KR20220064376A - 흡입에 의한 전달을 위한 칸나비노이드의 조성물 - Google Patents

흡입에 의한 전달을 위한 칸나비노이드의 조성물 Download PDF

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KR20220064376A
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tff
cannabinoids
disease
dry powder
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KR1020227010654A
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로버트 오. 윌리엄스
채호 문
존 제이. 코렝
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더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
티에프에프 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 (a) 식물-기반 칸나비디올(pCBD) 조성물, 또는 (b) 식물-기반 테트라하이드로칸나비놀 조성물(pTHC); 또는 (c) 합성 칸나비디올 조성물(sCBD), 또는 (d) 합성 테트라하이드로칸나비놀 조성물(sTHC), 또는 (e) 식물-기반 테트라하이드로칸나비놀 조성물(pTHC)과 조합된 식물-기반 칸나비디올(pCBD) 조성물, 또는 (f) 합성 테트라히드로칸나비놀 조성물(sTHC)과 조합된 합성 칸나비디올 조성물(sCBD)의 건조 분말 조성물, 및 건조 분말 흡입기를 사용하여 대상체의 기도로 상기 건조 분말 조성물의 전달에 관한 것이다.

Description

흡입에 의한 전달을 위한 칸나비노이드의 조성물
우선권 주장
본 출원은 전문이 본원에 참조로 포함되는 2019년 9월 18일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제62/902,095호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
배경
I. 기술분야
본 발명은 폐로의 흡입 및/또는 폐를 통한 흡입에 의한 투여에 사용되는 건조 분말의 제조에서 칸나비노이드(cannabinoid)(예를 들어, 칸나비디올(CBD))의 박막 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 다양한 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
II. 관련 기술
경구 전달로부터의 칸나비노이드, 예를 들면, CBD의 생체 이용률은 낮고 가변적이며 세계 보건 기구의 추정치는 약 6%이다. 따라서, 전달을 위해 더 많은 경구 용량이 필요하지만 이는 결과적으로 부작용의 가능성을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, CBD가 정맥 투여로 전달되는 경우 Cmax가 너무 높아서 부작용이 발생할 수 있다. 또한, 동물에게 정맥 주사할 경우 혈장 내 CBD 수준은 유지되지 않고 4시간 이내에 기준선에 가깝게 급격히 감소한다. 따라서, CBD에 대한 더 높은 생체이용률을 달성하는 방법은 투여량 % 및 지속성 둘 다에서 매우 유리할 것이다.
국소 및 전신 질환 또는 장애를 치료하기 위한 정량 흡입기 및 건조 분말 흡입기와 같은 분무기 및 흡입기를 포함하는 다양한 흡입 장치를 사용하여 폐 조직으로의 약물 전달이 달성되었다. 폐에 약제를 전달하는 데 사용되는 건조 분말 흡입기는 일반적으로 벌크 공급되거나 경질 캡슐(예: HPMC 캡슐) 또는 블리스터 팩과 같은 단위 용량 구획에 저장된 개별 용량으로 정량화된 분말 제형의 용량 시스템을 포함한다. 벌크 컨테이너에는 흡입 직전에 분말로부터 단일 용량을 분리하기 위해 환자에 의해 작동되는 측정 시스템이 장착되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 칸나비노이드, 하나 이상의 부형제, 및 하나 이상의 비활성 처리제(inactive processing agent)를 포함하는 박막 동결(thin film freezing; TFF) 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들면, 약제학적 흡입 조성물일 수 있다. 상기 제제 또는 상기 제제 중 하나 이상의 칸나비노이드는 비정질(amorphous)일 수 있다. 상기 제제 또는 상기 제제 중 하나 이상의 칸나비노이드는 결정질(crystalline), 비정질, 또는 비정질과 결정질의 조합일 수 있다. 상기 제제는 폐 계면활성제(lung surfactant)를 추가로 포함할 수 있다.
하나 이상의 부형제는 당 또는 당 유도체, 예를 들면, 만니톨, 트레할로스, 락토스, 수크로스, 말토스, 전분, 셀룰로스, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 갈락티톨, 후시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨, 및/또는 말토덱스트린을 포함할 수 있다. 하나 이상의 비활성 처리제는 아미노산 또는 아미노산 유도체, 예를 들면, 류신, 아르기닌, 글리신, 이소류신, 라이신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐, 아세설팜 K; 또는 아미노산 또는 아미노산 유도체가 아닌 다른 유형, 예를 들면, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 포비돈 K25, 및/또는 나트륨 스테아레이트일 수 있다. 폐 계면활성제는 레시틴, 올레산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 에루크산, 베헨산, 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨(DPPI), 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 및/또는 콜레스테롤 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 제제는 또한 테르펜(들), 테르페노이드 또는 향미제를 포함할 수 있다.
칸나비노이드:부형제:비활성 처리제의 비율은 10-90:10-90:0-90, 25-35:65-75:0:10 또는 25:70:5일 수 있다. 입자의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter; MMAD)은 약 0.5 내지 약 8 미크론(micron), 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5 미크론일 수 있다. 하나 이상의 칸나비노이드는 식물-기반 칸나비노이드 또는 합성 칸나비노이드 또는 이들의 혼합물이다. 상기 제제는 테트라히드로칸나비놀을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 여기서 상기 제제는 CBD:만니톨:류신을 25:70:5의 비율로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 TFF 제제를 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 대상체(subject)는 폐 질환(pulmonary disease), 예를 들면, COPD 또는 천식(asthma)일 수 있다. 대상체는 신경 질환(neurological disease) 또는 장애(disorder), 예를 들면, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 간질(epilepsy), 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), PTSD, 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 정신분열증(schizophrenia), 뇌졸중(stroke), 주요 우울증(major depression) 또는 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury)일 수 있다. 대상체는 안과 질환(ocular disease), 예를 들면, 황반 변성(macular degeneration), 녹내장(glaucoma) 또는 색소성 망막염(retinitis pigmentosa; RP)일 수 있다. 대상체는 암(cancer), 레트 증후군(Rett syndrome; RTT), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome; LGS), 복합 결절성 경화증(Tuberous Sclerosis Complex; TSC), 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 메스꺼움(nausea), 불안(anxiety), 통증(pain), 근긴장 이상(dystonia), 당뇨병(diabetes), 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis), 크론병(Crohn's disease), 이식편-대-숙주병(graft-versus-host disease; GVHD) 또는 HIV 감염을 가질 수 있다.
투여는 상기 TFF 제제를 포함하는 건조 분말 흡입기 장치를 사용할 수 있다. TFF 제제는 1주당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14회 또는 1일당 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있거나, 또는 만성적으로 투여된다. 대상체는 적어도 또 다른 요법으로 치료될 수 있으며, 예를 들면, 상기 다른 요법은 (a) 폐 경로를 통해 제공되거나, (b) 폐 경로가 아닌 경로를 통해 제공되거나, 또는 (c) TFF 제제 투여 이전, 동시에 또는 이후에 제공되거나, (d) TFF 제제와 공동 제형화되거나, (e) TFF 제제와 공동 제형화되지 않는 경우이다. 다른 요법은 2차 흡입 요법일 수 있고, 2차 흡입 요법은 TFF 제제와 동일한 건조 분말 흡입기를 사용하지만 상기 TFF 제제와는 별개의 구획에서 투여된다. 상기 TFF 제제의 단일 용량은 0.1 mg 내지 100 mg일 수 있다. 상기 TFF 제제의 총 용량은 0.1 내지 10g일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, (a) 하나 이상의 칸나비노이드, 하나 이상의 부형제, 및 하나 이상의 비활성 처리제를 하나 이상의 용매 중에서 혼합하여 용액을 생성하는 단계; (b) 상기 용액을 -60 ℃ 이하로 냉각된 회전 드럼에 도포하여 동결된 용액을 생성하는 단계; (c) 동결된 용액을 수집하는 단계; (d) 상기 동결 용액을 -80 ℃에서 저장하여 잔류 액체 질소를 제거하는 단계; (e) 승화에 의해 용매를 제거하는 단계를 포함하여, 하나 이상의 칸나비노이드, 하나 이상의 부형제, 하나 이상의 비활성 처리제를 포함하는 박막 동결(TFF) 제제를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 제제는 폐 계면활성제 및/또는 테르펜(들) 및/또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 상기 제제는 CBD:만니톨:류신을 25:70:5의 비율로 포함한다.
상기 실시양태의 건조 분말은 박막 동결(TFF)에 의해 생성되며, 이는 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 US20100221343을 참조한다.
또한 본원에 정의된 TFF 제제를 포함하는 건조 분말 흡입기가 개시되어 있다. 건조 분말 흡입기는 호흡 구동식 흡입기일 수 있고, 소형이고, 재사용 가능하거나 일회용일 수 있으며, 다양한 모양 및 크기일 수 있으며, 분말 약제를 폐로 및/또는 전신계 순환으로 효과적이고 신속하게 전달하기 위한 공기 흐름 도관 경로 시스템을 포함한다.
한 실시양태에서, 건조 분말 흡입기는 단위 용량 카트리지, 및 국소 조직 효과를 위해 또는 폐의 혈류 내로의 흡수를 위해 에어로졸화되어 폐 조직에 전달되고 전신순환에 의해 대상체의 표적 조직 또는 기관에 전달되는 건조 분말 제형물을 포함한다. 한 실시양태에서, 건조 분말은 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제, 예를 들면, 인지질, 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 공-글리콜라이드, 당류, 다당류를 포함하는 담체 분자, 및 활성 성분을 포함할 수 있다.
건조 분말은 폐 전달을 위한 대마초 제제(예를 들어, 하나 이상의 칸나비노이드)를 포함하는 약제학적 제형을 포함하는 흡입 가능한 건조 분말을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달은 폐 심부(즉, 폐포 영역)에 대해 이루어지며, 이들 실시양태 중 일부에서, 활성제 또는 활성 성분은 전신 표적 또는 일반적인 사용을 위해 폐순환 내로 흡수된다.
건조 분말 흡입기와 함께 사용하기 위한 카트리지는 흡입용 건조 분말 약제를 포함하도록 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 카트리지는 특정 건조 분말 흡입기에 적용할 수 있도록 구조적으로 구성되어 있으며, 예를 들어 흡입기에 병진 운동 또는 회전 운동을 허용하는 메커니즘이 있는 경우 사용할 흡입기의 크기 및 모양에 따라 임의의 크기 및 모양으로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 건조 분말 제형은 약 삼(3)초 미만, 또는 일반적으로 일(1)초 미만 내에 흡입기로부터 일관성 있게 분배된다. 일부 실시양태에서, 흡입기 공기 도관은 예를 들면 분당 대략 0.065 내지 약 0.200(kPa)/리터의 공기 흐름 값에 대한 높은 저항을 생성하도록 설계된다. 그러므로, 흡입 시스템에서 2 내지 20kPa의 최대 흡입 압력 강하는 분당 약 7 내지 70리터의 최대 유속을 생성한다. 이러한 유속으로 인해 카트리지 내용물의 75% 초과가 1 내지 50mg의 충전 질량으로 분배된다. 일부 실시양태에서, 이러한 성능 특성은 90% 초과의 카트리지 분배 %를 생성하기 위해 단일 흡입 조작 내에서 최종 사용자에 의해 달성된다. 특정 실시양태에서, 흡입기 및 카트리지 시스템은 연속 흐름으로서 또는 환자에게 전달되는 분말의 하나 이상의 펄스로서 흡입기로부터 분말을 방출함으로써 단일 용량을 제공하도록 배열된다.
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사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어 제시되고 설명된 특징 또는 그 일부의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 개시 내용의 범위 내에서 다양한 수정이 가능하다는 것이 인식된다.
따라서, 본 개시 내용이 특정 실시양태 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에서 개시된 개념의 수정 및 변형이 당업자에 의해 의지될 수 있음과 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 개시 내용의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 이해해야 한다.
다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 개시 내용의 특정 측면을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 개시 내용은 본원에 제시된 특정 측면의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1. TFF-칸나비노이드의 주사 전자 현미경 이미지. 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 실시예 1에서 제조된 TFF-CDB의 건조 분말 형태를 평가하였다. SEM 현미경 사진은 제형 6, 7, 10, 11, 12 및 13에 대한 것이다.
도 2. TFF-칸나비노이드의 X선 분말 회절 데이터. 제시된 X선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 TFF-CBD 건조 분말의 형태를 평가하였다. 흡입용 결정질 및 비정질 TFF-CBD 분말을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 오른쪽 가장자리의 제형 순서는 회절 자취와 동일한 순서에 해당한다.
도 3. 래트 혈장 중의 칸나비디올 농도.
도 4. 래트 혈장 중의 칸나비디올 농도.
도 5. 제형 26 건조 분말의 주사 전자 현미경. 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 흡입에 적합한 예시적인 제형 26 건조 분말을 추가로 시험하였다.
도 6. 제형 26 건조 분말에 대한 X선 분말 회절. 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 흡입에 적합한 예시적인 제형 26 건조 분말을 추가로 시험하였다.
도 7. HPMC 캡슐에 함유된 제형 26 건조 분말에 대하여 플라스티아프(Plastiape) 건조 분말 흡입기 장치를 사용한 공기역학적 입자 크기 분포. 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 흡입에 적합한 예시적인 제형 26 건조 분말을 추가로 시험하였다. 플라스티아프 고저항 RS01 장치, 69 L/min, 4 kPa 압력 강하(n=3). 다음과 같은 공기역학적 특성이 결정되었다: MMAD: 3.59 ± 0.18; GSD: 2.59 ± 0.24; FPF (회수된 %): 47.29 ± 4.41; FPF (전달된 %): 51.14 ± 6.65; 전달된 용량(%): 92.77 ± 3.31.
도 8.
Figure pct00001
에 대한 PK 데이터의 비교. 7.98 mg/kg의 기화된 칸나비디올이 투여되었다. 래트 혈청 중의 칸나비디올 수치는 4시간 내에 20ng/mL 미만으로 감소했으며,
Figure pct00002
(2017)에서는 4시간과 24시간 사이에 계속 감소하였다.
본원에 개시된 실시양태에서, TFF 기술에 의해 제조된 칸나비노이드 조성물은 개선된 효율 및 지속 시간과 함께 대상체에게 전달하는 데 있어서 이들의 유용성으로 제시된다. 특히, 상기 재료는 특정 부형제 및 이의 비율을 포함한다. 본 개시에 관한 추가 세부사항은 하기에 기재되어 있다.
I. 정의
본원에 사용된 용어 "단위 용량 흡입기"는 건조 분말 제형을 포함하는 단일 카트리지 또는 컨테이너를 수용하고 단일 컨테이너로부터 사용자에게 흡입에 의해 건조 분말 제형의 단일 용량을 전달하도록 구성된 흡입기를 지칭한다. 어떤 경우에는 사용자에게 지정된 투여량을 제공하기 위해 다중 단위 용량이 필요함을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 "카트리지"는 건조 분말 제형을 보유하거나 내장하도록 구성된 인클로저, 분말 함유 인클로저로서, 컵 또는 컨테이너 및 뚜껑을 갖는다. 카트리지는 경질 재료로 만들어졌으며 컵이나 컨테이너는 병진 운동으로 뚜껑에 대해 움직일 수 있으며 그 반대로 움직일 수도 있다.
본원에 사용된 "분말 매쓰"는 분말 입자의 응집물 또는 불규칙한 기하학적 구조, 예를 들면, 폭, 직경 및 길이를 갖는 응집물을 지칭한다.
본원에 사용된 "단위 용량"은 흡입용으로 미리 계량된 건조 분말 제형을 지칭한다. 대안으로, 단위 용량은 계량된 단일 양으로서 흡입에 의해 전달될 수 있는 제형의 다중 용량을 갖는 단일 컨테이너일 수 있다. 단위 용량 카트리지/컨테이너에는 단일 용량이 들어 있다. 대안으로, 이는 각각 단위 용량을 함유하는 다수의 개별적으로 접근가능한 구획을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 사용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 값이 포함하여 상기 값을 결정한다는 것을 나타내기 위해 사용되며; 명시된 값의 +/- 10% 미만의 차이를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "미세입자"는 정확한 외부 또는 내부 구조에 관계없이 약 0.5 내지 약 1000 ㎛의 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "미세입자"는 정확한 외부 또는 내부 구조에 관계없이 약 0.5 내지 약 1000 ㎛의 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 약 0.5 내지 약 10 미크론의 직경을 갖는 미세입자는 폐에 도달하여 대부분의 자연 장벽을 성공적으로 통과할 수 있다. 목의 회전을 탐색하려면 약 10 미크론 미만의 직경이 필요하고 호흡으로 배출되는 것을 피하기 위해 약 0.5 ㎛ 초과의 직경이 필요하다. 가장 효율적인 흡수가 발생하는 것으로 생각되는 폐 심부(또는 폐포 영역)에 도달하려면, 일반적으로 공기역학적 직경이 예를 들어 앤더슨 캐스케이드 임팩터(Anderson Cascade Impactor)로 표준 기술을 사용하여 측정할 때 일부 참고 문헌은 다소 상이한 범위를 사용하지만 약 0.5 내지 6 ㎛인 입자로 인정되는 "호흡 가능한 분획"(RF)에 포함된 입자의 비율을 최대화하는 것이 바람직하다. NEXT GENERATION IMPACTOR®(NGI®, MSP Corporation)와 같은 다른 임팩터가 공기역학적 입자 크기를 측정하는 데 사용할 수 있으며, 이에 대한 호흡 가능한 분획은 유사한 공기역학적 크기, 예를 들면, < 6.4 ㎛로 정의된다. 일부 실시양태에서, 레이저 회절 장치가 입자 크기를 결정하기 위해 사용되며, 예를 들면, 레이저 회절과 관련된 관련 교시를 위해 전문이 본원에 포함되는 미국 특허 제8,508,732호에 개시된 레이저 회절 장치가 사용되고, 여기서 흡입 시스템의 성능을 평가하기 위해 입자의 체적 중앙 기하학적 직경(VMGD)이 측정된다. 예를 들면, 다양한 실시양태에서 ≥ 80 %, 85 % 또는 90 %의 카트리지 비움 및 < 12.5 ㎛, < 7.0 ㎛ 또는 < 4.8 ㎛의 방출된 입자의 VMGD는 점진적으로 더 나은 공기역학적 성능을 나타낼 수 있다.
방출된 용량 %은 용량으로 사용하기 위해 충전된 분말 내용물의 배출시 흡입기로부터 방출되고 호흡에 적합한 분말의 백분율(%), 즉 폐 전달에 적합한 크기로 방출되는 충전된 용량으로부터의 입자의 %를 나타내며, 이는 미세입자 공기역학적 성능의 척도이다. 40 % 또는 40 % 초과의 방출된 용량 값 %는 허용되는 공기역학적 성능 특성을 반영한다. 본원에 개시된 특정 실시양태에서, 방출 용량 %는 50% 초과일 수 있다. 예시 실시양태에서, 방출된 용량 %는 최대 약 80%일 수 있으며, 여기서 충전물의 약 80%는 표준 기술을 사용하여 측정할 때 입자 크기가 5.8 ㎛ 미만으로 방출된다.
