JP2022548377A - 吸入による送達のためのカンナビノイドの組成物 - Google Patents

Abstract

本開示は、（a）植物に基づくカンナビジオール（pCBD）組成物、もしくは（b）植物に基づくテトラヒドロカンナビノール組成物（pTHC）；または（c）合成カンナビジオール組成物（sCBD）、もしくは（d）合成テトラヒドロカンナビノール組成物（sTHC）、または（e）植物に基づくテトラヒドロカンナビノール組成物（pTHC）と組み合わせた、植物に基づくカンナビジオール（pCBD）組成物、または（f）合成テトラヒドロカンナビノール組成物（sTHC）と組み合わせた、合成カンナビジオール組成物（sCBD）からなる、乾燥粉末組成物、および乾燥粉末吸入器を用いた、対象の気道へのそれらの送達に関する。

Description

優先権主張
本願は、2019年9月18日に出願された米国仮出願第62/902,095号からの優先権の恩典を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み入れられる。

I. 技術分野
本開示は、吸入によるおよび／または肺を通じた投与で使用される乾燥粉末の調製におけるカンナビノイド（例えば、カンナビジオール（CBD））の薄膜調製物に関する。この調製物は、様々な疾患および障害の処置に有用である。

II. 関連技術
カンナビノイド、例えばCBDの経口送達からのバイオアベイラビリティは、世界保健機関の推定で約6％と低く、ばらつきがある。したがって、より多い経口用量が送達される必要があるが、これは逆に、副作用の可能性を増大させ得る。例えば、CBDが静脈内投与により送達される場合、そのC_maxは高くなりすぎ、それによって副作用をもたらすことがある。加えて、動物に静脈内投与された場合、血漿中のCBDレベルは維持されず、4時間未満で急速にベースライン付近まで低下する。したがって、用量比率および持続性の両方の観点で、CBDのより高いバイオアベイラビリティを達成する方法は、極めて有益である。

局所的または全身的な疾患または障害を処置するために、肺組織への薬物送達が、噴霧器および吸入器、例えば、定量吸入器および乾燥粉末吸入器を含む様々な吸入用デバイスを用いて達成される。医薬を肺に送達するために使用される乾燥粉末吸入器は、通常バルク供給されるかまたは個別用量に定量されハードカプセル（例えば、HPMCカプセル）もしくはブリスターパックのような単位用量区画に収容されるかのいずれかの粉末製剤の用量システムを含む。バルクコンテナには、吸入直前に粉末から単回用量分を取り出すための、患者により操作される計量システムが備え付けられる。

概要
本開示は、1つまたは複数のカンナビノイドと、1つまたは複数の賦形剤と、1つまたは複数の不活性処理剤とを含む薄膜凍結（TFF）調製物に関する。この調製物は、乾燥粉末組成物、例えば薬学的吸入組成物であり得る。調製物または調製物中の1つもしくは複数のカンナビノイドは非晶質性であり得る。調製物または調製物中の1つもしくは複数のカンナビノイドは結晶性、非晶質性、または非晶質性と結晶性との組み合わせであり得る。調製物はさらに、肺サーファクタントを含み得る。

1つまたは複数の賦形剤は、マンニトール、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトース、デンプン、セルロース、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリトール（maltotritol）、マルトテトライトール、ポリグリシトール、および／またはマルトデキストリンなどの、糖または糖誘導体を含み得る。1つまたは複数の不活性処理剤は、ロイシン、アルギニン、グリシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、アセスルファムKなどの、アミノ酸もしくはアミノ酸誘導体；またはステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポビドンK25、および／もしくはステアリン酸ナトリウムなどの、アミノ酸でもアミノ酸誘導体でもない他のタイプであり得る。肺サーファクタントは、レシチン、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（DPPI）、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および／またはコレステロールのうちの1つまたは複数を含み得る。調製物はまた、テルペン（terpene）、テルペン（terpenes）、テルペノイドまたはフレーバー剤を含み得る。

カンナビノイド：賦形剤：不活性処理剤の比は、10～90：10～90：0～90、25～35：65～75：0：10、または25：70：5であり得る。粒子の空気力学的質量中央径(MMAD）は、約0.5～約8ミクロン、より好ましくは約1～約5ミクロンであり得る。1つまたは複数のカンナビノイドは、植物に基づくカンナビノイドもしくは合成カンナビノイドまたはそれらの混合物である。調製物はさらに、テトラヒドロカンナビノールを含み得る。1つまたは複数のカンナビノイドは、カンナビジオール（CBD）を含み得、例えば、調製物はCBD：マンニトール：ロイシンを25：70：5の比で含む。

別の態様において、吸入によって本明細書で定義されるTFF調製物を投与する工程を含む方法が提供される。対象は、COPDまたは喘息などの、肺疾患を有し得る。対象は、アルツハイマー病、てんかん、自閉症スペクトラム障害、PTSD、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、脳卒中、大うつ、または外傷性脳損傷などの、神経学的疾患または障害であり得る。対象は、黄斑変性、緑内障、または網膜色素変性（RP）などの、眼疾患であり得る。対象は、癌、レット症候群（RTT）、レノックス・ガストー症候群（LGS）、結節性硬化症（TSC）、ドラベ症候群、悪心、不安、疼痛、ジストニア、糖尿病、関節リウマチ、クローン病、移植片対宿主病（GVHD）、またはHIV感染を有し得る。

投与する工程は、TFF調製物を含む乾燥粉末吸入器デバイスを使用し得る。TFF調製物は、1週間に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14回、または1日に1、2、3、4、5、もしくは6回投与され得るか、または長期的に投与される。対象は、少なくとも別の療法により処置され得、例えば、他の療法は、（a）肺経路を通じて与えられる、（b）非肺経路を通じて与えられる、（c）TFF調製物の前、TFF調製物と同時、もしくはTFF調製物の後に与えられる、（d）TFF調製物と共製剤化される、または（e）TFF調製物と共製剤化されない。他の療法は、第2の吸入療法であり得、第2の吸入療法は、TFF調製物と同じ乾燥粉末吸入器を用いるが、TFF調製物とは別個の区画にて、投与される。TFF調製物の単回用量は、0.1mg～100mgであり得る。TFF調製物の総用量は、0.1～10 gであり得る。

さらに別の態様において、1つまたは複数のカンナビノイドと、1つまたは複数の賦形剤と、1つまたは複数の不活性処理剤とを含む薄膜凍結（TFF）調製物を調製する方法であって、（a）1つまたは複数のカンナビノイド、1つまたは複数の賦形剤、および1つまたは複数の不活性処理剤を、1つまたは複数の溶媒中で混合して、溶液を生成する工程、（b）-60℃またはそれ以下に冷却された回転ドラムへと該溶液を適用して、凍結溶液を生成する工程、（c）該凍結溶液を回収する工程、（d）該凍結溶液を-80℃で保管し、残留液体窒素を除去する工程、および（3）昇華により溶媒を除去する工程を含む方法が提供される。調製物はさらに、肺サーファクタントおよび／またはテルペン（terpene）／テルペン（terpenes）および／またはフレーバー剤を含み得る。1つまたは複数のカンナビノイドは、カンナビジオール（CBD）を含み得、例えば、調製物はCBD：マンニトール：ロイシンを25：70：5の比で含む。

本態様の乾燥粉末は、薄膜凍結（TFF）により製造される。例えば、参照により本明細書に組み入れられるUS20100221343を参照のこと。

本明細書で定義されるTFF調製物を含む乾燥粉末吸入器も開示される。乾燥粉末吸入器は、呼吸駆動式吸入器であり得、コンパクトであり、再利用可能または使い捨てであり得、様々な形状およびサイズであり得、そして肺および／または全身循環への粉末医薬の効率的かつ迅速な送達のための通気導管経路のシステムを含む。

1つの態様において、乾燥粉末吸入器は、単位用量カートリッジ、および局所組織効果のためにまたは肺内の血流への吸収のためにエアゾール化されて肺組織に送達され、そして全身循環により対象の標的組織または器官に送達される乾燥粉末製剤を含む。1つの態様において、乾燥粉末は、薬学的に許容される担体および賦形剤、例えば、リン脂質、ポリマー、例えばポリエチレングリコール、コグリコリド、サッカリド、ポリサッカリドを含む担体分子と、活性成分とを含み得る。

乾燥粉末は、肺送達のためのカンナビス物質（例えば、1つまたは複数のカンナビノイド）を含む薬学的製剤を含む、吸入可能な乾燥粉末を含み得る。いくつかの態様において、送達は、肺深部へ（すなわち、肺胞領域へ）のものであり、これらの態様のいくつかにおいて、活性剤または活性成分は、全身標的指向用途または一般的用途のために、肺循環に吸収される。

乾燥粉末吸入器で使用するカートリッジは、吸入用の乾燥粉末医薬を含むよう製造され得る。1つの態様において、カートリッジは、構造的に、特定の乾燥粉末吸入器に適合するよう構成され、一緒に使用される吸入器のサイズおよび形状、例えば、吸入器が並進運動または回転運動を可能にする機構を有するかどうかに依存して任意のサイズおよび形状で作製され得る。

いくつかの態様において、乾燥粉末製剤は、約3秒未満、または通常は1秒未満で、吸入器から途絶えることなく分配される。いくつかの態様において、吸入器の通気導管は、例えば、およそ0.065～約0.200(kPa)/リットル毎分の高い気流抵抗を生じるよう設計される。したがって、吸入システムにおいて、2～20 kPaのピーク吸入圧低下は、毎分約7～70リットルのピーク流量を生じさせる。これらの流量は、1～50 mgの充填マスでカートリッジ内容物の75％を分配する。いくつかの態様において、これらの性能上の特徴は、末端使用者により1回の吸入操作で達成され、90％超のカートリッジ分配率が実現される。特定の態様において、吸入器およびカートリッジシステムは、吸入器からの粉末を連続的な流れとして、または患者に送達される粉末の1回もしくは複数回のパルスとして排出することにより単回用量を提供するよう構成される。

当業者は、本開示を実施する際に、過度の実験を行うことなく、具体的に例示されている以外の出発物質、生物学的物質、試薬、合成方法、精製方法、分析方法、アッセイ方法、および生物学的方法を用いることができることを理解するであろう。任意のそのような物質および方法のすべての当該分野で公知の機能的等価物が本開示に包含されることが意図されている。

用いられている用語および表現は、説明の観点で使用されており、限定の観点では使用されておらず、そのような用語および表現を使用することによって示され記載されている特徴の任意の等価物またはその一部を排除することは意図されておらず、特許請求の範囲に記載の本開示の範囲内で様々な改変が可能であることが理解される。

したがって、本開示は、特定の態様および任意の特徴により具体的に開示されているが、本明細書に開示される技術思想の改変および変形が当業者により想起され得ること、およびそのような改変および変形は添付の特許請求の範囲により定義される本開示の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。

以下の図面は、本明細書の一部をなし、本開示の特定の局面をさらに示すために含まれている。本開示は、本明細書に示される具体的態様の詳細な説明と共にこれらの図面の1つまたは複数を参照することによってより理解され得る。

TFF-カンナビノイドの走査電子顕微鏡画像。走査電子顕微鏡（SEM）を使用して実施例1に示されるTFF-CDBの乾燥粉末形態を評価した。これらのSEM顕微鏡画像は、製剤6、7、10、11、12および13のものである。 TFF-カンナビノイドのX線粉末回折データ。示されるX線粉末回折（XRPD）を使用してTFF-CBD乾燥粉末の形態を評価した。結晶性および非晶質性の吸入用TFF-CBD粉末は、実施例1に記載されるように調製した。右手側の製剤の順番は、回折トレースと同じ順番である。 ラット血漿中のカンナビジオール濃度。 ラット血漿中のカンナビジオール濃度。 製剤26乾燥粉末の走査電子顕微鏡。実施例1に記載されるようにして調製された、吸入に適した例示的な製剤26乾燥粉末をさらに試験した。 製剤26乾燥粉末のX線粉末回折。実施例1に記載されるようにして調製された、吸入に適した例示的な製剤26乾燥粉末をさらに試験した。 Plastiape乾燥粉末吸入器デバイスを用いた、HPMCカプセル中に含まれる製剤26乾燥粉末の空気力学的粒子サイズ分布。実施例1に記載されるようにして調製された吸入用の例示的な製剤26乾燥粉末をさらに試験した。Plastiape高抵抗性RS01デバイス、69 L/分、4 kPa圧力低下（n=3）。以下の空気力学的特性を決定した：MMAD: 3.59 ± 0.18；GSD: 2.59 ± 0.24；FPF（回収に対する割合（％））：47.29 ± 4.41；FPF（送達に対する割合（％））：51.14 ± 6.65；送達用量（％）：92.77 ± 3.31。 Hlozek et al. (2017)に対するPKデータの比較。7.98 mg/kgの気化カンナビジオールを投与した。Hlozek et al.(2017)において、ラット血清中のカンナビジオールレベルは、4時間で20 ng/mL未満に低下し、4～24時間の間減少し続けた。

詳細な説明
本明細書に開示される態様において、TFF技術により調製されるカンナビノイド組成物は、対象への送達に関して改善された効率および持続期間によりそれらの有用性が示される。特に、材料は、特定の賦形剤およびそれらの比を含む。本開示に関するさらなる詳細は、以下に示される。

I. 定義
本明細書で使用される場合、「単位用量吸入器」という用語は、乾燥粉末製剤を含む1つのカートリッジまたはコンテナを収容し、1つのコンテナから使用者へと吸入により単回用量の乾燥粉末製剤を送達するよう適合された吸入器を表す。いくつかの例においては、使用者に指定用量を提供するために複数の単位用量が必要とされ得ることが理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、「カートリッジ」は、カップまたはコンテナおよび蓋を有する、乾燥粉末製剤を保持または収容するよう構成された容器である、粉末収容エンクロージャである。カートリッジは、硬質の物質から作製され、カップまたはコンテナは蓋に対して並進運動が可能であるまたはその逆も可能である。

本明細書で使用される場合、「粉末塊」は、粉末粒子の凝集物または不規則な幾何学的形状、例えば幅、直径および長さを有する凝集物を表す。

本明細書で使用される場合、「単位用量」は、事前計量された吸入用の乾燥粉末製剤を表す。あるいは、単位用量は、計量された1つ1つの量として吸入により送達され得る複数回分の用量の製剤を有する1つのコンテナであり得る。単位用量カートリッジ／コンテナは、1回分の用量を含む。あるいは、それは、各々が単位用量を含む複数の個別にアクセス可能な区画を含み得る。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために用いられたデバイスまたは方法の標準偏差を含むことを示すために使用され、言及されている値の+/- 10％未満の差異を示す。

本明細書で使用される場合、「微粒子」という用語は、細かな外部または内部構造に関わらず、約0.5～約1000μmの直径を有する粒子を表す。約0.5～約10ミクロンの直径を有する微粒子は、肺に到達し、天然バリアの大部分を首尾よく通過することができる。約10ミクロン未満の直径が、喉の湾曲部を進行するために必要とされ、約0.5μmまたはそれより大きな直径が、吐き出しを回避するために必要とされる。最も効率的な吸収が起こると考えられる肺深部（または肺胞領域）に到達するために、一部の参考文献はいくらか異なる範囲を使用しているものの、一般的には、標準的な技術、例えばアンダーソンカスケードインパクターを用いて測定される、約0.5～約6μmの空気力学的直径を有する粒子であると理解されている「吸入性画分」（RF）に含まれる粒子の比率を最大化することが好ましい。他のインパクター、例えば、吸入性画分が類似の空気力学的サイズ、例えば＜6.4μmによって定義されるNEXT GENERATION IMPACTOR（登録商標）（NGI（登録商標）、MSP Corporation）も、空気力学的粒子サイズを測定するために使用され得る。いくつかの態様において、粒子サイズを決定するために、レーザー回折装置、例えば、吸入システムの性能を評価するために粒子の幾何学的体積中央径（volumetric median geometric diameter；VMGD）が測定されるレーザー回折に関する関連技術の全体についてその開示が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第8,508,732号に開示されるレーザー回折装置が使用される。例えば、様々な態様において、≧80％、85％または90％の空のカートリッジおよび＜12.5μm、＜7.0μmまたは＜4.8μmの放出粒子のVMGDによって、次第に良くなる空気力学的性能が示され得る。

