伤。
TBI通常根据严重性、损伤的解剖特征和机制(致病力)进行分类。与机制相关的分类将TBI分为闭合性头部损伤和穿透性头部损伤。闭合性(也称为非穿透性或钝性)损伤发生在大脑未暴露时。穿透性或开放性头部损伤发生在物体刺穿颅骨并破坏脑膜(围绕脑的最外层膜)时。
脑损伤可分为轻度、中度和重度类别。格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)是最常用的用于分类TBI严重程度的系统,根据对刺激的言语、运动和睁眼反应,将一个人的意识水平分级为3至15。一般认为,GCS 13或以上的TBI为轻度,9至12为中度,以及8或以下为重度。幼儿也有类似的系统。然而,GCS分级系统预测结局的能力有限。因此,其他分类系统(如表中所示的分类系统)也可用于帮助确定严重性。国防部(Department ofDefense)和退伍军人事务部(Department of Veterans Affairs)开发的当前模型使用复苏之后的GCS、创伤后遗忘症(post-traumatic amnesia,PTA)持续时间和意识的丧失(lossof consciousness,LOC)的所有三个标准。还建议使用神经影像上可见的变化,例如肿胀、局灶性病变或弥漫性损伤作为分类方法。还存在分级量表来对轻度TBI(通常称为脑震荡)的严重程度进行分类;这些使用LOC、PTA和其他脑震荡症状的持续时间。
还存在通过其病理特征对TBI进行分类的系统。病变可以是轴外的(发生在颅骨内但在脑外)或轴内(发生在脑组织内)。TBI造成的损伤可以是局灶性的或扩散性的,分别局限于特定区域或以更一般的方式分布。但是,在给定的情况下,两种类型的损伤都存在是很常见的。
弥漫性损伤在神经影像研究中几乎没有表现出明显损伤,但可以通过尸检显微镜技术观察到损伤,并且在2000年代初期,研究人员发现弥散张量成像(diffusion tensorimaging,DTI)(一种处理MRI图像的方法,其显示白质束)是一种显示弥漫性轴突损伤程度的有效工具。被认为是弥漫性的损伤的类型包括水肿(肿胀)和弥漫性轴突损伤,这是对轴突(包括白质束和皮质投射)的广泛损伤。被认为是弥漫性的损伤的类型包括脑震荡和弥漫性轴突损伤,对轴突在包括白质和大脑半球在内的区域的广泛损伤。
局灶性损伤通常会产生与受损区域功能相关的症状。研究表明,非穿透性颅脑损伤中最常见的具有局灶性病变的区域是眶额皮质(额叶的下表面)和前颞叶,这些区域涉及社会行为、情绪调节、嗅觉、和决策,因此中至重度TBI之后常见社会/情感和判断缺陷。当不太常见的受影响区域(例如运动或语言区域)分别受损时,也会出现症状例如轻偏瘫或失语。
当组织被切割或撕裂时,会发生一种类型的局灶性损伤,即脑裂伤。这样的撕裂在眶额皮质中尤其常见,这是因为眼上方的内部颅骨脊上有骨前突。在类似的损伤即脑挫伤(脑组织瘀伤)中,血液在组织之间混合。相反,颅内出血涉及不与组织混合的出血。
血肿(也是局灶性病变)是由出血引起的脑内或脑周围的血液聚集。脑内出血(脑组织本身出血)是一种轴内病变。轴外病变包括硬脑膜外血肿、硬脑膜下血肿、蛛网膜下腔出血和脑室内出血。硬脑膜外血肿涉及颅骨和硬膜(这是围绕脑的三层膜中的最外层)之间的区域出血。在硬脑膜下血肿中,出血发生在硬膜和蛛网膜之间。蛛网膜下腔出血涉及出血进入蛛网膜和软膜之间的空间。当脑室中出血时会发生脑室内出血。
症状取决于TBI的类型(弥漫性或局灶性)和受影响的脑部分。与右侧脑受伤的人相比,左侧脑受伤的人失去意识的持续时间往往更长。症状还取决于损伤的严重程度。对于轻度TBI,患者可能维持有意识或可能丧失意识几秒钟或几分钟。轻度TBI的其他症状包括头痛、呕吐、恶心、缺乏运动协调、头晕、平衡困难、头晕目眩(lightheadedness)、视力模糊或眼疲劳、耳鸣、口中味道不好、疲劳或嗜睡,以及睡眠模式的改变。认知和情绪症状包括行为或情绪变化、混乱以及记忆、专注、注意力或思维有问题。轻度TBI症状也可能出现在中度和重度损伤中。
患有中度或重度TBI的人可能会具有持续性头痛、反复呕吐或恶心、抽搐、无法醒来、一个或两个瞳孔散大、口齿不清、失语(找词困难)、构音障碍(导致言语混乱的肌无力)、四肢无力或麻木、丧失协调、意识错乱、烦躁或激越。中度至重度TBI的常见长期症状是适当社会行为的改变、社会判断缺陷和认知改变,尤其是持续注意力、处理速度和执行功能方面的问题。60.9%患有TBI的个体出现述情障碍,即识别、理解、处理和描述情绪的缺陷。认知和社会缺陷对中度至重度TBI患者的日常生活有长期影响,但可以通过适当的康复来改善。
当颅骨内的压力(颅内压,简称ICP)升得太高时,可能会致命。ICP升高的体征包括意识水平下降、身体一侧瘫痪或虚弱,以及瞳孔扩大,即无法对光做出收缩反应或反应缓慢。库欣三联征(Cushing's triad),即心率缓慢伴高血压和呼吸抑制,是ICP显著升高的典型表现。瞳孔不等,瞳孔大小不等,是严重TBI的另一个体征。异常姿势是由严重的弥漫性损伤或高ICP引起的四肢的特征性定位,是预示性的体征。
患有中度至重度TBI的幼儿可能有其中一些症状,但难以沟通。在幼儿中观察到的其他体征包括持续哭泣、无法得到安慰、无精打采、拒绝喂奶或进食以及易激惹。