본원에 사용된 용어 "건조 분말"은 추진제 또는 기타 액체에 현탁 또는 용해되지 않은 미립자 조성물을 지칭한다. 이는 반드시 모든 물 또는 용매 분자의 완전한 부재를 의미하는 것은 아니다.
본원에 사용된 "비정질 분말"은 모든 비결정질 분말을 포함하는 명확한 반복 형태, 모양 또는 구조가 결여된 건조 분말을 지칭한다.
II. 박막 동결
본 발명의 물질은 본원과 미국 특허원 제2010/0221343호 및 Watts, et al. (2013)에 기재된 바와 같은 분무 동결 건조 또는 박막 동결과 같은 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 상기 미국 특허원과 문헌은 둘 다 본원에 참고로 포함된다. 동결 후, 이들 입자는 에어로졸 투여에 적합한 건조 분말을 얻기 위해 추가로 건조될 수 있다. 분말은 동결건조 및 당업자에게 공지된 다른 방법을 통해 건조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 물질을 용매에 용해시키는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 일부 용매는 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에서 사용될 수 있는 유기 용매는 극성 유기 용매, 예를 들면, 알코올, 헤테로사이클릭 화합물, 알킬니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 극성 유기 용매의 일부 비제한적인 예에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올(3급-부탄올), 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴이 포함된다. 일부 측면에서, 이들 용매의 혼합물이 고려된다. 이러한 혼합물은 하나 이상의 유기 용매를 물과 함께 포함할 수 있다. 이들 혼합물의 비제한적 예는 3급-부탄올, 1,4- 디옥산, 아세토니트릴, 및 물의 용매 혼합물을 포함한다. 상기 용매 혼합물은 3차 부탄올, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 정제수의 혼합물을 2:1:3:3(v/v)의 비율로 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명은 2종 이상의 활성 성분, 예를 들면, THC 및 칸나비노이드의 조합을 포함한다. 이들 조합은 추가로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 일부 부형제의 일부 비제한적인 예는 당 또는 당 유도체, 예를 들면, 만니톨, 트레할로스, 락토스, 수크로스, 말토스, 전분, 셀룰로스, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 갈락티톨, 후시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨, 및/또는 말토덱스트린을 포함한다. 상기 조성물은 하나 이상의 향미제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 용매 중에 용해될 수 있다.
상술한 조성물에 대해 또 다른 유용한 첨가제는 테르펜이다. 테르펜은 다양한 식물, 특히 침엽수와 일부 곤충에 의해 생성되는 많은 다양한 종류의 유기 화합물이다. 이들은 종종 강한 냄새를 가지고 있으며 초식 동물을 억제하고 초식 동물의 포식자와 기생충을 유인함으로써 이들을 생성하는 식물을 보호할 수 있다. 테르페노이드(또는 이소프레노이드)는 때때로 "테르펜"과 상호교환적으로 사용되지만, 일반적으로 산소를 함유하는 추가 작용기를 포함하기 때문에 변형된 테르펜이다. 테르펜은 탄화수소이다.
테르펜 및 테르페노이드는 많은 종류의 식물 및 꽃의 에센셜 오일의 주요 성분이다. 에센셜 오일은 향수 및 전통 의약, 예를 들면, 아로마 테라피의 향료로 널리 사용된다. 천연 테르펜 및 테르페노이드의 합성 변형 및 유도체는 또한 향수에 사용되는 향과 식품 첨가물에 사용되는 향료의 다양성을 크게 확장시킨다. 비타민 A는 테르페노이드이다.
테르펜은 분자 내 이소프렌 단위의 수에 따라 분류될 수 있으며; 명칭의 접두사는 분자가 회합하는 데 필요한 테르펜 단위의 수를 나타낸다.
ㆍ 헤미테르펜은 단일 이소프렌 단위로 구성된다. 이소프렌 자체는 유일한 헤미테르펜으로 간주되지만, 산소 함유 유도체, 예를 들면, 프레놀 및 이소발레르산은 헤미테르페노이드이다.
ㆍ 모노테르펜은 2개의 이소프렌 단위로 구성되며 분자식은 C10H16이다. 모노테르펜 및 모노테르페노이드의 예로는 게라니올, 테르피네올(라일락에 존재), 리모넨(감귤류에 존재), 미르센(홉에 존재), 리날로올(라벤더에 존재) 또는 피넨(소나무에 존재)이 포함된다. 이리도이드는 모노테르펜으로부터 유도된다.
ㆍ 세스퀴테르펜은 3개의 이소프렌 단위로 구성되며 분자식은 C15H24이다. 세스퀴테르펜 및 세스퀴테르페노이드의 예로는 후물렌, 파르네센, 파르네솔이 포함된다.
ㆍ 디테르펜은 4개의 이소프렌 단위로 구성되며 분자식은 C20H32이다. 이들은 게라닐게라닐 피로포스페이트에서 유도된다. 디테르펜 및 디테르페노이드의 예로는 카페스톨, 카월(kahweol), 셈브렌 및 탁사디엔(탁솔의 전구체)이 포함된다. 디테르펜은 또한 생물학적으로 중요한 화합물, 예를 들면, 레티놀, 레티날 및 피톨의 기초를 형성한다.
ㆍ 세스터테르펜, 즉 25개의 탄소와 5개의 이소프렌 단위를 갖는 테르펜은 은 다른 크기에 비해 희귀하다. 세스터테르페노이드의 예는 게라닐파르네솔이다.
ㆍ 트리테르펜은 6개의 이소프렌 단위로 구성되며 분자식은 C30H48이다. 상어 간유의 주성분인 선형 트리테르펜 스쿠알렌은 파르네실 피로포스페이트의 두 분자의 환원 커플링으로부터 유도된다. 그런 다음, 스쿠알렌은 모든 스테로이드의 구조적 전구체인 라노스테롤 또는 사이클로아르테놀을 생성하기 위해 생합성적으로 처리된다.
ㆍ 세스쿼터펜은 7개의 이소프렌 단위로 구성되며 분자식은 C35H56이다. 세스쿼터펜은 전형적으로 그 기원이 미생물이다. 세스쿼터페노이드의 예는 페루기카디올 및 테트라프레닐커쿠멘이다.
ㆍ 테트라테르펜은 8개의 이소프렌 단위를 포함하고 분자식은 C40H64이다. 생물학적으로 중요한 테트라테르페노이드에는 비환식 리코펜, 모노사이클릭 감마-카로틴, 비사이클릭 알파- 및 베타-카로틴이 포함된다.
ㆍ 폴리테르펜은 많은 이소프렌 단위의 장쇄로 구성된다. 천연 고무는 이중 결합이 시스인 폴리이소프렌으로 구성된다. 일부 식물은 구타-페르카(gutta-percha)로 알려진 트랜스 이중 결합이 있는 폴리이소프렌을 생성한다.
ㆍ 노리소프레노이드, 예를 들면, 알렉산드리아 무스카트 잎에 존재하는 C13-노리소프레노이드 3-옥소-α-이오놀, 및 7,8-디하이드로이오논 유도체, 예를 들면, 쉬라즈 잎(비티스 비니페라(Vitis vinifera) 종의 포도) 또는 와인(샤도네이(Chardonnay)의 일부 향신료 향을 담당)에서 발견되는 메가스티그만-3,9-디올 및 3-옥소-7,8-디하이드로-α-이오놀은 진균 퍼옥시다제 또는 글리코시다제에 의해 생성될 수 있다.
실제로, 동물에 대한 칸나비디올 연구의 대부분은 단일 합성 분자인 CBD를 사용한다. 대조적으로, 전체 식물 추출물에는 전형적으로 CBD, THC 및 수백 가지의 기타 화합물이 포함되며, 이들 중 다수는 개별 구성 요소의 치료 활성을 확대하는 "안투라지 효과(entourage effect)"로 지칭되는 것을 생성하기 위해 서로 상호 작용한다. 동물 연구로부터의 데이터를 해석하려고 할 때 이 효과(또는 이의 부족)를 고려하는 것이 중요하다. 예를 들면, 테르펜 또는 테르페노이드의 약리학적 중요성은 인기 있는 전체적인 치유 방식인 아로마테라피에서의 역할에 의해, 그리고 마리화나의 향과 정신활성 향은 주어진 식물 균주에 존재하는 특정 테르펜에 의해 결정된다는 사실로부터 강조된다. 대마초에서 약 200개의 테르펜이 발견되었지만 적절한 양으로 나타나는 것은 극히 일부에 불과하다. 그 중에는 모노테르펜, 디테르펜 및 세스퀴테르펜이 있다. 대마초 중의 관심 있는 특정 테르펜은 리모넨, 피넨, 리날로올, 카리오필렌 및 후뮬렌이다.
일부 측면에서, 상기 조성물은 박막 장치를 사용하여 제조된다. 상기 장치는 용액을 스테인리스 스틸과 같은 표면에 도포한 다음 동결하는 데 사용할 수 있다. 이 표면은 또한 회전할 수 있어서, 어떤 이론에 구속되기를 원하지 않지만 회전이 표면에 대한 용액의 균일한 도포를 촉진한다고 믿어진다. 상기 용액은 극저온, 예를 들면, -50 ℃ 이하의 온도에서 동결될 수 있다. 극저온은 약 -50 ℃ 내지 약 -270 ℃, 약 -70 ℃ 내지 약 -120 ℃, 또는 약 -75 ℃ 내지 약 -100 ℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 극저온 온도는 약 -90 ℃이다. 일부 측면에서, 샘플은 냉동 보관된다. 기타 측면에서, 샘플을 동결 건조하여 건조 분말을 얻는다. 동결건조는 당업자에게 공지되어 있고 미국 특허 제5,756,468호, 제6,440,101호, 제8,579,855호 및 PCT 특허 출원 공개 제WO 2009/125986호에 교시되어 있으며, 상기 특허 및 특허원은 본원에 참조로 포함된다. 일부 측면에서, 조성물을 실온에서 저장하는 것이 유리할 수 있다. 동결건조된 샘플은 약 -40℃ 미만의 동결건조 온도로부터 실온 부근의 온도, 예를 들면, 약 25 ℃까지 점진적으로 온도를 상승시키도록 제조될 수 있다. 또한, 온도 상승은 진공 하에 또는 감압 환경에서 및/또는 수분 함량이 감소된 환경, 예를 들면, 데시케이터에서 수행될 수 있다.
본원에 기재된 재료는 비활성 처리제일 수 있다. 이러한 제제에는 아미노산 또는 아미노산 유도체, 예를 들면, 류신, 아르기닌, 글리신, 이소류신, 라이신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐, 아세설팜 K; 또는 아미노산 또는 아미노산 유도체가 아닌 기타 제제, 예를 들면, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 포비돈 K25, 폴리소르베이트 80, 및/또는 나트륨 스테아레이트가 포함된다.
본원에 기재된 재료는 폐-계면활성제, 예를 들면, 레시틴, 올레산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 에루크산, 베헨산, 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨(DPPI), 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 및/또는 콜레스테롤 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
III. 흡입기 장치
본원에 개시된 건조 분말 흡입기는 다양한 형태 및 크기일 수 있고, 재사용 가능하고/하거나 사용하기 쉽고/쉽거나 제조하기에 저렴하고/하거나 플라스틱 또는 기타 허용되는 재료를 사용하여 간단한 단계에서 대량으로 생산될 수 있다. 건조 분말 흡입기의 다양한 실시양태가 본원에 제공되며 일반적으로 흡입 시스템은 흡입기, 분말 충전 카트리지 및 빈 카트리지를 포함한다. 본 발명의 흡입 시스템은 모든 유형의 건조 분말과 함께 사용하도록 설계될 수 있다. 한 실시양태에서, 건조 분말은 최적의 탈응집 조건이 필요한 비교적 응집력이 있는 분말이다.
상업적으로 이용 가능한 다중 용량 흡입기에는 몇 가지를 들자면 FLOVENT® DISKUS, ADVAIR® DISKUS, 및 PULMICORT® FLEXHALER가 포함된다. 예를 들면, AFREZZA® 흡입기는 인간의 당뇨병 치료를 위한 인간 인슐린 제제를 전달하는 단위 용량 건조 분말 흡입기이다. AFREZZA는 2014년 6월 미국 식품의약국(FDA)에 의해 제1형 및 제2형 당뇨병 치료제로 승인되었다. AFREZZA 흡입기는 카트리지에 포함된 단일 용량의 인슐린을 폐로 전달하는 호흡 작동식 다용도 흡입기이며, 여기서 인슐린은 폐순환으로 흡수되어 당뇨병과 관련된 고혈당증을 효과적으로 치료한다.
건조 분말 흡입기, 예를 들면, 본원에 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제7,305,986호, 제7,464,706호, 제8,499,757호, 제8,636,001호, 및 미국 특허 공보 제20170216538호에 기재된 바와 같은 것들은 단일 용량을 포함하는 캡슐 또는 카트리지 내에서 분말 제형을 탈응집함으로써 흡기 조작 동안 1차 약물 입자 또는 적절한 흡입 기둥을 생성할 수 있다. 흡입하는 동안 흡입기의 마우스피스에서 방출되는 미세 분말의 양은 예를 들면 분말 제형의 입자간 힘 및 흡입에 적합하도록 이러한 입자를 분리하는 흡입기의 효율성에 크게 의존한다. 폐순환을 통해 약물을 전달하는 이점은 무수하며 동맥순환으로의 신속한 진입, 간 대사에 의한 약물 분해 방지, 및 불편함이 없는 사용 용이성이 포함된다.
본원의 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 장치는 여러 방법에 의해 다양한 재료로부터 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 흡입기 및 카트리지는, 예를 들면, 폴리프로필렌, 사이클릭 올레핀 공중합체, 나일론 및 기타 호환 가능한 중합체 등을 포함하는 다양한 유형의 플라스틱 재료를 사용하여 사출 성형 기술, 열성형, 취입 성형, 프레싱, 3D 인쇄 등으로 제조된다. 특정 실시양태에서, 건조 분말 흡입기는 개별 구성 부품의 하향식 조립을 사용하여 조립될 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡입기는 일반적으로 치수가 약 1인치 내지 약 5인치인 소형 크기로 제공되며, 일반적으로 너비와 높이는 장치의 길이보다 작다. 특정 실시양태에서, 흡입기는 원통형, 타원형, 관형, 정사각형, 장방형 및 원형과 같은 다른 모양이 사용될 수 있지만 비교적 직사각형 몸체를 포함하는 다양한 모양으로 제공된다.
흡입기는 공기 흐름이 흡입기로 들어가는 것을 허용하기 위해 적어도 하나의 비교적 강성인 흐름 도관 경로를 사용함으로써 건조 분말 제제를 효과적으로 유동화, 탈응집화 또는 에어로졸화한다. 예를 들면, 흡입기에는 건조 분말을 포함하는 카트리지에 유입 및 배출하기 위한 제1 공기 흐름 경로, 및 카트리지에서 배출되는 제1 기류 경로와 합쳐질 수 있는 제2 공기 흐름 경로가 제공된다. 예를 들면, 상기 흐름 도관은 흡입기 구성에 따라 다양한 모양과 크기를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 흡입기는 예를 들면 분당 대략 0.065 내지 약 0.200(kPa)/리터의 저항 값을 갖는 고저항 흡입기이다. 그러므로, 상기 시스템에서, 2 내지 20kPa의 최대 흡입 압력 강하는 분당 약 7 내지 70리터의 피크 유속을 생성한다. 이러한 유속으로 인해 카트리지 내용물의 75% 초과가 1 내지 50mg의 충전 질량으로 분배된다. 일부 실시양태에서, 이러한 성능 특성은 최종 사용자가 단일 흡입 조작으로 달성하여 카트리지에 포함된 분말의 90% 초과의 카트리지 분배 %를 생성한다.
흡입기와 함께 사용하기 위한 카트리지 실시양태는 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,424,518호에 기재되어 있다. 요약하면, 본원에서 개시된 흡입기 실시양태와 함께 사용하기 위한 카트리지는 두 부분을 포함하지만, 다른 실시양태도 구상될 수 있다. 카트리지는 저장되거나 단단히 밀봉되거나 내장된 위치에 건조 분말 약제를 포함하도록 구성되며, 분말 내장 위치로부터 흡입 또는 투여 배열로 흡입기 내에서 재배열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 카트리지는 뚜껑과 하나 이상의 구멍이 있는 컵, 내장 배열 및 투여 배열, 외부 표면, 내부 용적을 한정하는 내부 표면을 포함하며; 내장 배열은 내부 용적에 대한 연통을 제한하고 분배 배열은 공기 흐름이 미리 결정된 방식으로 내부 용적으로 유입 및 배출할 수 있도록 상기 내부 용적을 통한 공기 통로를 형성한다. 예를 들면, 카트리지 컨테이너는 카트리지 공기 유입구로 유입되는 공기 흐름이 내부 용적 내의 공기 배출구를 가로질러 카트리지를 떠나는 약제를 계량하여 분말의 방출 속도가 제어되도록 배열될 수 있으며; 카트리지의 공기 흐름은 공기 배출구 흐름 방향에 실질적으로 수직으로 급격하게 하강할 수 있고, 분배 구멍을 통해 배출되기 전에 내부 용적 중에서 분말을 혼합 및 유동화할 수 있다. 인스턴트 흡입기와 함께 사용하기 위한 카트리지는 대상체의 필요 또는 분말 및/또는 활성 성분의 안정성에 대한 제형의 흡습성에 따라 개별 블리스터로 제공되거나 블리스터로 그룹화될 수 있다.
실시양태들에서, 건조 분말 흡입기 및 카트리지는 조정 가능하거나 모듈식인 공기 흐름 저항을 달성하도록 구조적으로 배열될 수 있는 흡입 시스템을 형성하는데, 이는 상기 시스템의 공기 흐름 경로의 임의의 섹션에서 공기 도관의 단면적 또는 기하학적 구조를 변화시킴으로써 효력을 발휘할 수 있다. 한 실시양태에서, 공기 도관의 건조 분말 흡입기 시스템 기하학적 구조는 분당 약 0.065 내지 약 0.200 (kPa)/리터의 공기 흐름 저항 값을 생성할 수 있다. 기타 실시양태에서, 원하는 압력 강하, 예를 들면, 4 kPa가 달성되어 이 지점에서 원하는 저항이 본원에서 제공된 범위 내의 값에 도달할 때까지 흡입기를 통한 공기 흐름을 방지하기 위해 체크 밸브가 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자에게 건조 분말 제형을 전달하기 위한 흡입 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 컨테이너를 수용하도록 배열된 컨테이너 장착 영역 및 적어도 2개의 유입구 구멍과 적어도 하나의 배출구 구멍이 있는 마우스피스를 포함하는 흡입기를 포함하며; 상기 적어도 2개의 유입구 구멍 중 하나의 유입구 구멍은 컨테이너 영역과 연통하고, 상기 적어도 2개의 유입구 구멍 중 하나는 컨테이너 영역을 우회하도록 배열된 흐름 경로를 통해 적어도 하나의 배출구 구멍과 연통하여 환자에게 건조 분말 제형을 전달하고; 상기 컨테이너 영역을 우회하도록 배열된 흐름 도관은 흡입하는 동안 흡입기를 통과하는 총 공기 흐름의 30% 내지 90%를 전달한다.