放出用量パーセントは、ある用量のうちの、そのような用量として使用するために充填された粉末内容物の排出の際に吸入器から放出される、呼吸に適している粉末の比率（％）、すなわち、肺送達に適したサイズで放出される充填用量からの粒子の比率を表し、これは微粒子の空気力学的性能の尺度である。40％または40％超の放出用量％値は、許容される空気力学的性能の特徴を反映する。本明細書に開示される特定の態様において、放出用量％は、50％超であり得る。例示的な態様において、放出用量％は最大約80％であり得、充填量の約80％が、標準的な技術を用いて測定される粒子サイズ＜5.8μmで放出される。

本明細書で使用される場合、「乾燥粉末」という用語は、推進剤または他の液体に懸濁または溶解されていない細粒組成物を表す。それは、すべての水または溶媒分子の完全な非存在を必ず暗示することを意味しない。

本明細書で使用される場合、「非晶質性粉末」は、すべての非結晶性粉末を含む、明確な繰り返し形態、形状または構造を欠く乾燥粉末を表す。

II. 薄膜凍結
本開示の物質は、従来的な方法、例えば、本明細書ならびにどちらも参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第2010/0221343号およびWatts, et al. (2013)に記載される噴霧凍結乾燥または薄膜凍結を用いて調製され得る。凍結後、これらの粒子はさらに、エアゾール投与に適した乾燥粉末を得るために乾燥に供され得る。粉末は、凍結乾燥および当業者に公知の他の方法を通じて乾燥され得る。

いくつかの態様において、この方法は、これらの物質を溶媒に溶解する工程を含む。本明細書に記載される方法において使用され得るいくつかの溶媒は、水、有機溶媒、またはそれらの混合物を含む。本発明において使用され得る有機溶媒は、極性有機溶媒、例えば、アルコール、複素環式化合物、アルキルニトリル、またはそれらの混合物を含む。極性有機溶媒のいくつかの非限定的な例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール（第3級ブタノール）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、またはアセトニトリルを含む。いくつかの局面においては、これらの溶媒の混合物が想定される。そのような混合物は、水と共に1つまたは複数の有機溶媒を含み得る。これらの混合物の1つの非限定的な例は、tert-ブタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリルおよび水の溶媒混合物を含む。溶媒混合物は、2:1:3:3 (v/v)の比で第3級ブタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリルおよび純水の混合物を含み得る。

いくつかの局面において、本開示は、2つまたはそれ以上の活性成分、例えば、THCおよびカンナビノイドの組み合わせを含む。これらの組み合わせはさらに、1つまたは複数の賦形剤を含み得る。本発明において使用され得るいくつかの賦形剤のいくつかの非限定的な例は、糖または糖誘導体、例えば、マンニトール、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトース、デンプン、セルロース、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリトール、マルトテトライトール、ポリグリシトール、および／またはマルトデキストリンを含む。組成物は、1つまたは複数のフレーバー剤を含み得る。これらの組成物は、本明細書に記載されるように溶媒に溶解され得る。

記載される組成物における別の有用な添加物は、テルペンである。テルペンは、様々な植物、特に針葉樹により、および一部の昆虫により産生される、広く多様な有機化合物クラスである。それらはしばしば強い臭気を有し、草食動物をひるませることによりならびに草食動物の捕食者および寄生虫を引き寄せることによりそれらを産生する植物を保護し得る。ときに「テルペン」と言い換え可能に使用されるが、テルペノイド（またはイソプレノイド）は、それらがさらなる官能基、通常は酸素含有官能基を含むため、修飾テルペンである。テルペンは、炭化水素である。

テルペンおよびテルペノイドは、多くのタイプの植物および花のエッセンシャルオイルの主要な構成成分である。エッセンシャルオイルは、香水および伝統医薬、例えばアロマセラピーにおいてフレグランスとして広く使用されている。天然テルペンおよびテルペノイドの合成性変種および誘導体はまた、香水において使用されるアロマおよび食品添加物において使用されるフレーバーの種類を大きく拡張させる。ビタミンAは、テルペノイドである。

テルペンは、分子内のイソプレン単位の数により分類され得、名称の中の接頭辞は、その分子を構築するのに必要とされるテルペン単位の数を示す。
・ ヘミテルペンは、1個のイソプレン単位からなる。イソプレン自体が唯一のヘミテルペンとみなされるが、酸素含有誘導体、例えば、プレノールおよびイソ吉草酸は、ヘミテルペノイドである。
・ モノテルペンは、2個のイソプレン単位からなり、分子式C₁₀H₁₆を有する。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例は、ゲラニオール、テルピネオール（ライラックに存在）、リモネン（柑橘類に存在）、ミルセン（ホップに存在）、リナロール（ラベンダーに存在）またはピネン（松に存在）を含む。イリドイドは、モノテルペンから派生する。
・ セスキテルペンは、3個のイソプレン単位からなり、分子式C₁₅H₂₄を有する。セスキテルペンおよびセスキテルペノイドの例は、フムレン、ファルネセン、ファルネソールを含む。
・ ジテルペンは、4個のイソプレン単位から構成され、分子式C₂₀H₃₂を有する。それらは、ゲラニルゲラニルピロリン酸から派生する。ジテルペンおよびジテルペノイドの例は、カフェストール、カーウェオール、センブレンおよびタキサジエン（タキソールの前駆体）である。ジテルペンはまた、生物学的に重要な化合物、例えばレチノール、レチナールおよびフィトールの基礎となる。
・ 25個の炭素および5個のイソプレン単位を有するテルペンであるセスタテルペンは、他のサイズのものと比較して希少である。セスタテルペンの例は、ゲラニルファルネソールである。
・ トリテルペンは、6個のイソプレン単位からなり、分子式C₃₀H₄₈を有する。鮫肝油の主要な構成成分であるスクアレンという直鎖トリテルペンは、2分子のファルネシルピロリン酸の還元カップリングから生じる。スクアレンはその後、生合成的に処理され、すべてのステロイドの構造前駆体であるラノステロールまたはシクロアルテノールのいずれかを生成する。
・ セスクアルテルペンは、7個のイソプレンから構成され、分子式C₃₅H₅₆を有する。セスクアルテルペンは典型的に、微生物起源である。セスクアルテルペノイドの例は、フェルギカジオール（ferrugicadiol）およびテトラプレニルクルクメン（tetraprenylcurcumene）である。
・ テトラテルペンは、8個のイソプレン単位を含み、分子式C₄₀H₆₄を有する。生物学的に重要なテトラテルペノイドは、非環式リコペン、単環式ガンマ-カロテン、および二環式アルファおよびベータ-カロテンを含む。
・ ポリテルペンは、多数のイソプレン単位の長い鎖からなる。天然ゴムは、二重結合がシスであるポリイソプレンからなる。いくつかの植物は、ガタパーチャとして公知の、トランス二重結合を有するポリイソプレンを産生する。
・ ノルイソプレノイド、例えば、マスカット・オブ・アレキサンドリアの葉に存在するC₁₃-ノルイソプレノイドである3-オキソ-α-イオノール、ならびにシラーズの葉（両方のブドウともヴィティス・ヴィニフェラ（Vitis vinifera）種である）またはワイン（シャルドネにおけるスパイスノートの一部を担う）で見いだされる7,8-ジヒドロイオノン誘導体、例えば、メガスチグマン-3,9-ジオールおよび3-オキソ-7,8-ジヒドロ-α-イオノールは、真菌ペルオキシダーゼまたはグリコシダーゼにより産生され得る。

実に、動物におけるカンナビジオール研究のほとんどは、CBDという1つの合成分子を用いている。これに対して、総植物抽出物は、典型的に、CBD、THCおよび数百の他の化合物を含み、その多くは互いと相互作用して、個々の成分の治療活性を増幅する「アントラージュ効果」と呼ばれる効果を生じる。動物研究からのデータの解釈を試みる際に、この効果（またはその欠如）を考慮することが重要である。例えば、テルペンまたはテルペノイドの薬理学的重要性は、広く知られている総体的治癒様式であるアロマセラピーにおけるそれらの役割により、ならびにマリファナのフレグランスおよび精神活性フレーバーがその植物株に存在する個々のテルペンにより決定されるという事実から強調される。おおよそ200種のテルペンがカンナビスにおいて見いだされているが、妥当な量で見られるのはわずかである。それらは特に、モノテルペン、ジテルペンおよびセスキテルペンである。カンナビスにおける関心対象の特定のテルペンは、リモネン、ピネン、リナロール、カリオフィレンおよびフムレンである。

いくつかの局面において、組成物は、薄膜装置を用いて調製される。この装置は、溶液を表面、例えばステンレス鋼に適用し、凍結させるために使用され得る。この表面はまた回転する表面であり得、何らかの説により拘束されることを望まないが、この回転は、表面への溶液の均等な適用を促進すると考えられる。溶液は、極低温、例えば、-50℃より低い温度で凍結され得る。極低温は、約-50℃～約-270℃、約-70℃～約-120℃、または約-75℃～約-100℃の温度を含む。いくつかの態様において、極低温は、約-90℃である。いくつかの局面において、サンプルは凍結状態で保管される。他の局面において、サンプルは、乾燥粉末が得られるよう凍結乾燥される。凍結乾燥は、当業者に公知であり、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,756,468号、同第6,440,101号、同第8,579,855号、およびPCT特許出願公開第WO 2009/125986号において教示されている。いくつかの局面において、組成物を室温で保管することが有利であり得る。凍結乾燥サンプルは、その温度を-40℃未満の凍結乾燥温度から室温付近の温度、例えば約25℃まで徐々に上昇させるようにして調製され得る。また、温度の上昇は、真空下でまたは減圧環境および／もしくは低湿度の環境、例えばデシケーターにおいて実行され得る。

本明細書に記載される物質は、不活性処理剤を含み得る。そのような剤は、ロイシン、アルギニン、グリシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、アセスルファムKなどの、アミノ酸もしくはアミノ酸誘導体、またはステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポビドンK25、ポリソルベート80、および／もしくはステアリン酸ナトリウムなどの、アミノ酸でもアミノ酸でもない他の剤を含む。

本明細書に記載される物質は、レシチン、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（DPPI）、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ポリソルベート、および／またはコレステロールのうちの1つまたは複数などの、肺サーファクタントを含み得る。

III. 吸入器デバイス
本明細書に開示される乾燥粉末吸入器は、様々な形状およびサイズのものであり得、かつ再利用可能であり、容易に使用でき、そしてプラスチックまたは他の許容される材料を用いて簡単な工程で多量に製造および／または生産されるよう安価であり得る。乾燥粉末吸入器の様々な態様が本明細書に提供されており、通常、吸入システムは、吸入器、粉末が充填されたカートリッジおよび空のカートリッジを含む。本吸入システムは、任意のタイプの乾燥粉末と共に使用されるよう設計され得る。1つの態様において、乾燥粉末は、最適な解凝集条件を必要とする比較的凝集性の粉末である。

市販の複数回用量吸入器は、いくつか挙げると、FLOVENT（登録商標） DISKUS、ADVAIR（登録商標） DISKUS、およびPULMICORT（登録商標） FLEXHALERを含む。例えば、AFREZZA（登録商標）吸入器は、ヒトにおける糖尿病の処置のためにヒトインスリン製剤を送達する単位用量乾燥粉末吸入器である。AFREZZAは、2014年6月に、1型および2型糖尿病の処置に関して米国食品医薬品局により承認された。AFREZZA吸入器は、カートリッジ内に含まれる1回分の用量のインスリンを肺に送達する、呼吸作動式、複数回使用用の吸入器であり、インスリンは、糖尿病に関連する高血糖の効果的な処置のために循環に吸収される。

乾燥粉末吸入器、例えば、それらの開示の全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第7,305,986号、同第7,464,706号、同第8,499,757号、同第8,636,001号、および米国特許公開第20170216538号に記載されるものは、吸気動作の間に、1回分の用量を含むカプセルまたはカートリッジ内の粉末製剤を解凝集させることにより、主要な薬物粒子または適切な吸入プリュームを生成することができる。吸入の間に吸入器のマウスピースから排出される細粉の量は、例えば、粉末製剤内の粒子間力および吸入に適するようそれらの粒子を分離する吸入器の効率に大きく依存する。肺循環を通じて薬物を送達する利点は多数あり、動脈循環への迅速な合流、肝代謝による薬物分解の回避、および不快感のない使用の容易さを含む。

本明細書に示される例示的な態様において、本デバイスは、様々な方法によりおよび様々な材料から製造され得る。1つの態様において、吸入器およびカートリッジは、ポリプロピレン、環状オレフィン（cyclicolephin）コポリマー、ナイロンおよび他の適合性ポリマー等を含む様々なタイプのプラスチック材料を用いて、例えば、射出成形技術、熱成形、ブロー成形、プレス加工、3D印刷等により作製される。特定の態様において、乾燥粉末吸入器は、個々のコンポーネント部品のトップダウンアセンブリを用いて組み立てられ得る。いくつかの態様において、吸入器は、通常、小型サイズで、例えば、約1インチ～約5インチの寸法で提供され、通常、幅および高さは、デバイスの長さより短い。特定の態様において、吸入器は、比較的矩形のボディを含む様々な形状で提供されるが、他の形状、例えば、円筒形、楕円形、管形、正方形、長方形および円形も使用され得る。

吸入器は、吸入器に気流が入れるようにする少なくとも1つの比較的硬質の通気導管経路を用いることにより乾燥粉末製剤を効率的に流動化、解凝集化またはエアゾール化する。例えば、吸入器は、乾燥粉末を含むカートリッジに入るおよびカートリッジから出る第1の通気経路およびカートリッジから出る第1の通気経路と合流し得る第2の通気経路と共に提供され得る。通気導管は、例えば、吸入器の構成に依存して様々な形状およびサイズを有し得る。1つの態様において、吸入器は、例えば、およそ0.065～約0.200 (kPa)/リットル毎分の抵抗値を有する高抵抗吸入器である。したがって、このシステムにおいて、2～20 kPaのピーク吸入圧低下は、約7～70リットル毎分のピーク流量を生じさせ、これらの流量は、1～50 mgの充填マスでカートリッジ内容物の75％超を分配する。いくつかの態様において、これらの性能上の特徴は、末端使用者により1回の吸入器の操作で達成され、カートリッジ内に含まれる粉末の90％超のカートリッジ分配率が実現される。

吸入器と共に使用するカートリッジの態様は、その開示の全体が参照により組み入れられる米国特許第8,424,518号に記載されている。要約すると、本明細書に開示される吸入器の態様と共に使用されるカートリッジは、2つの部分を含むが、他の態様も想定され得る。カートリッジは、保管、密封または収容位置で乾燥粉末医薬を含むよう構成され、吸入器内で、粉末収容位置から吸入または投薬構成に再構成され得る。特定の態様において、カートリッジは、1つまたは複数の開口部を含む蓋およびカップ、収容構成および投薬構成、外表面、内部空間を規定する内表面を含み、収容構成は内部空間への連通を制限し、分配構成は、気流が既定の様式で内部空間に入り内部空間から出ることができるよう内部空間を通る通気路を形成する。例えば、カートリッジコンテナは、粉末の排出率が制御されるようカートリッジから出る医薬を計量するために、内部空間内でカートリッジの気体入口から入る気流が気体出口を越えて進むように構成され得、そしてその間にカートリッジ内の気流は、気体出口の流れ方向に対して実質的に垂直に転向し、分配口を通じて出る前に内部空間内で粉末を混合および流動化する。本吸入器と共に使用されるカートリッジは、粉末および／または活性成分の安定性のために、対象の要望または製剤の吸湿性に依存して、個別のブリスターで提供され得るまたはブリスター内でまとめられ得る。

態様において、乾燥粉末吸入器およびカートリッジは吸入システムを形成し、これは、構造的に、そのシステムの通気経路の任意のセクションで通気導管の断面積または幾何学形状を変化させることにより実現され得る、調整可能またはモジュール構成の気流抵抗を実現するよう構成され得る。1つの態様において、乾燥粉末吸入システムの通気導管の幾何学形状は、約0.065～約0.200 (kPa)/リットル毎分の気流抵抗値を生じ得る。他の態様において、所望の抵抗が本明細書に示される範囲内の値に到達するポイントである所望の圧力低下、例えば4 kPaが達成されるまで、吸入器を通る気流を防ぐために逆止弁が用いられ得る。