在美国,TBI最常见的原因包括暴力、交通事故、建筑和运动。摩托车是主要原因,在发展中国家的重要性随着其他原因的减少而提高。据估计,美国每年有160万到380万例颅脑损伤是由体育和娱乐活动造成的。在2至4岁的儿童中,跌倒是TBI最常见的原因,而在年龄较大的儿童中,交通事故与跌倒竞争最常见的原因。TBI是虐待儿童造成的第三大常见伤害。虐待导致19%的小儿脑外伤病例,并且这些病例的死亡率更高。然而男性患TBI的可能性是两倍。家庭暴力是TBI的另一个原因,工作相关和工业事故也是如此。枪支和爆炸造成的爆炸损伤是TBI的其他原因,这是战区死亡和残疾的主要原因。此外,(用大麻植物提取物配制的THC/大麻二酚口腔黏膜喷雾溶液)可用于治疗多发性硬化症。
17.眼疾病
眼的疾病,称为眼疾病,包括广泛多种疾病。与此特别相关的两种是青光眼、黄斑变性和视网膜色素变性。
青光眼是一组眼疾病,会导致视神经受损并导致视力丧失。最常见的类型是开角型青光眼,较少见的类型包括闭角型青光眼和正常眼压型青光眼。开角型青光眼随着时间的推移缓慢发展并且没有疼痛。如果不治疗,周边视力可能会开始下降,然后是中心视力,导致失明。闭角型青光眼可能逐渐或突然出现。突然的出现可能涉及严重的眼痛、视力模糊、瞳孔中度散大、眼睛发红和恶心。青光眼造成的视力丧失一旦发生即是永久性的。
青光眼的危险因素包括眼压升高、该病症的家族史和高血压。对于眼压,通常使用大于21mmHg或2.8kPa的值,较高的压力会导致更大的风险。然而,有些人可能有多年的高眼压,并且从未出现损伤。相反,视神经损伤可能发生在正常压力下,称为正常眼压型青光眼。开角型青光眼的机制被认为是房水缓慢地通过小梁网排出,而在闭角型青光眼中,虹膜阻塞了小梁网。诊断是通过散瞳检查。视神经通常显示异常量的凹陷(cupping)。
如果及早治疗,可以通过药物、激光治疗或手术来减缓或阻止疾病的进展。这些治疗的目的是降低眼压。有许多不同类别的青光眼药物可供选择。激光治疗可能对开角型和闭角型青光眼都有效。许多类型的青光眼手术可用于对其他措施响应不充分的人。闭角型青光眼的治疗是医疗紧急情况。
全球有约600万至6700万人患有青光眼。这种疾病在美国影响了大约200万人。它在老年人中更常见。闭角型青光眼在女性中更为常见。在世界范围内,青光眼是仅次于白内障的第二大失明原因。
黄斑变性,也称为年龄相关的黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD或ARMD),是可能导致视野中心视力模糊或无视力的医学病症。早期通常没有任何症状。然而,随着时间的推移,有些人的视力会逐渐恶化,这可能会影响一只或两只眼睛。虽然它不会导致完全失明,但中心视力的丧失会使人难以识别面孔、驾驶、阅读或进行日常生活中的其他活动。也可能出现视觉幻觉,但这些并不代表精神疾病。
黄斑变性通常发生在老年人身上。遗传因素和吸烟也有影响。这是由于视网膜黄斑受损。诊断是通过完整的眼科检查。严重程度分为早期、中期和晚期型。晚期型又分为“干型”和“湿型”,而干型占病例的90%。
预防措施包括锻炼、健康饮食和不吸烟。抗氧化维生素和矿物质显示对预防没有用。没有治愈或治疗可以恢复已经失去的视力。在湿型中,注射到眼中的抗VEGF药物或不太常见的激光凝固或光动力治疗可能会减缓恶化。已经患有这种疾病的人服用补充剂可能会减缓进展。
2015年,它影响了全球620万人。2013年,它是继白内障、早产和青光眼之后的第四大最常见失明原因。它最常见于50岁以上的人群,并且在美国是该年龄组视力丧失的最常见原因。大约0.4%的50至60岁的人患有所述疾病,而0.7%的60至70岁的人、2.3%的70至80岁的人以及近12%的80岁以上的人患有所述疾病。
视网膜色素变性(RP)是导致视力丧失的眼遗传病症。症状包括夜间视物困难和周边视力(侧视)下降。症状的发作通常是渐进的。随着周边视力的恶化,人们可能会体验到“隧道视觉”。完全失明并不常见。
视网膜色素变性通常遗传自患者的父母。涉及50多个基因之一的突变。潜在的机制涉及眼后部视杆感光细胞的逐渐丧失。这随后通常是视锥感光细胞的丧失。诊断是通过检查视网膜发现深色色素沉积。其他支持性测试可能包括视网膜电图、视野测试或遗传测试。
目前没有治愈视网膜色素变性的方法。解决该问题的措施可能包括使用低视力辅助设施、便携式照明设备或导盲犬。维生素A棕榈酸酯补充剂可以有助于减缓恶化。对于某些患有严重疾病的人,视觉假体可以是一种选择。据估计,每4,000人中就有1人受到影响。发病通常在儿童时期,但有些直到成年才受到影响。
18.焦虑
焦虑症是一组以强烈的焦虑和恐惧感为特征的精神病症。焦虑是对未来事件的担忧,而恐惧是对当前事件的反应。这些感觉可能会导致身体症状,例如心率加快和颤抖。有数种焦虑症,包括广义焦虑症、特定恐惧症、社交焦虑症、分离焦虑症、广场恐惧症、惊恐症和选择性缄默症。所述病症因导致症状的原因而异。人们通常患有超过一种焦虑症。
焦虑症的原因是遗传和环境因素的组合。风险因素包括虐待儿童史、精神病症家族史和贫困。焦虑症常与其他精神病症一起出现,特别是重性抑郁症、人格障碍和物质使用障碍。要被诊断出症状通常需要存在至少6个月,超过该情况的预期并降低功能。可能导致类似症状的其他问题包括甲状腺功能亢进;心脏病;咖啡因、酒精或大麻的使用;以及停用某些药物等。
大约12%的人在某一年受到焦虑症的影响,并且5%至30%的人在一生中受到影响。它们发生在女性身上的频率大约是男性的两倍,并且通常在25岁之前开始。最常见的是特定恐惧症(影响近12%)和社交焦虑症(影响10%)。恐惧症主要影响15至35岁的人,并且在55岁后之变得不那么常见。美国和欧洲的发病率显示更高。
19.PTSD
创伤后应激障碍(PTSD)是一种精神病症,可在人暴露于创伤性事件(例如性侵犯、战争、交通碰撞或其他生命威胁)之后发生。症状可能包括令人不安的想法、感觉或梦(与事件相关)、对创伤相关线索的精神或身体苦恼、试图避免与创伤相关的线索、一个人的思维和感受方式的改变以及或战或逃反应。这些症状在事件发生后持续超过一个月。幼儿不太可能表现出苦恼,而是可能通过游戏来表达他们的记忆。患有PTSD的人自杀和故意自我伤害的风险更高。