또 다른 실시양태에서, 환자에게 건조 분말 제형을 전달하기 위한 건조 분말 흡입 시스템이 또한 제공된다. 상기 시스템은 카트리지의 장착 및 재배열 영역을 포함하는 건조 분말 흡입기를 포함하고; 상기 결합된 건조 분말 흡입기 및 카트리지는 투여 배열의 강성 흐름 도관인 적어도 2개의 공기 흐름 경로 및 사용 중인 흡입 시스템의 분말 탈응집을 위한 메커니즘을 제공하는 복수의 구조적 영역을 갖도록 배열되며; 탈응집을 위한 복수의 메카니즘 중 적어도 하나는 최소 치수가 0.5 mm 내지 3 mm인 컨테이너 영역의 응집체 크기 배제 구멍이다.
본원에 개시된 실시양태에서, 건조 분말 제형은 결정질 분말, 비정질 분말, 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있으며, 여기서 분말은 약 2초 미만 내에 흡입기로부터 일관성 있게 분배된다. 본 발명의 흡입기 시스템은 분당 약 0.065 내지 약 0.200 (kPa)/리터의 높은 저항값을 갖는다. 따라서, 카트리지를 포함하는 시스템에서 최대 흡입 압력 강하가 2 내지 20 kPa이면 시스템을 통해 결과적으로 분당 약 7 내지 70리터의 최대 유속이 생성된다. 이러한 유속으로 인해 카트리지 내용물의 75 % 초과가 1 내지 30 mg 또는 최대 50 mg의 분말 충전 질량으로 분배된다. 일부 실시양태에서, 이러한 성능 특성은 단일 흡입 조작 내에서 최종 사용자에 의해 달성되어 90% 초과의 카트리지 분배 %를 생성한다. 특정 실시양태에서, 흡입기 및 카트리지 시스템은 연속 흐름으로서 또는 환자에게 전달되는 분말의 하나 이상의 펄스로서 흡입기로부터 분말을 방출함으로써 단일 용량을 제공하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 환자의 폐(들)에 건조 분말 제형을 전달하기 위한 흡입 시스템으로서, 투여 배열에서 흐름에 대한 총 저항이 0.065 내지 약 0.200 (kPa)/리터/분의 범위인 흐름 도관을 갖도록 배열된 건조 분말 흡입기를 포함하는, 흡입 시스템이 제공된다. 이러한 실시양태 및 기타 실시양태에서, 흡입 시스템의 흐름에 대한 총 저항은 0.5 kPa 내지 7 kPa의 차압 범위에서 비교적 일정하다.
흡입기의 구조적 배열은 탈응집 메커니즘이 방출 용량이 50 % 초과가 되도록 하고 공기역학적 직경이 5.8 ㎛ 미만인 입자를 생성하도록 할 수 있다. 흡입기는 흡입 조작 동안 컨테이너에 포함된 분말 약제의 85 % 초과를 방출할 수 있다. 일반적으로, 본원에서 묘사된 흡입기는 최대 30 mg 또는 50 mg 범위의 충전 질량으로 2 내지 5kPa의 차압에서 3초 이내에 카트리지 내용물 또는 컨테이너(예를 들면, 캡슐 및 장치로부터의 컨테이너) 내용물의 90% 초과를 방출할 수 있다.
흡입기는 주로 호흡 동력으로 설명되지만, 일부 실시양태에서, 흡입기는 건조 분말 제형을 탈응집하고 전달하는 데 필요한 차압을 생성하기 위한 공급원이 제공될 수 있다. 예를 들면, 흡입기는 공기 유입구에 제공될 수 있는 기체 동력 공급원, 예를 들면, 압축 기체 저장 에너지 공급원, 예를 들면, 질소 캔으로부터의 공급원에 적합할 수 있다. 환자가 편안한 페이스로 흡입할 수 있도록 기둥을 포착하기 위해 스페이서가 제공될 수 있다.
실시양태들에서, 흡입기는 단일 단위 용량을 전달하기 위한 재사용 가능한 흡입기로 제공될 수 있다. 재사용 가능한 흡입기는 전달되는 제형에 따라 미리 결정될 수 있고 최대 사용량에 도달하면 폐기할 수 있어서 여러 번 사용할 수 있음을 의미 한다. 대안으로, 건조 분말 흡입기는 재사용이 가능하고, 대상체가 제공한 단일 흡입을 사용하여 단일 용량을 전달하기 위해 일회용 교체 가능한 카트리지와 함께 제공된다. 이러한 실시양태에서, 활성 성분을 함유하고 예를 들어 블리스터 팩으로 포장된 특정 분말 함량의 다중 카트리지에는 대상체에 의한 다중 사용을 위한 단일 흡입기가 제공될 수 있다. 이러한 실시양태 및 기타 실시양태에서, 카트리지는 다양한 병태, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 건조 분말 제형을 포함할 수 있다.
또한, 흡입 가능한 건조 분말을 전달하기 위한 사스템으로서, a) 약제를 포함하는 건조 분말, 및 b) 분말을 내장하는 카트리지로서 기체 유입구 및 기체 배출구를 포함하는 카트리지, 카트리지를 장착하고 2개의 흐름 경로, 즉 기체가 카트리지의 가스 유입구로 들어가도록 허용하는 제1 흐름 경로, 가스가 인클로저 기체 유입구를 우회하도록 하는 제2 흐름 경로를 한정하는 하우징, 및 마우스피스를 포함하는 흡입기를 포함하고; 흡입기 기둥을 가로질러 ≥ 2kPa의 압력 강하를 적용하면 입자가 마우스피스로부터 방출되고, 이때 상기 방출된 입자의 50%는 ≤ 10 ㎛의 VMAD를 가지며; 카트리지 기체 유입구를 우회하는 흐름은 기체 배출구 흐름 방향에 실질적으로 수직인 인클로저를 나가는 흐름에 충돌하는 방향인, 시스템이 제공된다.
환자의 폐(들)에 건조 분말 제형을 전달하기 위한 흡입 시스템이 제공되며, 상기 시스템은 투여 배열에서 흐름에 대한 총 저항이 분당 0.065 내지 약 0.200 (kPa)/리터의 값 범위인 흐름 도관을 갖도록 배열된 건조 분말 흡입기를 포함한다.
IV. 분말 제형 및 이의 제조방법
이러한 본 발명의 장치 및 시스템은 광범위한 특성을 갖는 분말의 폐 전달에 유용하다. 실시양태들에는 흡입기, 바람직한 분말 용량을 포함하는 일체형 또는 설치 가능한 단위 용량 카트리지를 포함하는 시스템이 포함된다. 분말의 폐 전달에는 상업적으로 이용 가능한 제품에서 안전성과 효능이 입증된 담체 및 부형제가 포함될 수 있다. 일부 경우, 활성제(들)는 담체 또는 부형제를 사용하지 않고 제형화될 수 있다. 건조 분말은 다양한 원하는 제형의 용액 또는 현탁액을 동결건조하거나 분무건조하여 제조할 수 있다. 비표면적(SSA)이 약 35 내지 약 67 m2/g인 결정질 미세입자 및 비정질 미세입자는 폐로의 약물 전달에 유리한 특성, 예를 들면, 개선된 공기역학적 성능 및 개선된 약물 흡착을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고용량 결정질 미세입자 또는 비정질 미세입자는 비표면적이 35 m2/g 미만이고, 이들 입자의 비표면적은 활성제의 양에 따라 약 19 m2/g 내지 약 30 m2/g 또는 약 28 m2/g 내지 약 71 m2/g, 또는 약 19 m2/g 내지 약 57 m2/g의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 미세입자는 비표면적이 약 4 m2/g 내지 약 30 m2/g의 범위일 수 있고 분말의 공기역학적 특성 및 유동성에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 공기역학적 특성을 가질 수 있다.
한 실시양태에서, 건조 분말 약제는 신체의 표적 부위에 활성제를 전달하기 위한 담체 시스템으로서 사용될 수 있는, 본원에서 미세입자로 지칭되는, 입자, 미세입자 및 미세입자 응집체 등을 형성할 수 있다. 용어 "활성제"는 담체에 혼입되거나 담체 없이 제형화될 수 있는 치료제로서 본원에서 지칭된다. 건조 분말 약제는 치료, 예방 또는 진단 활성을 갖는 생물학적 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있다.
공기역학적 직경이 약 0.5 내지 약 10 ㎛인 폐 전달용 미세입자는 폐에 도달할 수 있고 전신순환에 도달하고 활성제를 전달할 수 있다. 목의 회전을 탐색하기 위해 약 10 ㎛ 미만의 직경이 필요하고 호흡으로 배출되는 것을 피하기 위해 약 0.5 ㎛ 이상의 직경이 필요하다. 일반적으로, 직경이 10 ㎛ 초과 또는 20 ㎛ 초과인 미세입자는 기도 및 폐로의 국소 전달에 유용하다. 달리 언급하지 않는 한, 직경은 공기역학적 직경을 의미한다.
직경이 약 0.5 내지 약 10 미크론인 미세입자는 폐에 도달하여 대부분의 자연 장벽을 성공적으로 통과할 수 있다. 목의 회전을 탐색하기 위해 약 10 미크론 미만의 직경이 필요하고 호흡으로 배출되는 것을 피하기 위해 약 0.5 미크론 이상의 직경이 필요하다. 비표면적(SSA)이 약 4 내지 약 71 m2/g인 미세입자는 폐로의 약물 전달에 유리한 특성, 예를 들면, 개선된 공기역학적 성능 및 개선된 약물 흡착을 나타낼 수 있다.
특정 실시양태에서, 실질적으로 균일하게 형성된 다수의 미립자를 포함하는 활성제를 갖는 폐 전달용 조성물가 제공되며, 상기 입자는 실질적으로 속이 빈 구형 구조를 가지며 자가 조립되지 않는 쉘을 포함하고, 상기 입자의 체적 평균 기하학적 직경은 5 ㎛ 이하이고; 상기 입자는 계면 활성제의 존재 없이 용액에서 부형제를 배합하면서 이와 동시에 최대 2,000psi의 고압에서 고전단 혼합기에서 균질화하여 침전물을 형성하는 단계, 현탁액 중의 침전물을 탈이온수로 세척하는 단계 및 상기 현탁액을 농축시키고 상기 현탁액을 분무 건조 장치 중에서 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다.
상기 미립자는 실질적으로 속이 빈 구형 구조를 가질 수 있고 다공성일 수 있는 쉘을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 미세입자는 분말 제조 방법에서 제공된 약물 및/또는 약물 함량 및 기타 인자를 포함하는 실질적으로 속이 빈 구형 입자 및 실질적으로 속이 꽉찬 입자일 수 있다. 한 실시양태에서, 미립자는 상대적으로 다공성이고 평균 공극 체적이 약 0.43 cm3/g이고 약 0.4 cm3/g 내지 약 0.45 cm3/g의 범위이고 BJH 흡착 또는 수은 다공성 측정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 측정되는 평균 공극크기가 약 23 nm 내지 약 30 nm 또는 약 23.8 nm 내지 26.2 nm의 범위인 입자를 포함한다.
본원에서 특정 실시양태에서, 미립자의 최대 약 92%는 체적 중앙 기하학적 직경이 5.8 ㎛이다.
상기 방법은 분무 건조 단계 이전에 활성제 또는 활성 성분, 예를 들면, 약물 또는 생물활성제를 포함하는 용액을 혼합하면서 첨가하여 활성제 또는 활성 성분이 입자 상에서 흡착하고/하거나 입자 내에 포획되도록 하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 방법에 의해 제조된 입자는 분무 건조 전에 서브미크론 크기 범위에 있을 수 있다.
조성물의 형성은 활성제를 포함하는 물질이 선택적으로 여과되거나 방한처리되어 원치 않는 물질, 예를 들면, 지질의 층을 분리 및 제거하여 용해도를 증가시키는 단계를 포함한다.
상기 방법은 용액을 혼합하면서 첨가하는 단계로서, 혼합은 임의로 고전단 혼합기에서 균질화하면서 또는 균질화 없이 수행될 수 있으며, 용액은 분무 건조 단계 이전에 활성제 또는 활성 성분, 예를 들면, 약물 또는 생물활성제를 포함하여 활성제 또는 활성 성분이 입자 상에서 흡착하고/하거나 입자 내에 포획되도록 하는, 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 방법에 의해 제조된 입자는 분무-건조 전에 서브미크론 크기 범위에 있을 수 있거나, 상기 입자는 분무-건조 동안 용액으로부터 형성될 수 있다.
본원의 일부 실시양태에서, 칸나비노이드 함량은 약 0.01 %(w/w) 내지 약 75 %(w/w); 약 1 % 내지 약 50 %(w/w), 약 10 %(w/w) 내지 약 25 %(w/w), 또는 약 10 % 내지 약 20 %(w/w), 또는 5 % 내지 약 30%, 또는 25 % 초과일 수 있다.
V. 대마초 활성제
본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 활성제는 대마초 제제를 포함한다. 여기에는 식물-기반 재료와 합성 재료가 모두 포함될 수 있다. 식물-기반 재료는 식물에서 얻거나 식물-기반 재료에서 발견되는 것과 동일한 화합물을 제공하기 위해 화학적으로 생산될 수 있다.
1. 식물-기반 재료
대마초는 대마초과에 속하는 꽃 피는 식물의 속이다. 속 내의 종의 수는 논쟁의 여지가 있다. 세 가지 종이 인식될 수 있다: 대마초 사티바(Cannabis sativa), 대마초 인디카(Cannabis indica) 및 대마초 루데랄리스(Cannabis ruderalis); C. 루데랄리스는 C. 사티바에 포함될 수 있으며; 세 가지 모두 단일 종, C. 사티바의 아종으로 취급될 수 있거나; C. 사티바는 분리되지 않은 단일 종으로 받아들여질 수 있다. 상기 속은 원산지가 중앙 아시아이거나 이로부터 유래한 것으로 널리 받아들여지고 있으며 일부 연구자들은 남아시아 상부도 그 기원에 포함하고 있다.
이 식물은 대마(hemp)라고도 알려져 있지만, 이 용어는 비약물 사용을 위해 재배된 대마초의 품종만을 지칭하는 데 자주 사용된다. 대마초는 오랫동안 대마 섬유, 대마 씨앗 및 그 오일을 위해 사용되어 왔고 대마 잎은 야채와 주스, 의약 목적 및 레크레이션용 약물로서의 용도로 사용되어 왔다. 산업용 대마 제품은 풍부한 섬유질을 생산하도록 선택된 대마초 식물로부터 제조된다. UN 마약 협약을 충족하기 위해 일부 대마초 균주는 주요 정신 활성 성분인 테트라히드로칸나비놀(THC)을 최소 수준으로 생산하도록 육종되었다. 일부 균주는 최대 THC(칸나비노이드)를 생산하기 위해 선택적으로 육종되었으며, 그 강도는 꽃을 치료함으로써 강화된다. 해시시와 해시 오일을 포함한 다양한 화합물이 식물에서 추출된다.
2013년에 전 세계적으로 60,400 kg의 대마초가 합법적으로 생산되었다. 2014년에는 약 1억 8,250만 명의 대마초 사용자가 있는 것으로 추정되었다(15세 내지 64세 연령 인구의 3.8%). 이 비율은 1998년과 2014년 사이에 크게 변경되지 않았다. 대마초는 흡연, 기화에 의해, 식품 내에서 또는 추출물로서 사용할 수 있다.
의료용 대마초(또는 의료용 마리화나)는 질환을 치료하거나 증상을 개선하기 위해 대마초와 그 구성 성분인 칸나비노이드를 사용하는 것을 지칭한다. 의료용 대마초 사용은 캐나다, 벨기에, 호주, 네덜란드, 독일, 스페인 및 미국 31개 주에서 발생한다. 2018년 9월 남아프리카 공화국에서 대마초가 합법화되었으며 2018년 10월 캐나다는 기호용 대마초 사용을 합법화하였다.
대마초는 화학 요법 중 메스꺼움과 구토를 줄이고 HIV/AIDS 환자의 식욕을 개선하며 만성 통증과 근육 경련을 치료하는 데 사용된다. 칸나비노이드는 뇌졸중에 영향을 미칠 가능성에 대해 예비 연구 중이다. 단기 사용은 경미한 부작용과 주요 부작용을 모두 증가시킨다. 흔한 부작용으로는 현기증, 피로감, 구토 및 환각이 포함된다. 대마초의 장기적인 영향은 명확하지 않다. 우려 사항에는 기억 및 인지 문제, 중독 위험, 청소년의 정신분열증, 어린이가 실수로 복용할 위험이 포함된다.
대마초의 주요 정신활성 성분은 테트라히드로칸나비놀(THC)로서, 적어도 65가지의 다른 칸나비노이드를 포함하여 식물 중에 있는 것으로 알려진 483 가지의 화합물 중의 하나이다. 대마초는 정신적, 신체적 효과, 예를 들면, "붕뜬" 또는 "몽롱한" 느낌, 전반적인 인식 변화, 기분 고조, 및 식욕 증가를 가져온다. 효과의 발현은 흡연시 몇 분 이내, 요리 및 섭취 시 약 30 내지 60분이다. 이들은 2시간내지 6시간 동안 지속된다. 칸나비노이드의 높은 지용성은 오랜 기간 동안 체내에 지속되도록 한다. 심지어 THC를 한 번 투여한 후에도 감지 가능한 수준의 THC가 몇 주 이상 체내에서 발견될 수 있다(이는 투여된 양과 평가 방법의 민감도에 따라 다르다). 많은 연구자들은 이것이 마리화나의 효과에 있어서 중요한 요소이며 아마도 칸나비노이드가 신체, 특히 뉴런의 지질막에 축적될 수 있기 때문임을 제시한다.
연구자들은 THC가 두 가지 유형의 칸나비노이드 수용체, 즉 둘 다 G 단백질 결합 수용체인 CB1 수용체와 CB2 수용체에 대한 작용을 통해 가장 두드러진 효과를 발휘함을 확인하였다. CB1 수용체는 주로 뇌와 일부 말초 조직에서 발견되며, CB2 수용체는 주로 말초 조직에서 발견되지만 신경교 세포에서도 발현된다. THC는, 용량 의존적 방식으로 2차 메신저 시스템(아데닐산 고리화효소)을 억제하는, CB1 수용체에 대한 작용제 작용을 통해 기분과 인지를 바꾸는 것으로 보인다. 이러한 작용은 선택적 CB1 수용체 길항제인 리모나반트(SR141716)에 의해 차단될 수 있으며, 이는 임상 시험에서 금연, 체중 감소 및 대사 증후군 위험 인자를 제어하거나 감소시키는 수단으로 효과적인 치료법으로 입증되었다. 그러나, CB1 수용체 길항제가 불쾌감을 일으키기 때문에 이러한 부작용으로 인해 이 약을 중단하는 경우가 종종 있다.