さらに別の態様において、乾燥粉末製剤を患者に送達するための吸入システムが提供される。このシステムは、コンテナを受け入れるよう構成されたコンテナ搭載領域および少なくとも2つの入口開口部および少なくとも1つの出口開口部を有するマウスピースを含む吸入器を含み、少なくとも2つの入口開口部のうちの1つの入口開口部はコンテナ領域と連通しており、少なくとも2つの入口開口部のうちの1つは乾燥粉末製剤を患者に送達するためにコンテナ領域を迂回するよう構成された流路を通じて少なくとも1つの出口開口部に連通しており、コンテナ領域を迂回するよう構成された通気導管は、吸入の間に吸入器を通る全気流の30％～90％を送達する。

別の態様において、乾燥粉末製剤を患者に送達するための乾燥粉末吸入システムも提供される。このシステムは、カートリッジのための搭載・再構成領域を含む乾燥粉末吸入器を含み、組み合わされた乾燥粉末吸入器およびカートリッジは、投薬構成で硬質の通気導管となる少なくとも2つの通気経路および使用時に吸入システムの粉末解凝集のための機構を提供する複数の構造領域を有するよう構成され、解凝集のための複数の機構のうちの少なくとも1つは、0.5 mm～3 mmの間の最小寸法を有するコンテナ領域内のアグロメレートサイズ排除用開口部である。

本明細書に開示される態様において、乾燥粉末製剤は、結晶性粉末、非晶質性粉末またはそれらの組み合わせからなり得、粉末は約2秒未満で吸入器から途絶えることなく分配される。本吸入システムは、およそ0.065～約0.200 (kPa)/リットル毎分の高い抵抗値を有する。したがって、カートリッジを含むシステムにおいて、2～20 kPaの適用されるピーク吸入圧低下は、約7～70リットル毎分のシステムを通るピーク流量を生じる。これらの流量は、1～30 mgの充填マスでカートリッジ内容物の75％超、または最大50 mgの粉末を分配する。いくつかの態様において、これらの性能上の特徴は、末端使用者により1回の操作で達成され、90％超のカートリッジ分配率が実現される。特定の態様において、吸入器およびカートリッジシステムは、吸入器からの粉末を連続的な流れとして、または患者に送達される粉末の1回もしくは複数回のパルスとして排出することにより単回用量を提供するよう構成される。1つの態様において、投薬構成下での総気流抵抗が0.065～約0.200 (kPa)/リットル毎分の値の範囲である通気導管を有するよう構成された乾燥粉末吸入器を含む、乾燥粉末製剤を患者の肺に送達するための吸入システムが提供される。これおよび他の態様において、吸入システムの総気流抵抗は、0.5 kPa～7 kPaの圧力差範囲で比較的一定である。

吸入器の構造的構成は、解凝集機構が50％超の放出用量および5.8μm未満の空気力学的直径の粒子を生じることを可能にし得る。吸入器は、吸入操作の間にコンテナ内に含まれる粉末医薬の85％超を排出し得る。通常、本明細書に示される吸入器は、最大30 mgまたは50 mgの範囲の充填マスで、2～5 kPaの圧力差の下、3秒未満で（例えば、カプセルおよびデバイスから）カートリッジ内容物またはコンテナ内容物の90％超を排出し得る。

吸入器は主として呼吸駆動型として記載されているが、いくつかの態様において、吸入器は、乾燥粉末製剤を解凝集させかつ送達するのに必要とされる圧力差を発生させる供給源と共に提供され得る。例えば、吸入器は、気体入口ポートに提供され得る、ガス駆動供給源、例えば、圧縮ガス収容エネルギー源、例えば、窒素からのもの、に適合され得る。患者が快適なペースで吸入できるようプリュームを捕捉するためにスペーサーが提供され得る。

態様において、吸入器は、1回分の単位用量を送達するための再使用可能な吸入器として提供され得る。再使用可能な吸入器は、それが送達される製剤に依存して予め決定され得る複数回分使用され得、その最大使用回数に達したときに廃棄され得ることを意味する。あるいは、乾燥粉末吸入器は、再使用可能であり、対象により提供される1回の吸入を用いて1回分の用量を送達する単回使用のための交換可能なカートリッジと共に提供される。この態様において、活性成分を含み、例えばブリスターパックで包装された、特定の粉末内容物の複数個のカートリッジが、対象による複数回の使用のために、1つの吸入器と共に提供され得る。このおよび他の態様において、カートリッジは、様々な状態、疾患または障害を処置するための乾燥粉末製剤を含み得る。

a）医薬を含む乾燥粉末、ならびにb）気体入口および気体出口を含む、粉末含有カートリッジ、ならびにカートリッジを装着し、カートリッジの気体入口から気体が入れるようにする第1の通気経路、気体がエンクロージャの気体入口を迂回できるようにする第2の通気経路の2つの通気経路およびマウスピースを定義するハウジングを含む吸入器を含む、吸入可能な乾燥粉末の送達のためのシステムであって、吸入器に≧2 kPaの圧力低下が適用されると、粒子のプリュームがマウスピースから放出され、放出される粒子の50％が≦10μmのVMADを有し、カートリッジの気体入口を迂回する気流が、気体出口の流れ方向に対して実質的に垂直に、エンクロージャを出る気流と衝突するよう向けられるシステム、もまた提供される。

投薬構成での総気流抵抗が0.065～約0.200(kPa)/リットル毎分の値の範囲である通気導管を有するよう構成された乾燥粉末吸入器を含む、乾燥粉末製剤を患者の肺に送達するための吸入システムが提供される。

IV. 粉末製剤およびその製造方法
これらの本発明のデバイスおよびシステムは、幅広い特徴を有する粉末の肺送達に有用である。態様は、吸入器、望ましい粉末用量を含む一体型のまたは組み込み可能な単位用量カートリッジを含むシステムを含む。粉末の肺送達は、その安全性および有効性が市販製品で証明されている担体および賦形剤を含み得る。いくつかの例において、活性剤は、担体または賦形剤を使用せずに製剤化され得る。乾燥粉末は、凍結乾燥、または様々な所望の製剤の溶液もしくは懸濁液の噴霧乾燥により製造され得る。約35～約67 m²/gの比表面積（SSA）を有する結晶性微粒子および非晶質性微粒子は、肺への薬物の送達に有益な特徴、例えば、改善された空気力学的性能および改善された薬物吸収を示す。いくつかの態様において、大容量結晶性微粒子または非晶質性微粒子は、35 m²/g未満の比表面積を有し、これらの粒子の比表面積は、活性剤の量に依存して、約19 m²/g～約30 m²/gまたは約28 m²/g～約71 m²/gまたは約19 m²/g～約57 m²/gの範囲であり得る。いくつかの態様において、微粒子は、約4 m²/g～約30 m²/gの範囲の比表面積を有し得、粉末の空気力学的特性および流動性により測定される改善された空気力学的特性を有し得る。

1つの態様において、乾燥粉末医薬は、体内の標的部位への活性剤の送達のための担体システムとして使用され得る、本明細書で微粒子と称される、粒子、微粒子、および微粒子の凝集物等を形成し得る。「活性剤」という用語は、本明細書で、担体に組み込まれ得るまたは担体なしで製剤化され得る治療剤を表す。乾燥粉末医薬は、治療的、予防的または診断的活性を有する生物学的に活性な薬剤を送達するために使用され得る。

約0.5～約10μmの空気力学的直径を有する肺送達のための微粒子は、肺に到達することができ、全身循環に到達することができ、活性剤を送達することができる。約10μm未満の直径が、喉の湾曲部を進行するために必要とされ、約0.5μmまたはそれより大きな直径が、吐き出しを回避するために必要とされる。通常、10μm超または20μm超の直径を有する微粒子が、呼吸器および肺への局所送達に有用である。それ以外のことが記されていない限り、直径は、空気力学的直径を意味する。

約0.5～約10ミクロンの直径を有する微粒子は、肺に到達し、天然バリアの大部分を首尾よく通過することができる。約10ミクロン未満の直径が、喉の湾曲部を進行するために必要とされ、約0.5ミクロンまたはそれより大きな直径が、吐き出しを回避するために必要とされる。約4～約71 m²/gの比表面積（SSA）を有する微粒子は、肺への薬物の送達に有益な特徴、例えば、改善された空気力学的性能および改善された薬物吸収を示し得る。

特定の態様において、複数の実質的に均一に形成された微粒子を含む活性剤を含む、肺送達のための組成物であって、粒子は、実質的に中空の球体構造を有し、自己集合しないシェルを含み、粒子は5μm未満の体積平均幾何学的直径を有し、粒子は、サーファクタントを含まない溶液中で賦形剤を混合し、同時に高せん断力ミキサーにおいて最大2,000 psiの高圧下で均質化して沈殿物を形成させる工程、脱イオン水を含む懸濁物中で沈殿物を洗浄する工程、懸濁物を濃縮し、噴霧乾燥装置において懸濁物を乾燥させる工程を含む方法により形成される、組成物が提供される。

微粒子は、実質的に中空の球体構造を有し得、多孔性であり得るシェルを含み得る。特定の態様において、微粒子は、提供される薬物および／または薬物内容物ならびに粉末を製造するプロセスにおける他の要素を含む実質的に中空の球体または実質的に中実の粒子であり得る。1つの態様において、微粒子は、比較的多孔性であり、当技術分野で公知の技術、例えば、BJH吸着または水銀ポロシメトリーにより決定される、約0.4 cm³/g～約0.45 cm³/gの範囲の、約0.43 cm³/gの平均孔容積および約23 nm～約30 nmまたは約23.8 nm～約26.2 nmの範囲の平均孔サイズを有する粒子を含む。

本明細書の特定の態様において、微粒子の最大約92％は、5.8μmの幾何学的体積中央径を有する。

この方法はさらに、活性剤または活性成分が粒子上にまたは粒子内に吸着および／または捕捉されるよう、噴霧乾燥工程の前に活性剤または活性成分、例えば、薬物または生理活性剤を含む溶液を添加して混合する工程を含み得る。このプロセスにより製造される粒子は、粉末乾燥の前にサブミクロンサイズの範囲であり得る。

組成物の形成は、その溶解度を増加させるよう、望ましくない物質、例えば脂質の層を分離および除去するために、活性剤を含む物質を任意でろ過または冷却処理（winterize）する工程を含む。

この方法はさらに、溶液を添加して混合する工程を含み得、混合は任意で、高せん断力ミキサーにより均質化させつつまたはそれなしで実施され得、溶液は、活性剤または活性成分が粒子上にまたは粒子内に吸着および／または捕捉されるよう、噴霧乾燥工程の前に活性剤または活性成分、例えば、薬物または生理活性剤を含む。このプロセスにより製造される粒子は、粉末乾燥の前にサブミクロンサイズの範囲であり得、または粒子は、噴霧乾燥の間に溶液から形成され得る。

本明細書に示されるいくつかの態様において、カンナビノイド含量は、約0.01％ (w/w)～約75％ (w/w)、約1％～約50％ (w/w)、約10％ (w/w)～約25％ (w/w)、または約10％～約20％ (w/w)、または5％～約30％、または25％超であり得る。

V. カンナビス活性剤
本明細書に記載される組成物および方法において使用される活性剤は、カンナビス剤を含む。これらは、植物に基づく物質および合成物質の両方を含み得る。植物に基づく物質は、植物から入手され得る、または植物に基づく物質において見出されるのと同じ化学的化合物を提供するよう化学的に製造され得る。

1. 植物に基づく物質
カンナビスは、アサ科（Cannabaceae）の顕花植物の属である。この属に含まれる種の数には、論争がある。これらの種は、カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）、カンナビス・インディカ（Cannabis indica）およびカンナビス・ルデラリス（Cannabis ruderalis）であると認識されることがあり、C.ルデラリスはC.サティバに含まれることがあり、3つすべてがC.サティバという1つの種の亜種として扱われることがあり、またはC.サティバは単一の細分されない種として受け入れられることがある。この属は、中央アジアに土着し、そこを起源とするものとして広く理解されているが、一部の研究者は、その起源に南アジアの北部も含める。

この植物はまた、ヘンプとしても知られているが、この用語は多くの場合、非薬物用途で培養された様々なカンナビスのみを表すために使用される。カンナビスは、野菜としておよびジュースとして、医療目的で、および娯楽薬としての使用のための、ヘンプ繊維、ヘンプ種子およびそれらの油、ヘンプ葉のために、長く使用されている。工業的ヘンプ製品は、多量の繊維を生産するよう選択されたカンナビス植物から製造される。国連麻薬条約を順守するため、一部のカンナビス株は、主要な精神活性成分であるテトラヒドロカンナビノール（THC）を最小レベルで生産するよう栽培されている。一部の株は、THC（カンナビノイド）を最大限生産するよう選択的に栽培され、その強度はその花をキュアリングすることによって増強される。ハシシおよびハッシュオイルを含む様々な化合物がこの植物から抽出される。

2013年に世界で60,400キログラムのカンナビスが合法的に生産された。2014年には、カンナビス使用者は1億8250万人（15～64歳の人口の3.8％）と推定された。この比率は、1998年から2014年の間に大きく変化していない。カンナビスは、煙化、気化、食品添加または抽出物として使用され得る。

医療カンナビス（または医療マリファナ）は、疾患を処置するためまたは症状を改善するためのカンナビスおよびその構成成分カンナビノイドの使用を表す。医療カンナビスは、カナダ、ベルギー、オーストラリア、オランダ、ドイツ、スペインおよび米国の31州で利用されている。2018年9月にカンナビスは南アフリカで合法化され、カナダは2018年10月にカンナビスの娯楽利用を合法化した。

カンナビスは、化学療法中に悪心および嘔吐を減少させるため、HIV/AIDS患者において食欲を改善させるため、ならびに慢性痛および筋収縮を処置するために使用される。カンナビノイドは、脳卒中に効果を示すそれらの能力についての予備的研究下にある。短期的使用は、大小両方の副作用を増加させる。共通の副作用は、めまい、疲労感、嘔吐および幻覚を含む。カンナビスの長期的効果は明らかでない。懸念は、記憶および認識の問題、依存症の危険、若年者における統合失調症、ならびに子供が偶発的にそれを摂取する危険を含む。

カンナビスの主要な精神活性部分はテトラヒドロナンナビノール（THC）であり、これは少なくとも65種のその他のカンナビノイドを含む植物における483種の公知の化合物の1つである。カンナビスは、精神的および身体的効果、例えば、「高揚した」または「もうろうとした」感覚の生成、知覚の全体的変化、気分の高まり、および食欲の増加を有する。効果の発生は、煙化された場合は数分以内、調理し食事した場合は約30～60分以内である。それらは2～6時間持続する。カンナビノイドの高い脂質溶解性のため、それらは体内で長期間維持される。1回のTHCの投与後でさえ、（投与される量および評価方法の感度に依存して）数週間またはそれ以上の間、検出可能なレベルのTHCが体内で見出され得る。多くの調査者は、おそらくカンナビノイドが体内、特に神経細胞の脂質膜に蓄積し得るため、これがマリファナの効果における重要な因子であることを示唆している。

研究者は、THCが、どちらもGタンパク質共役受容体である、CB₁受容体およびCB₂受容体という2つのタイプのカンナビノイド受容体に対するその作用を通じてその最も顕著な効果を発揮することを確認した。CB₁受容体は、主として脳においておよび一部の末梢組織において見出され、CB₂受容体は、主として末梢組織において見出されるが、神経膠細胞においても発現される。THCは、二次メッセンジャーシステム（アデニル酸シクラーゼ）を用量依存的な様式で阻害するCB₁受容体に対するそのアゴニスト作用を通じて気分および認知を変化させるようである。これらの作用は、臨床試験において禁煙、体重減に対する効果的な処置であることがおよび代謝症候群の危険因子を制御するまたは減少させる手段として示されている選択的CB₁受容体アンタゴニストであるリモナバン（SR141716）によりブロックすることができる。しかし、CB₁受容体アンタゴニストの不快な効果のため、この薬物はしばしばこれらの副作用が原因で使用中止される。