大多数经历过创伤性事件的人不会发生PTSD。与经历非攻击性创伤(如事故和自然灾害)的人相比,经历人际创伤例如强奸或虐待儿童的人更容易患上PTSD。大约一半的人在被强奸之后发生PTSD。与成人相比,儿童在创伤之后发生PTSD的可能性更小,尤其是10岁以下儿童。诊断基于创伤事件之后出现的特定症状。
当咨询针对有早期症状的人时,预防可能是可能的,但在向所有遭受创伤的个体提供咨询时无效,无论是否存在症状。PTSD患者的主要治疗是咨询(心理治疗)和药物。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类型的抗抑郁药是PTSD的一线药物,并且对大约一半的人有益。来自药物的益处少于咨询所见的益处。尚不清楚一起使用药物和咨询是否比单独使用任何一种方法具有更大的益处。其他药物没有足够的证据支持它们的使用,并且就苯二氮类药物而言,可能会使结局恶化。
在美国,大约3.5%的成年人在某一年患有PTSD,而9%的人在他们生命中的某个时刻发生PTSD。在世界其他大部分地区,给定年份的比率为0.5%至1%。武装冲突区域的发生率可能更高。[2]它在女性中比男性中更常见。至少从古希腊时代开始,就已经记录了与创伤相关的精神病症的症状。在世界大战期间,这种状况以多种术语而闻名,包括“炮弹休克”和“战争神经症”。
20.其他状况
可以使用本文公开的大麻干粉制剂治疗的其他病症包括用于治疗神经性皮炎、接触性湿疹、变态反应,用于预防或治疗光毒性反应,用于治疗聚合性(conglobata)、瘙痒性皮肤病、酒渣鼻、口周皮炎、痤疮、聚合性痤疮、银屑病(寻常型、关节病型、脓疱型)、蚊叮咬、皮肤萎缩(尤其是可的松相关的皮肤变化)、变应性鼻炎、privinismus、结膜炎、外耳炎、支气管哮喘、结核病硬化复合症、伦诺克斯-加斯托综合征、COPD、克罗恩病、溃疡性结肠炎、结节病或者软组织或关节的炎性-风湿性疾病、移植物抗宿主病或外部真菌病。
VII.实施例
包括以下实施例以演示一些优选的实施方案。本领域技术人员应当理解,在下面的实施例中公开的技术代表了发明人发现的在实施方案的实践中很好地发挥作用的技术,并因此可以被认为是构成其实践的优选模式。然而,本领域技术人员根据本公开内容应理解,可在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下,对所公开的具体实施方案作出许多变化而仍然获得相同或相似的结果。
实施例1
使用TFF技术开发了用于吸入的含有25%(w/w)大麻二酚(CBD)的干粉制剂,并使用PennCenturyTMDP4干粉吹入器TM在大鼠中进行了药代动力学(PK)研究,目标递送剂量为10mg/kg CBD。血浆中的Cmax为471ng/mL,并且Tmax为5分钟(施用吸入的干粉剂量之后的第一个时间点)。血浆中CBD水平在5至15分钟内从471ng/mL下降到263ng/mL,并随后在30分钟至8小时的时间范围内保持相对恒定在116ng/mL至246ng/mL。为了比较和对比该TFF-CBD吸入粉末的血浆水平,在et al.(2017)报道的在大鼠中的吸入CBD药代动力学研究中,使用溶解在乙醇溶液中并加热蒸发的CBD,发明人根据本文中的信息计算出CBD的施用量为1.798mg,或7.98mg/kg的递送剂量(根据Wang et al.,2014计算;DD=C×RMV×D,其中DD是以mg为单位的递送剂量,C是以mg/L为单位的药物粉末在空气中的浓度,RMV是以L/分钟为单位的大鼠每分钟呼吸量(对于大鼠,RMV(L/分钟)以=0.608×BW(kg)0.852计算),并且D是以分钟为单位的暴露持续时间;基于20mg CBD雾化到9.5L给药室;计算的RMV为0.17L/分钟,平均体重225g并且暴露时间为5分钟)。该et al.(2017)研究发现,将大鼠从其吸入给药室中取出之后,CBD血清水平立即达到峰值,为约220ng/mL,随后在4小时内迅速下降至低于约20ng/mL的基线,并在24小时内持续下降。这种在8小时内维持相对恒定的血浆水平的TFF-CBD吸入粉末与et al.(2017)报道的血清水平迅速下降的吸入CBD乙醇溶液相比存在差异。可能的解释包括TFF-CBD粉末可以更好地避免肺清除,并且沉积在肺中的TFF-CBD粉末颗粒继续溶解并从肺吸收到血浆中。(Beinborn et al.,2012;Wang et al.,2014;Carvalho et al.,2014)。此外,在发明人的PK研究中,在8小时之后用TFF-CBD给药之后大鼠肺中的CBD量范围为412μg至1.78mg(平均831.4±508.1μg),表明TFF-CBD在肺中仍可用于全身性地吸收。基于这些结果,可以根据所期望的治疗指征减少或增加本研究中TFF-CBD的目标递送剂量(10mg/kg)。作为比较,根据如Consroe et al.(1991)报道的亨廷顿病患者的CBD血浆水平,经口施用的CBD剂量为10mg/kg/天,这是的推荐维持剂量,通过经口施用6周使得稳态CBD血浆水平为5.9至11.2ng/mL。值得注意的是,Consroeet al.(1991)报道,对于亨廷顿氏病,他们的给药水平既没有症状有效性也没有毒性。本研究在大鼠中产生了约200ng/mL的TFF-CBD血浆水平,并且与CBD溶液的IV施用相比,在本研究中产生的CBD吸入粉末在吸入相同mg/kg剂量的干粉之后达到更高和更持久的血浆水平。