CB1 수용체 활성화를 통해 THC는 간접적으로 도파민 방출을 증가시키고 향정신성 효과를 생성한다. 칸나비디올(CBD)은 또한 μ- 및 δ-오피오이드 수용체의 알로스테릭 조절제로서 작용한다. THC는 또한 글리신 수용체의 효과를 강화한다. 이러한 행동이 대마초의 효과에 기여하는지 또는 어떻게 기여하는 지는 알 수 없다. CBD는 5-HT1A 수용체 작용제이며, 이는 또한 불안 해소 효과에 기여할 수 있다. 이는 대마초 인디카에서 발견되는 고농축 CBD가 THC의 불안 유발 효과를 크게 완화시킴을 의미한다. 대마초 산업은 사티바 균주가 더 자극적인 정신 활성을 제공하는 반면 인디카 균주는 신체에서 높게 더 진정시킨다고 주장하지만, 이는 연구원들에 의해 논쟁의 여지가 있다.
2. 합성 물질
합성 칸나비노이드는 신체 내의 칸나비노이드 수용체(대마초 식물의 칸나비노이드인 THC 및 CBD가 부착하는 동일한 수용체)에 결합하는 분자 부류이다. 2016년 이후로 미국과 영국에서도 농축된 액체 형태로 소비되기는 했지만 흔히 식물 물질에 뿌리고 통상 흡연하는 디자이너 약물이다. 이들은 허브 향 또는 "허브 흡연 블렌드"로 시판되었다. 이들은 종종 책임 방어를 위해 "사람이 소비하지 않는 것"으로 표시된다.
2000년대 초에 허브 블렌드가 판매되기 시작했을 때 천연 허브 혼합물에서 정신 활성 효과를 얻은 것으로 생각되었다. 2008년의 실험실 분석은 대신 다수가 합성 칸나비노이드를 함유하고 있음을 보여주었다. 2016년 이후로 합성 칸나비노이드는 보고되는 가장 흔한 새로운 정신활성 물질이다. 2008년부터 2014년까지 142개의 합성 칸나비노이드가 유럽 약물 및 약물 중독 모니터링 센터(EMCDDA)에 보고되었다. 크고 복잡한 다양한 합성 칸나비노이드는 대마초에 대한 법적 제한을 피하기 위해 설계되어 합성 칸나비노이드 디자이너 약물을 제조한다.
대부분의 합성 칸나비노이드는 칸나비노이드 수용체의 작용제이다. 이들은 마리화나의 정신활성 효과 또는 "붕뜸"과 관련이 있는 CB1 수용체에 가장 강한 결합 친화성을 갖는 천연 칸나비노이드인 THC와 유사하도록 설계되었다. 이러한 합성 동족체는 종종 CB1 수용체에 대해 더 큰 결합 친화도 및 더 큰 효능을 갖는다. 기본 구조에 따라 분류되는 여러 합성 칸나비노이드 계열(예: CP-xxx, WIN-xxx, JWH-xxx, UR-xxx 및 PB-xx)이 있다.
보고된 사용자의 부정적인 영향에는 심계항진, 편집증, 극심한 불안, 메스꺼움, 구토, 혼란, 조정 불량 및 발작이 포함된다. 재투여에 대한 강한 강박, 금단 증상 및 지속적인 갈망에 대한 보고도 있었다. 합성 칸나비노이드와 관련된 몇 건의 사망이 있었다. 미국 질병통제예방센터(CDC)는 합성 칸나비노이드 사용으로 인한 사망자 수가 2014년에서 2015년 사이 3배 증가했다고 밝혔다.
합성 칸나비노이드를 함유한 제품을 설명하기 위해 "합성 마리화나"라는 용어를 사용하는 것은 논란의 여지가 있으며 잘못된 명칭이다. 마리화나에 비해, 합성 칸나비노이드를 함유한 제품은 상당히 다르며 효과는 훨씬 더 예측할 수 없다는 주장이 있다. 합성이라는 용어는 식물에 적용되지 않고 오히려 식물이 함유하는 칸나비노이드(THC)에 적용되기 때문에 합성 칸나비노이드라는 용어가 더 적절하다.
합성 칸나비노이드는 대마초 식물에서 발견되는 주요 정신활성 및 진통 화합물인 테트라하이드로칸나비놀(THC)에 초점을 맞춘 칸나비노이드 연구를 위해 제조되었다. 합성 칸나비노이드는 부분적으로 천연 칸나비노이드에 대한 법적 제한으로 인해 이들을 연구용으로 구하기 어렵기 때문에 필요했다. 삼중수소로 표지된 칸나비노이드, 예를 들면, CP-55,940는 1990년대 초 칸나비노이드 수용체를 발견하는 데 있어서 중요한 역할을 하였다.
일부 초기 합성 칸나비노이드도 임상적으로 사용되었다. 1세대 합성 THC 동족체인 나빌론(Nabilone)은 1981년부터 구토와 메스꺼움을 퇴치하기 위한 항구토제로 사용되었다. 합성 THC(마리놀, 드로나비놀)는 1985년부터 항구토제로, 1991년부터 식욕 자극제로 사용되었다.
2000년대 초에 합성 칸나비노이드는 대마초와 유사한 효과를 얻으려는 시도로서 레크리에이션 약물 용도로 사용되기 시작하였다. 합성 칸나비노이드 분자 구조는 THC 및 기타 불법 칸나비노이드와 상이하기 때문에 합성 칸나비노이드는 기술적으로 불법이 아니다. 2008년 레크레이션 용도의 합성 칸나비노이드의 사용이 발견된 이후로 일부 합성 칸나비노이드는 불법이 되었지만 제한을 피하기 위해 새로운 동족체가 계속 합성되고 있다. 합성 칸나비노이드는 저렴하고 전형적으로 표준 마리화나 약물 검사에서 밝혀지지 않기 때문에 레크레이션용으로 사용되어 왔다. 나빌론과 달리 레크리에이션 용도로 사용되는 것으로 밝혀진 합성 칸나비노이드는 문서화된 치료 효과가 없었다.
합성 칸나비노이드에는 다섯 가지 주요 범주가 있다: 고전적 칸나비노이드, 비고전적 칸나비노이드, 하이브리드 칸나비노이드, 아미노알킬인돌 및 에이코사노이드. 고전적 칸나비노이드는 디벤조피란 고리를 기반으로 하는 THC의 동족체이다. THC 분리 후 1960년대부터 개발되었으며 원래 합성된 유일한 칸나비노이드였다. 고전적 칸나비노이드에는 나빌론과 드로나비놀이 있으며 가장 잘 알려진 합성 고전 칸나비노이드 중 하나는 HU-210이다. HU-210은 1980년대 히브리 대학의 라파엘 메출람(Raphael Mechoulam)이 처음 합성한 키랄 화합물이다.
비고전적 칸나비노이드에는 1970년대 후반에서 1980년대에 화이자(Pfizer)에 의해 잠재적 진통제로서 처음 합성된 사이클로헥실페놀(CP)이 포함된다. CP-47,497(CP-47,497-C8)의 C8 동족체는 레크레이션용으로 사용된 최초의 합성 칸나비노이드 중 하나였다. CP-47,497-C8은 CP-47,497의 디메틸헵틸 측쇄를 디메틸옥틸 측쇄로 연장하여 제조한다. 이는 2008년에 법의학 과학자들이 아미노알킬인돌인 JWH-018과 함께 "스파이스(Spice)"로 알려진 허브 혼합물에서 발견하였다.
하이브리드 칸나비노이드는 고전적 및 비고전적 칸나비노이드 구조적 특징의 조합을 가지고 있다. 예를 들면, HU-210의 유도체인 AM-4030은 고전적인 칸나비노이드에서 흔한 디벤조피란 고리와 비고전적인 칸나비노이드의 CP 계열에서 흔한 지방족 하이드록실 그룹을 가지고 있기 때문에 하이브리드 칸나비노이드이다.
아미노알킬인돌은 구조적으로 THC와 유사하지 않으며 나프토일린돌(JWH-018), 페닐아세틸인돌(JWH-250) 및 벤조일인돌(AM-2233)을 포함한다. 아미노알킬인돌은 합성 칸나비노이드 블렌드에서 발견되는 가장 흔한 합성 칸나비노이드로 간주되는데, 이는 아마도 이러한 분자가 고전적 및 비고전적 칸나비노이드보다 합성하기 쉽기 때문일 수 있다. JWH 분자는 1990년대 후반 크렘슨 대학의 존 윌리엄 후프만(John William Huffman) 교수에 의해 처음 합성되었다. FBI는 2012년 메모에서 J.W. 후프만의 연구가 공개된 결과로서 "마리화나와 같은 붕뜬"을 검색하는 사람들이 그의 레시피 및 방법을 따랐다고 결론지었다.
에이코사노이드 합성 칸나비노이드는 엔도칸나비노이드의 동족체, 예를 들면, 아난다미드이다. 엔도칸나비노이드는 신체에서 자연적으로 발생하는 칸나비노이드이다. 아난다미드의 가장 잘 알려진 합성 동족체 중 하나는 메타난다미드이다.
최근에 등장한 합성 칸나비노이드는 이전 세대의 합성 칸나비노이드에 대한 법적 규제를 전복시킬 수 있는 훨씬 더 큰 구조적 다양성을 가지고 있다. 아다만틸 인다졸 카복사미드인 APINACA(AKB-48) 및 아미노카보닐 인다졸 카복사미드인 AB-PINACA를 포함한 인다졸 카복사미드 그룹은 합성 칸나비노이드의 새로운 그룹의 한 예이다. 대부분의 은밀한 제조업체 및 생산자는 합성 칸나비노이드의 구조를 약간만 변경하지만, 예를 들면, 인돌을 인다졸 구조로 변경하거나(AM-2201에서 THJ-2201로) 말단 불소를 교체하지만, 2013년 법의학 과학자들이 발견했을 때 전례가 없었던 한 그룹은 퀴놀리닐 에스테르 합성 칸나비노이드였다.
PB-22 및 5F-PB-22는 퀴놀린 하위 구조와 에스테르 결합을 포함하는 최초의 합성 칸나비노이드였다. 이러한 화합물은 합성 칸나비노이드 전구약물을 제조하기 위한 의도로 합성된 것으로 생각되며, 이는 흡수를 개선하고 검출을 교란시킬 수 있다. 에스테르 결합은 자발적 또는 내인성, 비특이적 에스테라제 가수분해를 통해 쉽게 생분해되며, 이는 에스테르 전구약물을 만들기 위해 의약 화학에서 일반적으로 사용된다.
대부분의 합성 칸나비노이드는 THC의 직접적인 동족체는 아니지만, 이들은 THC와 많은 공통되는 기능을 공유한다. 대부분은 지용성 비극성 소분자(보통 탄소수 20 내지 26)로 상당히 휘발성이 있어 THC와 같이 "흡연 가능"하다. 대부분의 합성 칸나비노이드와 THC의 또 다른 공통적인 특징은 5 내지 9개의 포화 탄소 원자로 이루어진 측쇄이다. 이러한 5 내지 9개의 탄소쇄는 결합 CB1 수용체로부터 최적의 향정신성 활성에 필요한 것으로 밝혀졌다. 또한, 대부분의 합성 칸나비노이드는, THC와 같이, 칸나비노이드 수용체인 CB1 및 CB2의 작용제이지만; 이들은 종종 표 2에서 볼 수 있듯이 THC보다 결합 친화도가 더 크므로 효능이 더 크다. 더 큰 효능으로 인해 많은 합성 칸나비노이드의 표준 용량은 1 mg 미만일 수 있다.
VI. 질환 및 장애 치료
치료 방법은 대마초 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 흡입성 제형의 용량을 포함하는 카트리지를 포함하는 건조 분말 흡입기를 치료가 필요한 환자에게 제공하는 단계; 및 환자가 건조 분말 흡입기를 통해 약 3 내지 4초 동안 깊이 흡입하도록 하여 상기 용량을 전달하는 단계를 포함한다. 상기 방법에서, 환자는 이후 정상적인 호흡 패턴을 재개할 수 있다.
의료용 대마초에는 몇 가지 잠재적인 유익한 효과가 있다. 만성 통증과 근육 경련에 도움이 된다는 증거는 적당히 있다. 다른 증거는 화학 요법 중 메스꺼움을 줄이고 HIV/AIDS에서 식욕을 개선하고 수면을 개선하고 투렛 증후군에서 틱을 개선하기 위한 용도를 제안한다. 일반적인 치료가 효과가 없을 때 칸나비노이드는 거식증, 관절염, 편두통 및 녹내장에도 권장되었다. 임신 중에는 대마초 사용을 중단하는 것이 권장된다.
1. 메스꺼움
의료용 대마초는 화학 요법으로 인한 메스꺼움 및 구토(CINV)에 어느 정도 효과가 있으며 특혜 치료 후에도 개선되지 않는 사람들에게 타당한 선택이 될 수 있다. 비교 연구에 따르면 칸나비노이드는 CINV 조절에 있어 일부 기존 항구토제, 예를 들면, 프로클로르페라진, 프로메타진 및 메토클로프라미드보다 더 효과적이지만 현기증, 불쾌감 및 환각을 포함한 부작용으로 인해 덜 빈번하게 사용된다. 장기간 대마초를 사용하면 메스꺼움과 구토를 유발할 수 있으며, 이러한 병태는 칸나비노이드 과다구토 증후군으로 알려져 있다.
2016년 Cochrane 리뷰에 따르면 칸나비노이드는 화학 요법으로 유발된 어린이의 메스꺼움을 치료하는 데 "아마도 효과적"이지만 부작용(주로 졸음, 현기증, 기분 변화, 식욕 증가)이 높다. 덜 흔한 부작용은 안구 문제, 기립성 저혈압, 근육 경련, 가려움증, 멍함, 환각, 가벼운 어지럼증 및 구강 건조였다.
2. HIV/AIDS
HIV/AIDS 환자 또는 AIDS와 관련된 거식증 환자를 치료할 때 대마초 및 칸나비노이드의 효능과 안전성에 대한 증거가 둘 다 부족하다. 2013년 현재, 현재 연구는 편향, 작은 표본 크기 및 장기 데이터 부족의 영향으로 어려움을 겪고 있다.
3. 통증
2017년 리뷰에서는 여러 조건에서 만성 통증을 완화하는 데 대마초의 효과에 대한 제한된 증거만 발견하였다. 또 다른 리뷰에서는 말초 신경병증 치료에 대마초를 사용하는 것에 대한 잠정적 증거를 찾았지만 다른 유형의 장기간 통증에 대한 이점에 대한 증거는 거의 없다.
통증 완화를 위해 대마초를 흡입하면 경구 제품을 사용할 때보다 칸나비노이드의 혈중 농도가 빠르게 상승하여 3분 이내에 정점에 달하고 7분 내에 진통 효과에 도달한다. 2014년 리뷰에서는 흡연 대마초가 만성 비암성 통증에 효과적이라는 제한적이고 약한 증거를 발견하였다. 2015년 메타 분석에 따르면 흡입용 의료용 대마초는 5 내지 6명의 환자 중 1명의 신경병성 통증을 단기적으로 줄이는 데 효과적이었다. 또 다른 2015년 리뷰에서는 의료용 대마초가 전통적인 진통제와 함께 신경병성 통증에 효과적이라는 제한된 증거를 발견하였다. 2011년 리뷰에서는 대마초가 일반적으로 안전한 것으로 간주했으며 완화 치료에서 아편유사제보다 안전한 것으로 보인다.
4. 신경학적 문제
대마초의 효능은 다발성 경화증(MS), 간질 및 운동 문제를 포함한 신경학적 문제를 치료하는 데 명확하지 않다. Δ9-테트라히드로칸나비놀(THC)과 칸나비디올(CBD) 추출물의 조합은 주관적인 경직 완화를 제공하지만 객관적인 치료 후 평가에서는 유의미한 변화를 나타내지 않는다. 증거는 또한 경구 대마초 추출물이 환자 중심의 경직 척도를 줄이는 데 효과적임을 시사한다. 다른 치료법이 효과적이지 않은 경우 대마초 시도는 타당한 선택으로 간주된다. MS에 대한 사용은 10개국에서 승인되었다. 2012년 리뷰에서는 내성, 남용 또는 중독에 문제가 없음을 발견하였다.
5. 간질
간질(간질성 발작 장애라고도 함)은 유발되지 않은(즉, 가역적 스트레스 요인과 관련이 없음) 24시간 초과의 간격으로 발생하는 재발성(≥2) 발작을 특징으로 하는 만성 뇌 장애이다. 단일 발작은 간질 발작으로 간주되지 않는다. 간질은 종종 특발성이지만, 다양한 뇌 장애, 예를 들면, 기형, 뇌졸중 및 종양이 증상이 있는 간질을 유발할 수 있다.
6. 드라벳(Dravet) 증후군
드라벳 증후군은 독특하지만 복잡한 전기임상 양상을 보이는 심각한 유아 발병, 유전성, 약물 내성 간질 증후군이다. 드라벳 증후군의 발병은 이전에 건강하고 발달이 정상인 유아에서 간대성 발작(경련) 및 강직-간대성(경련) 발작과 함께 생후 첫 해에 발생한다. 증상은 생후 약 5개월에 최고조에 달하고, 가장 늦게 발병하는 시기는 생후 15개월이다. 다른 발작, 예를 들면, 장기간의 국소 인지장애 발작 및 단기 결신 발작은 1세 내지 4세에 발생하며 이러한 발작 지속 시간은 이러한 기간 동안 감소하지만 빈도는 증가한다. 예후는 좋지 않으며 어린이의 약 14%에서 사망이 발생한다. 사망은 발작 자체, 장기간의 신체 활동 부족으로 인한 감염, 진행성 신경퇴행성 질환의 존재 또는 영양관을 필요로 하는 손상된 의식 수준으로 인해 발생할 수 있다. 죽음은 또한 불확실한 원인으로 인해 갑자기 발생할 수 있으며, 종종 끊임없는 신경학적 쇠퇴 또는 간질의 돌연사로 인해 발생한다.
7. 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome; LGS)
LGS는 여러 유형의 발작, 특히 강직(경직) 및 무긴장(낙하) 발작이 있는 일종의 간질이다. 문헌[Trevathan et al. Epilepsia의 1997년 12월 에디션]에 따르면, LGS의 추정 유병률은 소아 간질 사례의 3% 내지 4%이다. LGS는 미국에서 14,500 내지 18,500명의 18세 미만 어린이와 미국에서 30,000명 이상의 어린이 및 성인에게 영향을 미친다. LGS를 가진 어린이의 80%는 성인이 되어서도 발작, 정신과적, 지적 및 행동적 결함을 계속 경험한다. LGS로 인한 발작은 통제하기 어렵고 일반적으로 평생 치료가 필요하다. 또한 Epidiolex ®(칸나비디올 경구 용액)는 드라벳 증후군 및 LGS와 관련된 발작 치료에 사용된다.
8. 복합 결절성 경화증
복합 결정성 경화증(TSC)은 6000명의 어린이 중 1명에서 발생하는 신경피부 증후군이며; 85%의 경우는 하마르틴 생성을 조절하는 TSC1 유전자(9q34) 또는 투베린 생성을 조절하는 TSC2 유전자(16p13.3)의 돌연변이와 관련이 있다. 이들 단백질은 성장 억제제 역할을 한다. 부모 중 한 명이 장애가 있는 경우 자녀가 장애를 가질 위험은 50%이다. 그러나, 새로운 돌연변이가 사례의 2/3를 차지한다. TSC 환자는 뇌, 심장, 눈, 신장, 폐 및 피부를 포함하여 다양한 연령 및 여러 기관에서 나타나는 종양 또는 이상이 있다.