CB₁受容体の活性化を通じて、THCは間接的にドパミン放出を増加させ、向神経効果を生じる。カンナビジオール（CBD）はまた、μ-およびδ-オピオイド受容体のアロステリック調節因子として作用する。THCはまた、グリシン受容体の効果を増強する。これらの作用がカンナビスの効果に寄与しているのか、またはどの程度寄与しているのかは分かっていない。CBDは、抗不安効果にも寄与し得る5-HT_1A受容体アゴニストである。このことは、カンナビス・インディカにおいて見出される高いCBD濃度がTHCの不安惹起効果を有意に軽減することを意味している可能性がある。カンナビス業界は、サティバ株がより刺激的な精神的高揚を提供し、インディカ株がより穏やかで肉体的高揚を与えると主張しているが、これは研究者によって論争されている。

2. 合成物質
合成カンナビノイドは、体内のカンナビノイド受容体（カンナビス植物中のカンナビノイドであるTHCおよびCBDが付着するのと同じ受容体）に結合する分子のクラスである。それらは、一般に植物に吹きかけられる、そして通常は煙化されるデザイナードラッグであるが、2016年以降、それらは米国および英国において濃縮液形態でも消費されている。それらはハーブ香または「ハーバルスモーキングブレンド」として市販されている。それらは多くの場合、製造物責任防御のために、「人体に使用しないでください」と表記されている。

2000年代初頭にハーバルブレンドが販売され始めたとき、それらは天然ハーブの混合物から精神活性効果を達成していると考えられていた。2008年の研究機関での分析は、そうではなく、多くが合成カンナビノイドを含有していることを示した。2016年以降、合成カンナビノイドは、報告された最も一般的な新しい精神活性物質である。2008年から2014年の間に、欧州薬物・薬物依存監視センター（EMCDDA）に142種の合成カンナビノイドが報告された。カンナビスに関する法的規制を回避し、合成カンナビノイドをデザイナードラッグにするために、多くの多種多様な合成カンナビノイドが設計されている。

大部分の合成カンナビノイドは、カンナビノイド受容体のアゴニストである。それらは、マリファナの精神活性効果または「高揚」に関連する、CB₁受容体に対して最も強い結合親和性を有する天然カンナビノイドであるTHCに類似するよう設計されている。これらの合成アナログは、多くの場合、CB₁受容体に対してより大きな結合親和性およびより大きな効果を有する。その基本構造に基づき分類される様々な合成カンナビノイドファミリー（例えば、CP-xxx、WIN-xxx、JWH-xxx、UR-xxxおよびPB-xx）が存在する。

報告されている使用者への負の効果は、動悸、偏執病、激しい不安、悪心、嘔吐、錯乱、協調運動不全、および発作を含む。再摂取に対する強い衝動、禁断症状、および持続的な渇望の報告もあった。いくつかの死亡例は、合成カンナビノイドに関連するものであった。疾病対策予防センター（CDC）は、合成カンナビノイド利用による死亡者数が2014年から2015年の間に3倍増加したことを見出した。

合成カンナビノイドを含む製品を表現する上での「合成マリファナ」という用語の使用は、議論の余地があり、誤称的である。マリファナと比較すると、合成カンナビノイドを含む製品は全く異なっており、その効果はそれよりはるかに予測不可能であると言われている。合成という用語は植物に適用するものではなく、カンナビノイドに適用するものであり、植物は（THC）を含むため、合成カンナビノイドという用語がより適している。

合成カンナビノイドは、カンナビス植物において見いだされる主要な精神活性および鎮痛性化合物であるテトラヒドロカンナビノール（THC）に着目したカンナビノイド研究のために作製された。合成カンナビノイドは、一部、研究目的でそれらを入手することを困難にしている天然カンナビノイドに関する法的規制が理由で、必要とされた。トリチウム標識カンナビノイド、例えば、CP-55,940は、1990年代初頭のカンナビノイド受容体の発見に役立った。

一部の初期の合成カンナビノイドは、臨床的にも使用された。第1世代合成THCアナログであるナビロンは、1981年以降、嘔吐および悪心に対処するための制吐薬として使用されている。合成THC（マリノール、ドロナビノール）は、1985年以降、制吐薬として、および1991年以降、食欲刺激薬として使用されている。

2000年代初頭に、合成カンナビノイドは、カンナビスと同様の効果を得るために、娯楽薬用途で使用され始めた。合成カンナビノイドの分子構造はTHCおよび他の違法なカンナビノイドと異なるので、合成カンナビノイドは厳密には違法ではなかった。2008年における合成カンナビノイドの娯楽用途での使用の発見以降、いくつかの合成カンナビノイドは違法に製造されたが、その規制を回避するために新しいアナログが継続的に合成されている。合成カンナビノイドはまた、それらが高価でなく典型的に標準的なマリファナ薬物試験により判明しないという理由から、娯楽目的で使用されている。ナビロンと異なり、娯楽用途で使用されていることが見いだされた合成カンナビノイドは、文書化された治療効果を有さなかった。

合成カンナビノイドには、古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、ハイブリッドカンナビノイド、アミノアルキルインドール、およびエイコサノイドという5つの大分類がある。古典的カンナビノイドは、ジベンゾピラン環に基づくTHCのアナログである。それらは、THCの単離の後、1960年代から開発が始まり、当初は唯一の合成されたカンナビノイドであった。古典的カンナビノイドは、ナビロンおよびドロナビノールを含み、最も知られている合成古典的カンナビノイドの1つはHU-210である。HU-210は、1980年代にヘブライ大学のRaphael Mechoulam氏によって最初に合成されたキラル化合物である。

非古典的カンナビノイドは、1970年代後半から1980年代にPfizerによって鎮痛薬候補として最初に合成されたシクロヘキシルフェノール（CP）を含む。CP-47,497のC8ホモログ（CP-47,497-C8）は、娯楽的に使用された最初の合成カンナビノイドの1つであった。CP-47,497-C8は、CP-47,497のジメチルヘプチル側鎖をジメチルオクチル側鎖に伸長することにより作製される。それは、2008年に、科学捜査官により、アミノアルキルインドールであるJWH-018と共に、「スパイス」として公知のハーバルブレンド中から発見された。

ハイブリッドカンナビノイドは、古典的カンナビノイドと非古典的カンナビノイドの構造的特徴の組み合わせを有する。例えば、HU-210の誘導体であるAM-4030は、それが古典的カンナビノイドに共通のジベンゾピラン環および非古典的カンナビノイドのCPファミリーに共通の脂肪族ヒドロキシル基を有することから、ハイブリッドカンナビノイドである。

アミノアルキルインドールは、THCと構造的に異なり、ナフトイルインドール（JWH-018）、フェニルアセチルインドール（JWH-250）、およびベンゾイルインドール（AM-2233）を含む。アミノアルキルインドールは、これらの分子が古典的および非古典的カンナビノイドよりも合成が容易であるという事実におそらく起因して、合成カンナビノイドブレンドにおいて見いだされる最も一般的な合成カンナビノイドであるとみなされている。JWH分子は、1990年代後半にクレムソン大学のJohn William Huffman博士によって最初に合成された。FBIは、2012年覚書において、J.W. Huffman博士の研究の公開の結果として、「マリファナ同様の高揚」を求める人々が彼のレシピおよび方法を模倣するであろうと結論づけた。

エイコサノイド合成カンナビノイドは、エンドカンナビノイド、例えば、アナンダミドのアナログである。エンドカンナビノイドは、体内に生来的に存在するカンナビノイドである。アナンダミドの最も知られている合成アナログの1つは、メタナンダミドである。

近年登場した合成カンナビノイドは、おそらく前世代の合成カンナビノイドに対する法的規制を切り崩すために、さらに大きな構造的多様性を有する。アダマンチルインダゾールカルボキサミドであるAPINACA（AKB-48）およびアミノカルボニルインダゾールカルボキサミドであるAB-PINACAを含むインダゾールカルボキサミドのグループは、合成カンナビノイドの新しいグループの例である。大部分の闇製造者および闇生産者は、合成カンナビノイドの構造に対する小さな変更、例えば、インドールからインダゾール構造（AM-2201からTHJ-2201）への変更または末端フッ素置換のみを行うが、2013年に科学捜査官により発見された時点では前代未聞であった1つのグループは、キノリニルエステル合成カンナビノイドであった。

PB-22および5F-PB-22は、キノリン基礎構造およびエステル結合を含む最初の合成カンナビノイドであった。これらの化合物は、吸収を改善し検出を妨げ得る合成カンナビノイドプロドラッグの製造を意図して合成されたと考えられる。エステル結合は、自然または内因性、非特異性のエステラーゼ加水分解を通じて容易に生分解可能であり、これはエステルプロドラッグを製造するために医薬品化学において一般的に使用されている。

大部分の合成カンナビノイドはTHCの直接的なアナログではないが、それらはTHCと多くの共通の特徴を共有している。大部分は、THCと同様、それらを「喫煙可能」にする高い揮発性を示す、脂溶性、非極性の低分子（通常20～26個の炭素原子）である。大部分の合成カンナビノイドとTHCの別の共通の特徴は、5～9個の飽和炭素原子の側鎖である。この5～9個の炭素の鎖は、CB₁受容体への結合による最適な向精神活性に必要とされることが見いだされた。また、大部分の合成カンナビノイドは、THCと同様、CB₁およびCB₂の両方のカンナビノイド受容体のアゴニストであるが、それらは多くの場合、表2に示されるように、THCより高い結合親和性、したがってより高い効果を有している。このより高い効果により、多くの合成カンナビノイドの標準的な用量は、1 mg未満であり得る。

VI. 疾患および障害の処置
処置方法は、カンナビス剤ならびに薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含むある用量の吸入可能な製剤を含むカートリッジを含む乾燥粉末吸入器を、処置を必要とする患者に提供する工程、ならびに約3～4秒間、乾燥粉末吸入器を通じて患者に深く吸入させ該用量を送達する工程を含む。この方法において、患者は、その後、正常な呼吸パターンを再開することができる。

医療カンナビスは、様々な潜在的な有益な効果を有する。それが慢性痛および筋けいれんにおいて助けとなる証拠が十分にある。他の証拠は、化学療法中の悪心を抑制する、HIV/AIDSにおいて食欲を改善する、睡眠を改善する、およびトゥレット症候群においてチックを改善するためのその使用を示唆している。一般的な処置が有効でない場合、カンナビノイドは、食欲不振、関節炎、片頭痛および緑内障に対しても推奨される。カンナビスの使用は妊娠中に停止されることが推奨される。

1. 悪心
医療カンナビスは、化学療法誘発性悪心・嘔吐（CINV）においてある程度効果的であり、優先的処置の後に改善しないものにとって合理的な選択肢となり得る。比較研究は、カンナビノイドがCINVの制御に関していくつかの従来的な鎮吐薬、例えば、プロクロルペラジン、プロメタジンおよびメトクロプラミドよりも効果的であることを見出したが、それらはめまい、不快および幻覚を含む副作用が理由で頻繁には使用されない。長期的なカンナビス使用は、悪心および嘔吐を引き起こし得、これはカンナビノイド悪阻症候群として公知の状態である。

2016年のコクランレビューは、カンナビノイドが、子供における化学療法誘発性悪心の処置に関して「有効である可能性がある」ものの、高い副作用プロファイル（主として眠気、めまい、気分の変化、および食欲の増加）を示すと述べた。より一般的でない副作用は、眼の問題、起立性低血圧、筋収縮、痒み、不明確さ、幻覚、頭の浮遊感および口内乾燥であった。

2. HIV/AIDS
HIV/AIDS患者の処置におけるまたはAIDSに関連する食欲不振に対するカンナビスおよびカンナビノイドの有効性および安全性の両方に関して、証拠が不足している。2013年時点で、最新の研究は、偏りの影響、小さなサンプルサイズおよび長期的データの欠如に悩まされている。

3. 疼痛
2017年のレビューは、様々な状態における慢性痛の緩和におけるカンナビスの有効性に関して限定的な証拠しか見出さなかった。別のレビューは、末梢神経障害の処置におけるカンナビスの使用に関して暫定的な証拠を見出したが、他のタイプの長期的な疼痛に対する利益の証拠はほとんど見いだせなかった。

疼痛を緩和するためにカンナビスが吸入される場合、カンナビノイドの血中レベルは、経口製品が使用される場合により迅速に上昇して、3分以内にピークに達し、7分で鎮痛効果を発揮する。2014年のレビューは、煙化されたカンナビスが慢性的な非癌性痛に有効である限定的で弱い証拠を見出した。2015年のメタ解析は、吸入された医療カンナビスが、5～6名の患者のうちの1名において、神経障害性痛を短期間減少させるのに有効であったことを見出した。別の2015年のレビューは、医療カンナビスが、伝統的な鎮痛薬と併用された場合に神経障害性痛に対して有効である限定的な証拠を見出した。2011年のレビューは、カンナビスが概ね安全であり、緩和ケアにおいてはオピオイドよりも安全であるようであるとみなした。

4. 神経学的問題
カンナビスの効果は、多発性硬化症（MS）、てんかん、および運動の問題を含む神経学的問題の処置に関して明確でない。Δ9-テトラヒドロカンナビノール（THC）およびカンナビジオール（CBD）抽出物の組み合わせは、痙性の主観的緩和を提供するが、客観的な処置後評価は、有意な変化を明らかにしない。証拠はまた、経口カンナビス抽出物が、痙性の患者中心評価を下げるのに有効であることを示唆している。カンナビスの試用は、他の処置が有効でなかった場合に、合理的な選択肢であるとみなされる。MSに対するその使用は、10ヵ国で承認されている。2012年のレビューは、耐性、乱用、依存に関する問題を見出さなかった。

5. てんかん
てんかん（てんかん性発作障害とも呼ばれる）は、非誘発性であり（すなわち、可逆的なストレス要因に関連せず）、＞24時間の間隔で起こる、再発性（≧2）の発作により特徴づけられる慢性的な脳障害である。単発の発作は、てんかん性発作とみなされない。てんかんは、多くの場合、突発性であるが、様々な脳障害、例えば、奇形、脳卒中および腫瘍が、有症状性のてんかんの原因となり得る。

6. ドラベ症候群
ドラベ症候群は、特徴的な、しかし複合的な電気臨床的症状を示す、重度の乳児発症性、遺伝性、薬物抵抗性のてんかん症候群である。ドラベ症候群の発症は、それまで健康であり発達的に正常であった乳児において、1歳の間に、間代発作（ぴくつき（jerking））および強直間代（けいれん性）発作と共に起こる。症状は約5ヵ月の年齢でピークに達し、最も遅い発症は15ヵ月の年齢で始まる。他の発作、例えば、長期性焦点性認知障害発作（prolonged focal dyscognitive seizures）および短期性欠神発作（brief absence seizures）は、1～4歳の間に発症し、これらの発作の持続性は、この期間の間に減少するが、それらの頻度は増加する。予後は乏しく、およそ14パーセントの子供で死に至る。死は、発作自体により、長期間の身体的非活動に起因する感染により、または末期の神経変性疾患の存在もしくは栄養管を必要とする低下した意識レベルにより、引き起こされ得る。死はまた、多くの場合、ひどい神経学的低下が原因となる、不確実な要因により、またはてんかん中の突然の予想外の死により、突然訪れ得る。

7. レノックス・ガストー症候群（LGS）
LGSは、複数タイプの発作、特に強直（硬直（stiffening））および脱力（転倒（drop））発作を伴うタイプのてんかんである。Epilepsiaの1997年12月版におけるTrevathan et al.によれば、LGSの推定発生率は、小児てんかん症例の3パーセント～4パーセントである。米国において14,500～18,500人の18歳未満の子供ならびに米国において30,000人超の子供および成人がLGSに罹る。LGSを有する子供の80パーセントは、成人後も発作、精神的、知能的および行動的障害を経験し続ける。LGSに起因する発作は、制御することが困難であり、通常、生涯にわたる処置を必要とする。また、Epidiolex（登録商標）（カンナビジオール経口溶液）は、ドラベ症候群およびLGSに関連する発作の処置に使用される。

8. 結節性硬化症
結節性硬化症（TSC）は、6000人に1人の子供で起こる神経皮膚症候群であり、症例の85％が、ハマーチン（hamartin）の産生を制御するTSC1遺伝子（9q34）またはツベリンの産生を制御するTSC2遺伝子（16p13.3）における変異を伴う。これらのタンパク質は、成長抑制因子として作用する。どちらかの親がこの障害を有する場合、子供がそれを有する危険は50％である。しかし、新しい変異が、症例の3分の2を占めている。TSC患者は、異なる年齢でならびに脳、心臓、眼、腎臓、肺および皮膚を含む複数の器官で発生する腫瘍または異常を有する。