为了通过干粉吸入研究较低剂量的TFF-CBD粉末的血浆水平,使用PennCenturyTMDP4干粉吹入器TM对大鼠进行另一项药代动力学研究,目标递送剂量为3mg/kg和1mg/kg CBD。而在3mg/kg剂量的情况下在血浆中Cmax为301ng/mL,并且Tmax为5分钟(施用吸入干粉剂量之后的第一个时间点),在1mg/kg的情况下在血浆中Cmax为118ng/mL并且Tmax为15分钟(施用吸入干粉剂量之后的第二个时间点)(参见图4)。当与在et al.(2017)报道的大鼠药代动力学研究中作为CBD血清水平的汽化CBD液体相比,在1mg/kg剂量的TFF-CBD干粉吸入的情况下在大鼠血浆中的CBD水平与以约8mg/kg的高得多剂量递送汽化CBD在大鼠血清中的CBD水平相当。换句话说,TFF-CBD干粉吸入在递送CBD方面比汽化的CBD液体更有效。因此,与通过吸入的汽化CBD液体相比,通过干粉吸入递送TFF-CBD粉末需要更低的剂量就能达到相似的CBD全身水平,因此表明TFF-CBD在等同剂量下将表现出更好的有效性。
发明人还注意到,在该研究中,吸入的TFF-CBD在大鼠中具有良好的耐受性,并且在试验时间段内施用吸入的TFF-CBD之后,大鼠没有表现出任何激越或异常活动。
表1.TFF制造的TFF大麻素制剂列表*
缩写:大麻二酚(CBD)、甘露糖醇(MAN)、乳糖(LAC)、L-亮氨酸(LEU)、卵磷脂(LEC)、海藻糖(TRE)
*-使用薄膜冷冻技术制备制剂1至27。将示例性大麻素、CBD和赋形剂以表1中给出的量溶解在溶剂中。将溶液施加到旋转的不锈钢筒上,将其在表1中列出的温度下低温冷却。将冷冻样品收集在含有液氮的不锈钢托盘中。然后将样品储存在-80℃冰箱中以除去多余的液氮,然后通过升华去除溶剂以产生用于干粉吸入的粉末。
表2.TFF-大麻素的空气动力学特性*
*-如实施例1所述制备的示例性制剂7、9、11、13和26中用于吸入的TFF-CBD粉末的气溶胶特性。FPF是空气动力学直径小于5微米的回收的药物的量,并且被报道作为%回收剂量或%递送剂量。%回收剂量(即%计量剂量)是指从胶囊、装置、适配器、进气口和冲击器的所有状态回收的药物。%递送剂量(即%排放剂量)是指排放的回收药物,并且不包括保留在胶囊和装置中的药物(因此,它仅包含来自适配器、进气口和冲击器所有阶段的药物)。
表3.大鼠血浆中的大麻二酚浓度*
*-在大鼠中对适用于吸入的示例性制剂#26干粉进行药代动力学研究。作为比较,测试了含有在5%(v/v)乙醇中的8mg/mL CBD、4%(v/v)Cremophor EL、6%(v/v)吐温80和在盐水溶液中的0.1%(w/v)抗坏血酸的静脉内溶液以进行比较。静脉内注射是通过导管进行的。所述研究通过由PennCenturyTMDP4吹入器TM施用的干粉吸入(10mg/kg)对6只大鼠进行,并且对5只大鼠静脉内施用(10mg/kg)。将干粉制剂使用no.200,尺寸75μm的筛进行筛分,然后装载到DP4设备。在每个时间点取大鼠血液样品250μL,并且通过离心分离血浆。将乙腈(600μL)添加至100μL血浆样品并涡旋30秒。将水(3.0mL)添加至样品并涡旋30秒。将乙酸乙酯(3.0mL)添加至样品并涡旋1分钟。然后将样品在10℃下以4000rpm离心15分钟。将有机层分离、干燥并用200μL稀释剂(水/乙腈30/70v/v)复溶,以在210nm处通过HPLC/UV分析CBD的量。药代动力学数据见表3。
实施例2
开发了用于吸入的含有萜烯的CBD干粉制剂,萜烯是很容易蒸发的芳香化合物并且鼻子很容易感觉到,并存在于水果、花和包括大麻在内的所有药草中。萜烯作为与大麻素具有协同治疗作用的实例被包括在内,通过影响CBD使用者的感官体验(包括口味、风味等)来增强体验。因此,萜烯可以提供随从作用,或者换句话说,当将萜烯添加至大麻素时,可以产生协同益处,从而增强治疗益处,例如放松。通过将萜烯以20mg/mL的浓度分散在乙醇、乙腈和乙酸乙酯中来制备萜烯储备溶液。然后将萜烯储备溶液以2.5%或5.0%(w/w)的萜烯量添加至300(LH300)。在烘箱中在40℃下除去混合物中的溶剂持续15至45分钟。通过滚动或V形混合器将含有萜烯的LH300与用于吸入的CBD干粉制剂(制剂26)共混,以产生含有萜烯的用于吸入的CBD干粉制剂。LH300中萜烯的最高回收率是通过使用浓度为2.5%(w/w)的乙腈或乙酸乙酯溶剂而获得的(产量超过50%),而LH300中萜烯的最高量是在乙醇或乙酸乙酯中的5.0%(w/w)萜烯的情况下得到的(LH300中的萜烯超过1.8%(w/w))。LH300中萜烯的量通过HPLC/UV在205nm的检测波长下确定。
表4.在LH300的情况下的萜烯浓度
*********
可根据本公开内容在没有过度实验的情况下实施和实践本文中所公开和要求保护的所有组合物和方法。虽然已经根据优选实施方案描述了本公开内容的组合物和方法,但是对于本领域技术人员明显的是,在不脱离本公开内容的理念、精神和范围的情况下可对本文中所述的组合物和/或方法以及方法的步骤或方法的步骤顺序进行变化。更具体地,明显的是,与化学和生理学二者相关的某些试剂可代替本文中所述的试剂,同时获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员显而易见的所有这样的类似替代和修改被视为在所附权利要求书限定的本公开内容的精神、范围和概念内。
VIII.参考文献
以下参考文献就其提供补充本文中阐述的示例性操作或其他细节而言具体地通过引用并入本文。