9. 레트 증후군(Rett Syndrome)
레트 증후군(RTT)은 10,000 내지 15,000명의 생존 여성 출생 중 약 1명에게 영향을 미치는 희귀하고 유전되지 않는 X-연관 신경 발달 장애이다. RTT는 메틸-CpG-결합 단백질 2(MeCP2)를 코딩하는 유전자의 이형 드-노보 돌연변이에 의해 가장 흔하게 유발되어 MeCP2 단백질의 기능 상실을 초래한다. 이 병태는 주로 여성에게 영향을 미치며 영향을 받은 어린이의 비정상적인 신경 발달 및 기능을 초래한다. RTT의 증상은 생후 약 6 내지 18개월에 조기 발병하고 1 내지 4세에 급속한 파괴적 단계가 뒤따르는 진행성이다. 이러한 스테이지는 의도적인 손 기술의 상실, 구어의 상실, 호흡 및 심장 불규칙, 소두증 및 자폐증 유사 행동을 특징으로 한다. 퇴행 기간 후, 환자는 파괴적 단계와 관련된 대부분의 손상이 실행증, 운동 문제 및 발작과 함께 지속되는 장기간의 안정화 기간에 들어간다. 시간이 지남에 따라 환자의 운동 기능이 계속 악화되어 이동성 감소, 척추측만증, 경직, 근육 약화 및 경련이 발생한다.
10. 자폐 스펙트럼 장애
자폐 스펙트럼 장애는 사회적 상호 작용 및 의사 소통 장애, 반복적이고 고정 관념의 행동 패턴, 지적 장애와 함께 종종 고르지 않은 지적 발달을 특징으로하는 신경발달 장애이다. 증상은 초기 아동기에 시작된다. 증거가 유전적 요소를 뒷받침하지만 대부분의 소아에서 원인은 알려져 있지 않으며; 일부 환자의 경우 장애가 의학적 병태로 인해 발생할 수 있다. 진단은 발달 이력과 관찰을 기반으로 한다. 치료는 행동 관리와 때때로 약물 요법으로 이루어진다. 자폐 스펙트럼 장애는 신경 발달 장애로 간주되는 다양한 신경 발달 차이를 나타낸다.
11. 외상 후 스트레스 장애
의료용 대마초가 외상 후 스트레스 장애 증상을 줄이는 데 효과적이라는 잠정적 증거가 있지만 2017년 현재 이러한 병태에 대한 효과를 확인하는 증거는 충분하지 않다.
12. 신경퇴행성 질환
A. 파킨슨병
파킨슨병(PD)은 주로 운동 시스템에 영향을 미치는 중추 신경계의 장기간 퇴행성 장애이다. 증상은 일반적으로 시간이 지남에 따라 천천히 나타난다. 질환 초기에는 떨림, 경직, 느린 움직임, 보행의 어려움이 가장 분명하다. 사고 및 행동 문제도 발생할 수 있다. 치매는 질병의 진행 단계에서 흔해진다. 우울증 및 불안은 PD 환자의 3분의 1 이상에서 흔히 발생한다. 다른 증상으로는 감각, 수면 및 정서적 문제가 포함된다. 주요 운동 증상을 총칭하여 "파킨슨병" 또는 "파킨슨병 증후군"이라고 한다.
파킨슨병의 원인은 일반적으로 알려져 있지 않지만 유전적 요인과 환경적 요인이 모두 관여하는 것으로 여겨진다. 영향을 받은 가족 구성원이 있는 사람들은 그 자신이 질환에 걸릴 가능성이 더 크다. 또한 특정 살충제에 노출된 사람과 이전에 머리 부상을 당한 적이 있는 사람에게서 위험이 증가하는 반면, 담배 흡연자와 커피 또는 차를 마시는 사람에서는 위험이 감소한다. 상기 질환의 운동 증상은 중뇌 영역인 흑질의 세포가 사멸하여 발생한다. 그 결과 이 부위에 도파민이 충분하지 않다. 이러한 세포 사멸의 원인은 잘 알려져 있지 않지만 뉴런의 루이소체에 단백질이 축적되는 것과 관련이 있다. 전형적인 사례의 진단은 주로 증상을 기반으로 하며, 다른 질병을 배제하기 위해 신경 영상과 같은 검사를 사용한다.
파킨슨병은 치료법이 없다. 초기 치료는 전형적으로 항파킨슨병 약물인 L-DOPA(레보도파)로 이루어지며 레보도파의 효과가 떨어지면 도파민 작용제를 사용한다. 질환이 진행되고 뉴런이 계속 손실됨에 따라 이러한 약물은 효과가 감소하는 동시에 비자발적 몸부림으로 나타나는 합병증을 유발한다. 식이 요법과 일부 형태의 재활은 증상을 개선하는 데 어느 정도 효과를 보였다. 뇌 심부 자극을 위한 미세 전극을 삽입하는 수술은 약물이 효과가 없는 심각한 경우 운동 증상을 줄이는 데 사용되었다. PD의 비 운동 관련 증상, 예를 들면, 수면 장애 및 정서적 문제에 관한 치료에 대한 증거는 덜 강력하다.
B. 헌팅턴병
헌팅턴병. 헌팅턴 무도병으로도 알려진 헌팅턴병(HD)은 뇌 세포의 죽음을 초래하는 유전성 장애이다. 초기 증상은 종종 기분 또는 정신 능력의 미묘한 문제이다. 일반적인 조정 부족과 불안정한 걸음걸이가 종종 뒤따른다. 질환이 진행됨에 따라 조정되지 않고 경련을 일으키는 신체 움직임이 더 분명해잔다. 신체 능력은 조정된 움직임이 어려워지고 말을 할 수 없을 때까지 점차 악화된다. 정신 능력은 일반적으로 떨어져서 치매가 된다. 특정 증상은 사람마다 다소 다르다. 증상은 일반적으로 30 내지 50세 사이에 시작되지만 모든 연령에서 시작할 수 있다. 질환은 각 세대에서 더 일찍 발병할 수 있다. 사례의 약 8%가 20세 이전에 시작되며 전형적으로 파킨슨병과 더 유사한 증상을 나타낸다. HD를 앓는 사람들은 종종 문제의 정도를 과소평가한다.
HD는 전형적으로 새로운 돌연변이로 인해 사례의 10%가 개인의 부모로부터 유전된다. 이 질환은 개인의 헌팅틴(Huntingtin)이라는 유전자 사본 2개 중 하나의 상염색체 우성 돌연변이로 인해 발생한다. 이는 영향을 받은 사람의 자녀가 전형적으로 상기 질환을 유전받을 확률이 50%임을 의미한다. 헌팅틴 유전자는 "헌팅틴"이라고도 하는 단백질에 대한 유전 정보를 제공한다. 헌팅틴 단백질을 코딩하는 유전자에서 CAG(사이토신-아데닌-구아닌) 삼중항 반복의 확장은 완전히 이해되지 않은 메커니즘을 통해 뇌의 세포를 점진적으로 손상시키는 비정상적인 단백질을 초래한다. 진단은 유전자 검사에 의해 이루어지며, 이는 증상의 유무와 관계없이 어느 시점에서든 발생할 수 있다. 이 사실은 몇 가지 윤리적 논쟁을 불러일으킨다: 개인이 검사를 선택할 만큼 충분히 성숙한 것으로 간주되는 나이; 부모가 자녀의 검사를 받게 할 권리가 있는지 여부; 기밀보장 및 테스트 결과 공개 관리.
HD에 대한 치료법은 없다. 질환의 후기 단계에서는 풀 타임 돌봄이 필요하다. 치료는 일부 증상을 완화하고 일부는 삶의 질을 개선시킬 수 있다. 운동 문제의 치료에 대한 가장 좋은 증거는 테트라베나진이다. HD는 유럽인 100,000명 중 약 4명 내지 15명에게 영향을 미친다. 일본에서는 드물고 아프리카에서는 알려지지 않은 비율로 발생한다. 이 질환은 남성과 여성에게 동등하게 영향을 미친다. 합병증, 예를 들면, 폐렴, 심장병, 및 낙상으로 인한 신체적 부상은 기대 수명을 단축시킨다. 자살은 사례의 약 9%에서 사망 원인이다. 사망은 전형적으로 질환이 처음 발견된 후 15년 내지 20년에 발생한다.
헌팅턴병의 증상은 35세 내지 44세에 가장 흔히 눈에 띄게 나타나지만 유아기부터 노년층까지 모든 연령에서 시작할 수 있다. 초기 단계에서는 성격, 인지 및 신체 기능에 미묘한 변화가 있다. 인지 및 행동 증상은 일반적으로 초기 단계에서 자체적으로 인식할 만큼 심각하지 않기 때문에 일반적으로 신체 증상을 가장 먼저 알아차린다. 헌팅턴병을 앓는 거의 모든 사람은 결국 유사한 신체적 증상을 나타내지만 인지 및 행동 증상의 발병, 진행 및 정도는 개인마다 크게 다르다.
가장 특징적인 초기 신체 증상은 무도병이라고 하는 갑작스럽고 무작위적이며 제어할 수 없는 움직임이다. 무도병은 초기에 전반적인 안절부절, 작은 의도하지 않은 개시되거나 완료되지 않은 동작, 조정 부족 또는 느린 경련성 안구 움직임으로 나타날 수 있다. 이러한 경미한 운동 이상은 일반적으로 운동 기능 장애의 더 분명한 징후보다 적어도 3년 앞서 나타난다. 장애가 진행됨에 따라 경직, 몸부림치는 동작 또는 비정상적인 자세와 같은 증상의 명확한 출현이 나타난다. 이는 움직임을 담당하는 뇌의 시스템이 영향을 받았다는 신호이다. 정신운동 기능이 점점 손상되어 근육 조절이 필요한 모든 행동이 영향을 받는다. 일반적인 결과는 신체적 불안정, 비정상적인 표정, 및 씹기, 삼키기 및 말하기의 어려움이다. 섭식의 어려움은 흔히 체중 감소를 유발하고 영양실조로 이어질 수 있다. 수면 곤란도 관련 증상이다. 청소년 HD는 일반적으로 더 빨리 진행되고 무도병이 짧게 나타나더라도 경직이 지배적인 증상이라는 점에서 이러한 증상과 상이하다. 발작은 또한 HD의 이러한 형태의 흔한 증상이다.
인지 능력이 점진적으로 손상된다. 특히 영향을 받는 실행 기능에는 계획, 인지적 유연성, 추상적 사고, 규칙 습득, 적절한 행동 개시, 부적절한 행동 억제가 포함된다. 질환이 진행됨에 따라 기억력 결손이 나타나는 경향이 있다. 보고된 장애는 단기 기억력 결손부터 장기 기억 장애에 이르기까지 다양하며, 에피소드 기억(개인의 삶에 대한 기억), 절차적 기억(활동을 수행하는 방법에 대한 신체 기억) 및 작업 기억의 결손을 포함한다. 인지 문제는 시간이 지남에 따라 악화되는 경향이 있으며 궁극적으로 치매로 이어진다. 이러한 결손 패턴은 피질하 치매 증후군이라고 불리며 피질 치매, 예를 들면, 알츠하이머병의 전형적인 효과와는 구별된다.
보고된 신경 정신병적 증상은 불안, 우울증, 감정 표현 감소(둔화 정동), 자기 중심주의, 공격성 및 강박 행동이며, 강박 행동은 알코올 중독, 도박 및 성욕 과잉을 포함한 중독을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 다른 사람의 부정적인 표현을 인식하는 데 어려움이 또한 관찰되었다. 이러한 증상의 유병률은 연구마다 매우 다양하며, 정신 장애의 평생 유병률의 추정치는 33% 내지 76%이다. 많은 환자와 그 가족에게 이러한 증상은 질환의 가장 고통스러운 측면 중 하나이며 종종 일상 기능에 영향을 미치고 시설에 수용되는 이유를 차지한다. 자살 충동과 자살 시도는 일반인보다 더 흔하다. 종종 개인은 무도증, 인지 및 정서적 손상에 대한 인식이 감소했다.
돌연변이 헌팅틴은 몸 전체에서 발현되며 뇌 외부에서 이러한 발현에 의해 직접적으로 유발되는 말초 조직의 이상과 관련이 있다. 이러한 이상에는 근위축, 심부전, 내당능 장애, 체중 감소, 골다공증 및 고환 위축이 포함된다.
모든 인간은 헌팅틴(HTT) 단백질을 코딩하는 헌팅틴 유전자(HTT)의 2개 사본을 가지고 있다. 상기 유전자는 HD 및 IT15라고도 하며 '흥미로운 전사체 15'를 나타낸다. 이러한 유전자의 일부는 트리뉴클레오타이드 반복이라고 하는 반복된 부분으로, 개인마다 길이가 다르며 세대 간에 길이가 변할 수 있다. 반복이 건강한 유전자에 존재하는 경우 동적 돌연변이로 인해 반복 수가 증가하여 결함이 있는 유전자가 발생할 수 있다. 이러한 반복 섹션의 길이가 특정 임계값에 도달하면 돌연변이 헌팅틴 단백질(mHTT)이라고 불리는 변형된 형태의 단백질이 생성된다. 이들 단백질의 다양한 기능은 병리학적 변화의 원인이며, 이는 결과적으로 질환 증상을 유발한다. 헌팅턴병 돌연변이는 유전적으로 우성이며 거의 완전히 침투하고; 인간의 HTT 대립형질유전자 중 하나의 돌연변이가 질환을 유발한다. 성별에 따라 유전되는 것은 아니지만, 반복되는 유전자 부분의 길이 및 그 중증도는 영향 받는 부모의 성별에 의해 영향을 받을 수 있다.
HD는 반복되는 유전자 부분의 길이가 정상 범위를 초과하여 발생하는 여러 트리뉴클레오타이드 반복 장애 중 하나이다. HTT 유전자는 4p16.3에서 염색체 4의 짧은 팔에 있다. HTT는 세 개의 DNA 염기서열, 시토신-아데닌-구아닌(CAG)을 여러 번 반박하여 포함하며(즉, ...CAGCAGCAG...), 이는 트리뉴클레오티드 반복으로 알려져 있다. CAG는 아미노산 글루타민에 대한 3-글자 유전 코드(코돈)이므로 일련의 결과로 폴리글루타민 경로(또는 폴리Q 경로)로 알려진 글루타민 쇄, 및 반복되는 유전자 부분, 폴리Q 영역이 생성된다.
일반적으로, 사람들은 폴리Q 영역에 36개 미만의 반복 글루타민을 가지고 있으며, 이는 세포질 단백질 헌틴틴의 생성을 초래한다. 그러나, 36개 이상의 글루타민의 서열은 상이한 특성을 갖는 단백질을 생산하게 한다. 돌연변이 헌팅틴(mHTT)이라고 불리는 이러한 변형된 형태는 특정 유형의 뉴런의 붕괴 속도를 증가시킨다. 뇌의 영역은 이러한 유형의 뉴런에 대한 의존도와 양이 다르며 이에 따라 영향을 받는다. 일반적으로, CAG 반복 횟수는 이 과정이 얼마나 영향을 받는가와 관련이 있으며, 증상이 시작되는 연령 변동의 약 60%를 차지한다. 나머지 변이는 HD의 메커니즘을 수정하는 환경 및 기타 유전자에 기인한다. 36 내지 39번 반복하면 상기 질환의 침투 형태를 감소시켜 훨씬 늦게 발병하고 증상의 진행이 느려진다. 일부 경우, 발병이 너무 늦어서 증상이 감지되지 않을 수 있다. 반복 횟수가 매우 많은 HD는 완전 침투를 가지며 20세 미만에서 발생할 수 있으며, 이때 이를 청소년 HD, 무운동 강성 또는 베스트팔(Westphal) 변종 HD라고 한다. 이는 HD 보유자의 약 7%를 차지한다.
13. 정신분열증
정신분열증은 비정상적인 행동, 이상한 말, 현실을 이해하는 능력의 감소를 특징으로 하는 정신 질환이다. 다른 증상으로는 잘못된 믿음, 불분명하거나 혼란스러운 생각, 존재하지 않는 목소리 듣기, 사회적 참여 및 감정 표현 감소, 동기 부족 등이 있다. 정신분열증 환자는 종종 추가적인 정신 건강 문제, 예를 들면, 불안, 우울증 또는 물질 사용 장애를 겪는다. 증상은 전형적으로 점차적으로 나타나고 젊은 성인기에 시작되며 많은 경우에 결코 해결되지 않는다.
정신분열증의 원인에는 환경적 요인과 유전적 요인이 있다. 가능한 환경 요인으로는 도시에서 자라는 것, 청소년기의 대마초 사용, 특정 감염, 부모의 나이, 임신 중 영양 부족 등이 있다. 유전적 요인에는 다양한 흔한, 그리고 희귀한 유전 변이가 포함된다. 진단은 관찰된 행동, 그 사람의 보고된 경험 및 그 사람과 친숙한 다른 사람의 보고를 기반으로 한다. 진단하는 동안, 개인의 문화도 고려해야 한다. 2013년 현재 객관적인 검사가 없다. 정신분열증은 대중의 인식에서 종종 혼동되는 병태인 "분할된 인격" 또는 해리성 정체감 장애를 의미하지는 않는다.
치료의 기본은 상담, 직업 훈련 및 사회 재활과 함께 항정신병 약물이다. 전형적인 항정신병약물 또는 비정형 항정신병약물이 더 나은지 여부는 불분명하다. 다른 항정신병 약물로 개선되지 않는 경우 클로자핀을 시도할 수 있다. 자신이나 타인에게 위험이 있는 더 심각한 상황에서는 비자발적 입원이 필요할 수 있지만, 지금은 입원 기간이 예전보다 더 짧고 빈도가 더 낮다.
약 0.3% 내지 0.7%의 사람들이 일생 동안 정신분열증의 영향을 받는다. 2013년에 전 세계적으로 약 2,360만 건의 사례가 있는 것으로 추정된다. 남성이 더 자주 영향을 받으며 발병 연령은 평균적으로 더 빠르다. 약 20%의 사람이 긍극적으로 좋아지며, 소수가 완전히 회복한다. 약 50%는 평생 장애를 가진다. 장기 실업, 빈곤 및 노숙자와 같은 사회 문제는 흔하다. 장애가 있는 사람들의 평균 기대 수명은 일반 인구보다 10 내지 25년 더 짧다. 이는 신체적 건강 문제가 증가하고 자살률이 높아진 결과이다(약 5%). 2015년에 전 세계적으로 약 17,000명이 정신분열증과 관련되거나 그로 인한 행동으로 사망한 것으로 추정된다.