9. レット症候群
レット症候群（RTT）は、10,000～15,000人におよそ1人の新生女児が罹る、稀な、非遺伝性のX連鎖神経発達障害である。RTTは、最も一般的には、メチル-CpG-結合タンパク質2（MeCP2）をコードする遺伝子における、このMeCP2タンパク質の機能喪失をもたらすヘテロ接合性デノボ変異により引き起こされる。主に女性がこの状態に罹り、罹った子供において異常な神経発達および機能をもたらす。RTTの症候は進行性であり、生後約6～18ヵ月という早期に発症し、その後に1～4歳での急速破壊フェーズが続く。この段階は、手先を意図したように動かす能力の喪失、発語の喪失、呼吸および心臓の不規則性、小頭症および自閉症様の行動により特徴づけられる。退行期間の後、患者は、破壊フェーズに関連する損傷の大部分が失行、運動障害および発作と共に持続する長期の安定化期に入る。時間と共に、患者の運動機能は退化し続け、移動能力低下、脊椎側彎症、硬直、筋衰弱および痙性に至る。

10. 自閉症スペクトラム障害
自閉症スペクトラム障害は、社会的相互作用およびコミュニケーションの障害、反復的およびステレオタイプ化した行動パターン、ならびにしばしば知的障害を伴う不均等な知的発達により特徴づけられる神経発達障害である。症状は、幼少期に始まる。大部分の子供において原因は不明であるが、証拠は遺伝的要因を支持しており、一部の患者において、この障害は、医学的状態により引き起こされ得る。診断は、発育歴および観察に基づく。処置は、行動管理およびときに薬物療法からなる。自閉症スペクトラム障害は、神経発達障害であるとみなされる様々な神経発達的変化を示す。

11. 外傷後ストレス障害
医療カンナビスが外傷後ストレス障害の症状の軽減に有効であるという暫定的な証拠があるが、2017年時点で、この状態に対するその有効性を確認する証拠は不十分である。

12. 神経変性疾患
A. パーキンソン病
パーキンソン病（PD）は、主として運動系が侵される中枢神経系の長期的変性障害である。その症状は、通常、時間と共にゆっくりと現れる。この疾患の初期において、最も明白なのは、振戦、硬直、動きの鈍化、および歩行困難である。思考および行動の問題も生じ得る。この疾患の進行段階では認知症が一般的になる。うつおよび不安もまた一般的であり、PDを有する人の3分の1超で見られる。他の症状は、感覚、睡眠および感情の問題を含む。主な運動症状は、集合的に、「パーキンソニズム」または「パーキンソン症候群」と呼ばれる。

パーキンソン病の原因は、一般に知られていないが、遺伝的および環境的要因の両方が関与すると考えられている。罹った家族員を有する者は、自身がこの疾患に罹患する可能性が高い。特定の農薬に曝露された人および過去に頭部損傷を受けた人々も危険が高く、一方、タバコ喫煙者およびコーヒーもしくは茶を飲む人は危険が低くなる。この疾患の運動症状は、中脳の一領域である黒質における細胞の死により引き起こされる。これは、これらの領域においてドパミンを不十分にする。この細胞死の理由はほとんど理解されていないが、神経細胞においてタンパク質がレビー小体を構築することが関与する。典型的な症例の診断は、主に症状に基づき、神経画像化のような試験が、他の疾患を除外するために使用される。

パーキンソン病の治療法はない。初期の処置は典型的に、抗パーキンソン薬L-DOPA（レボドパ）を用い、レボドパが効果的でなくなった後はドパミンアゴニストが使用される。疾患が進行し、神経細胞が失われ続けると、これらの医薬は効果が低下し、同時にそれらは自発的でないもだえるような（writhing）動きにより特徴づけられる合併症を生じる。食事およびいくつかの形式のリハビリテーションは、症状の改善に一定の効果を示す。薬物が有効でない重症例では、運動症状を軽減するために、脳深部刺激のための微小電極を設置する手術が使用される。PDの非運動関連症状、例えば睡眠妨害および感情の問題の処置に関する証拠は、強力ではない。

B. ハンチントン病
ハンチントン病。ハンチントン舞踏病としても公知のハンチントン病（HD）は、脳細胞の死をもたらす遺伝性障害である。最初期の症状は、多くの場合、気分または知能に関する小さな問題である。全体的な協調欠如および不安定歩行が、多くの場合、その後にみられる。疾患が進行すると、協調性を欠く、けいれん様の身体の動きがより見られるようになる。身体的能力は、協調性のある動きが困難になり、その人が対話できなくなるまで徐々に悪化する。一般に、知能は低下し、認知症に至る。個々の症状は人によってある程度ばらつきがある。症状は、通常は30～50歳から始まるが、あらゆる年齢で開始し得る。この疾患は、後続する各世代で、人生のより早期に発症し得る。症例の約8％は20歳前に開始し、典型的にパーキンソン病により類似する症状を示す。HDを有する人は、多くの場合、それらの問題の程度を過小評価する。

HDは、典型的にはその人の親から遺伝し、症例の10％は新しい変異に起因する。この疾患は、ハンチンチン（Huntingtin）と呼ばれる遺伝子の個々の2つのコピーのいずれかにおける常染色体優性変異により引き起こされる。これは、罹った人の子供が典型的に50％の可能性でその疾患を遺伝することを意味する。ハンチンチン遺伝子は、「ハンチンチン（huntingtin）」とも呼ばれるタンパク質についての遺伝情報を提供する。ハンチンチンタンパク質をコードする遺伝子におけるCAG（シトシン-アデニン-グアニン）三塩基反復の拡大は、完全に理解されていない機構を通じて脳内の細胞に徐々にダメージを与える異常なタンパク質をもたらす。診断は、症状があらわれているかどうかによらず任意の時点で行われ得る遺伝子試験による。この事実は、個人が試験を選択するのに十分成熟しているとみなされる年齢、患者が彼らの子供に試験を受けさせる権利を有しているか、および試験結果の守秘および開示の管理という、様々な倫理上の議論を呼び起こしている。

HDの治療法はない。この疾患の後期段階においては、終日のケアが必要とされる。処置は、一部の症状を緩和し得、一部では生活の質を改善し得る。運動問題の処置に関する一番の証拠は、テトラベナジンを用いたものである。100,000人に約4～15人の欧州系血統がHDに罹る。日本人の間では稀であり、アフリカでは未知の比率で発症している。男性と女性は同等にこの疾患に罹る。合併症、例えば、肺炎、心臓病および転倒による身体的損傷は、平均余命を縮める。症例の約9％においては、自殺が死因である。死は、典型的に、この疾患が最初に検出されてから15～20年で起こる。

ハンチントン病の症状は、最も一般的には、35～44歳の間に認識可能になるが、それらは乳児から高齢までの任意の年齢で始まり得る。その初期段階において、人格、認知および身体能力に小さな変化が起こる。通常、身体的症状が最初に認識され、認知および行動的症状は一般に、その初期段階においては彼ら自身に認識されるほど重度にならない。ハンチントン病を有するほぼすべての人は、最終的に、同様の身体的症状を示すが、認知および行動的症状の発症、進行および程度は、個人間で有意なばらつきがある。

最も特徴的な初期の身体的症状は、舞踏運動と呼ばれる、けいれん様の、無作為な、そして制御不能な動きである。舞踏運動は、最初に、全体的な絶え間のない動き、小さな意図せずに開始されるもしくは完遂しない動作、協調の欠如、または、ゆっくりとした衝動性眼球運動として示され得る。これらの小さな運動異常は、通常、より明白な運動機能障害の兆候よりも少なくとも3年先行する。この障害が進行すると、硬直、もだえる動作または異常な姿勢等の症状が明白に出現する。これらは、運動を担う脳内のシステムが侵された兆候である。精神運動機能は徐々に損なわれ、筋肉の制御を必要とするあらゆる行動が影響を受けるようになる。共通の結果は、身体的不安定、異常な顔の表情、ならびに咀嚼、嚥下および発話の困難である。摂食困難は、一般に体重減の原因となり、栄養失調を引き起こし得る。睡眠妨害もまた、付随する症状である。若年性HDは、それが一般により速く進行し、舞踏運動はあったとしても短期間に示され、硬直が主な症状である点で、これらの症状と相違する。発作もまた、この形態のHDの共通の症状である。

認知能力は徐々に損なわれる。特に影響を受けるのは、企画、認知的柔軟性、抽象的思考、法則の知得、適切な行動の開始、および不適切な行動の抑制を含む実行機能である。この疾患が進行すると、記憶欠落が現れる傾向がある。報告されている障害は、エピソード（人生の記憶）、手続き（ある行動をどのようにして行うかに関する体の記憶）および作業記憶の欠落を含む、短期記憶欠落から長期記憶困難まで及ぶ。認知の問題は、時間と共に悪化する傾向があり、最終的には認知症に至る。この欠落のパターンは、それを皮質認知症、例えばアルツハイマー病の典型的影響から区別するため、皮質下認知症症候群と呼ばれる。

報告されている神経精神的症状は、不安、うつ、感情表明の減少（感情鈍麻）、自己中心性、攻撃性および強迫性行動であり、後者はアルコール依存、ギャンブル依存および性行動過剰を含む依存症を引き起こし得るまたは悪化させ得る。他人の否定的表現を認識することの困難もまた、観察される。これらの症状の有病率は、研究間で大きなばらつきがあり、精神障害の生涯有病率は33％～76％と推定されている。多くの患者および彼らの家族にとって、これらの症状はこの疾患の最も悩ましい局面であり、多くの場合、日常機能に影響し、施設収容の理由となる。自殺願望および自殺企図は、全人口におけるよりも多い。多くの場合、個人は、舞踏運動、認知および感情障害の認識が低い。

変異ハンチンチンは、全身で発現され、脳外でのそのような発現により直接的に引き起こされる末梢組織における異常に関連する。これらの異常は、筋委縮、心不全、耐糖障害、体重減、骨粗鬆症および精巣委縮を含む。

すべてのヒトは、ハンチンチン（HTT）というタンパク質をコードするハンチンチン遺伝子（HTT）を2コピー有している。この遺伝子はまた、HDおよび「interesting transcript 15」を意味するIT15とも呼ばれる。この遺伝子の一部は、三ヌクレオチド反復と呼ばれる反復セクションであり、これは個人間で長さにばらつきがあり、世代間で長さを変化させ得る。この反復が健常な遺伝子に存在する場合、動的変異がその反復数を増加させ、欠陥のある遺伝子を生成し得る。この反復セクションの長さがある閾値に達したとき、それは、変異ハンチンチンタンパク質（mHTT）と呼ばれる、変化した形態のタンパク質を生成する。これらのタンパク質の異なる機能が、疾患症状を引き起こす病理学的変化の原因である。ハンチントン病変異は、遺伝的に優性かつほぼ完全に浸透性（penetrant）であり、人のHTT対立遺伝子のいずれかの変異が、この疾患を引き起こす。それは性別にしたがい遺伝するものではないが、この遺伝子の反復セクションの長さ、したがってその重症度は、罹った親の性別により影響され得る。

HDは、正常範囲を超える遺伝子の反復セクションの長さにより引き起こされる様々な三ヌクレオチド反復障害の1つである。HTT遺伝子は、第4染色体の短いアーム上の4p16.3に位置する。HTTは、三ヌクレオチド反復として公知の、複数回反復される3つのDNA塩基 - シトシン-アデニン-グアニン（CAG） - の配列（すなわち、...CAGCAGCAG...）を含む。CAGは、アミノ酸グルタミンの3文字遺伝子暗号（コドン）であり、したがってそれらの連続は、ポリグルタミントラクト（またはポリQトラクト）として公知のグルタミン鎖およびこの遺伝子の反復部分であるポリQ領域を生成する。

一般に、人間は、細胞質タンパク質ハンチンチンを生成するポリQ領域内に36回未満の反復グルタミンを有する。しかし、36個またはそれ以上のグルタミンの配列は、異なる特徴を有するタンパク質を発生させる。変異ハンチンチン（mHTT）と呼ばれるこの変化した形態は、特定のタイプの神経細胞の減少率を増加させる。脳の領域は、異なる量のこれらのタイプの神経細胞およびこれらのタイプの神経細胞に対する異なる依存性を有することになり、したがって影響を受ける。一般に、CAG反復の数は、このプロセスがどの程度の影響を受けるのかに関連し、症状発症年齢のばらつきの約60％の原因となる。残りのばらつきは、HDの機構を変化させる環境および他の遺伝子に起因する。36～39回の反復は、症状の発症が非常に遅く、進行がゆるやかな、この疾患の低浸透形態をもたらす。いくつかの症例において、その発症は、症状に気づかないほど遅くなり得る。反復数が非常に多い場合、HDは完全な浸透性を有し、20歳未満で発症し得、この場合、若年性HD、無動・硬直（akinetic-rigid）またはウェストファルバリアント（Westphal variant）HDと称される。これは、HD保有者の約7％を占める。

13. 統合失調症
統合失調症は、異常な行動、奇妙な会話、および現実を理解する能力の低下により特徴づけられる精神疾患である。他の症状は、誤った思い込み、不明瞭または混乱した思考、存在しない声を聞くこと、社会参加および感情表現の減少、ならびにやる気の欠如を含み得る。統合失調症を有する人は、多くの場合、さらなるメンタルヘルス問題、例えば、不安、うつまたは物質使用障害を有する。症状は典型的に、徐々に現れ、青年期に始まり、そして多くの症例において、解消しない。

統合失調症の原因は、環境的および遺伝的要因を含む。可能性のある環境的要因は、都市部で育てられたこと、思春期のカンナビス使用、特定の感染、人の親の年齢、および妊娠期の栄養不足を含む。遺伝的要因は、様々な共通のおよび稀な遺伝的変種を含む。診断は、行動観察、その人から報告された体験およびその人になじみのある他者の報告に基づく。診断時に、人の文化も考慮されなければならない。2013年時点で、客観的試験は存在しない。統合失調症は、しばしば公共認識において混同されている「二重人格」または解離性同一性障害を暗示するものではない。

処置の柱は、カウンセリング、職業訓練および社会リハビリテーションと共に行う抗精神病薬療法である。定型または非定型のどちらの抗精神病薬が良いかは不明である。他の抗精神病薬で改善しない者に対しては、クロザピンが試用され得る。自身または他者に危険があるより重度の状況においては、非自発的入院が必要とされ得るが、病院での滞在は以前よりも短く、回数も少ない。

約0.3％～0.7％の人が、彼らの生涯の間に統合失調症に罹る。2013年に、世界で2360万件の症例があったと推定されている。男性が罹ることが多く、発症は、平均すると、若い年齢のときである。約20％の人は、最終的に良くなり、少数は完全に回復する。約50％は、生涯にわたって支障をきたす。社会的問題、例えば、長期間の非雇用、貧困およびホームレス状態が、一般的である。この障害を有する人の平均寿命は、一般的集団のそれより10～25年短い。これは、身体的健康問題の増加およびより高い自殺率（約5％）の結果である。2015年に、世界で推定17,000人が、統合失調症に関連するまたは統合失調症に起因する行動により死亡した。

14. 脳卒中
脳卒中は、脳への乏しい血流が細胞を死滅させる医学的状態である。脳卒中には、血流の欠如に起因する虚血性、および出血に起因する出血性の2つの主要なタイプが存在する。それらは脳の一部を適切に機能しないようにする。脳卒中の兆候および症状は、身体の片側での動作不能もしくは知覚不能、理解または会話の問題、世界が回るような感覚、または片側の視力の喪失を含み得る。兆候および症状は、多くの場合、脳卒中が起こった直後に現れる。症状が1または2時間未満持続する場合、それは一過性脳虚血発作（TIA）または軽度脳卒中（mini-stroke）として公知である。出血性脳卒中はまた、重度の頭痛を伴い得る。脳卒中の症状は恒久的であり得る。長期的合併症は、肺炎または膀胱制御の喪失を含み得る。