Beinborn NA,Du J,Wiederhold NP,Smyth HD,Williams RO,3rd.Dry powderinsufflation of crystalline and amorphous voriconazole formulations producedby thin film freezing to mice.Eur J Pharm Biopharm.2012;81(3):600-8.
Carvalho SR,Watts AB,Peters JI,Liu S,Hengsawas S,Escotet-Espinoza MS,et al.Characterization and pharmacokinetic analysis of crystalline versusamorphous rapamycin dry powder via pulmonary administration in rats.Eur JPharm Biopharm.2014;88(1):136-47.
Consroe P,Laguna J,Allender J,Snider S,Stern L,Sandyk R,etal.Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington′s disease.PharmacolBiochem Behav.1991;40(3):701-8.
Hlozek T,Uttl L,Kaderabek L,Balikova M,Lhotkova E,Horsley RR,etal.Pharmacokinetic and behavioural profile of THC,CBD,and THC+CBD combinationafter pulmonary,oral,and subcutaneous administration in rats and confirmationof conversion in vivo of CBD to THC.Eur Neuropsychopharmacol.2017;27(12):1223-37.
Wang Y-B,Watts AB,Peters JI,Liu S,Batra A,Williams RO,3rd.In vitroand in vivo performance of dry powder inhalation formulations:comparison ofparticles prepared by thin film freezing and micronization.AAPSPharmSciTech.2014;15(4):981-93.
Claims (34)
1.薄膜冷冻(TFF)制剂,其包含一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂,并且任选地还包含一种或更多种非活性加工剂。
2.权利要求1所述的TFF制剂,其中所述制剂是干粉组合物。
3.权利要求1至2所述的TFF制剂,其中所述制剂是药物吸入组合物。
4.权利要求1至3所述的TFF制剂,其中所述制剂中的所述一种或更多种大麻素是无定形的。
5.权利要求1至3所述的TFF制剂,其中所述制剂是无定形的。
6.权利要求1至3所述的TFF制剂,其中所述制剂中的所述一种或更多种大麻素是结晶。
7.权利要求1至3所述的TFF制剂,其中所述制剂是结晶制剂。
8.权利要求1至3所述的TFF制剂,其中所述制剂是结晶制剂和无定形制剂的混合物。
9.权利要求1至8所述的TFF制剂,其中所述一种或更多种赋形剂包含糖或糖衍生物,例如甘露糖醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、淀粉、纤维素、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、多汁乳菇醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡萄糖醇或麦芽糖糊精。
10.权利要求1至9所述的TFF制剂,其中所述一种或更多种非活性加工剂是氨基酸或氨基酸衍生物或者非氨基酸或非氨基酸衍生物,所述氨基酸或氨基酸衍生物例如亮氨酸、精氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜、丁磺氨钾;所述非氨基酸或非氨基酸衍生物例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚维酮K25或硬脂酸钠。
11.权利要求1至10所述的TFF制剂,其还包含肺表面活性剂,例如其中所述肺表面活性剂包含卵磷脂、油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁或胆固醇中的一种或更多种。
12.权利要求1至11所述的TFF制剂,其中大麻素:赋形剂:非活性加工剂的比率为10至90:10至90:0至90,比率为25至35:65至75:0:10,或比率为25:70:5。
13.权利要求1至12所述的TFF制剂,其中颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约0.5微米至约8微米,更优选地约1微米至约5微米。
14.权利要求1至13所述的TFF制剂,其中一种或更多种大麻素是基于植物的大麻素或合成大麻素或其混合物。
15.权利要求1至14所述的TFF制剂,其中所述制剂还包含四氢大麻酚。