14. 뇌졸증
뇌졸중은 뇌로 가는 혈류가 좋지 않아 세포가 사멸되는 의학적 병태이다. 뇌졸중에는 두 가지 주요 유형이 있다: 혈류 부족으로 인한 허혈성, 및 출혈로 인한 출혈성. 그 결과 뇌의 일부가 제대로 기능하지 않는다. 뇌졸중의 징후 및 증상에는 신체의 한쪽이 움직이지 않거나 감각이 없음, 이해 또는 말하기 문제, 세상이 도는 것 같은 느낌 또는 한쪽으로의 시력 상실이 포함될 수 있다. 징후와 증상은 종종 뇌졸중이 발생한 직후에 나타난다. 증상이 1시간 또는 2시간 미만 지속되면 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 미니 뇌졸중으로 알려져 있다. 출혈성 뇌졸중은 또한 심한 두통과 관련될 수 있다. 뇌졸중의 증상은 영구적일 수 있다. 장기적인 합병증에는 폐렴이나 방광 조절 상실이 포함될 수 있다.
뇌졸중의 주요 위험인자는 고혈압이다. 다른 위험 요인으로는 흡연, 비만, 고혈당 콜레스테롤, 당뇨병, 과거 TIA 및 심방세동이 포함된다. 허혈성 뇌졸중은 전형적으로 혈관 막힘으로 인해 발생하지만 덜 흔한 원인도 있다. 출혈성 뇌졸중은 뇌로 직접 또는 뇌막 사이 공간으로의 출혈이 발생하여 야기된다. 뇌동맥류 파열로 인해 출혈이 발생할 수 있다. 진단은 전형적으로 신체 검사와 함께 CT 스캔 또는 자기 공명 영상(MRI) 스캔과 같은 의료 영상으로 이루어진다. 심전도(ECG) 및 혈액 검사와 같은 기타 검사는 위험 요소를 결정하고 다른 가능한 원인을 배제하기 위해 수행된다. 저혈당도 유사한 증상을 유발할 수 있다.
예방에는 위험 요인 감소와 함께 가능하게는 아스피린, 스타틴, 협착에 문제가 있는 사람의 경우 뇌동맥을 개방하는 수술, 심방세동이 있는 사람의 경우 와파린이 포함된다. 뇌졸중 또는 TIA는 종종 응급 치료가 필요하다. 허혈성 뇌졸중은 3 내지 4시간 30분 이내에 발견되면 혈전을 분해할 수 있는 약물로 치료 가능할 수 있다. 아스피린을 사용해야 한다. 일부 출혈성 뇌졸중은 수술이 도움이 된다. 상실된 기능을 회복하기 위한 치료를 뇌졸중 재활이라고 하며 이상적으로는 뇌졸중 병동에서 이루어지지만; 이들은 세계의 많은 곳에서 사용할 수 없다.
뇌졸중은 두 가지 주요 범주로 분류할 수 있다: 허혈성 및 출혈성. 허혈성 뇌졸중은 뇌로의 혈액 공급이 중단되어 유발되는 반면, 출혈성 뇌졸중은 혈관이 파열되거나 비정상적인 혈관 구조로 인해 발생한다. 뇌졸중의 약 87%는 허혈성이며 나머지는 출혈성이다. 출혈은 허혈 부위 내부에서 발생할 수 있으며, 이 병태는 "출혈성 변형"으로 알려져 있다. 얼마나 많은 출혈성 뇌졸중이 실제로 허혈성 뇌졸중으로 시작되는지는 알려져 있지 않다.
정의. 1970년대에 세계보건기구(WHO)는 뇌졸중을 "24시간 이상 지속되거나 24시간 이내에 사망에 의해 중단되는 뇌혈관 원인의 신경학적 결손"으로 정의하였으나, "뇌졸중"이라는 단어는 수세기 전에 사용되었다. 이 정의는 조직 손상의 가역성을 반영하기 위한 것으로 24시간이라는 시간 프레임을 임의로 선택하여 상기 목적에 맞게 고안되었다. 24시간 제한은 뇌졸중을 24시간 이내에 완전히 해결되는 뇌졸중 증상의 관련 증후군인 일과성 허혈 발작과 구분한다. 조기에 투여할 때 뇌졸중 중증도를 감소시킬 수 있는 치료법이 이용 가능하게 됨에 따라, 많은 사람들이 뇌졸중 증상의 긴급성 및 신속한 조치의 필요성을 반영하기 위해 뇌마비 및 급성 허혈성 뇌혈관 증후군(각각 심장마비 및 급성 관상동맥 증후군을 모델로 함)과 같은 대체 용어를 선호한다.
허혈성 뇌졸중에서는 뇌 일부로의 혈액 공급이 감소되어 해당 영역의 뇌 조직 기능 장애가 유발된다. 이것이 발생할 수 있는 네 가지 이유가 있다: 혈전증(국소적으로 형성되는 혈전에 의한 혈관 폐색), 색전증(신체 다른 곳의 색전으로 인한 폐색, 아래 참조), 전신 관류저하(혈액 공급의 전반적인 감소, 예를 들면, 쇼크시), 또는 대뇌 정맥동 혈전증. 명확한 설명이 없는 뇌졸중은 "원인 불명"(원인을 알 수 없음)이라고 하며; 이는 모든 허혈성 뇌졸중의 30 내지 40%를 차지한다.
급성 허혈성 뇌졸중에는 다양한 분류 시스템이 있다. 옥스포드 커뮤니티 스트로크 프로젝트(Oxford Community Stroke Project) 분류(OCSP, 뱀포드(Bamford) 또는 옥스포드(Oxford) 분류라고도 함)는 주로 초기 증상에 의존하며; 뇌졸중은 증상의 정도에 따라 총 전방순환 경색(TACI), 부분 전방 순환 경색(PACI), 열공 경색(LACI) 또는 후방 순환 경색(POCI)으로 분류된다. 이 네 가지 요소는 뇌졸중의 정도, 영향을 받는 뇌 영역, 근본 원인 및 예후를 예측한다. TOAST(급성 뇌졸증 치료에서 Org 10172의 시험) 분류는 임상 증상과 추가 조사 결과를 기반으로 하며; 이를 근거로 뇌졸중은 (1) 대동맥의 동맥경화로 인한 혈전 또는 색전증, (2) 심장에서 기원한 색전증, (3) 소혈관의 완전한 폐쇄, (4) 기타 확인된 원인, (5) 확인되지 않은 원인(두 가지 가능한 원인, 확인된 원인 없음, 또는 불완전한 조사)으로 분류된다. 각성제, 예를 들면, 코카인 및 메탐페타민의 사용자는 허혈성 뇌졸중의 위험이 높다.
출혈성 뇌졸중에는 두 가지 주요 유형이 있다: 뇌내 출혈, 즉 뇌실내 출혈(뇌 조직 내 출혈) 또는 뇌실내 출혈(뇌실 시스템 내 출혈)로 인해 기본적으로 뇌 자체 내에서의 출혈(뇌의 동맥이 파열되면 주변 조직에 혈액이 범람한다); 및 지주막하 출혈, 즉 기본적으로 뇌 조직 외부에서 발생하지만 여전히 두개골 내부에서 발생하고 정확히는 지주막과 연막(뇌를 둘러싸고 있는 수막의 세 층 중 가장 안쪽에 있는 섬세한 층) 사이에서 발생하는 출혈.
출혈성 뇌졸중의 위의 두 가지 주요 유형은 두개내 출혈의 두 가지 상이한 형태이며, 이는 두개원개 내의 어느 곳에서나 혈액이 축적되지만; 다른 형태의 두개내 출혈, 예를 들면, 경막외 혈종(뇌를 둘러싸고 있는 수막의 가장 두꺼운 층인 경막과 두개골 사이의 출혈) 및 경막하 혈종(경막하 공간의 출혈)은 "출혈성 뇌졸중"으로 간주되지 않는다.
출혈성 뇌졸중은 실질내 또는 지주막하 출혈을 유발할 수 있는 뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌 동정맥 기형 및 두개내 동맥류와 같은 뇌혈관의 변화를 배경으로 하여 발생할 수 있다.
신경학적 손상 외에도 출혈성 뇌졸중은 일반적으로 특정 증상을 일으키거나(예를 들면, 지주막하 출혈은 고전적으로 벼락 두통으로 알려진 심각한 두통을 유발함) 이전 머리 부상의 증거를 나타낸다.
징후 및 증상. 뇌졸중 증상은 전형적으로 몇 초 내지 몇 분에 걸쳐 갑자기 시작되며 대부분의 경우 더 이상 진행되지 않는다. 증상은 영향을 받는 뇌의 영역에 따라 다르다. 영향을 받는 뇌의 영역이 더 광범위할수록 더 많은 기능이 손실될 가능성이 있다. 일부 형태의 뇌졸중은 추가 증상을 유발할 수 있다. 예를 들면, 두개내 출혈의 경우 영향을 받은 부위가 다른 구조를 압박할 수 있다. 대부분의 뇌졸중 형태는 지주막하 출혈 및 뇌 정맥 혈전증 및 때때로 뇌내 출혈을 제외하고는 두통과 관련이 없다.
조기 인식. 뇌졸중의 인지도를 높이기 위해 다양한 시스템이 제안되었다. 상이한 발견은 뇌졸중의 존재 유무를 상이한 정도로 예측할 수 있다. 갑작스런 안면 쇠약, 팔 떨림(즉, 사람이 두 팔을 들어 올리도록 요청받았을 때 무의식적으로 한 팔이 아래로 내려가게 하는 경우) 및 비정상적인 말하기는 뇌졸중 사례의 정확한 식별로 이어질 가능성이 가장 높은 발견이며, 이들 중 적어도 하나가 존재할 때 그 가능성을 5.5배 증가시킨다. 마찬가지로 이 세 가지가 모두 없으면 뇌졸중의 가능성이 크게 감소한다(가능성 비율 0.39). 이러한 발견이 뇌졸중 진단에 완벽하지는 않지만, 이러한 발견이 상대적으로 빠르고 쉽게 평가될 수 있다는 사실은 급성 환경에서 매우 가치가 있다.
뇌졸중의 경고 신호를 기억하기 위한 연상기호는 보건부(영국) 및 뇌졸중 협회, 미국 뇌졸중 협회, 국립 뇌졸중 협회(미국), 로스앤젤레스 병원 전단계 뇌졸중 스크린(LAPSS) 및 신시내티 병원 전단계 뇌졸중 등급(CPSS)에서 옹호되는 바와 같이 FAST(안면 처짐, 팔 쇠약, 언어 장애 및 응급 서비스 호출 시간)이다. 이들 등급의 사용은 전문 지침에 의해 권장된다.
응급실에 내원한 사람들의 경우 뇌졸중의 조기 인식은 진단 검사와 치료를 신속하게 할 수 있기 때문에 중요하다고 여겨진다. 이러한 목적으로 ROSIER(응급실에서의 뇌졸중 인식)라는 점수 시스템이 권장되고; 병력 및 신체 검사의 특징을 기반으로 한다.
15. 우울증
주요 우울 장애(MDD)는 단순히 우울증이라고도 하며 대부분의 상황에서 최소 2주 동안 우울한 기분을 특징으로 하는 정신 장애이다. 이는 종종 낮은 자존감, 정상적으로 즐길 수 있는 활동에 대한 관심 상실, 낮은 에너지 및 명확한 원인 없이 통증을 동반한다. 사람들은 때때로 잘못된 믿음을 가지거나 다른 사람들이 볼 수 없는 것을 보거나 들을 수 있다. 어떤 사람들은 정상 생활을 하는 몇 년 사이에 우울증 기간이 있는 반면, 다른 사람들은 거의 항상 증상을 보인다. 주요 우울장애는 개인의 삶, 직장생활, 교육은 물론 수면, 식습관, 전반적인 건강에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 주요 우울증이 있는 성인의 2 내지 8%는 자살로 사망하고, 자살로 사망하는 사람의 약 50%는 우울증이나 또 다른 기분 장애를 가진다.
원인은 유전적, 환경적 및 심리적 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 여겨진다. 위험 요소에는 상기 병태의 가족력, 주요한 삶의 변화, 특정 약물, 만성 건강 문제 및 약물 남용이 포함된다. 위험의 약 40%는 유전과 관련된 것으로 보인다. 주요 우울 장애의 진단은 사람이 보고하는 경험과 정신 상태 검사를 기반으로 한다. 주요 우울증에 대한 실험실 검사는 없다. 그러나, 유사한 증상을 유발할 수 있는 신체 조건을 배제하기 위해 검사를 수행할 수 있다. 주요 우울증은 삶의 정상적인 부분인 슬픔보다 더 심각하고 오래 지속된다.
전형적으로, 사람들은 상담과 항우울제로 치료를 받는다. 약물은 효과적인 것으로 보이지만 그 효과는 가장 심하게 우울한 경우에만 유의할 수 있다. 약물이 자살 위험에 영향을 미치는지 여부는 불분명하다. 사용되는 상담 유형에는 인지 행동 치료(CBT)와 대인 치료가 있다. 다른 조치가 효과가 없으면 전기경련 요법(ECT)을 고려할 수 있다. 자해의 위험이 있는 경우 입원이 필요할 수 있으며 때때로 개인의 의사에 반하여 발생할 수 있다.
주요 우울 장애는 2015년에 대략 2억 1,600만 명(세계 인구의 3%)에 영향을 미쳤다. 일생의 한 지점에서 영향을 받는 사람들의 비율은 일본의 7%에서 프랑스의 21%까지 다양하다. 평생 비율은 개발 도상국(11%)에 비해 선진국(15%)에서 더 높다. 이는 요통 다음으로 두 번째로 많은 기간 동안 장애를 안고 살게 한다. 가장 흔한 발병 시기는 사람의 20대와 30대이다. 여성은 남성보다 약 2배 더 자주 영향을 받는다.
16. 외상성 뇌 손상
두개내 손상으로도 알려진 외상성 뇌 손상(TBI)은 외력이 뇌를 손상시킬 때 발생한다. TBI는 중증도, 메커니즘(폐쇄형 또는 관통형 두부 손상) 또는 기타 특징(예를 들면, 특정 위치 또는 광범위한 영역에서 발생)에 따라 분류할 수 있다. 두부 손상은 두피 및 두개골과 같은 다른 구조의 손상을 포함할 수 있는 더 넓은 범주이다. TBI는 신체적, 인지적, 사회적, 정서적 및 행동적 증상을 유발할 수 있으며 그 결과는 완전한 회복에서 영구적인 장애 또는 사망에 이르기까지 다양할 수 있다.
원인에는 낙상, 차량 충돌 및 폭력이 포함된다. 뇌 외상은 두개골 내에서 급격한 가속 또는 감속의 결과로 발생하거나 움직임과 갑작스러운 충격이 복합적으로 결합되어 발생한다. 부상 순간에 발생한 손상 외에도 부상 후 몇 분에서 며칠 동안의 다양한 이벤트로 인해 2차 부상이 발생할 수 있다. 이러한 과정에는 뇌 혈류의 변화와 두개골 내 압력이 포함된다. 진단에 사용되는 일부 영상 기술에는 컴퓨터 단층촬영과 자기공명영상(MRI)이 있다.
예방 조치에는 안전 벨트, 스포츠 또는 오토바이 헬멧과 같은 차량의 보호 기술 사용과 안전 교육 프로그램 및 교통 법규 시행과 같은 충돌 횟수를 줄이기 위한 노력이 포함된다. 부상에 따라 필요한 치료가 최소화되거나 약물, 응급 수술 또는 몇 년 후 수술과 같은 중재가 포함될 수 있다. 물리 치료, 언어 치료, 레크리에이션 치료, 직업 관련 치료 및 시각 치료가 재활을 위해 사용될 수 있다. 상담, 취업 지원, 지역사회 지원 서비스도 유용할 수 있다.
TBI는 전 세계적으로 특히 어린이와 젊은 성인의 주요 사망 및 장애 원인이다. 남성은 여성보다 외상성 뇌 손상을 더 자주 받는다. 20세기에는 사망률을 낮추고 결과를 개선하는 진단 및 치료의 발전이 있었다.
외상성 뇌 손상은 급격한 가속 또는 감속, 충격, 폭발 또는 발사체에 의한 관통과 같은 외부 기계적 힘으로 인한 뇌 손상으로 정의된다. 뇌 기능은 일시적 또는 영구적으로 손상되며 구조적 손상은 현재 기술로 감지할 수도 있고 감지하지 못할 수도 있다.
TBI는 후천성 뇌 손상(출생 후 발생하는 뇌 손상)의 두 가지 부분집합 중 하나이고; 나머지 부분집합은 외부 기계적 힘을 수반하지 않는 비외상성 뇌 손상(예를 들면, 뇌졸중 및 감염)이다. 모든 외상성 뇌 손상은 두부 손상이지만 후자는 머리의 다른 부분에 대한 손상을 지칭할 수 있다. 그러나, 두부 손상 및 뇌 손상이라는 용어는 종종 상호교환적으로 사용된다. 유사하게는, 뇌 손상은 중추 신경계 손상 및 신경 외상의 분류에 속한다. 신경 심리학 연구 문헌에서 일반적으로 "외상성 뇌 손상"이라는 용어는 비관통성 외상성 뇌 손상을 지칭하는 데 사용된다.
TBI는 일반적으로 중증도, 손상의 해부학적 특징, 메커니즘(원인하는 힘)을 토대로 분류된다. 메커니즘 관련 분류는 TBI를 폐쇄성 두부 손상 및 관통성 두부 손상으로 나눈다. 폐쇄성(비관통성 또는 블런트(blunt)라고도 함) 손상은 뇌가 노출되지 않을 때 발생한다. 관통성 또는 개방성 두부 손상은 물체가 두개골을 뚫고 뇌를 둘러싸고 있는 가장 바깥쪽 막인 경막을 뚫을 때 발생한다.
뇌 손상은 경증, 중등도, 중증으로 분류할 수 있다. TBI 중증도를 분류하는 데 가장 일반적으로 사용되는 시스템인 글라스고우 코마 스케일(Glasgow Coma Scale; GCS)은 자극에 대한 구두, 운동 및 개안 반응을 기반으로 사람의 의식 수준을 3 내지 15의 등급으로 등급화한다. 일반적으로 GCS가 13 이상인 TBI는 경증, 9 내지 12는 중등도, 8 이하는 중증이라는 것이 동의된다. 어린 아이들을 위한 유사한 시스템이 존재한다. 그러나, GCS 등급 시스템은 결과를 예측하는 능력이 제한적이다. 이러한 이유로, 표에 표시된 것과 같은 다른 분류 시스템도 중증도를 결정하는 데 사용된다. 국방부와 보훈처에서 개발한 현재 모델은 소생술 후 GCS, 외상 후 기억 상실(PTA) 기간, 및 의식 상실(LOC)의 세 가지 기준을 모두 사용한다. 또한 분류 방법으로 부기, 국소 병변 또는 확산성 손상과 같은 신경 영상에서 볼 수 있는 변화를 사용하는 것이 제안되었다. 흔히 뇌진탕이라고 하는 경증 TBI의 중증도를 분류하기 위한 등급 척도도 있으며; 이들은 LOC, PTA 기간, 및 기타 뇌진탕 증상을 사용한다.
병리학적 특징에 따라 TBI를 분류하는 시스템도 존재한다. 병변은 축외(두개골 내에서 뇌 외부에서 발생) 또는 축내(뇌 조직 내에서 발생)일 수 있다. TBI로 인한 손상은 국소적이거나 확산적일 수 있으며, 특정 영역에 국한되거나 보다 일반적인 방식으로 각각 분산될 수 있다. 그러나 주어진 사례에 두 가지 유형의 부상이 모두 존재하는 것이 일반적이다.
확산성 손상은 신경 영상 연구에서 명백한 손상이 거의 없이 나타나지만 사후 현미경 기술로 병변을 볼 수 있으며 2000년대 초 연구자들은 백질 신경로를 보여주는 MRI 영상을 처리하는 방법인 확산 텐서 이미징(DTI)이 확산성 축삭 손상의 정도를 표시하는 효과적인 도구임을 발견하였다. 확산성으로 간주되는 손상의 유형에는 부종(종창) 및 확산성 축삭 손상이 포함되며, 이는 백질 신경로 및 피질로의 돌출을 포함하는 축삭에 대한 광범위한 손상이다. 확산성으로 간주되는 손상 유형에는 뇌진탕 및 확산성 축삭 손상, 백질 및 대뇌 반구를 포함한 영역의 축삭에 대한 광범위한 손상이 포함된다.
국소 손상은 종종 손상된 부위의 기능과 관련된 증상을 유발한다. 연구에 따르면 비관통성 외상성 뇌 손상에서 국소 병변이 가장 흔한 영역은 안와전두 피질(전두엽의 아래쪽 표면) 및 전측두엽, 그리고 사회적 행동, 감정 조절, 후각 및 의사 결정과 연관된 영역이며, 이에 따라 중등도-중증 TBI에 따른 일반적인 사회적/정서적 및 판단력 결핍을 초래한다. 편마비 또는 실어증과 같은 증상은 각각 운동 영역이나 언어 영역과 같이 일반적으로 덜 영향을 받는 영역이 손상된 경우에도 발생할 수 있다.
국소 손상의 한 유형인 뇌 열상은 조직이 절단되거나 찢어질 때 발생한다. 이러한 찢어짐은 특히 안와전두 피질에서 흔히 발생하는데, 이는 눈 위의 내부 두개골 능선에 뼈가 돌출되어 있기 때문이다. 유사한 손상인 뇌 타박상(뇌 조직의 타박상)에서, 혈액은 조직 간에 혼합된다. 대조적으로, 두개내 출혈은 조직과 섞이지 않은 출혈을 수반한다.
국소 병변이기도 한 혈종은 뇌 안이나 주변에 혈액이 고이는 것이며 출혈로 인해 발생한다. 뇌 조직 자체에 출혈이 있는 뇌내 출혈은 축내 병변이다. 축외 병변에는 경막외 혈종, 경막하 혈종, 지주막하 출혈 및 뇌실내 출혈이 있다. 경막외 혈종은 뇌를 둘러싸고 있는 3개의 막 중 가장 바깥쪽인 경막과 두개골 사이 영역으로의 출혈을 수반한다. 경막하 혈종에서는 경막과 지주막 사이에서 출혈이 발생한다. 지주막하출혈은 지주막과 연막 사이 공간으로의 출혈을 수반한다. 심실내 출혈은 심실에 출혈이 있을 때 발생한다.
증상은 TBI의 유형(확산성 또는 국소성)과 영향을 받는 뇌 부분에 따라 다르다. 무의식은 뇌의 좌측에 부상을 입은 사람들이 우측에 부상을 입은 사람들보다 더 오래 지속되는 경향이 있다. 증상은 또한 부상의 증증도에 따라 다르다. 경증 TBI의 경우 환자는 의식을 유지하거나 몇 초 또는 몇 분 동안 의식을 잃을 수 있다. 경증 TBI의 다른 증상으로는 두통, 구토, 메스꺼움, 운동 협응력 부족, 현기증, 균형 잡기 어려움, 가벼운 어지럼증, 흐린 시력 또는 피로한 눈, 귀울림, 입 안의 쓴맛, 피로 또는 혼수, 수면 패턴의 변화가 포함된다. 인지 및 정서적 증상에는 행동 또는 기분 변화, 혼란, 및 기억력, 집중력, 주의력 또는 사고력 문제가 포함된다. 경증 TBI 증상은 중등도 및 중증 부상에서도 나타날 수 있다.
중등도 또는 중증 TBI가 있는 사람은 사라지지 않는 두통, 반복적인 구토 또는 메스꺼움, 경련, 깨어나지 못함, 한쪽 또는 양쪽 동공 확장, 불명확한 언어, 실어증(단어 찾기 어려움), 구음 장애(언어 장애를 일으키는 근육 약화), 팔다리의 약화 또는 무감각, 조정 상실, 혼란, 안절부절 또는 동요가 있다. 중등도 내지 중증 TBI의 일반적인 장기적 증상은 적절한 사회적 행동의 변화, 사회적 판단의 결함, 인지적 변화, 특히 지속적인 주의력, 처리 속도 및 실행 기능의 문제이다. 감정의 식별, 이해, 처리 및 설명의 결핍인 감정표현 불능증은 TBI를 가진 개인의 60.9%에서 발생한다. 인지 및 사회적 결함은 중등도 내지 중증 TBI를 가진 사람들의 일상 생활에 장기적인 영향을 미치지만 적절한 재활을 통해 개선될 수 있다.
두개골 내 압력(두개내압, ICP로 약칭)이 너무 높으면 치명적일 수 있다. ICP 증가의 징후에는 의식 수준 감소, 신체 한쪽의 마비 또는 약화, 산동, 즉 동공이 빛에 반응하여 수축하지 않거나 느리게 수축하는 상태가 포함된다. 쿠싱 트리아드(Cushing's triad), 고혈압과 호흡 억제를 동반한 느린 심박수는 ICP가 크게 상승한 전형적인 징후이다. 동공 크기가 같지 않은 동심원은 심각한 TBI의 또 다른 징후이다. 심한 확산성 손상이나 높은 ICP로 인한 사지의 특징적인 포지셔닝인 비정상적인 자세는 불길한 신호이다.
중등도 내지 중증의 TBI가 있는 어린 아이들은 이러한 증상 중 일부가 있을 수 있지만 의사 소통에 어려움이 있다. 어린 아이들에게서 보여지는 다른 징후로는 지속적인 울음, 위로를 받아들이지 못함, 나른함, 수유 또는 식사 거부, 짜증 등이 있다.
미국에서 TBI의 가장 흔한 원인은 폭력, 교통사고, 건설 및 스포츠를 포함한다. 오토바이는 다른 원인이 감소함에 따라 개발 도상국에서 중요성이 증가하는 주요 원인이다. 미국에서 매년 160만 내지 380만 건의 외상성 뇌 손상이 스포츠 및 레크리에이션 활동의 결과로 추정된다. 2세에서 4세 사이의 어린이의 경우 낙상은 TBI의 가장 흔한 원인인 반면, 이 보다 연령이 높은 어린이의 경우 교통사고가 낙상에 필적한다. TBI는 아동 학대로 인한 세 번째로 흔한 부상이다. 학대는 소아 뇌 외상 사례의 19%를 유발하며 이러한 사례에서 사망률이 더 높다. 남성이 TBI에 걸릴 확률이 두 배나 높지만, 가정 폭력은 업무 관련 및 산업 재해와 마찬가지로 TBI의 또 다른 원인이다. 폭발로 인한 총기 및 폭발 부상은 TBI의 기타 원인이며, 이는 전쟁 지역에서 사망 및 장애의 주요 원인이다. 또한 Sativex®(대마초 추출물로 제조된 THC/칸나비디올 구강 점막 스프레이 용액)는 다발성 경화증 치료에 사용될 수 있다.
17. 안과 질환
안과 질환이라고 하는 눈의 질환에는 다양한 질병이 포함된다. 본원에서 특히 관련이 있는 두 가지는 녹내장, 황반 변성 및 색소성 망막염이다.
녹내장은 시신경에 손상을 입히고 시력 상실을 일으키는 안과 질환의 그룹이다. 가장 흔한 유형은 개방각 녹내장이며, 덜 흔한 유형은 폐쇄각 녹내장 및 정상안압 녹내장을 포함한다. 개방각 녹내장은 시간이 지남에 따라 천천히 발생하며 통증이 없다. 주변 시력이 감소하기 시작하여 치료하지 않으면 실명을 초래하는 중심 시력이 뒤따를 수 있다. 폐쇄각 녹내장은 점진적으로 또는 갑자기 나타날 수 있다. 갑작스러운 증상에는 심한 눈 통증, 흐린 시력, 중간 정도의 동공 확장, 눈의 충혈 및 메스꺼움이 수반될 수 있다. 녹내장으로 인한 시력 상실은 한 번 발생하면 영구적이다.
녹내장의 위험 요인으로는 안압 상승, 병태의 가족력, 및 고혈압이 포함된다. 안압의 경우 21 mmHg 또는 2.8 kPa보다 큰 값은 종종 더 큰 위험을 초래하는 더 높은 압력과 함께 사용된다. 그러나, 일부는 수년 동안 안압이 높으나 손상이 발생하지 않을 수 있다. 반대로, 시신경 손상은 정상 안압 녹내장으로 알려진 정상 안압에서 발생할 수 있다. 개방각 녹내장의 메커니즘은 섬유주대를 통해 안방수가 천천히 빠져나가는 반면 폐쇄각 녹내장에서는 홍채가 섬유주대를 차단하는 것으로 여겨진다. 진단은 동공 확대 검사를 통해 이루어진다. 종종 시신경이 비정상적인 양의 함몰(cupping)을 보인다.
조기에 치료하면 약물, 레이저 치료 또는 수술로 질병의 진행을 늦추거나 멈출 수 있다. 이러한 치료의 목표는 안압을 낮추는 것이다. 다양한 종류의 녹내장 약물 치료를 이용할 수 있다. 레이저 치료는 개방각 녹내장과 폐쇄각 녹내장 모두에 효과적일 수 있다. 여러 유형의 녹내장 수술은 다른 조치에 충분히 반응하지 않는 사람들에게 사용될 수 있다. 폐쇄각 녹내장의 치료는 응급 상황이다.
전 세계적으로 약 600만 내지 6,700만 명이 녹내장을 앓고 있다. 이 질병은 미국에서 약 2백만 명의 사람들에게 영향을 미친다. 노인들에게 더 흔하게 발생한다. 폐쇄각 녹내장은 여성에게 더 흔하다. 전 세계적으로 녹내장은 백내장 다음으로 실명의 두 번째 주요 원인이다.
연령 관련 황반 변성(AMD 또는 ARMD)이라고도 하는 황반 변성은 시야 중앙의 시야가 흐릿하거나 전혀 보이지 않을 수 있는 의학적 병태이다. 초기에는 증상이 없는 경우가 많다. 그러나, 시간이 지남에 따라 일부 사람들은 한쪽 또는 양쪽 눈에 영향을 줄 수 있는 점진적인 시력 악화를 경험한다. 완전한 실명으로 이어지지는 않지만 중심 시력의 상실은 얼굴 인식, 운전, 읽기 또는 일상 생활의 다른 활동을 수행하는 것을 어렵게 만들 수 있다. 시각적 환각도 나타날 수 있지만 이는 정신 질환을 나타내지 않는다.
황반 변성은 전형적으로 노인에게서 발생한다. 유전적 요인 및 흡연도 일익을 담당한다. 이는 망막의 황반이 손상되었기 때문이다. 진단은 완전한 눈 검사로 이루어진다. 중증도는 초기, 중기 및 후기 유형으로 나뉩다. 후기 유형은 추가로 '건성'과 '습성'으로 나뉘며 건성이 사례의 90%까지 차지한다.
예방 노력에는 운동, 잘 먹기, 금연이 포함된다. 항산화 비타민과 미네랄은 예방에 유용한 것으로 보이지 않는다. 이미 잃어버린 시력을 회복시키는 치유법이나 치료법은 없다. 습성 형태의 경우 항-VEGF 약물을 눈에 주사하거나 덜 일반적으로 레이저 응고 또는 광역학 요법으로 악화를 늦출 수 있다. 이미 질환이 있는 사람들의 보충제는 진행을 늦출 수 있다.
2015년에는 전 세계적으로 620만 명이 영향을 받았다. 2013년에는 백내장, 조산 및 녹내장에 이어 실명의 네 번째로 흔한 원인이었다. 50세 이상의 사람들에게 가장 흔하게 발생하며 미국에서는 이 연령대에서 시력 상실의 가장 흔한 원인이다. 50 내지 60세 인구의 약 0.4%가 이 질병을 앓고 있는 반면, 60 내지 70세 인구의 0.7%, 70 내지 80세 인구의 2.3%, 80세 이상 인구의 거의 12%에서 발병한다.
색소성 망막염(RP)은 시력 상실을 유발하는 눈의 유전 장애이다. 증상으로는 야간 시력 저하 및 주변 시력 감소(측면 시력)가 포함된다. 증상의 시작은 일반적으로 점진적이다. 주변 시력이 악화되면 사람들은 "터널 시력"을 경험할 수 있다. 완전한 실명은 드물다.
색소성 망막염은 일반적으로 부모로부터 유전된다. 50개 이상의 유전자 중 하나의 돌연변이가 관련된다. 근본적인 메커니즘은 눈 뒤쪽에 있는 간상체 광수용기 세포의 점진적인 손실을 수반한다. 이것은 일반적으로 원추형 광수용기 세포의 손실로 이어진다. 진단은 어두운 색소 침착물을 찾는 망막 검사에 의해 이루어진다. 다른 보조 검사에는 망막전위도, 시야 검사 또는 유전자 검사가 포함될 수 있다.
현재 색소성 망막염에 대한 치료법은 없다. 문제를 관리하기 위한 노력에는 저시력 보조기, 휴대용 조명 또는 안내견의 사용이 포함될 수 있다. 비타민 A 팔미테이트 보충제는 악화를 늦추는 데 유용할 수 있다. 시각 보철물은 중증 질환이 있는 특정 사람들에게 옵션이 될 수 있다. 4,000명 중 1명에게 영향을 미치는 것으로 추정된다. 발병은 종종 어린 시절에 발생하지만 일부는 성인이 될 때까지 영향을 받지 않는다.
18. 불안
불안 장애는 심각한 불안과 두려움의 감정을 특징으로 하는 정신 장애 그룹이다. 불안은 미래 사건에 대한 걱정이고 두려움은 현재 사건에 대한 반응이다. 이러한 감정은 빠른 심박수 및 떨림과 같은 신체적 증상을 유발할 수 있다. 범불안 장애, 특정 공포증, 사회 불안 장애, 분리불안 장애, 광장공포증, 공황장애, 선택적 함구증 등 여러 불안 장애가 있다. 장애는 증상의 결과에 따라 상이하다. 사람들은 종종 하나 이상의 불안 장애가 있다.
불안 장애의 원인은 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용한다. 위험 요소에는 아동 학대의 병력, 정신 장애의 가족력 및 빈곤이 포함된다. 불안 장애는 종종 다른 정신 장애, 특히 주요 우울 장애, 인격 장애 및 물질 사용 장애와 함께 발생한다. 진단을 받으려면 증상이 전형적으로 적어도 6개월 동안 존재하고 상황에 예상되는 것보다 더 많고 기능이 저하되어야 한다. 유사한 증상을 유발할 수 있는 다른 문제로는 특히 갑상선 기능 항진증; 심장병; 카페인, 알코올 또는 대마초 사용; 및 특정 약물로부터의 금단이 포함된다.
치료를 받지 않으면 불안 장애가 남아 있는 경향이 있다. 치료에는 생활 습관 변화, 상담 및 약물이 포함될 수 있다. 상담은 전형적으로 인지 행동 요법의 일종이다. 항우울제, 벤조디아제핀 또는 베타 차단제와 같은 약물이 증상을 개선시킬 수 있다..
약 12%의 사람들이 한 해에 불안 장애의 영향을 받고 5% 내지 30%가 평생 동안 영향을 받는다. 여성에서 남성보다 약 2배 더 자주 발생하며 일반적으로 25세 이전에 시작된다. 가장 흔한 것은 거의 12%에 영향을 미치는 특정 공포증과 10%에 영향을 미치는 사회 불안 장애이다. 공포증은 주로 15세 내지 35세의 사람들에게 영향을 미치고 55세 이후에는 덜 흔하다. 비율은 미국과 유럽에서 더 높은 것으로 보인다.
19. PTSD
외상 후 스트레스 장애(PTSD)는 개인이 성폭행, 전쟁, 교통사고 충돌 또는 개인의 삶에 대한 기타 위협과 같은 외상적 사건에 노출된 후 발생할 수 있는 정신 장애이다. 증상에는 사건과 관련된 불안한 생각, 감정 또는 꿈; 외상 관련 신호에 대한 정신적 또는 육체적 고통; 외상 관련 신호를 피하려는 시도; 개인이 생각하고 느끼는 방식의 변화; 및 투쟁-도피 반응의 증가가 포함될 수 있다. 이러한 증상은 사건 후 한 달 이상 지속된다. 어린 아이들은 고통을 덜 나타내지만 대신 놀이를 통해 자신의 기억을 표현할 수 있다. PTSD가 있는 사람은 자살 및 고의적 자해 위험이 더 높다.
외상성 사건을 경험한 사람들의 대부분은 PTSD가 발생하지 않는다. 강간 또는 아동 학대와 같은 대인 관계 외상을 경험하는 사람들은 사고 및 자연 재해와 같은 비폭행 기반 외상을 경험하는 사람들에 비해 PTSD에 걸릴 가능성이 더 높다. 강간을 당한 사람들의 약 절반은 PTSD가 발생한다. 어린이는 특히 10세 미만인 경우 성인보다 외상 후 PTSD가 발병할 가능성이 적다. 진단은 외상성 사건 이후의 특정 증상의 존재를 근거로 한다.
상담이 초기 증상이 있는 사람들을 대상으로 하는 경우 예방이 가능할 수 있지만 증상의 유무에 관계없이 외상에 노출된 모든 개인에게 제공되는 경우에는 효과적이지 않다. PTSD가 있는 사람들을 위한 주요 치료법은 상담(정신 요법)과 약물이다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 유형의 항우울제는 PTSD의 1차 약물이며 결과적으로 약 절반의 사람들에게 이점이 있다. 약물의 이점은 상담을 통해 얻을 수 있는 것보다 적다. 약물과 상담을 함께 사용하는 것이 각각의 방법보다 더 큰 이점이 있는지 여부는 알려져 있지 않다. 다른 약물은 사용을 뒷받침할 충분한 증거가 없으며 벤조디아제핀의 경우 결과를 악화시킬 수 있다.
미국에서는 성인의 약 3.5%가 한 해에 PTSD를 겪고 9%의 사람들이 일생의 어느 시점에서 PTSD를 겪는다. 나머지 세계 대부분의 지역에서 해당 연도의 비율은 0.5% 내지 1%이다. 무력 충돌 지역에서는 더 높은 비율이 발생할 수 있다.[2] 남성보다 여성에게 더 흔하다. 외상과 관련된 정신 장애의 증상은 적어도 고대 그리스 시대부터 기록되었다. 세계 대전 중 이 병태는 "쉘 쇼크" 및 "전투 신경증"을 비롯한 다양한 용어로 알려져 있다.
20. 기타 병태
본원에 개시된 대마초 건조 분말 제형을 사용하여 치료할 수 있는 다른 병태에는 신경피부염, 접촉 습진, 알레르기의 치료; 광독성 반응의 예방 또는 치료; 콘글로바타(conglobata), 가려움증 피부병, 주사(rosacea), 구위피부염, 여드름, 응괴성 여드름, 건선(보통, 관절증, 농포), 모기 물림, 피부 위축(특히 코르티손 관련 피부 변화), 알레르기성 비염, 프리비니스무스(privinismus), 결막염, 외이염, 기관지 천식, 복합 결핵 경화증, 레녹스-가스트, COPD, 크론병, 궤양성 대장염, 유육종증, 또는 연조직이나 관절의 염증성 류마티스 질환, 이식편-대-숙주병, 또는 외부 진균증의 치료가 포함된다.
VII. 실시예
하기 실시예는 바람직한 실시양태를 설명하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 실시양태의 실시에서 잘 기능하기 위해 본 발명자가 발견한 기술을 나타내고 그에 따라 그 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는, 본 개시에 비추어, 개시되고, 개시의 요지 및 범위를 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻는 특정 실시양태에서, 여러 변화가 이루어질 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1
25 %(w/w)의 칸나비디올(CBD)을 함유하는 흡입용 건조 분말 제형은 TFF 기술을 사용하여 개발되었으며, 래트에 대한 약동학(PK) 연구는 PennCentury™ DP4 건조 분말 주입기™를 사용하여 목표하는 전달된 용량 10 mg/kg CBD으로 수행되었다. 혈장 중 Cmax는 471 ng/mL이었고 Tmax는 5분(흡입 건조 분말 용량 투여 후 제1 시점)이었다. 혈장 내 CBD 수준은 5분에서 15분 사이에 471 ng/mL에서 263 ng/mL로 감소한 다음, 30분 내지 8시간의 시간 범위에서 116 ng/mL 내지 246 ng/mL로 비교적 일정하게 유지되었다. 이러한 TFF-CBD 흡입 분말의 혈장 수준과 비교하고 대조하기 위해, 에탄올 용액에 용해되고 열을 사용하여 기화된 CBD를 사용하여
Figure pct00003
(2017)에 의해 보고된 래트에서 흡입 CBD에 대한 약동학적 연구에서. 본 발명자들은 이 논문의 정보를 기반으로 CBD의 투여량을 1.798 mg 또는 7.98 mg/kg의 전달된 용량으로 계산하였다(Wang et al., 2014에 따라 계산됨; DD = C x RMV x D, 여기서 DD는 전달된 용량(mg)이고, C는 공기 중 약물 분말 농도(mg/L)이고, RMV는 래트의 분당 호흡량(L/min)이고(래트의 경우 RMV(L/min)는 = 0.608 x BW(kg)0.852로 계산된다), D는 노출 지속 시간(분)이고; 9.5 L 투약 챔버에 분무된 20mg CBD을 기준으로 함; 계산된 RMV 0.17L/min, 평균 체중 225g 및 노출 시간 5분). 이러한
Figure pct00004
(2017) 연구에 따라, CBD 혈청 수준은 흡입 투약 챔버에서 래트를 제거한 직후 약 220ng/mL로 정점을 찍은 후 4시간이 지나면 기준선 약 20ng/mL 미만으로 급격히 감소하고 24시간 동안 계속해서 감소한다는 것이 발견되었다.
Figure pct00005
(2017)에 의해 보고되는 흡입된 CBD 에탄올 용액의 혈청 수준의 급격한 감소와 비교하여 8시간에 걸쳐서 비교적 일정한 혈장 수준을 유지하는 이러한 TFF-CBD 흡입 분말 사이에는 차이가 있다. 가능한 설명에는 TFF-CBD 분말이 폐 청소를 더 잘 피할 수 있고 폐에 침착된 TFF-CBD 분말 입자가 계속 용해되어 폐에서 혈장으로 흡수된다는 것이 포함된다(Beinborn et al., 2012; Wang et al., 2014; Carvalho et al., 2014). 또한, 본 발명자의 PK 연구에서 8시간 후 TFF-CBD를 투여한 후 래트의 폐에서 CBD 양은 412 ㎍ 내지 1.78 mg(평균 831.4 ± 508.1 ㎍)의 범위였으며, 이는 TFF-CBD가 전신 흡수를 위해 폐에서 여전히 이용 가능함을 나타낸다. 이러한 결과를 토대로, 이 연구에서 TFF-CBD의 목표하는 전달된 용량(10 mg/kg)은 원하는 치료 적응증에 따라 감소 또는 증가될 수 있다. 비교를 위해, Consroe et al. (1991)에 의해 보고되는 바와 같이 헌팅턴병 환자의 CBD 혈장 수준을 근거로, Epidiolex®의 권장 유지 용량인 10 mg/kg/day의 경구 투여된 CBD 용량을 경구 투여로 6주 동안 투여한 결과, 5.9 내지 11.2 ng/mL의 정상 상태 CBD 혈장 수준이 나타났다. 특히, Consroe et al.(1991)은 헌팅턴병의 경우 이들의 용량 투여 수준은 증상에 효과가 없거나 독성이 없다고 보고한다. 본 연구는 래트에서 약 200ng/mL의 TFF-CBD 혈장 수준을 생성했으며, 이 연구에서는 동일한 mg/kg 용량에서 CBD 용액의 IV 투여에 비해 건조 분말 흡입 후 더 높고 더 지속되는 혈장 수준을 달성하는 CBD 흡입 분말을 생성한다.
건조 분말 흡입에 의한 더 낮은 용량의 TFF-CBD 분말의 혈장 수준을 연구하기 위해, 래트에 대한 또 다른 약동학적 연구는 PennCentury™ DP4 건조 분말 취입기™를 사용하여 3 mg/kg 및 1 mg/kg CBD의 목표하는 전달된 용량을 사용하여 수행하였다. 3 mg/kg 용량의 혈장 중 Cmax는 301 ng/mL이고 Tmax는 5분(흡입 건조 분말 용량 투여 후 제1 시점)이었지만, 1 mg/kg 용량의 혈장 중 Cmax는 118 ng/mL이고 Tmax는 15분(흡입 건조 분말 용량 투여 후 제2 시점)이다(도 4 참조).
Figure pct00006
(2017)에 의해 보고되는 래트에 대한 약동학적 연구에서 CBD 혈청 수준으로서 기화된 CBD 액체와 비교할 때, 1 mg/kg 용량의 TFF-CBD 건조 분말 흡입을 사용한 래트 혈장의 CBD 수준은 약 8 mg/kg의 훨씬 더 높은 용량으로 전달된 기화 CBD 수준에 대한 래트 혈청 중의 CBD 수준에 필적하였다. 즉, TFF-CBD 건조 분말 흡입은 기화된 CBD 액체보다 CBD를 전달하는 데 더 효율적이었다. 따라서, 건조 분말 흡입에 의한 TFF-CBD 분말의 전달은 흡입에 의한 기화된 CBD 액체와 비교하여 유사한 전신 수준의 CBD에 도달하기 위해 더 낮은 용량이 필요하므로 TFF-CBD가 동등한 용량에서 더 나은 효능을 나타낼 것임을 보여준다.
본 발명자들은 또한 이 연구에서 래트가 흡입된 TFF-CBD를 잘 견디었으며 래트가 시험 기간 동안 흡입된 TFF-CBD를 투여받은 후 어떠한 동요나 비정상적인 활동도 나타내지 않았다는 점에 주목한다.
Figure pct00007
약어: 칸나비디올(CBD), 만니톨(MAN), 락토스(LAC), L-류신(LEU), 레시틴(LEC), 트레할로스(TRE)
* - 제형 1 내지 27은 박막 동결 기술을 사용하여 제조되었다. 예시적인 칸나비노이드, CBD 및 부형제(들)는 표 1에 주어진 양으로 용매에 용해된다. 용액을 회전하는 스테인리스 스틸 드럼에 도포하고, 표 1에 나열된 온도에서 극저온으로 냉각하였다. 동결된 샘플을 액체 질소가 들어 있는 스테인리스 스틸 트레이(tray)에서 수집하였다. 그런 다음 샘플을 -80°C 동결기에 보관하여 과량의 액체 질소를 제거한 다음, 용매를 승화에 의해 제거하여 건조 분말 흡입용 분말을 생성하였다.
Figure pct00008
* - 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 예시적인 제형 7, 9, 11, 13 및 26에서 흡입용 TFF-CBD 분말의 에어로졸 특성. FPF는 공기역학적 직경이 5 미크론 미만인 회수된 약물의 양이며 회수된 용량 % 또는 전달된 용량 %으로 보고된다. 회수된 용량 %(즉, 계량된 용량 %)는 캡슐, 장치, 어댑터, 유도 포트 및 모든 상태의 임팩터로부터 회수된 약물을 지칭한다. 전달된 용량 %(즉, 방출된 용량 %)은 방출되고 캡슐 및 장치에 남아 있는 약물은 포함하지 않는 회수된 약물을 지칭한다(따라서, 이는 어댑터, 유도 포트 및 모든 스테이지의 임팩터로부터의 약물만 포함한다).
Figure pct00009
* - 흡입에 적합한 예시적인 제형 #26 건조 분말에 대해 래트에서 약동학적 연구를 수행하였다. 비교를 위해, 5 %(v/v) 에탄올, 4 %(v/v) Cremophor EL, 6 %(v/v) Tween 80 및 0.1%(w/v) 아스코르브산 중의 8mg/mL CBD를 식염수 용액 중에 함유하는 정맥내 용액이 비교용으로 시험되었다. 정맥내 주입은 카테터를 통해 이루어졌다. 연구는 PennCentury™ DP4 취입기™(10 mg/kg)에 의해 투여된 건조 분말 흡입에 의해 6 마리의 래트에 대해 수행되고, 정맥내 투여(10mg/kg)에 대해 5 마리의 래트에 대해 수행되었다. 건조 분말 제형을 DP4 장치에 로딩하기 전에 시이브 제200호, 크기 75 ㎛를 사용하여 시이빙하였다. 각 시점에서 래트로부터 250 μL의 혈액 샘플을 채취하고, 혈장을 원심분리에 의해 분리하였다. 아세토니트릴(600μL)을 100μL의 혈장 샘플에 첨가하고 30초 동안 와동시켰다. 물(3.0mL)을 샘플에 첨가하고 30초 동안 와동시켰다. 에틸 아세테이트(3.0mL)를 샘플에 첨가하고 1분 동안 와동시켰다. 그런 다음 샘플을 10 ℃에서 4000rpm으로 15분 동안 원심분리하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 희석제(물/아세토니트릴 30/70 v/v) 200 μL로 재구성하여 210 nm에서 HPLC/UV로 CBD의 양을 분석하였다. 상기 약동학적 데이터는 표 3에 제시하였다.
실시예 2
쉽게 증발하고 코로 용이하게 감지되며 과일, 꽃 및 대마를 포함한 모든 허브에서 발견되는 방향족 화합물인 테르펜을 함유하는 흡입용 CBD 건조 분말 제형이 개발되었다. 테르펜은 칸나비노이드와의 시너지 치료 효과의 예로 포함되어 맛, 풍미 등을 포함하여 CBD 사용자의 감각 경험에 영향을 주어 경험을 강화시킨다. 따라서, 테르펜이 칸나비노이드에 첨가되면 테르펜은 이완과 같은 치료 효과를 강화시키는 안투라지 효과, 또는 환언하면, 시너지 효과를 제공할 수 있다. 테르펜 d원액은 테르펜을 에탄올, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트 중에 20 mg/mL 농도로 분산시켜 제조하였다. 그런 다음, 테르펜 원액을 2.5 또는 5.0 %(w/w)의 테르펜 양으로 Lactohale® 300(LH300)에 첨가하였다. 혼합물 중의 용매를 15 내지 45분 동안 40 ℃의 오븐에서 제거하였다. 테르펜을 함유하는 LH300을 롤링 또는 V자형 블렌더에 의해 흡입용 CBD 건조 분말 제형(제형 26)과 블렌딩하여 테르펜을 함유하는 흡입용 CBD 건조 분말 제형을 생성하였다. LH300에서 테르펜의 최고 회수율은 2.5%(w/w) 농도의 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 용매를 사용하여 50 % 넘는 수율로 수득되는 반면, LH300 중의 테르펜의 최고량은 LH300 중의 1.8 %(w/w) 이상의 테르펜과 함께 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중의 5.0%(w/w) 테르펜으로 제조되었다. LH300 중의 테르펜의 양은 205 nm의 검출 파장에서 HPLC/UV에 의해 결정되었다.
Figure pct00010
*********
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법은 본 개시 내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 개시 내용의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 관점에서 기술되었지만, 본 개시내용의 개념, 요지 및 범위를 벗어나지 않으면서 조성물 및/또는 방법 및 본원에 기술된 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 모두 관련된 특정 제제가 동일하거나 유사한 결과를 달성하면서 본원에 기재된 제제를 대체할 수 있음이 명백할 것이다. 당업자에게 자명한 이러한 모든 유사한 치환 및 수정은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 개시내용의 요지, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
VIII. 참조
하기 참조가 예시적인 절차 또는 본원에서 설명된 것들을 보완하는 다른 세부 사항을 제공하는 한, 이들은 참조로 본원에 구체적으로 포함된다.
Figure pct00011

Claims (34)

  1. 하나 이상의 칸나비노이드(cannabinoid), 하나 이상의 부형제를 포함하고, 임의로 하나 이상의 비활성 처리제(inactive processing agent)를 추가로 포함하는 박막 동결(thin film freezing; TFF) 제제.
  2. 제1항에 있어서, 제제가 건조 분말 조성물인, TFF 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제제가 약제학적 흡입 조성물인, TFF 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제제 중의 하나 이상의 칸나비노이드가 비정질인, TFF 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제제가 비정질(amorphous)인, TFF 제제.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제제 중의 하나 이상의 칸나비노이드가 결정질(crystalline)인, TFF 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제제가 결정질 제제인, TFF 제제.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제제가 결정질 제제와 비정질 제제의 혼합물인, TFF 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 부형제가 당 또는 당 유도체, 예를 들면, 만니톨, 트레할로스, 락토스, 수크로스, 말토스, 전분, 셀룰로스, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 갈락티톨, 후시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨, 또는 말토덱스트린을 포함하는, TFF 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 비활성 처리제가 아미노산 또는 아미노산 유도체, 예를 들면, 류신, 아르기닌, 글리신, 이소류신, 라이신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐, 아세설팜 K; 또는 아미노산 또는 아미노산 유도체가 아닌 다른 유형, 예를 들면, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 포비돈 K25, 또는 나트륨 스테아레이트인, TFF 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 폐 계면활성제(lung surfactant)를 추가로 포함하고, 상기 폐 계면활성제가 레시틴, 올레산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 에루크산, 베헨산, 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨(DPPI), 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 또는 콜레스테롤 중의 하나 이상을 포함하는, TFF 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드:부형제:비활성 처리제의 비율이 10-90:10-90:0-90의 비율, 25-35:65-75:0:10의 비율 또는 25:70:5의 비율인, TFF 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 입자의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter; MMAD)이 약 0.5 내지 약 8 미크론(micron), 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5 미크론인, TFF 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 칸나비노이드가 식물-기반 칸나비노이드 또는 합성 칸나비노이드 또는 이들의 혼합물인, TFF 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 제제가 테트라하이드로칸나비놀을 추가로 포함하는, TFF 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 칸나비노이드가 칸나비디올(CBD)을 포함하며, 예를 들면, 제제가 CBD:만니톨:류신을 25:70:5의 비율로 포함하는, TFF 제제.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 테르펜을 추가로 포함하는, TFF 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 TFF 제제를 흡입을 통해 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 대상체(subject)가 폐 질환(pulmonary disease), 예를 들면, COPD 또는 천식(asthma)이 있는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 대상체가 신경 질환(neurological disease) 또는 장애(disorder), 예를 들면, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 간질(epilepsy), 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), PTSD, 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 정신분열증(schizophrenia), 뇌졸중(stroke), 주요 우울증(major depression) 또는 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury)이 있는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 대상체가 안과 질환(ocular disease), 예를 들면, 황반 변성(macular degeneration), 녹내장(glaucoma) 또는 색소성 망막염(retinitis pigmentosa; RP)이 있는, 방법.
  22. 제18항에 있어서, 대상체가 암(cancer), 레트 증후군(Rett syndrome; RTT), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome; LGS), 복합 결절성 경화증(Tuberous Sclerosis Complex; TSC), 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 메스꺼움(nausea), 불안(anxiety), 통증(pain), 근긴장 이상(dystonia), 당뇨병(diabetes), 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis), 크론병(Crohn's disease), 이식편-대-숙주병(graft-versus-host disease; GVHD) 또는 HIV 감염이 있는 방법.
  23. 제16항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 상기 TFF 제제를 포함하는 건조 분말 흡입기 장치를 사용하는, 방법.
  24. 제16항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, TFF 제제가 1주당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14회 또는 1일당 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여되거나, 또는 만성적으로 투여되는, 방법.
  25. 제16항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 또 다른 요법으로 치료되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 다른 요법이 (a) 폐 경로를 통해 제공되거나, (b) 폐 경로가 아닌 경로를 통해 제공되거나, (c) TFF 제제 투여 이전, 동시에 또는 이후에 제공되거나, (d) TFF 제제와 공동 제형화되거나, 또는 (e) TFF 제제와 공동 제형화되지 않는, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 다른 요법이 2차 흡입 요법이고, 2차 흡입 요법은 TFF 제제와 동일한 건조 분말 흡입기를 사용하지만 상기 TFF 제제와는 별개의 구획에서 투여되는, 방법.
  28. 제16항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 TFF 제제의 단일 용량이 0.1 mg 내지 100 mg인, 방법.
  29. 제16항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 TFF 제제의 총 용량이 0.1 내지 10g인, 방법.
  30. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 TFF 제제를 포함하는 건조 분말 흡입기.
  31. 하나 이상의 칸나비노이드, 하나 이상의 부형제, 및 임의로 하나 이상의 비활성 처리제를 포함하는 박막 동결(TFF) 제제를 제조하는 방법으로서,
    (a) 하나 이상의 칸나비노이드, 하나 이상의 부형제, 및 하나 이상의 임의의 비활성 처리제를 하나 이상의 용매 중에서 혼합하여 용액을 생성하는 단계;
    (b) 상기 용액을 -60 ℃ 이하로 냉각된 회전 드럼에 도포하여 동결된 용액을 생성하는 단계;
    (c) 동결된 용액을 액체 질소, 기계적 냉각, 또는 드라이 아이스에 의해 냉각된 트레이(tray)에서 수집하는 단계;
    (d) 상기 동결 용액을 -80 ℃에서 저장하여 잔류 액체 질소를 제거하는 단계; 및
    (e) 승화에 의해 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 제제가 폐 계면활성제를 추가로 포함하는, 방법.
  33. 제31 또는 제32항에 있어서, 제제가 테르펜을 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제31 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 칸나비노이드가 칸나비디올(CBD)을 포함하며, 예를 들면, 제제가 CBD:만니톨:류신을 25:70:5의 비율로 포함하는, 방법.
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