脳卒中の主な危険因子は、高血圧である。他の危険因子は、タバコ喫煙、肥満、高血中コレステロール、糖尿病、以前のTIA、および心房細動を含む。虚血性脳卒中は、典型的には血管の閉塞により引き起こされるが、一般的でない原因もある。出血性脳卒中は、脳への直接的なまたは脳の膜の間の空間への出血のいずれかにより引き起こされる。出血は、脳動脈瘤の破裂により起こり得る。診断は典型的に、身体検査と共に、医療画像化、例えば、CT走査または磁気共鳴画像化（MRI）走査を用いる。他の試験、例えば、心電図（ECG）および血液検査は、危険因子を決定し、他の可能性のある原因を除外するために行われる。低い血糖は、同様の症状を引き起こし得る。

予防は、危険因子の削減、ならびにおそらくアスピリン、スタチン、問題となり得る狭窄を有する者においては脳への動脈を広げる手術、および心房細動を示す者においてはワルファリンを含む。脳卒中またはTIAは、多くの場合、救急治療を必要とする。虚血性脳卒中は、3～4.5時間以内に発見されれば、血餅を分解する医薬により処置可能な場合がある。アスピリンが使用されるべきである。一部の出血性脳卒中は、手術が有益である。失われた機能を回復させようと試みる処置は、脳卒中リハビリテーションと呼ばれ、理想的には脳卒中専門病棟で行われるが、これらは世界の多くの地域で利用可能でない。

脳卒中は、虚血性および出血性の2つの大きなカテゴリーに分類され得る。虚血性脳卒中は、脳への血液供給の遮断により引き起こされ、出血性脳卒中は血管の破裂または異常な血管構造に起因する。脳卒中の約87％は虚血性であり、残りが出血性である。出血は虚血領域内で発生し得、これは「出血性変化」として公知の状態である。どのくらいの数の出血性脳卒中が実際には虚血性脳卒中として開始されるのかは分かっていない。

定義。「脳卒中」という語は数世紀前のものであるが、1970年代に世界保健機関は、脳卒中を、「24時間を超えて持続するまたは24時間以内の死により遮られる脳血管要因の神経学的欠陥」と定義した。この定義は、組織ダメージの可逆性を反映することが想定され、かつその目的で考案され、24時間の時間枠は裁量で選択された。24時間の期限は、脳卒中を、24時間以内に完全に解消する脳卒中症状の関連症候群である一過性脳虚血発作から区別する。早い段階で行えば脳卒中の重症度を下げることができる処置が利用可能であるため、現在、多くの者は、脳卒中症状の緊急性および迅速な対応の必要性を反映するために、別の用語、例えば、（それぞれ、心臓発作および急性冠症候群の後にモデル化された）脳発作および急性虚血性脳血管症候群を好む。

虚血性脳卒中においては、脳の一部への血液供給が減少し、これがその領域の脳組織の機能障害を引き起こす。これが起こり得る理由は、血栓症（血餅が局所的に形成されることによる血管の閉塞）、塞栓症（体内の別の場所からの塞栓に起因する閉塞、以下参照）、全身性低潅流（例えばショック状態における、血液供給の全体的な減少）、または脳静脈洞血栓症の4つである。明確な説明ができない脳卒中は、「潜在性」（原因不明）と呼ばれ、これはすべての虚血性脳卒中の30～40％を占める。

急性虚血性脳卒中に関しては様々な分類体系がある。オックスフォードコミュニティストロークプロジェクト分類（OCSP、バンフォードまたはオックスフォード分類としても公知）は、主にその初期症状に依拠し、症状の程度に基づき、脳卒中エピソードを、全前方循環梗塞（TACI）、部分前方循環梗塞（PACI）、裂孔梗塞（LACI）または後方循環梗塞（POCI）に分類する。これらの4つの項目は、脳卒中の程度、侵される脳の領域、根底にある原因、および予後を予測する。TOAST（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）分類は、臨床症状およびさらなる調査の結果に基づき、この基準により、脳卒中は、（1）大動脈のアテローム硬化に起因する閉塞または塞栓、（2）心臓で発生した塞栓、（3）小血管の完全な遮蔽、（4）他の決定された原因、（5）決定されない原因（可能性のある原因が2つある、原因が特定されない、または不完全な調査）に起因するものと分類される。興奮剤、例えばコカインおよびメタンフェタミンの使用者は、虚血性脳卒中の高い危険を有する。

出血性脳卒中には、脳実質内出血（脳組織内での出血）または脳室内出血（脳室系内での出血）のいずれかに起因する、基本的に（脳内の動脈が破裂し、血液が周囲組織に流出したときの）脳自体の内部での出血である脳内出血、および基本的に脳組織の外側であるが、頭蓋骨の内側で、正確にはくも膜と軟膜（脳を取り囲む3層の髄膜のうちのデリケートな最内層）の間で起こる出血であるくも膜下出血の、2つの主要なタイプがある。

上記の2つの主要なタイプの出血性脳卒中はまた、頭蓋冠内のいずれかの場所での血液の蓄積である2つの異なる形式の頭蓋内出血でもあるが、他の形態の頭蓋内出血、例えば、硬膜外血腫（頭蓋骨と、脳を取り囲む髄膜の厚い最外層である硬膜の間での出血）および硬膜下血腫（硬膜下空間での出血）は、「出血性脳卒中」とみなされない。

出血性脳卒中は、実質内またはくも膜下出血を引き起こし得る脳内の血管に対する変化、例えば、脳アミロイドアンギオパチー、脳動静脈奇形および頭蓋内動脈瘤、の背景の下で起こり得る。

神経学的損傷に加えて、出血性脳卒中は、通常、特定の症状を引き起こし（例えば、くも膜下出血は、古典的に、雷鳴頭痛として公知の重度の頭痛を引き起こす）、または過去の頭部損傷の証拠を明らかにする。

兆候および症状。脳卒中の症状は、典型的に、突然、数秒～数分の間始まり、そして大部分の例で、さらに進行しない。症状は、侵される脳の領域に依存する。侵される脳の領域が広いほど、失われる可能性のある機能が多くなる。いくつかの形態の脳卒中は、さらなる症状を引き起こし得る。例えば、頭蓋内出血において、侵される領域は他の構造を含み得る。大部分の形態の脳卒中は、くも膜下出血および脳静脈血栓症ならびにときに脳内出血とは異なり、頭痛を伴わない。

早期認識。様々なシステムが、脳卒中の認識を向上させるために提案されている。異なる知見は、脳卒中の存在または非存在を異なる程度に予測することができる。突然発症する顔面脱力、アームドリフト（すなわち、人の場合、両腕を上げるよう求められたとき、一方の腕が無意識に下方向にドリフトする）および異常な会話は、これらの少なくとも１つが存在する場合にその可能性を5.5倍高くする、脳卒中の症例の正確な特定をもたらすと考えられる知見である。同様に、これらの3つすべてが存在しない場合、脳卒中の可能性は有意に低下する（0.39の尤度比）。これらの知見は脳卒中を診断する上で完璧ではないが、それらを比較的迅速かつ容易に評価することができるという事実は、それらを急性状況下で非常に価値のあるものにしている。

保健省（英国）ならびに脳卒中協会（Stroke Association）、米国脳卒中協会、国立脳卒中協会（National Stroke Association）（米国）、ロサンゼルス入院前脳卒中スクリーン（Los Angeles Prehospital Stroke Screen）（LAPSS）およびシンシナティ入院前脳卒中スクリーン（Cincinnati Prehospital Stroke Scale）（CPSS）により提唱されるように、FAST（顔面下垂、上肢脱力、会話困難、および要救急サービス依頼（facial droop, arm weakness, speech difficulty, and time to call emergency services））は、脳卒中の前兆を記憶する記憶術である。これらの尺度の使用は、専門的ガイドラインにより推奨されている。

救急治療室に問い合わせされる人の場合、脳卒中の早期認識は、診断試験および処置を早めることができるため、重要であるとみなされている。ROSIER（救急治療室での発作の認識（recognition of stroke in the emergency room））と呼ばれる採点体系がこの目的で推奨され、それは病歴および身体検査からの特徴に基づく。

15. うつ
単にうつとしても公知である、大うつ病性障害（MDD）は、ほとんどの状況で存在する少なくとも2週間の落ち込んだ気分により特徴づけられる精神障害である。それは多くの場合、低い自尊心、通常であれば楽しむことができる活動への関心の喪失、低い活力、および明白な原因のない疼痛を伴う。人はまたときに、誤った信念を有し得るまたは他者が見聞きすることができないことを見聞きし得る。一部の人は、彼らが正常である年により隔てられたうつの期間を有し、他者ではほぼ常に症状が存在する。大うつ病性障害は、人の私生活、仕事または教育、ならびに睡眠、食習慣および全般的健康に負の影響を及ぼし得る。大うつを有する成人の2～8％は自殺により死亡し、自殺により死亡した人の約50％は、うつまたは別の気分障害を有していた。

その原因は、遺伝的、環境的および心理的要因の組み合わせであると考えられている。危険因子は、この状態の家族歴、大きな生活の変化、特定の医薬、慢性的な健康の問題、および薬物乱用を含む。危険の約40％は、遺伝に関連するようである。大うつ病性障害の診断は、その人から報告された体験および精神状態の試験に基づく。大うつ用の実験室試験はない。しかし、類似の症状を引き起こし得る身体状態を除外するための試験が行われ得る。大うつは、正常な生活の一部である悲しい気持ちよりも深刻であり、かつより長く続く。

典型的に、人は、カウンセリングおよび抗うつ薬療法により処置される。薬物療法は有効であるようであるが、その効果は最も重度のうつにおいて有意であるのみであり得る。薬物療法が自殺の危険に影響するかどうかは不明である。使用されるカウンセリングのタイプは、認知行動療法（CBT）および対人関係療法を含む。他の手段が有効でない場合、電気けいれん療法（ECT）が検討され得る。自傷の危険がある例では入院が必要とされ得、それはときに人の希望に反して行われ得る。

2015年に、およそ2億1600万人（世界の人口の3％）が大うつ病性障害に罹った。人生のある時点で罹った人の比率は、日本における7％からフランスにおける21％までばらつきがある。生涯での比率は、発展途上国（11％）と比較して先進国（15％）においてより高い。それは、腰痛に続いて2番目に長い、障害を抱えて生きる年数の原因である。最も一般的な発症時期は、人の20代および30代である。女性は男性の約2倍罹る。

16. 外傷性脳損傷
頭蓋内損傷としても公知の、外傷性脳損傷（TBI）は、外部からの力により脳が損傷したときに起こる。TBIは、重篤度、機構（閉鎖性もしくは穿通性頭部損傷）、または他の特徴（例えば、特定の部位で起こるか広範囲の領域にまたがって起こるか）に基づき分類され得る。頭部損傷は、他の構造、例えば、頭皮および頭蓋骨へのダメージを含み得るより広いカテゴリーである。TBIは、身体的、認知的、社会的、感情的および行動的症状を引き起こし得、結果は完全な回復から恒久的な能力障害または死まで多岐にわたり得る。

原因は、転倒、車両衝突、および暴力を含む。脳外傷は、頭蓋骨内での突然の加速もしくは減速の結果として、または移動および突然の衝突の両方の複雑な組み合わせにより起こる。損傷の瞬間に引き起こされるダメージに加えて、損傷後数分～数日以内の様々なイベントが二次損傷をもたらし得る。これらのプロセスは、頭蓋骨内での脳内血流および圧の変化を含む。診断に使用される画像化技術のいくつかは、コンピュータ断層撮影および磁気共鳴画像化（MRI）を含む。

予防手段は、車両内の保護技術、例えば、シートベルトおよびスポーツ用またはモーターサイクル用ヘルメットの使用、ならびに衝突の回数を減らす努力、例えば安全教育プログラムおよび交通法の強化を含む。損傷に依存して、必要とされる処置は、最小限であり得るまたは介入、例えば、薬物療法、緊急手術または数年後の手術を含み得る。理学療法、言語療法、リクレーション療法、作業療法および視力療法（vision therapy）が、リハビリテーションのために使用され得る。カウンセリング、支援付き雇用、およびコミュニティ支援サービスもまた、有用であり得る。

TBIは、世界で、特に子供および青年における死および能力障害の大きな原因である。男性は、女性よりも高い頻度で外傷性脳損傷を被る。20世紀には、死亡率を減少させ結果を改善する診断および処置の発展が見られた。

外傷性脳損傷は、外部からの機械的な力、例えば、急な加速もしくは減速、衝突、衝撃波、または突起物による穿通により引き起こされる脳に対するダメージと定義される。脳の機能は、一時的にまたは恒久的に損なわれ、構造的ダメージは、現在の技術で検出可能な場合とそうでない場合がある。

TBIは、後天性脳損傷（生後に起こる脳ダメージ）の2つのサブセットの1つであり、もう一方のサブセットは、外部からの機械的な力が関与しない非外傷性脳損傷（例は、脳卒中および感染を含む）である。すべての外傷性脳損傷は、頭部損傷であるが、後者の用語は、頭部の他の部分への損傷を表すことがある。しかし、頭部損傷および脳損傷という用語は、多くの場合、言い換え可能に使用される。同様に、脳損傷は、中枢神経系損傷および神経外傷の分類に含まれる。神経心理学調査文献において、一般に、「外傷性脳損傷」という用語は、非穿通性外傷性脳損傷を表すために使用される。

TBIは通常、重篤度、損傷の解剖学的特徴、および機構（原因となる力）に基づき分類される。機構に関連する分類は、TBIを、閉鎖性および穿通性頭部損傷に分割する。閉鎖性（非穿通性または鈍的とも呼ばれる）損傷は、脳が露出しないときに起こる。穿通性または開放性頭部損傷は、ある物体が頭蓋骨を穿通し、脳を取り囲む最外膜である硬膜を破ったときに起こる。

脳損傷は、軽度、中等度および重度のカテゴリーに分類され得る。TBIの重篤度を分類するために最も広く使用されている体系であるグラスゴーコーマスケール（GCS）は、刺激に対する言語反応、運動反応および開眼反応に基づき、人の意識レベルを3～15の尺度で等級づける。一般に、GCSが13またはそれ以上のTBIが軽度であり、9～12が中等度であり、8またはそれ以下が重度であると理解されている。同様の体系が、幼い子供用に存在する。しかし、GCS等級づけ体系は、結果を予測する能力が限定的である。そのため、重篤度の決定を補助するために、他の分類体系、例えば、表に示されるものも使用される。国防総省および退役軍人省により開発された現在のモデルは、蘇生、外傷後健忘症（PTA）期間および意識消失（LOC）後にGCSの3つの基準のすべてを使用する。分類方法として、神経画像化において視認可能な変化、例えば、腫れ、局所性病変またはびまん性損傷を使用することも提案されている。一般に脳震盪と呼ばれる、軽度TBIの重篤度を分類する等級づけ尺度も存在し、これらはLOC、PTAの期間、および他の脳震盪症状を使用する。

TBIをその病理学的特徴により分類する体系も存在する。病変は、脳実質外（extra-axial）（頭蓋骨内であるが脳の外側で起こる）または脳実質内（intra-axial）（脳組織内で起こる）であり得る。TBIからのダメージは、特定の領域に限定されるまたはより全面的な様式で分散する、それぞれ、局所性またはびまん性であり得る。しかし、ある1つの症例に両方のタイプの損傷が存在することが一般的である。

びまん性損傷は、神経画像化研究ではほとんど明らかにならないダメージと共に現れるが、病変は、死後に顕微鏡技術を用いて観察することができ、2000年代初頭に、研究者らは、白質路を示すMRI画像を処理する方法である拡散テンソル画像化（DTI）が、びまん性軸索損傷の程度を表示する効果的なツールであることを発見した。びまん性とみなされる損傷のタイプは、浮腫（腫れ）ならびに白質路および皮質への突起を含む軸索への広範囲のダメージであるびまん性軸索損傷を含む。びまん性とみなされる損傷のタイプは、脳震盪ならびに白質および大脳半球を含む領域における軸索へのダメージであるびまん性軸索損傷を含む。

局所性損傷は、多くの場合、ダメージを受けた領域の機能に関連する症状を生じる。調査は、非穿通性外傷性脳損傷において局所性病変がみられる最も一般的な領域が、社会的行動、感情制御、嗅覚および意思決定に関与する領域である眼窩前頭皮質（前頭葉の下側表面）および前側頭葉であること、したがって中等度～重度TBI後に一般的に社会的／感情的および判断の欠陥がみられることを示している。侵されるのが一般的でない領域、例えば運動または言語野がダメージを受ける場合、それぞれ、片側不全麻痺または失語症等の症状も生じ得る。