16.权利要求1至15所述的TFF制剂,其中所述一种或更多种大麻素包含大麻二酚(CBD),例如其中所述制剂包含比率为25:70:5的CBD:甘露糖醇:亮氨酸。
17.权利要求1至15所述的TFF制剂,其还包含萜烯。
18.方法,其包括通过吸入施用根据权利要求1至17所述的TFF制剂。
19.权利要求18所述的方法,其中所述对象患有肺疾病,例如COPD或哮喘。
20.权利要求18所述的方法,其中所述对象患有神经系统疾病或病症,例如阿尔茨海默病、癫痫、孤独症谱系障碍、PTSD、帕金森病、亨廷顿病、精神分裂症、脑卒中、重性抑郁症或颅脑损伤。
21.权利要求18所述的方法,其中所述对象患有眼疾病,例如黄斑变性、青光眼或视网膜色素变性(RP)。
22.权利要求18所述的方法,其中所述对象患有癌症、雷特综合征(RTT)、伦诺克斯-加斯托综合征(LGS)、结节性硬化复合症(TSC)、德拉韦综合征、恶心、焦虑、疼痛、张力失常、糖尿病、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物抗宿主病(GVHD)或HIV感染。
23.权利要求16至22所述的方法,其中施用使用包含所述TFF制剂的干粉吸入器装置。
24.权利要求16至23所述的方法,其中所述TFF制剂每周施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14次或者每天施用1、2、3、4、5或6次,或者长期施用。
25.权利要求16至24所述的方法,其中所述对象用至少其他治疗进行治疗。
26.权利要求25所述的方法,其中所述其他治疗(a)通过肺途径给予,(b)通过非肺途径给予,(c)在所述TFF制剂之前、与所述TFF制剂同时或在所述TFF制剂之后给予,(d)与所述TFF制剂共同配制,或(e)不与所述TFF制剂共同配制。
27.权利要求25所述的方法,其中所述其他治疗是第二吸入治疗,并且所述第二吸入治疗使用与所述TFF制剂相同的干粉吸入器但在与所述TFF制剂不同的隔室中施用。
28.权利要求16至27所述的方法,其中所述TFF制剂的单剂量为0.1mg至100mg。
29.权利要求16至28所述的方法,其中所述TFF制剂的总剂量为0.1g至10g。
30.干粉吸入器,其包含根据权利要求1至17所述的TFF制剂。
31.制备薄膜冷冻(TFF)制剂的方法,所述制剂包含一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂和任选地一种或更多种非活性加工剂,所述方法包括:
(a)在一种或更多种溶剂中混合一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂和一种或更多种任选的非活性加工剂以产生溶液;
(b)将所述溶液施加到冷却至-60℃或更低的转筒上以产生冷冻溶液;
(c)在液氮、机械冷却中或在通过干冰冷却的托盘中收集所述冷冻溶液;
(d)将所述冷冻溶液储存在-80℃下以去除残留的液氮;以及
(e)通过升华去除溶剂。
32.权利要求31所述的方法,其中所述制剂还包含肺表面活性剂。
33.权利要求31至32所述的方法,其中所述制剂还包含萜烯。
34.权利要求31至33所述的方法,其中所述一种或更多种大麻素包含大麻二酚(CBD),例如,其中所述制剂包含比率为25:70:5的CBD:甘露糖醇:亮氨酸。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962902095P | 2019-09-18 | 2019-09-18 | |
US62/902,095 | 2019-09-18 | ||
PCT/US2020/051388 WO2021055672A1 (en) | 2019-09-18 | 2020-09-18 | Compositions of cannabinoids for delivery by inhalation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115151248A true CN115151248A (zh) | 2022-10-04 |
Family
ID=74883080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080079499.3A Pending CN115151248A (zh) | 2019-09-18 | 2020-09-18 | 用于通过吸入递送的大麻素组合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220339227A1 (zh) |
EP (1) | EP4041208A4 (zh) |
JP (1) | JP2022548377A (zh) |
KR (1) | KR20220064376A (zh) |
CN (1) | CN115151248A (zh) |
AU (1) | AU2020349528A1 (zh) |
CA (1) | CA3151048A1 (zh) |
WO (1) | WO2021055672A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4120854A4 (en) * | 2020-03-19 | 2024-03-27 | Tff Pharmaceuticals Inc | INHALATION OF DRIED PARTICLES FOR ADMINISTRATION OF CANNABIS |
JP7469550B1 (ja) | 2022-10-21 | 2024-04-16 | 第一工業製薬株式会社 | 固体組成物及びその製造方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070098864A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-05-03 | Zijlstra Gerrit S | Process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freezing drying |
US20180271826A1 (en) * | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Colorado Can Llc | Dry powders of cannabinoids and methods for preparing dry powders |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI366460B (en) * | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
CA2976004C (en) * | 2015-02-05 | 2020-06-02 | Colorado Can Llc | Purified cbd and cbda, and methods, compositions and products employing cbd or cbda |
WO2017127641A1 (en) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Flurry Powders | Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation |
EP4079291A1 (en) * | 2016-01-29 | 2022-10-26 | MannKind Corporation | Dry powder inhaler |
EP3503875A4 (en) * | 2016-08-29 | 2020-06-24 | Canopy Growth Corporation | WATER-SOLUBLE COMPOSITIONS WITH CLEANED CANNABINOIDS |
CA3056286A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | CannTab Therapeutics Limited | Modified release multi-layer tablet cannabinoid formulations |
EP3634452A4 (en) * | 2017-05-13 | 2020-06-03 | Alvit LCS Pharma Ltd. | SUBLINGUAL CANNABINOID COMPOSITIONS |
-
2020
- 2020-09-18 WO PCT/US2020/051388 patent/WO2021055672A1/en unknown
- 2020-09-18 US US17/642,295 patent/US20220339227A1/en active Pending
- 2020-09-18 CA CA3151048A patent/CA3151048A1/en active Pending
- 2020-09-18 KR KR1020227010654A patent/KR20220064376A/ko active Search and Examination
- 2020-09-18 CN CN202080079499.3A patent/CN115151248A/zh active Pending
- 2020-09-18 EP EP20866650.3A patent/EP4041208A4/en active Pending
- 2020-09-18 AU AU2020349528A patent/AU2020349528A1/en active Pending
- 2020-09-18 JP JP2022517780A patent/JP2022548377A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070098864A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-05-03 | Zijlstra Gerrit S | Process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freezing drying |
US20180271826A1 (en) * | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Colorado Can Llc | Dry powders of cannabinoids and methods for preparing dry powders |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