局所性損傷の1つのタイプである脳裂傷は、組織が切れるまたは裂けるときに起こる。そのような引き裂きは、特に、眼の上の内側頭蓋骨隆起部の骨の突起が理由で、眼窩前頭皮質において一般的である。同様の損傷である脳挫傷（脳組織の打撲傷）において、血液は組織間で混ざり合う。これに対して、頭蓋内出血では、組織と混ざらない出血がみられる。

局所性病変でもある血腫は、出血により引き起こされ得る、脳内または脳周囲に血液が集まった状態である。脳組織自体での出血を伴う脳内出血は、脳実質内病変である。脳実質外病変は、硬膜外血腫、硬膜下血腫、くも膜下出血、および脳室内出血を含む。硬膜外血腫は、頭蓋骨と脳を取り囲む3つの膜の最外層である硬膜の間の領域への出血を伴う。硬膜下血腫において、出血は、硬膜とくも膜の間で起こる。くも膜下出血は、くも膜と軟膜の間の空間への出血を伴う。脳室内出血は、脳室において出血があったときに起こる。

症状は、TBIのタイプ（びまん性か局所性か）および侵される脳の部分に依存する。無意識は、脳の左側に損傷を有する人で、その右側に損傷を有する人よりも長く持続する傾向がある。症状はまた、損傷の重篤度にも依存する。軽度TBIの場合、患者は意識を維持し得るまたは数秒もしくは数分間意識を失い得る。軽度TBIの他の症状は、頭痛、嘔吐、悪心、運動協調性の喪失、めまい、平衡維持困難、頭の浮遊感、かすみ眼または疲れ目、耳鳴り、口内に感じる不快な味、倦怠感または無気力、および睡眠パターンの変化を含む。認知的および感情的症状は、行動または気分の変化、錯乱、および記憶、集中力、注意力または思考の問題を含む。軽度TBI症状はまた、中等度および重度損傷においても存在し得る。

中等度または重度TBIを有する人は、解消しない頭痛、繰り返す嘔吐もしくは悪心、けいれん、目覚め難さ、一方もしくは両方の瞳の膨張、不明りょう言語、失語症（喚語困難）、構音障害（正常でない発話を引き起こす筋衰弱）、手足の衰弱もしくはしびれ、協調性の喪失、錯乱、落ち着きのなさ、または興奮、を示し得る。中等度～重度のTBIの一般的な長期的症状は、適切な社会的行動の変化、社会的判断上の欠陥、ならびに認知上の変化、特に注意力の持続、処理速度および実行機能の問題である。識別、理解、処理および感情表現上の欠陥であるアレキシサイミアは、TBIを有する個人の60.9％において起こる。認知的および社会的欠陥は、中等度～重度TBIを有する人の日常生活に対する長期的結果を有するが、適切なリハビリテーションにより改善され得る。

頭蓋骨内の圧（ICPと省略される、頭蓋内圧）が高く上昇しすぎると、致命的になり得る。ICP上昇の兆候は、意識レベルの低下、身体の片側の麻痺または衰弱、および光に対して収縮できなくなるまたはそれが遅くなる瞳である散瞳を含む。高い血圧および呼吸抑制と共に遅い心拍というクッシングの3症状は、有意に上昇したICPの古典的病状である。等しくない瞳のサイズである瞳孔不同は、深刻なTBIの別の兆候である。重度のびまん性損傷または高いICPによって引き起こされる手足の特徴的な配置である異常姿勢は、不吉な兆候である。

中等度～重度TBIを有する小さな子供は、これらの症状のいくつかを有し得るが、彼らと対話することは困難である。幼い子供でみられる他の兆候は、泣き止まないこと、慰めることができないこと、無感情、看護師または食事の拒絶、および癇癪を含む。

米国におけるTBIの最も一般的な原因は、暴力、交通事故、工事およびスポーツを含む。モーターバイクは、他の原因が減少しているのに対して途上国において有意に増加している大きな原因である。毎年160万～380万例の外傷性脳損傷の推定値は、米国におけるスポーツおよび娯楽活動の結果である。2～4歳の子供において、転倒がTBIの最も一般的な原因であり、年長の子供においては、交通事故が転倒とこのポジションを争っている。TBIは、3番目に最も一般的な、児童虐待に起因する損傷である。虐待は、小児科脳外傷の症例の19％の原因であり、その死亡率は、これらの症例の中でも高い。男性はTBIを有する可能性が2倍高い。家庭内暴力は、TBIの別の原因であり、仕事に関連する事故および産業事故も同様である。火器および爆発からの爆風損傷は、TBIの他の原因であり、これは戦闘地域における死および身体障害の最大の原因である。また、Sativex（登録商標）（THC/カンナビス・サティバ植物の抽出物を製剤化したカンナビジオール口腔粘膜噴霧溶液）は、多発性硬化症を処置するために利用可能である。

17. 眼疾患
眼疾患と称される眼の疾患は、幅広い様々な病気を含む。本発明との特定の関連性を有する2つは、緑内障、黄斑変性、および網膜色素変性である。

緑内障は、視神経にダメージを与え、失明に至らせる眼疾患のグループである。最も一般的なタイプは、開放隅角緑内障であり、より一般的でないタイプは、閉塞隅角緑内障および正常眼圧緑内障を含む。開放隅角緑内障は、時間と共にゆっくりと進行し、疼痛がない。処置しなければ、周辺視野が減少し始め、その後に中心視野が減少し、失明に至り得る。閉塞隅角緑内障は、徐々にまたは突然に表れ得る。突然の発症は、重度の眼の疼痛、かすみ眼、軽度の散瞳、眼の充血、および悪心を伴い得る。緑内障による失明は、ひとたび起こると、永久的である。

緑内障の危険因子は、眼圧上昇、この状態の家族歴、および高い血圧を含む。眼圧については、多くの場合、21 mmHgまたは2.8 kPaを超える値が使用され、圧が高いほど危険が高くなる。しかし、一部の人は数年にわたり高い眼圧を有するにもかかわらずダメージがない場合がある。逆に、視神経へのダメージは、正常な圧でも発生し得、これは正常眼圧緑内障として公知である。開放隅角緑内障の機構は、線維柱帯を通じた体液のゆるやかな流出であると考えられており、一方、閉塞隅角緑内障においては、虹彩が線維柱帯を遮断する。診断は、眼の見開き試験による。多くの場合、視神経は、異常な量の陥凹部を示す。

早期に処置すれば、薬物療法、レーザー処置または手術により疾患の進行を鈍化または停止させることが可能である。これらの処置の目的は、眼圧を低下させることである。多くの異なるクラスの緑内障薬が利用可能である。レーザー処置は、開放隅角および閉塞隅角の両方の緑内障において有効であり得る。多くのタイプの緑内障手術は、他の手段に対して十分に応答しない人において使用され得る。閉塞隅角緑内障の処置は、救急措置である。

世界で約600万～6700万人が緑内障を有している。米国において約200万人の人がこの疾患に罹っている。それは、高齢者の間でより一般的である。閉塞隅角緑内障は、女性においてより一般的である。世界で、緑内障は、白内障に次いで2番目に多い失明の原因である。

加齢性黄斑変性（AMDまたはARMD）としても公知の、黄斑変性は、視野中心でのかすみまたは視力喪失を引き起こし得る医学的状態である。多くの場合、初期には症状がみられない。しかし、時間と共に、一部の人は、一方または両方の眼に影響し得る漸進的な視力低下を体験する。それは完全な失明には至らないが、中心視力の喪失は、顔の認識、運転、読書、または日常生活の他の活動の実行を困難にし得る。幻視もまた起こり得るが、これらは精神疾患を表すものではない。

黄斑変性は典型的に、高齢者で起こる。遺伝的要因および喫煙もまた、役割を果たす。それは、網膜の黄斑に対するダメージに起因する。診断は、完全な眼の試験による。重篤度は、初期、中期および後期型に分割される。後期型はさらに、「ドライ」および「ウェット」型に分割され、ドライ型が症例の90％を占める。

予防的努力は、運動、十分な食事、および禁煙を含む。抗酸化ビタミンおよびミネラルは、予防に有用でないようである。すでに失った視力を取り戻す治癒または処置は存在しない。ウェット型において、眼に注射される抗VEGF薬またはより一般的でないレーザー凝固もしくは光線力学的療法は、悪化を遅らせ得る。この疾患をすでに有する人においてサプリメントは進行を遅らせ得る。

2015年に、世界で620万人がこれに罹った。2013年に、それは、白内障、早産および緑内障に次いで4番目に最も一般的な失明の原因であった。それは、最も一般的には、50歳以上の人で起こり、米国では、この年齢グループにおける失明の最も一般的な原因である。50～60歳の人の約0.4％はこの疾患を有し、それは60～70歳の人の0.7％、70～80歳の人の2.3％、および80歳以上の人のほぼ12％において起こる。

網膜色素変性（RP）は、失明を引き起こす眼の遺伝的障害である。症状は、夜間の視認の困難および低下した周辺視野（サイドビジョン）を含む。症状の発症は一般に、漸進的である。周辺視野が悪化すると、人は「トンネルビジョン」を体験し得る。完全な失明は一般的でない。

網膜色素変性は、一般に、人の親から遺伝する。50を超える遺伝子のうちの1つにおける変異が関与する。その根底にある機構は、眼の裏側にある桿体光受容器細胞の漸進的喪失を含む。通常、この後に錐体光受容器細胞の喪失が続く。診断は、暗色の色素沈着を発見する網膜の試験による。他の補助的試験は、網膜電位図、視野検査または遺伝子検査を含み得る。

現時点で、網膜色素変性は治癒しない。その問題を管理する努力は、低視力補助具、携帯照明具、または盲導犬の使用を含み得る。ビタミンAパルミタートサプリメントは、悪化を遅らせるのに有用であり得る。視覚補綴は、重度の疾患を有する特定の人において1つの選択肢であり得る。それは、4,000人に1人が罹ると推定される。発症は多くの場合子供のときであるが、一部は成人になるまで罹らない。

18. 不安
不安障害は、大きな不安および恐怖の感情により特徴づけられる精神障害のグループである。不安は、将来の出来事についての心配であり、恐怖は、現在の出来事に対する反応である。これらの感情は、身体的症状、例えば、速い心拍および震えを引き起こし得る。全般不安障害、特定恐怖症、社会不安障害、分離不安障害、広場恐怖症、パニック障害、および選択性緘黙を含む様々な不安障害が存在する。障害は、何がその症状を引き起こすのかにより相違する。人は、多くの場合、2つ以上の不安障害を有する。

不安障害の原因は、遺伝的要因と環境的要因の組み合わせである。危険因子は、児童虐待の経歴、精神障害の家族歴、および貧困を含む。不安障害は、多くの場合、他の精神障害、特に、大うつ障害、人格障害および物質使用障害と共に起こる。診断されるために、症状は典型的に、少なくとも6カ月間存在すること、その状況で予想されるものを超えること、および機能が低下することが必要である。同様の症状を引き起こし得る他の問題は、特に、甲状腺機能亢進、心臓病、カフェイン、アルコールまたはカンナビス使用、ならびに特定の薬物を断つことを含む。

処置を行わなければ、不安障害は持続する傾向がある。処置は、生活スタイルの変更、カウンセリングおよび薬物療法を含み得る。カウンセリングは典型的に、認知行動療法のタイプのものである。薬物療法、例えば抗うつ薬、ベンゾジアゼピンまたはベータ遮断薬は、症状を改善し得る。

約12％の人が、ある1年の間に不安障害に罹っており、5％～30％が生涯を通じて罹っている。それらは男性よりも女性において約2倍多く起こり、通常、25歳以前に始まる。最も一般的なのは、ほぼ12％が罹る特定恐怖症および10％が罹る社会不安障害である。恐怖症は、主として、15～35歳の人が罹り、55歳以降ではあまり見られなくなる。発症率は、米国および欧州においてより高いようである。

19. PTSD
外傷後ストレス障害（PTSD）は、人が外傷イベント、例えば、性的暴行、戦争、交通事故または人の生活に対する他の脅威にさらされた後に発症し得る精神障害である。症状は、そのイベントに関連する思考の混乱、感情または夢、外傷に関連する手がかりに対する精神的または身体的苦痛、外傷に関連する手がかりを避ける試み、人がどのように考え感じるかの変化、および戦うか逃げるか反応の増加を含み得る。これらの症状は、そのイベント後1カ月を超えて持続する。年少の子供は、苦痛を示す可能性が低いが、代わりに、遊びを通じて彼らの記憶を表現し得る。PTSDを有する人は、自殺および意図的な自傷の危険がより高い。

外傷性イベントを体験するほとんどの人は、PTSDを発症しない。対人関係の外傷、例えば、レイプまたは児童虐待を体験する人々は、非暴行ベースの外傷、例えば、事故および自然災害を体験する人と比較してPTSDを発症する可能性が高い。約半分の人が、レイプ後にPTSDを発症する。子供は、特に10歳未満である場合、大人よりも外傷後にPTSDを発症する可能性が低い。診断は、外傷性イベント後の特定の症状の存在に基づく。

予防は、カウンセリングが初期症状を有する者を対象としているときには、可能であり得るが、症状が存在するかどうかに関係なくすべての外傷にさらされた個人に対して提供されるときは、効果的でない。PTSDを有する人に対する主な処置は、カウンセリング（心理療法）および薬物療法である。選択的セロトニン再取込阻害剤型の抗うつ薬は、PTSDの最前線の薬物療法であり、約半分の人に有益である。薬物療法からの利益は、カウンセリングでみられるものよりも小さい。薬物療法およびカウンセリングの両方を用いることでいずれかの方法単独よりも大きな利益を提供するかどうかは分かっていない。他の薬物療法は、それらの使用を支持する十分な証拠を有さず、ベンゾジアゼピンの例では、結果を悪化させることがある。

米国において、成人の約3.5％がある1年の間にPTSDを有し、9％の人が彼らの生涯のどこかの時点でそれを発症する。世界のそれ以外の多くにおいて、ある1年の間の発症率は0.5％～1％である。武力衝突地域ではより高い発症率となり得る^[2]。それは男性よりも女性において一般的である。外傷関連精神障害の症状は、少なくとも古代ギリシャ時代から書面化されている。世界大戦中、この状態は、「シェルショック」および「戦争神経症」を含む様々な用語で公知となっていた。

20. 他の状態
本明細書に開示されるカンナビス乾燥粉末製剤を用いて処置され得る他の状態は、神経皮膚炎、接触湿疹、アレルギーを処置するため、光毒性反応の予防または処置のため、コングロバタ（conglobata）、掻痒性皮膚炎、酒さ、口周囲皮膚炎、ざ瘡、集簇性ざ瘡、乾癬（尋常性、関節症性、膿疱性）、蚊刺され、皮膚萎縮（特に、コルチゾン関連皮膚変化でもある）、アレルギー性鼻炎、薬物性鼻炎（privinismus）、結膜炎、外耳炎、気管支喘息、結節性硬化症、レノックス・ガストー症候群、COPD、クローン病、潰瘍性大腸炎、サルコイドーシス、または軟部組織もしくは関節の炎症性リウマチ疾患、移植片対宿主病、または外耳道真菌症（external mycoses）の処置のためを含む。

VII. 実施例
以下の実施例は、好ましい態様を示すために含まれている。以下の実施例に開示される技術は、態様の実施にあたって十分に機能することが本発明者らにより発見された技術であること、したがってその実施のための好ましい様式を構成するとみなすことができることが、当業者に理解されるはずである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本開示の精神および範囲から逸脱することなく開示されている具体的態様において多くの変更を加えることができることおよびそれでもなお同様または類似の結果を得ることができることを理解すべきである。

実施例1
TFF技術を用いて25％(w/w)のカンナビジオール（CBD）を含む吸入用乾燥粉末製剤を作製し、PennCentury（商標）DP4乾燥粉末散布器（商標）を用い目標送達用量を10 mg/kg CBDとして、ラットにおいて薬物動態（PK）研究を行った。血漿中でのC_maxは471 ng/mLであり、T_maxは5分であった（吸入乾燥粉末用量の投与後の第1の時点）。血漿中でのCBDレベルは、5～15分の間に471から263 ng/mLに低下し、その後、30分～8時間の時間範囲で、116 ng/mL～246 ng/mLの間で比較的一定に維持された。このTFF-CBD吸入粉末の血漿レベルと比較しておよびこれとは対照的に、Hlozek et al. (2017)により報告された、エタノール溶液中に溶解し熱を用いて気化させたCBDを用いたラットにおける吸入CBD薬物動態研究において、本発明者らは、この文献の情報に基づき、CBDの投与量を、1.798 mgまたは7.98 mg/kgの送達用量と計算した（Wang et al.,2014にしたがい計算した；DD = C x RMV x D、式中、DDはmg単位の送達用量であり、Cはmg/L単位の空気中での乾燥粉末の濃度であり、RMVはL/分単位のラットの分時換気量であり（ラットのRMV(L/分)は= 0.608 x BW (kg)^0.852と計算される）、Dは分単位の曝露期間であり、9.5 L投薬チャンバーに噴霧された20 mg CBDに基づき；計算されたRMVは0.17 L/分、平均体重は225 g、曝露時間は5分である）。このHlozek et al. (2017)研究は、CBD血清レベルが、ラットをそれらの吸入投薬チャンバーから取り出した直後に約220 ng/mLのピークに達し、その後4時間で約20 ng/mL未満のベースラインまで急速に低下し、そして24時間を通じて低下し続けることを見出した。Hlozek et al. (2017)により報告された吸入CBDエタノール溶液の血清レベルにおける急激な低下と比較して、8時間にわたって比較的一定の血漿レベルを維持したこのTFF-CBD吸入粉末には違いが見られる。可能性のある説明は、TFF-CBD粉末が肺クリアランスをより回避することができること、および肺内に蓄積されたTFF-CBD粉末粒子が溶解し続け、肺から血漿に吸収されることを含む。（Beinborn et al., 2012; Wang et al., 2014; Carvalho et al., 2014）。また、本発明者らのPK研究における8時間後のTFF-CBD投与後のラット肺におけるCBD量は、412μg～1.78 mgの範囲（平均831.4±508.1μg）であり、これは、TFF-CBDが依然として全身的な吸収のために肺において利用可能であることを示している。これらの結果に基づき、この研究におけるTFF-CBDの目標送達用量（10 mg/kg）を、望まれる治療指標に依存して減少または増加させることができる。比較として、Consroe et al. (1991)により報告されるハンチントン病患者のCBD血漿レベルに基づけば、経口投与による6週間の、Epidiolex（登録商標）の推奨維持用量である10 mg/kg/日の経口投与CBD用量は、5.9～11.2 ng/mLの定常状態CBD血漿レベルをもたらした。注目すべきことに、Consroe et al. (1991)は、ハンチントン病に関して、彼らの投薬レベルが症状的に有効でも毒性でもなかったことを報告している。本研究は、ラットにおいて約200 ng/mLのTFF-CBD血漿レベルを提供し、この研究において、CBD溶液のIV投与と比較して、同じmg/kg用量の乾燥粉末の吸入後により高くより持続的な血漿レベルを達成する、CBD吸入粉末を提供する。

乾燥粉末吸入による、より低用量のTFF-CBD粉末を用いた血漿レベルの研究のために、ラットにおいて、PennCentury（商標）DP4乾燥粉末散布器（商標）を用い目標送達用量を3 mg/kgおよび1 mg/kg CBDとする別の薬物動態研究を行った。3 mg/kg用量を用いた場合の血漿中のC_maxは301 ng/mLであり、T_maxは5分であった（吸入乾燥粉末用量の投与後の第1の時点）のに対して、1 mg/kg用量を用いた場合の血漿中のC_maxは118 ng/mLであり、T_maxは15分であった（吸入乾燥粉末用量の投与後の第2の時点）（図4を参照のこと）。Hlozek et al. (2017)により報告されたラット薬物動態研究におけるCBD血清レベルとしての気化されたCBD液と比較すると、1 mg/kg用量のTFF-CBD乾燥粉末吸入を用いた場合のラット血漿中のCBDレベルは、約8 mg/kgというはるかに高い用量で送達された気化CBDの場合に対するラット血清中のCBDレベルと同等であった。別の言葉で言うと、TFF-CBD乾燥粉末吸入は、CBDの送達に関して気化CBD液よりも効率的であった。したがって、乾燥粉末吸入によるTFF-CBD粉末の送達は、吸入による気化CBD液と比較して類似の全身CBDレベルに到達するためにより少ない用量しか必要とせず、したがって、TFF-CBDは同等の用量でより効果的であることが示された。

本発明者らはまた、この研究において、吸入TFF-CBDはラットにおいて忍容性が良好であったこと、および試験期間の間、吸入TFF-CBDの投与後にラットがいかなる興奮または異常な活動も示さなかったことを付記する。

（表１）TFFにより作製されたTFF-カンナビノイド製剤の一覧^*

略語：カンナビジオール（CBD）、マンニトール（MAN）、ラクトース（LAC）、L-ロイシン（LEU）、レシチン（LEC）、トレハロース（TRE）
^* - 製剤1～27は、薄膜凍結技術を用いて調製した。例示的なカンナビノイドであるCBDおよび賦形剤は、表1に示される量で溶媒に溶解される。この溶液を、回転ステンレス鋼ドラムへと適用し、これを表1に示される温度で低温冷却した。凍結サンプルを、液体窒素を含むステンレス鋼トレイ内に回収した。次いでサンプルを、過剰な液体窒素を除去するために-80℃の冷凍庫で保管し、次いで溶媒を昇華により除去して、乾燥粉末吸入用の粉末を製造した。

（表２）TFF-カンナビノイドの空気力学的特性^*

^* - 実施例1に記載されるようにして調製された例示的な製剤7、9、11、13および26における、吸入時のTFF-CBD粉末のエアゾール特性。FPFは、空気力学的直径が5ミクロン未満である回収された薬物の量であり、回収用量％または送達用量％のいずれかとして報告されている。回収用量％（すなわち、測定用量％）は、カプセル、デバイス、アダプター、インダクションポート、およびインパクターの全ステージから回収された薬物を表す。送達用量％（すなわち、放出用量％）は、放出され回収された薬物を表し、カプセルおよびデバイス内に保持された薬物を含まない（したがって、アダプター、インダクションポート、およびインパクターの全ステージからの薬物のみを含む）。

（表３）ラット血漿中のカンナビジオール濃度^*

^* - 吸入に適した例示的な製剤＃26乾燥粉末に関して、ラットにおいて薬物動態研究を行った。比較のために、5％(v/v)エタノール、4％(v/v) Cremophor EL、6％(v/v) Tween 80および0.1％(w/v)アスコルビン酸を含有する生理食塩水中に8 mg/mL CBDを含む静脈内用溶液を、比較のために試験した。静脈内注射は、カテーテルによって行った。この研究は、PennCentury（商標）DP4散布器（商標）により投与される乾燥粉末吸入（10 mg/kg）により6匹のラットにおいて、および静脈内投与（10 mg/kg）される5匹のラットにおいて、行った。乾燥粉末製剤は、DP4デバイスに負荷する前に、75μmサイズの200番のふるいを用いてふるいにかけた。各時点で250μLの血液サンプルをラットから採取し、血漿を遠心分離により分離した。100μLの血漿サンプルにアセトニトリル（600μL）を添加し、30秒間ボルテックスで攪拌した。このサンプルに水（3.0 mL）を添加し、30秒間ボルテックスで攪拌した。このサンプルに酢酸エチル（3.0 mL）を添加し、1分間ボルテックスで攪拌した。次いでサンプルを、15分間、4000 rpm、10℃で遠心分離した。その有機層を分離し、乾燥させ、200μLの希釈液（水／アセトニトリル 30/70 v/v）で再構成し、HPLC/UVにより210 nmでCBDの量を分析した。その薬物動態データが表3に示されている。

実施例2
容易に気化し、ただちに鼻により感知され、果実、花およびヘンプを含むすべてのハーブにおいて見出される芳香族化合物であるテルペンを含む吸入用CBD乾燥粉末製剤を作製した。テルペンは、味、香り等を含むCBD使用者の感覚的体験に影響することにより体験を向上させる、カンナビノイドとの相乗作用的治療効果の例として含まれる。したがって、テルペンは、カンナビノイドに添加されたときに、リラクゼーション等の治療的利益を向上させるアントラージュ効果、または別の言葉で言うと相乗作用的利益を提供し得る。エタノール、アセトニトリル、および酢酸エチル中に20 mg/mLの濃度でテルペンを分散させることにより、テルペンストック溶液を調製した。次いでこのテルペンストック溶液を、2.5または5.0％(w/w)のテルペン量でLactohale（登録商標）300（LH300）に添加した。混合物中の溶媒を、15～45分間、40℃のオーブン内で除去した。テルペンを含むLH300を、回転またはV字型のいずれかのブレンダーにより吸入用CBD乾燥粉末製剤（製剤26）とブレンドし、テルペンを含む吸入用CBD乾燥粉末製剤を製造した。LH300中のテルペンの最大回収率は、アセトニトリルまたは酢酸エチルの溶媒を用いて2.5％(w/w)の濃度で得られ、これは50％超であり、LH300中のテルペンの最大量は、エタノールまたは酢酸エチルのいずれかにおいて5.0％(w/w)テルペンを用いることによって得られ、これはLH300中1.8％(w/w)超であった。LH300中のテルペンの量は、HPLC/UVにより205 nmの検出波長で決定した。

（表４）LH300に含まれるテルペンの濃度

本願で開示され特許請求される組成物および方法はすべて、本開示に照らして、過度の実験を行うことなく製造および実施することができる。本開示の組成物および方法は好ましい態様の観点で記載されているが、本開示の技術思想、精神および範囲から逸脱することなく本明細書に記載される組成物および／または方法に対してならびに方法の工程においてまたは方法の工程の順において変更が適用され得ることが、当業者に明らかであろう。より具体的に、本明細書に記載される作用物質は、化学的および生理学的の両面で関連する特定の作用物質で置き換えられ得、それでも同一または類似の結果を達成され得ることが明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような類似の置換および改変は、添付の特許請求の範囲により定義される本開示の精神、範囲および技術思想に包含されるとみなされる。

VIII. 参考文献
以下の参考文献は、本明細書に記載されたものを補足する例示的な手順またはその他の詳細を提供する限りにおいて、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。

Claims (34)

1つまたは複数のカンナビノイドと、1つまたは複数の賦形剤とを含み、かつ任意で、1つまたは複数の不活性処理剤をさらに含む、薄膜凍結（TFF）調製物。

乾燥粉末組成物である、請求項1記載のTFF調製物。

薬学的吸入組成物である、請求項1～2のいずれか一項記載のTFF調製物。

調製物中の1つまたは複数のカンナビノイドが非晶質性である、請求項1～3のいずれか一項記載のTFF調製物。

非晶質性である、請求項1～3のいずれか一項記載のTFF調製物。

調製物中の1つまたは複数のカンナビノイドが結晶性である、請求項1～3のいずれか一項記載のTFF調製物。

結晶性調製物である、請求項1～3のいずれか一項記載のTFF調製物。

結晶性調製物と非晶質性調製物との混合物である、請求項1～3のいずれか一項記載のTFF調製物。

1つまたは複数の賦形剤が、マンニトール、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトース、デンプン、セルロース、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリトール（maltotritol）、マルトテトライトール、ポリグリシトール、またはマルトデキストリンなどの、糖または糖誘導体を含む、請求項1～8のいずれか一項記載のTFF調製物。

1つまたは複数の不活性処理剤が、ロイシン、アルギニン、グリシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、アセスルファムKなどの、アミノ酸もしくはアミノ酸誘導体；またはステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポビドンK25、もしくはステアリン酸ナトリウムなどの、非アミノ酸もしくは非アミノ酸誘導体である、請求項1～9のいずれか一項記載のTFF調製物。

肺サーファクタントをさらに含み、例えば、該肺サーファクタントが、レシチン、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（DPPI）、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、またはコレステロールのうちの1つまたは複数を含む、請求項1～10のいずれか一項記載のTFF調製物。

カンナビノイド：賦形剤：不活性処理剤の比が、10～90：10～90：0～90の比、25～35：65～75：0：10の比、または25：70：5の比である、請求項1～11のいずれか一項記載のTFF調製物。

粒子の空気力学的質量中央径(MMAD）が、約0.5～約8ミクロン、より好ましくは約1～約5ミクロンである、請求項1～12のいずれか一項記載のTFF調製物。

1つまたは複数のカンナビノイドが、植物に基づくカンナビノイドもしくは合成カンナビノイドまたはそれらの混合物である、請求項1～13のいずれか一項記載のTFF調製物。

テトラヒドロカンナビノールをさらに含む、請求項1～14のいずれか一項記載のTFF調製物。

1つまたは複数のカンナビノイドがカンナビジオール（CBD）を含み、例えば、調製物がCBD：マンニトール：ロイシンを25：70：5の比で含む、請求項1～15のいずれか一項記載のTFF調製物。

テルペンをさらに含む、請求項1～15のいずれか一項記載のTFF調製物。

吸入によって請求項1～17のいずれか一項記載のTFF調製物を投与する工程を含む、方法。

対象が、COPDまたは喘息などの、肺疾患を有する、請求項18記載の方法。

対象が、アルツハイマー病、てんかん、自閉症スペクトラム障害、PTSD、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、脳卒中、大うつ、または外傷性脳損傷などの、神経学的疾患または障害を有する、請求項18記載の方法。

対象が、黄斑変性、緑内障、または網膜色素変性（RP）などの、眼疾患を有する、請求項18記載の方法。

対象が、癌、レット症候群（RTT）、レノックス・ガストー症候群（LGS）、結節性硬化症（TSC）、ドラベ症候群、悪心、不安、疼痛、ジストニア、糖尿病、関節リウマチ、クローン病、移植片対宿主病（GVHD）、またはHIV感染を有する、請求項18記載の方法。

投与する工程が、TFF調製物を含む乾燥粉末吸入器デバイスを使用する、請求項16～22のいずれか一項記載の方法。

TFF調製物が、1週間に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14回、または1日に1、2、3、4、5、もしくは6回投与される、またはTFF調製物が、長期的に投与される、請求項16～23のいずれか一項記載の方法。

対象が、少なくとも別の療法により処置される、請求項16～24のいずれか一項記載の方法。

他の療法が、（a）肺経路を通じて与えられる、（b）非肺経路を通じて与えられる、（c）TFF調製物の前、TFF調製物と同時、もしくはTFF調製物の後に与えられる、（d）TFF調製物と共製剤化される、または（e）TFF調製物と共製剤化されない、請求項25記載の方法。

他の療法が第2の吸入療法であり、該第2の吸入療法が、TFF調製物と同じ乾燥粉末吸入器を用いるが、TFF調製物とは別個の区画にて、投与される、請求項25記載の方法。

TFF調製物の単回用量が0.1mg～100mgである、請求項16～27のいずれか一項記載の方法。

TFF調製物の総用量が0.1～10gである、請求項16～28のいずれか一項記載の方法。

請求項1～17のいずれか一項記載のTFF調製物を含む、乾燥粉末吸入器。

1つまたは複数のカンナビノイドと、1つまたは複数の賦形剤と、任意で1つまたは複数の不活性処理剤とを含む薄膜凍結（TFF）調製物を調製する方法であって、
（a）1つまたは複数のカンナビノイド、1つまたは複数の賦形剤、および任意の1つまたは複数の不活性処理剤を、1つまたは複数の溶媒中で混合して、溶液を生成する工程、
（b）-60℃またはそれ以下に冷却された回転ドラムへと該溶液を適用して、凍結溶液を生成する工程、
（c）該凍結溶液を、液体窒素中に、機械的冷却下で、またはドライアイスにより冷却されたトレイ内に、回収する工程、
（d）該凍結溶液を-80℃で保管し、残留液体窒素を除去する工程、ならびに
（e）昇華により溶媒を除去する工程
を含む、方法。

調製物が肺サーファクタントをさらに含む、請求項31記載の方法。

調製物がテルペンをさらに含む、請求項31～32のいずれか一項記載の方法。

1つまたは複数のカンナビノイドがカンナビジオール（CBD）を含み、例えば、調製物がCBD：マンニトール：ロイシンを25：70：5の比で含む、請求項31～33のいずれか一項記載の方法。

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