姚静等: "《药物冻干制剂技术的设计及应用》", 中国医药科技出版社, pages: 107 - 108 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3151048A1 (en) | 2021-03-25 |
EP4041208A1 (en) | 2022-08-17 |
WO2021055672A1 (en) | 2021-03-25 |
JP2022548377A (ja) | 2022-11-18 |
US20220339227A1 (en) | 2022-10-27 |
EP4041208A4 (en) | 2023-07-19 |
KR20220064376A (ko) | 2022-05-18 |
AU2020349528A1 (en) | 2022-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Stella et al. | Cannabinoid formulations and delivery systems: Current and future options to treat pain | |
US20180000727A1 (en) | Composition and methods to improve stability, dosing, pharmacodynamics and product shelf life of endocannabinoids, phytocannabinoids and synthetic cannabinoids delivered by nasal inhaer | |
AU2018286647B2 (en) | Sleep disorder compositions and treatments thereof | |
WO2021003467A1 (en) | Metered dosing compositions and methods of use of psychedelic compounds | |
WO2017183011A1 (en) | Water soluble cannabinoid inclusion complexes | |
WO2018175637A1 (en) | Dry powders of cannabinoids and methods for preparing dry powders | |
BR112020027080A2 (pt) | Composição e método para tratar dor | |
JP2010503664A (ja) | 水不溶性医薬活性物質の舌下、頬若しくは経口投与のための医薬投薬単位 | |
JP2017516868A (ja) | 持続性抑制を増加させ、二次性不眠症を治療する方法 | |
US20220339227A1 (en) | Compositions of cannabinoids for delivery by inhalation | |
JP2022554420A (ja) | 超微粒化合物を含む組成物およびその製造 | |
BR112020027060A2 (pt) | Composição de canabinoide e método para tratar tept e/ou ansiedade | |
WO2019175290A1 (en) | Cannabis or cannabis derived compositions for promoting cessation of chemical dependence | |
WO2024059819A2 (en) | Compositions of cannabinoids for delivery by inhalation | |
EP4243796A1 (en) | Improved use of cannabinoids in the treatment of epilepsy | |
CN110200953B (zh) | 大麻素在制备吸入给药药物中的应用 | |
DE212021000392U1 (de) | Arzneimittelverabreichungsvorrichtungen zum Verabreichen von Substanzen in einen Körperhohlraum durch heterogene Aerolisierung zum Behandeln von Binge-Eating-Störungen und/oder Adipositas | |
US20230117531A1 (en) | Dried particle inhalation for delivery of cannabis | |
US20230241082A1 (en) | Pulmonary formulation comprising cannabinoids | |
EP4329737A1 (en) | Ketamine and cannabis for the treatment of emotional disorders | |
Bruni et al. | Recent Cannabinoid Delivery Systems |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |