BR112020027080A2 - Composição e método para tratar dor - Google Patents
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Abstract
composição e método para tratar dor. a invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo 9-tetra-hidrocanabinol (thc), canabidiol (cbd) e uma fração de terpeno obtida por extração de uma planta de cannabis, e seu uso no tratamento da dor.
Description
COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA TRATAR DOR Campo
[001] A invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo canabidiol (CBD) e Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC), e seu uso no tratamento da dor. A invenção também se refere a métodos para tratar dor como uma substituição para terapia com opioide. Fundamentos
[002] A atividade biológica de Cannabis é bem conhecida e a levou a se tornar um fármaco “recreativo”. Entretanto, com a descoberta de uma classe de receptores de canabinoide (CB), e o relaxamento das leis que regulam o uso de Cannabis - em algumas jurisdições a descriminalização - existe agora a oportunidade de explorar o potencial de Cannabis como uma fonte de novos produtos terapêuticos.
[003] Um dos primeiros impulsionadores para o uso medicinal de Cannabis é sua eficácia analgésica ou antinociceptiva, com Cannabis medicinal tipicamente sendo prescrita para pacientes com câncer para auxiliar no controle da dor.
[004] Existe uma necessidade contínua de desenvolver novos tratamentos para o controle da dor. Em particular, à luz da atual epidemia de opioides que vê os analgésicos opioides de prescrição existentes levando à dependência em pacientes, e ao abuso por outros elementos da sociedade.
[005] A analgesia com base em opioides é comumente prescrita tanto para dor pós-cirúrgica aguda quanto para dor crônica. Na Austrália, diretrizes com base em evidência suportam o uso de opioides no cenário agudo pós-cirúrgico, mas não para dor crônica não oncológica. Existem numerosos eventos adversos de opioides incluindo: hipersedação, que pode levar a acidentes e risco aumentado de quedas, depressão respiratória, apneia do sono, náusea, vômito,
constipação, deficiência de andrógeno induzida por opioide e edema periférico. Outras consequências negativas do uso de opioides incluem overdose não intencional, o desenvolvimento de dependência de opioides e desvio de opioides a indivíduos para propósitos não medicinais. Não obstante, muitos pacientes com dor crônica (por exemplo, dor experienciada diariamente por mais do que 3 meses) estão em tratamento a longo prazo com analgesia com opioide de dose elevada (OMEDD >60 mg).
[006] A redução da dose é indicada onde existe um padrão de aumento do uso de opioides devido ao alívio ineficaz da dor, onde eventos adversos estão limitando a qualidade de vida, e onde os opioides estão sendo mal utilizados. Geralmente, uma redução de dose bastante rápida entre 10 a 25% por semana é recomendada. Entretanto, em casos onde o paciente tomou opioides por muitos anos a redução de dose pode ser entre 10 a 25% por mês. As taxas de abandono de regimes de redução de dose são altas, alguns estudos relatando taxas de abandono entre 75 a 100%.
[007] Existe alguma evidência de que os canabinoides podem permitir que pacientes reduzam sua medicação opioide embora mantendo a analgesia adequada - conhecido como economia de opioide. Nesse caso, canabinoides podem provar ser eficazes em reduzir as taxas de abandono no regime de redução da dose de opioide, auxiliando os pacientes com dor deficientemente controlada.
[008] Lynch e Clark (Journal Pain Syntom Management. 2003; 25:496 - 498) relataram os resultados de uma série de casos clínicos em que 3 pacientes com dor não oncológica relataram o uso regular de maconha fumada e foram capazes de reduzir sua dose de opioide em 60 a 100%.
[009] Outros estudos relataram resultados mais mistos. Por exemplo, Johnson et al. (Journal Pain Syntom Management. 2010; 39:167 - 179) relataram que a eficácia de um canabinoide nas formulações de pulverização em oro- mucosa (A: 2,7 mg THC: 2,5 mg CBD; B: THC apenas 2,7 mg, e C: placebo) em dor relacionada ao câncer moderada a severa. Neste teste de duas semanas duplo cego, randomizado, controlado por placebo, de grupo paralelo (n=177), os pacientes puderam autotitular sua dose até um máximo de 48 pulverizações por período de 24 horas. O uso da medicação opioide foi um objetivo secundário. Nenhuma mudança na quantidade mediana de medicação opioide de passagem foi observada em qualquer grupo.
[010] Seeling et al. (Anaesthetist. 2006; 55:391 - 400) examinaram o uso de dronabinol (5 mg de THC) versus placebo na dor pós-cirúrgica aguda. A dose mediana de agonista micro-opioide piritramida nos dois dias após a cirurgia foi 54 mg no grupo de tratamento versus 74 mg no grupo de controle; entretanto, esta diferença não foi estatisticamente significativa (n = 105).
[011] A despeito dos resultados mistos de estudos anteriores, o interesse nos efeitos de economia de opioide de canabinoides permanece alto especialmente nos EUA onde a dependência de opioides prescritos para condições de dor crônica não oncológica foi declarada uma epidemia. Muito recentemente o NIH forneceu US$3,8 milhões para financiar o que está sendo descrito como o primeiro estudo a longo prazo para investigar se o tratamento com canabinoides medicinais pode levar a uma redução no uso de opioide em adultos com dor crônica (1R01DA044171-01A1). Mais de 18 meses, 250 adultos HIV-positivos e HIV-negativos com dor crônica que usam opioides e que receberam certificação de seus médicos para usar canabinoides medicinais, preencherão quinzenalmente questionários baseados na web que focarão nos níveis de dor e no uso médico e ilícito de maconha e opioides. Amostras de urina e sangue serão coletadas a cada três meses e entrevistas aprofundadas explorarão suas percepções de como o uso da maconha medicinal afeta o uso de opioides.
[012] Este estudo dos EUA fornecerá informação importante sobre como os sofredores de dor crônica estão se automedicando com canabinoides medicinais e ilícitos. Entretanto, este não é um teste clínico e não fornecerá dados de qualidade para informar as diretrizes necessárias agora por médicos para auxiliar os pacientes com dor crônica e uso e/ou dependência problemáticos de opioide.
[013] A Associação Internacional para o Estudo da Dor define dor como “uma experiência sensorial e emocional desagradável associada com dano tecidual real ou potencial ou descrita em termos de tal dano”.
[014] Esta definição reconhece a dor como uma experiência subjetiva tanto com componentes psicológicos quanto sensoriais. Ela também reconhece que o dano tecidual não precisa estar presente para a dor a ser experienciada. A dor pode ser categorizada ao longo de uma variedade de dimensões, incluindo uma das divisões mais importantes, dor nociceptiva versus neuropática. A dor nociceptiva resulta da atividade em vias neurais secundárias ao dano tecidual real ou estímulos de dano tecidual potenciais. A dor neuropática é dor crônica que é iniciada por lesões no sistema nervoso ou disfunção e pode ser mantida por vários mecanismos diferentes. É considerado que canabinoides podem beneficiar aquelas pessoas com dor neuropática.
[015] A dor crônica não oncológica é usualmente definida como dor persistente além de 3 meses, considerada a duração da cura tecidual. A dor crônica não oncológica pode ser ilimitada, embora uma taxa de recuperação anual de 9,4% fosse relatada em um estudo dinamarquês. Ao invés de tratar a causa aguda original, que não pode mais existir, a terapia serve para suprimir a dor percebida. A maneira em que os estímulos sensoriais se tornam transformados em percepção é complexa e altamente variável e envolve processos genéticos, ambientais, cognitivos e emocionais.
[016] Dos 28 testes clínicos intervencionais concluídos em clinicaltrials.gov a maioria (n = 17; 61%) foi conduzida por GW Pharma no desenvolvimento e aprovação de Sativex para o tratamento da dor. Um estudo duplo adicional investigou o efeito de Sativex para tratar dor neuropática a seguir da quimioterapia ou para fornecer alívio para neuropatia diabética.
[017] Dos 8 testes clínicos intervencionais remanescente concluídos, 6 avaliaram a efetividade de cannabis vaporizada para tratar dor neuropática associada com condições tais como anemia falciforme (SCD), lesão da medula espinhal, HIV e diabetes.
[018] Entretanto, poucos testes usaram extratos de planta integral liberados oralmente, nem há um consenso claro sobre a razão ideal de THC:CBD para o tratamento da dor.
[019] Seria, portanto, vantajoso fornecer composições farmacêuticas baseadas em canabinoide alternativas que podem ser úteis no tratamento da dor. Sumário
[020] Os inventores acreditam que o tratamento de pacientes sofrendo de dor crônica não oncológica com uma composição farmacêutica compreendendo Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD) e uma fração sinérgica de terpeno pode fornecer analgesia ou antinocicepção suficientes para auxiliar nas estratégias de controle da dor. Além disso, visto que os produtos farmacêuticos da invenção podem ser fornecidos como extratos integrais de uma produção de planta Cannabis os custos podem ser minimizados e o número de etapas de processamento pode ser reduzido.
[021] Em um aspecto, é fornecido um agente analgésico ou antinociceptivo compreendendo THC, CBD e uma fração de terpeno obtida por extração de uma planta Cannabis. A composição farmacêutica pode compreender opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[022] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratar dor, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica da invenção.
[023] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada de acordo com o regime de dosagem seguinte: (1) administração de uma quantidade eficaz de um extrato de Cannabis compreendendo THC como canabinoide primário e uma fração de terpeno precedendo um período de sono do indivíduo, e (2) administração de uma quantidade eficaz de um extrato de Cannabis compreendendo CBD como canabinoide primário e uma fração de terpeno após um período de sono do indivíduo; e opcionalmente (3) administração de uma quantidade eficaz de um agente analgésico ou antinociceptivo da invenção compreendendo THC e CBD em uma razão de THC:CBD de 2:1 ou mais para controlar a dor irruptiva.
[024] Ainda em um outro aspecto, é fornecido o uso de um ou mais de (a) um extrato de Cannabis; (b) THC e (c) CBD na fabricação de um medicamento para tratar dor, em que o medicamento compreende THC, CBD e uma fração de terpeno obtida por extração de uma planta de Cannabis.
[025] Ainda em um aspecto adicional, é fornecido um kit compreendendo em partes separadas: (a) uma quantidade eficaz da composição farmacêutica da invenção compreendendo THC como canabinoide primário; e (b) uma quantidade eficaz da composição farmacêutica da invenção compreendendo CBD como canabinoide primário. Definições
[026] O termo “canabinoide” como usado na presente invenção se refere a qualquer composto que foi isolado de uma planta de Cannabis ou sinteticamente criado que tem atividade envolvendo o sistema de endocanabinoide. O termo é usado para descrever o composto relevante por si só independente de sua fonte.
[027] O termo “fração de canabinoide” é usado para descrever a combinação de compostos de canabinoide presentes no extrato de Cannabis.
[028] O termo “terpenos” ou “terpenoides” como usado na presente invenção se refere a uma classe de moléculas de hidrocarboneto, que frequentemente fornecem um odor único. Terpenos são derivados de unidades de isopreno, que tem a fórmula molecular C5H8. A fórmula molecular básica de terpenos são múltiplos da unidade de isopreno, isto é (C5H8)n, onde n é o número de unidades de isopreno ligadas. Terpenoides são compostos de terpeno que foram metabolizados ainda na planta, tipicamente através de um processo oxidativo, e, portanto, usualmente contêm pelo menos um átomo de oxigênio.
[029] O termo “fração de terpeno” é usado para descrever a combinação de compostos de terpeno e terpenoide presentes no extrato de Cannabis.
[030] Como usado na presente invenção, os termos “tratando”, “tratamento”, “tratar” e semelhantes significam afetar um indivíduo, paciente, tecido ou célula para obter um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático em termos de completamente ou parcialmente prevenir, ou reduzir a severidade da dor experienciada e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa da causa subjacente da dor.
[031] O termo “administrar” se refere a fornecer a composição farmacêutica a um paciente sofrendo de ou em risco da(s) doença(s) ou condição(ões) a serem tratadas ou prevenidas.
[032] Por “quantidade eficaz” significa uma quantidade suficiente que,
quando administrada ao paciente, uma quantidade do fármaco é fornecida para obter um efeito. No caso de um método terapêutico, este efeito pode ser o tratamento da doença e/ou condição específicas ou um sintoma das mesmas. Portanto, a “quantidade eficaz” pode ser uma “quantidade terapeuticamente eficaz”. Por “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade suficiente que quando administrada ao paciente uma quantidade de princípio ativo é fornecida para tratar a doença ou um sintoma da doença.
[033] Como usado na presente invenção e nas reivindicações anexas, as formas no singular “um”, “uma”, e “o”, “a” incluem a referência no plural a menos que o contexto claramente dite de outro modo. Assim, por exemplo, uma referência a “um excipiente” pode incluir uma pluralidade de excipientes, e uma referência a “um indivíduo” pode ser uma referência a um ou mais indivíduos, e assim por diante.
[034] O termo “(s)” a seguir de um substantivo considera a forma no singular ou plural, ou ambas.
[035] O termo “e/ou” pode significar “e” ou “ou”.
[036] A menos que o contexto necessite de outro modo, todas as porcentagens referidas na presente invenção são porcentagens em peso da composição.
[037] Várias características da invenção são descritas e/ou reivindicadas com referência a um certo valor, ou faixa de valores. Estes valores são intencionados a se referirem aos resultados das várias técnicas de medição apropriadas, e, portanto, devem ser interpretados como incluindo uma margem de erro inerente em qualquer técnica de medição particular. Alguns dos valores referidos na presente invenção são denotados pelo termo “cerca de” para pelo menos em parte responder por esta variabilidade. O termo “cerca de”, quando usado para descrever um valor, preferivelmente significa uma quantidade dentro de ±25%, ±10%, ±5%, ±1% ou ±0,1% deste valor.
[038] O termo “compreendendo” como usado neste relatório descritivo significa “consistindo pelo menos em parte em”. Quando da interpretação de afirmações neste relatório descritivo que incluem este termo, todas as características, prefaciadas com este termo em cada afirmação, precisam estar presentes, mas outras características também podem estar presentes. Os termos relacionados tais como “compreendem” e “compreendido” devem ser interpretados da mesma maneira.
[039] Antes de descrever a presente invenção em detalhe, deve ser entendido que esta invenção não é limitada às composições farmacêuticas, métodos de produção ou tratamento, particularmente exemplificados, que podem, certamente, variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada na presente invenção é para o propósito de descrever as modalidades particulares da invenção apenas, e não é intencionada a ser limitante.
[040] As invenções descritas e reivindicadas na presente invenção têm muitos atributos e modalidades incluindo, mas não limitados àqueles apresentados ou descritos ou referenciados nesta seção de sumário, que não é intencionada a ser totalmente abrangente. As invenções descritas e reivindicadas na presente invenção não são limitadas a ou pelas características ou modalidades identificadas nesta seção de sumário, que é incluída para os propósitos de ilustração geral apenas e não de limitação.
[041] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados na presente invenção, se supra ou infra, são por meio deste incorporados a título de referência em sua totalidade. Entretanto, as publicações mencionadas na presente invenção são citadas para o propósito de descrever e revelar os protocolos e reagentes que são relatados nas publicações e que poderiam ser usados em relação à invenção. Nada na presente invenção deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não é intitulada para antecipar tal divulgação em virtude da invenção anterior.
[042] Neste relatório descritivo onde a referência foi feita a relatórios descritivos de patente, outros documentos externos, ou outras fontes de informação, isto é geralmente para o propósito de fornecer um contexto para discutir as características da invenção. A menos que especificamente estabelecido de outro modo, referência a tais documentos externos não deve ser interpretada como uma admissão de que tais documentos, ou tais fontes de informação, em qualquer jurisdição, são estado da técnica, ou formam parte do conhecimento geral comum na técnica.
[043] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm os mesmos significados como comumente entendido por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence. Embora quaisquer materiais e métodos similares ou equivalentes àqueles descritos na presente invenção podem ser usados para praticar ou testar a presente invenção, os materiais e métodos preferidos são agora descritos. Descrição da(s) Modalidade(s)
[044] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo THC e CBD e uma fração de terpeno obtida a partir da extração de uma planta de Cannabis.
[045] CBD é o principal fitocanabinoide não psicotrópico presente na planta Cannabis sativa, em alguns casos constituindo até 40 por cento de seu extrato dependendo da técnica de extração. Ambos os estudos animais e humanos sugerem que a farmacocinética e a farmacodinâmica de CBD são muito complexas. CBD parece operar tanto em receptores de endocanabinoide CB1 quanto CB2 dentro do sistema de endocanabinoide (ECS) indiretamente estimulando a sinalização de canabinoide endógena (anadamina) suprimindo-se a hidrólise de amida do ácido graxo (FAAH), a enzima que quebra a anandamida. Importantemente, isto permite que mais anandamida permaneça nos receptores, o que induz efeitos semelhantes a ansiolítico e antidepressivo. Esta propriedade de agonista indireto nos receptores de canabinoide também pode explicar seu perfil de segurança promissor. Além disso, CBD também mostrou agir sobre os receptores de vaniloide, adenosina e serotonina explicando seu amplo espectro de propriedades terapêuticas potenciais em modelos animais e humanos, incluindo ações ansiolíticas, antidepressivas, neuroproteras, anti- inflamatórias e imunomoduladoras.
[046] THC é o principal constituinte psicotrópico de Cannabis, seus principais efeitos farmacológicos incluindo analgesia, relaxamento muscular, antiemese, estímulo de apetite e psicoatividade. THC imita a ação dos ligantes de receptor de canabinoide endógenos. THC é um agonista parcial de receptores de CB1, que são principalmente expressados no sistema nervoso central, especialmente em áreas associadas com a dor. Acredita-se que THC induza analgesia ligando-se aos receptores de CB1 pré-sinápticos, inibindo os neurônios ativados pela dor nestas áreas.
[047] Existe evidência de que THC e CBD usados em combinação, agem sinergicamente para maximizar a resposta analgésica. CBD demonstrou antagonizar alguns efeitos indesejáveis de THC incluindo intoxicação, sedação e taquicardia, enquanto contribui para propriedades analgésicas, antieméticas e anticarcinogênicas.
[048] A composição farmacêutica pode compreender THC e CBD em razão de THC:CBD de cerca de 10:1 a cerca de 1:10. Em algumas modalidades, a razão de THC:CBD será equilibrada, por exemplo de cerca de 2:1 a cerca de 1:2, tal como cerca de 0,8:1 a cerca de 1,2:1 ou cerca de 1:1.
[049] É intencionado que a referência a uma faixa de números divulgados na presente invenção (por exemplo, 1 a 10) também incorpora a referência a todos os números racionais dentro desta faixa (por exemplo, 1, 1,1, 2, 3, 3,9, 4, 5, 6, 6,5, 7, 8, 9 e 10) e também qualquer faixa de números racionais dentro desta faixa (por exemplo, 2 a 8, 1,5 a 5,5 e 3,1 a 4,7) e, portanto, todas as subfaixas de todas as faixas expressamente divulgadas na presente invenção são por meio deste expressamente divulgadas. Estes são apenas exemplos do que é especificamente intencionado e todas as combinações possíveis de valores numéricos entre o valor mais baixo e o valor mais alto enumerados devem ser consideradas como expressamente estabelecidas neste pedido em uma maneira similar.
[050] A razão de THC para CBD pode ser prontamente determinada por métodos conhecidos na técnica, incluindo Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) e Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (UPLC).
[051] Em algumas modalidades, composições farmacêuticas compreendendo THC podem compreender THC em uma quantidade mínima de pelo menos cerca de 15% em peso, por exemplo, pelo menos cerca de 25% em peso, cerca de 35% em peso ou cerca de 40% em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende THC em uma quantidade máxima de até cerca de 85% em peso, cerca de 80% em peso, cerca de 75% em peso, cerca de 70% em peso, cerca de 65% em peso, cerca de 60% em peso, cerca de 55% em peso, cerca de 50% em peso, cerca de 45% em peso, cerca de 40% em peso, cerca de 35% em peso, cerca de 30% em peso, cerca de 25% em peso ou cerca de 20% em peso. Será avaliado que a quantidade de THC pode estar dentro da faixa de qualquer uma destas quantidades mínimas a qualquer uma destas quantidade máximas. Todas as combinações destas quantidades mínimas e máximas são consideradas. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende THC em uma quantidade de cerca de 15%
em peso a cerca de 85% em peso, cerca de 15% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 15% em peso a cerca de 40% em peso ou cerca de 40% em peso a cerca de 60% em peso.
[052] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo CBD podem compreender CBD em uma quantidade mínima de pelo menos cerca de 15% em peso, por exemplo, pelo menos cerca de 25% em peso, cerca de 35% em peso ou cerca de 40% em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende CBD em uma quantidade máxima de até cerca de 60% em peso, cerca de 55% em peso, cerca de 50% em peso, cerca de 45% em peso, cerca de 40% em peso, cerca de 35% em peso, cerca de 30% em peso, cerca de 25% em peso ou cerca de 20% em peso. Será avaliado que a quantidade de CBD pode estar dentro da faixa de qualquer uma destas quantidades mínimas a qualquer uma destas quantidades máximas. Todas as combinações destas quantidades mínimas e máximas são consideradas. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende CBD em uma quantidade de cerca de 15% em peso a cerca de 60% em peso, cerca de 15% em peso a cerca de 55% em peso, cerca de 15% em peso a cerca de 40% em peso ou cerca de 40% em peso a cerca de 55% em peso.
[053] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende THC e CBD em uma quantidade mínima total de pelo menos cerca de 30% em peso, por exemplo, pelo menos cerca de 35% em peso, cerca de 40% em peso, cerca de 45% em peso, cerca de 50% em peso, cerca de 55% em peso, cerca de 60% em peso, cerca de 65% em peso, cerca de 70% em peso, cerca de 75% em peso, cerca de 80% em peso, cerca de 85% em peso, cerca de 90% em peso, cerca de 95% em peso ou cerca de 99% em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende THC e CBD em uma quantidade máxima total de até cerca de 99% em peso, por exemplo, até cerca de 95% em peso,
cerca de 90% em peso, cerca de 85% em peso, cerca de 80% em peso, cerca de 70% em peso, cerca de 60% em peso, cerca de 50% em peso, cerca de 40% em peso, cerca de 30% em peso, cerca de 20% em peso ou cerca de 15% em peso. Será avaliado que a quantidade total de CBD e THC pode estar dentro da faixa de qualquer uma destas quantidades mínimas a qualquer uma destas quantidades máximas. Todas as combinações destas quantidades mínimas e máximas são consideradas. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende CBD e THC em uma quantidade de cerca de 30% em peso a cerca de 99% em peso.
[054] Referências a THC e CBD (e qualquer outro produto natural, incluindo canabinoide(s), terpeno(s) e terpenoide(s)) usados na presente invenção incluem o composto relevante e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos (incluindo hidratos) dos mesmos.
[055] O THC e CBD podem ser combinados a partir de formas purificadas dos compostos, que podem ser purificados depois da extração de uma fonte natural, ou produzidos sinteticamente ou semi-sinteticamente. Qualquer meio conhecido na técnica para produzir CBD e/ou THC é considerado. Alternativamente, a composição farmacêutica pode compreender um extrato de Cannabis compreendendo THC, CBD e uma fração de terpeno.
[056] Plantas de Cannabis produzem um arranjo diverso de metabólitos secundários, incluindo canabinoides, terpenos, terpenoides, esteróis, triglicerídeos, alcanos, esqualenos, tocoferóis, carotenoides e alcaloides. A mistura destes metabólitos secundários varia dependendo de vários fatores, incluindo variedade de Cannabis, parte da planta de Cannabis extraída, método de extração, processamento do extrato e estação do ano.
[057] Existem várias variedades de planta de Cannabis, que foram descritas sob duas convenções de denominação distintas. Uma destas convenções identifica três espécies distintas de planta de Cannabis, isto é, Cannabis sativa Linnaeus, Cannabis indica LAM., e Cannabis ruderalis. Uma outra convenção identifica todas as plantas de Cannabis como pertencentes à espécie Cannabis sativa L., com as várias variedades divididas entre as várias subespécies, incluindo: Cannabis sativa ssp. sativa e ssp. indica. Como usado na presente invenção, o termo “Cannabis” se refere a qualquer uma e todas estas variedades de plantas.
[058] Extratos de Cannabis podem ser preparados por qualquer meio conhecido na técnica. Os extratos podem ser formados a partir de qualquer parte da planta de Cannabis contendo compostos de canabinoide e terpeno e/ou terpenoide. Extratos podem ser formados a partir de uma folha, semente, tricoma, flor, kief, shake, botão, caule ou uma combinação dos mesmos. A parte da planta de Cannabis pode ser usada fresca ou seca antes da extração. Todos os meios conhecidos de secar o material da planta são considerados. Em algumas modalidades, o extrato é formado contatando-se qualquer parte da planta de Cannabis com um dissolvente para extração. Qualquer dissolvente para extração adequado conhecido na técnica pode ser usado, incluindo, por exemplo, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, propileno glicol etc.), água, hidrocarbonetos (por exemplo, butano, hexano, etc.), óleos (por exemplo, óleo de oliva, óleo vegetal, óleo essencial, etc.), um solvente orgânico polar (por exemplo, acetato de etila, polietilenoglicol, etc.) ou um fluido supercrítico (por exemplo, CO2 líquido). O dissolvente para extração pode ser completa ou parcialmente removido antes da incorporação do extrato de Cannabis na composição farmacêutica, ou ele pode ser incluído na composição farmacêutica como um carreador. O dissolvente para extração pode ser removido aquecendo- se o extrato opcionalmente sob pressão reduzida (por exemplo, sob vácuo). Será avaliado que alguns dos metabólitos da planta mais voláteis (tais como terpenos)
também podem ser removidos com o dissolvente para extração. Consequentemente, em algumas modalidades, remover o dissolvente para extração pode enriquecer a fração de canabinoide do extrato. Em algumas modalidades, o extrato é filtrado para remover o material particulado, por exemplo, passando-se o extrato através de papel de filtro ou uma peneira fina (por exemplo, uma peneira com tamanhos de poro de 5 μm).
[059] Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis é formado aplicando-se calor e/ou pressão ao material da planta. Tipicamente, nestas modalidades, nenhum extrator é necessário.
[060] Em algumas modalidades, um ou mais compostos adicionais (por exemplo, compostos de canabinoide, terpeno ou terpenoide) podem ser adicionados ao extrato de Cannabis. A adição de compostos pode ser para compensar quanto a variações naturais nas quantidades relativas de certos compostos sendo expressos na planta de Cannabis ou pode ser para aumentar a atividade de um ou mais compostos de canabinoide, terpeno ou terpenoide presentes no extrato ou para fornecer a quantidade desejada do composto que é adicionado. Os compostos adicionados podem ser versões sintéticas dos compostos desejados, eles podem ser compostos purificados obtidos a partir de outros extratos de Cannabis, ou eles podem ser adicionados combinando-se dois ou mais extratos de Cannabis.
[061] A fração de canabinoide tipicamente responde pela maioria dos compostos presentes no extrato de Cannabis.
[062] Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis pode compreender cerca de 35% a cerca de 95% em peso de canabinoides, por exemplo, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 70% ou cerca de 45% a cerca de 55% em peso do extrato de Cannabis. Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis compreende cerca de 5% a cerca de 65% em peso de não-
canabinoides, por exemplo, cerca de 5% a cerca de 50%, cerca de 10% a cerca de 40% em peso ou cerca de 15% a cerca de 30% em peso de não-canabinoides.
[063] A fração de canabinoide de um extrato de Cannabis pode compreender um canabinoide primário (ou principal). Como usado na presente invenção, o termo “canabinoide primário” se refere ao canabinoide presente em um extrato de Cannabis na concentração mais alta. Tipicamente, o canabinoide primário pode ser Δ9-Tetra-hidrocanabinol (THC) ou canabidiol (CBD). O canabinoide primário pode estar presente no extrato de Cannabis em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,1%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 1,5%, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 3%, cerca de 3,5%, cerca de 4%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50% ou cerca de 55% em peso do extrato de Cannabis. Consequentemente, quando THC é o canabinoide primário, o extrato de Cannabis pode compreender pelo menos cerca de 0,1%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 1,5%, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 3%, cerca de 3,5%, cerca de 4%, cerca de 4,5%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50% ou cerca de 55% em peso de Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC), por exemplo, cerca de 0,1% a cerca de 97%, cerca de 0,1% a cerca de 20%, ou cerca de 50 a cerca de 90% em peso de Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC). Quando CBD é o canabinoide primário, o extrato de Cannabis pode compreender pelo menos cerca de 0,1%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 1,5%, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 3%, cerca de 3,5%, cerca de 4%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55% ou cerca de 60% em peso de CBD, por exemplo, cerca de 0,1% a cerca de 97%, cerca de 0,1% a cerca de 10% ou cerca de 50 a cerca de 90% em peso de CBD.
[064] Além do canabinoide primário, o extrato de Cannabis pode compreender ainda um canabinoide secundário. Como usado na presente invenção, o termo “canabinoide secundário” se refere ao canabinoide presente em um extrato de Cannabis na segunda concentração mais alta. O canabinoide secundário está, portanto, presente no extrato de Cannabis em uma quantidade menor do que o canabinoide primário. Em algumas modalidades onde o canabinoide primário é THC, o canabinoide secundário pode ser CBD. Em algumas modalidades onde o canabinoide primário é CBD, o canabinoide secundário pode ser THC. O canabinoide secundário pode estar presente no extrato de Cannabis em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,001% em peso, por exemplo, pelo menos cerca de 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% ou 2% em peso do extrato. O canabinoide secundário pode estar presente em uma quantidade máxima de menos do que a quantidade do canabinoide primário, tal como até cerca de 10%, por exemplo, até cerca de 9%, 8%, 7%, 6%, 5% em peso do extrato. Será avaliado que a quantidade de canabinoide secundário pode estar dentro da faixa de qualquer uma destas quantidades mínimas a qualquer uma destas quantidades máximas.
[065] Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis é enriquecido em um e/ou outro de CBD ou THC. Foi mostrado que canabinoides, incluindo CBD e THC, interagem com uma classe de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) denominados os “receptores de canabinoide”, por exemplo, os receptores de CB1 ou CB2. Entretanto, compostos de canabinoide estruturalmente relacionados podem ter atividade vastamente diferentes. Não obstante destas diferenças na atividade, a presente invenção conta com a atividade da combinação de THC, CBD e da fração de terpeno.
[066] Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis pode compreender pelo menos cerca de 0,001% em peso de THC e/ou CBD, por exemplo, de cerca de 0,001% a cerca de 99,999% em peso de THC e/ou CBD, pelo menos cerca de
0,001% a cerca de 20% em peso de THC e/ou CBD, cerca de 0,01% a cerca de 20% em peso de THC e/ou CBD, cerca de 0,01% a cerca de 15% em peso de THC e/ou CBD.
[067] Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis pode compreender THC e CBD em um peso combinado de pelo menos cerca de 1% em peso, por exemplo, pelo menos cerca de 5% em peso. Em algumas modalidades, a quantidade combinada de CBD e THC pode ser 1 a 20%, 1 a 15%, 6 a 11% ou 50 a 90% em peso da composição farmacêutica. A razão de THC para CBD pode ser de cerca de 100:0 a cerca de 0:100, cerca de 100:1 a cerca de 1:100, cerca de 80:1 a cerca de 1:80, cerca de 60:1 a cerca de 1:60, cerca de 40:1 a cerca de 1:40 ou cerca de 20:1 a cerca de 1:20. Em algumas modalidades, a razão de THC para CBD pode ser equilibrada, por exemplo em uma razão de THC:CBD de cerca de 2:1 a cerca de 1:2 ou cerca de 1:1. A razão de THC:CBD pode ser expressa como um único número dividindo-se a quantidade de THC pela quantidade de CBD presente. Consequentemente, a razão de THC:CBD nas composições farmacêuticas pode ser 0,001, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,45, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, ou mais alta. Em algumas modalidades, a razão de THC:CBD em um extrato de Cannabis pode estar entre qualquer um destes valores, por exemplo, de 0,001 a 3, 0,2 a 3 ou 0,4 a 2,6.
[068] Modalidades da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade equilibrada de THC e CBD podem ser obtidas, por exemplo, adicionando-se CBD a um extrato de Cannabis que compreende THC como canabinoide primário, adicionando-se THC a um extrato de Cannabis que compreende CBD como canabinoide primário, ou combinando-se um extrato de Cannabis compreendendo THC como canabinoide primário com um extrato de Cannabis compreendendo CBD como canabinoide primário.
[069] As modalidades da composição farmacêutica enriquecida em um ou outro de THC ou CBD podem ser obtidas, por exemplo, adicionando-se THC ou CBD purificado ou sintético a um extrato de Cannabis, para obter a quantidade desejada de THC ou CBD ou a razão desejada de THC para CBD.
[070] Tipicamente, o extrato de Cannabis também pode compreender outros canabinoides além de THC e/ou CBD, tal como qualquer um dos canabinoides previamente identificados em extratos de Cannabis. Até agora, mais de 100 canabinoides foram identificados em plantas de Cannabis. Uma lista abrangente destes canabinoides pode ser encontrada em Mahmoud A. El Sohly e Waseem Gul, “Constituents of Cannabis Sativa.” Em Handbook of Cannabis Roger Pertwee (Ed.) Oxford University Press (2014) (ISBN: 9780199662685). Canabinoides que foram identificados em plantas de Cannabis incluem: Canabigerol (E)-CBG-C5, éter monometílico de Canabigerol (E)-CBGM-C5 A, Ácido canabigerólico A (Z)-CBGA-C5 A, Canabigerovarina (E)-CBGV-C3, Ácido canabigerólico A (E)-CBGA-C5 A, Éter monometílico de ácido canabigerólico A (E)CBGAM-C5 A e Ácido canabigerovarínico A (E)-CBGVAC3A; (±)- Canabicromeno CBC-C5, Ácido (±)-canabicromênico A CBCA-C5 A, (±)- Canabivaricromeno, (±)-Canabicromevarina CBCV-C3, Ácido (±)- canabicromevarínico A CBCVA-C3 A; (-)-Canabidiol CBD-C5, Éter momometílico de canabidiol CBDMC5, Canabidiol-C4 CBD-C4, (-)-Canabidivarina CBDVC3, Canabidiorcol CBD-Cl, Ácido canabidiólico CBDA-C5, Ácido canabidivarínico CBDVA-C3; Canabinodiol CBNDC5, Canabinodivarina CBND-C3; Δ9-Tetra- hidrocanabinol Δ9-THC-C5, Δ9-Tetrahidrocanabinol-C4 Δ9-THCC4, Δ9- Tetrahidrocanabivarina Δ9-THCV-C3, Δ9-Tetrahidrocanabiorcol Δ9-THCO-Cl, Ácido Δ9-tetrahidrocanabinólico A Δ9-THCA-C5 A, Ácido Δ9- tetrahidrocanabinólico B Δ9-THCA-C5 B, Ácido Δ9-tetrahidrocanabinólico-C4 A e/ou B Δ9-THCA-C4 A e/ou B, Ácido Δ9-tetrahidro-canabivarínico A Δ9-THCVA-C3
A, Ácido Δ9-tetrahidrocanabiorcólico A e/ou B Δ9-THCOA-Cl A e/ou B), (-)-Δ8- trans-(6aR,10aR)-Δ8-Tetra-hidrocanabinol Δ8-THC-C5, Ácido (-)-Δ8-trans- (6aR,10aR)-tetrahidrocanabinólico A Δ8-THCA-C5 A, (-)-(6aS,10aR)-Δ9-Tetra- hidrocanabinol (-)-cis-Δ9-THC-C5; Canabinol CBN-C5, Canabinol-C4 CBN-C4, Canabivarina CBN-C3, Canabinol C2 CBN-C2, Canabiorcol CBN-Cl, Ácido canabinólico A CBNA-C5 A, Éter metílico de canabinol CBNM-C5, (-)-(9R,10R)- trans-Canabitriol (-)-trans-CBT-C5, (+)-(9S,10S)-Canabitriol (+)-trans-CBT-C5, (±)- (9R,10S/9S,10R)—); Canabitriol (±)-cis-CBT-C5, (-)-(9R,10R)-trans-10-O-Etil- canabitriol (-)-trans-CBT-OEt-C5, (±)-(9R,10R/9S,10S)-Canabitriol-C3 (±)-trans- CBT-C3, 8,9-Di-hidróxi-Δ6a(10a)-tetra-hidrocanabinol 8,9-Di-OH-CBT-C5, Éster de canabitriol de ácido canabidiólico A CBDA-C5 9-OH-CBT-C5 éster, (-)- (6aR,9S,10S,10aR)-9,10-Di-hidroxi-hexaidrocanabinol, Canabiripsol, Canabiripsol-C5, (-)-6a,7,10a-Tri-hidróxi-Δ9-tetra-hidrocanabinol (-)- Canabitetrol, 10-Oxo-Δ6a(10a)tetra-hidrocanabinol OTHC); (5aS,6S,9R,9aR)- Canabielsoína CBE-C5, (5aS,6S,9R,9aR)-C3-Cannabielsoína CBE-C3, Ácido (5aS,6S,9R,9aR)-canabielsoico A CBEA-C5 A, Ácido (5aS,6S,9R,9aR)-canabielsoico B CBEA-C5 B; Ácido (5aS,6S,9R,9aR)-C3-Canabielsoico B CBEA-C3 B, Cannabiglendol-C3 OH-iso-HHCV-C3, Desidrocanabifurano DCBF-C5, Canabifurano CBF-C5), (-)-Δ7-trans-(1R,3R,6R)-Isotetrahidrocanabinol, (±)-Δ7- 1,2-cis-(1R,3R,6S/1S,3S,6R)-Isotetrahidrocanabivarina, (-)-Δ7-trans-(1R,3R,6R)- Isotetrahidrocanabivarina; (±)-(laS,3aR,8bR,8cR)-Canabiciclol CBL-C5, Ácido (±)- (1aS,3aR,8bR,8cR)-Canabiciclólico A CBLA-C5 A, (±)-(laS,3aR,8bR,8cR)- Canabiciclovarina CBLV-C3; Canabicitrano CBTC5; Canabicromanona CBCN-C5, Canabicromanona C3 CBCN-C3, e Canabicumaronona CBCON-C5.
[071] Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis compreende ainda um ou mais de ácido Δ9-tetra-hidrocanabinólico (THCA), Δ9- Tetrahidrocanabivarina (THCV), (-)-Canabidivarina (CBDV), Canabinodiol (CBN),
Canabicromeno (CBC) e Canabigerol (CBG). Cada um destes canabinoides pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 40% em peso do extrato de Cannabis. Tipicamente, os outros canabinoides estão presentes em quantidades mais baixas do que o canabinoide primário ou, se presentes, o(s) canabinoide(s) secundário(s).
[072] Em algumas modalidades, certos canabinoides podem estar ausentes, ou presentes em quantidades não detectáveis (por exemplo, menos do que cerca de 0,001% em peso do analito). Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis pode excluir um ou mais dos canabinoides seguintes: Ácido Δ9- tetrahidrocanabinólico (THCA), Δ9-Tetrahidrocanabivarina (THCV), Ácido canabidiólico (CBDA), Canabinodiol (CBN), (-)-Canabidivarina (CBDV), Canabigerol (CBG) e Canabicromeno (CBC).
[073] Extratos de Cannabis podem compreender ainda uma fração que não de canabinoide. A fração que não de canabinoide pode incluir uma fração de terpeno. Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis compreende uma fração de terpeno em uma quantidade de menos do que cerca de 50% em peso, por exemplo, menos do que cerca de 45%, cerca de 40%, cerca de 35%, cerca de 30%, cerca de 25%, cerca de 20%, cerca de 15%, cerca de 10%, cerca de 9%, cerca de 8%, cerca de 7%, cerca de 6%, cerca de 5%, cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 2% ou cerca de 1% em peso do extrato. Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis pode compreender compostos de terpeno e terpenoide em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,001% em peso do extrato, por exemplo, pelo menos cerca de 0,005%, cerca de 0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,25%, cerca de 0,3%, cerca de 0,35%, cerca de 0,4%, cerca de 0,45%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 10%, cerca de 15% ou mais do peso total do extrato. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,001% a cerca de 50% em peso de compostos de terpeno e terpenoide, por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso, cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso, cerca de 0,01% a cerca de 6% em peso ou cerca de 0,01 a cerca de 5% em peso da composição farmacêutica.
[074] Tipicamente, a fração de terpeno no material da planta usado para formar o extrato pode ter um perfil de terpeno/terpenoide diferente do que o perfil de terpeno do extrato final, tanto em termos das quantidades de compostos específicos na fração de terpeno quanto do peso da fração de terpeno em relação aos outros componentes. Por exemplo, uma flor de Cannabis pode compreender cerca de 20% em peso de canabinoides e cerca de 3% em peso de terpenos. A seguir da extração e concentração (isto é, remoção do dissolvente para extração), a fração de canabinoide pode quantificar cerca de 50 a 90% em peso e a fração de terpeno pode quantificar cerca de 0,1 a 6% em peso do extrato de Cannabis. Este cenário típico mostra que os canabinoides são concentrados quando o dissolvente para extração é removido, a quantidade relativa das frações de terpeno é reduzida, provavelmente devido à volatilidade de muitos dos terpenos/terpenoides presentes na fração de terpeno. Portanto, o perfil da fração de terpeno presente no extrato de Cannabis é significativamente diferente do perfil da fração de terpeno que existe na natureza.
[075] A eficácia de uma composição pode ser aumentada quando a fração de terpeno tem um certo perfil, isto é uma certa proporção de terpenos/terpenoides particulares estão presentes no extrato. Acredita-se que o aumento na eficácia pode ser sinérgico (isto é, não aditivo). Também se acredita que a presença de componentes específicos na fração de terpeno possa aumentar a tolerância do paciente à terapia com canabinoide.
[076] Uma variedade de terpenos e terpenoides também foi identificada em extratos de Cannabis, incluindo monoterpenos, monoterpenoides, sesquiterpenos e sesquiterpenoides.
Por exemplo, os terpenos e terpenoides seguintes foram identificados em extratos de Cannabis: Aloaromadendreno, hexanoato de alila, benzaldeído, (Z)-a-cis-bergamoteno, (Z)-a-trans- bergamoteno, β-bisabolol, epi-α-bisabolol, β-bisaboleno, borneol (canfol), cis-γ -bisaboleno, acetato de bomeol (acetato de bomila), α-cadineno, canfeno, cânfora, cis-carveol, cariofileno (β-cariofileno), α-humuleno (α-cariofileno), γ- cadineno, Δ-3-careno, óxido de cariofileno, 1,8-cineol, citral A, citral B, cinameldeído, α-copaeno (aglaieno), γ-curcumeno, β-cimeno, p-cimeno, β- elemeno, γ-elemeno, decadienoato de etila, etil maltol, propionato de etila, etilvanilina, eucaliptol, α-eudesmol, β-eudesmol, γ-eudesmol, eugenol, cis-β- farneseno ((Z)-β-farneseno), trans-α-farneseno, trans-β-farneseno, trans-γ- bisaboleno, fenchona, fenchol (norbomanol, β-fenchol), geraniol, α-guaieno, guaiol, gurjuneno, antranilato de metila, salicilato de metila, 2-metil-4- heptanona, 3-metil-4-heptanona, acetato de hexila, ipsdienol, acetato de isoamila, lemenol, limoneno, d-limoneno (limoneno), linolool (álcool linalílico, β- linolool), α-longipineno, mentol, γ-muuroleno, mirceno (β-mirceno), nerolidol, trans-nerolidol, nerol, β-ocimeno (cis-ocimeno), acetato de octila, α-felandreno, fitol, α-pineno (2-pineno), β-pineno, pulegona, sabineno, cis-sabineno hidratado (cis-tujanol), β-selineno, α-selineno, γ-terpineno, terpinoleno (isoterpina), terpineol (α-terpineol), terpineol-4-ol, α-terpineno (terpileno), α-tujeno (origaneno), vanilina, viridifloreno (ledeno), e α-ilange.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais destes terpenos e/ou terpenoides, por exemplo, a fração de terpeno pode compreender 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais destes compostos.
Em algumas modalidades, a fração de terpeno compreende todos os compostos de terpeno e terpenoide acima.
[077] Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis pode compreender um ou mais de β-mirceno, α-terpineno, linalol, α-felandreno, canfeno, terpinoleno, p-cimeno, 1,8-cineol, β-cariofileno, d-limoneno, γ-terpineno, α- pineno, guaiol, gurjuneno, β-ocimeno, β-pineno, γ-cadineno, óxido de cariofileno, nerolidol e β-farneseno. Por exemplo, o extrato de Cannabis pode compreender um, dois, três, quatro, cinco ou mais destes terpenos/terpenoides. Cada um destes terpenoides pode estar ausente ou pode estar presente em uma quantidade na faixa de 0,001% a 50% em peso da fração de terpeno.
[078] Em algumas modalidades, a fração de terpeno compreende pelo menos um de β-mirceno, α-terpineno, linalol, α-felandreno, canfeno, terpinoleno, p-cimeno, 1,8-cineol, β-cariofileno, d-limoneno, γ-terpineno, α- pineno e guaiol, especialmente pelo menos dois, pelo menos três ou pelo menos quatro destes terpenos/terpenoides.
[079] Em algumas modalidades, a fração de terpeno compreende pelo menos um de β-mirceno, α-terpineno, linalol, α-felandreno, canfeno, terpinoleno, p-cimeno, 1,8-cineol e β-cariofileno, especialmente pelo menos dois, pelo menos três ou pelo menos quatro destes terpenos/terpenoides.
[080] Em algumas modalidades, a fração de terpeno compreende pelo menos um de β-mirceno, α-terpineno, linalol e α-felandreno, especialmente dois, três ou quatro destes terpenos. Em algumas modalidades a fração de terpeno compreende todos de β-mirceno, α-terpineno, linalol e α-felandreno.
[081] Em algumas modalidades, a fração de terpeno compreende pelo menos uma das combinações β-mirceno e α-terpineno; β-mirceno e linalol; β- mirceno e α-felandreno; α-terpineno e linalol; α-terpineno e α-felandreno; linalol e α-felandreno; β-mirceno, α-terpineno e linalol; β-mirceno, α-terpineno e α-felandreno; β-mirceno, linalol e α-felandreno; α-terpineno, linalol e α- felandreno; e β-mirceno, α-terpineno, linalol e α-felandreno ou qualquer uma das combinações acima com um ou mais terpenos/terpenoides selecionados a partir de canfeno, terpinoleno, p-cimeno, 1,8-cineol e β-cariofileno.
[082] Em algumas modalidades, terpenos ou terpenoides específicos podem estar ausentes, ou presentes em quantidades não detectáveis (por exemplo, menos do que cerca de 0,001% em peso do analito).
[083] A identidade e quantidades de terpenos e/ou terpenoides obtidos por extração de uma planta de Cannabis podem ser determinadas por métodos conhecidos na técnica, incluindo cromatografia gasosa (GC). Tipicamente, o perfil de uma fração de canabinoide e uma fração de terpeno de um extrato de Cannabis são determinados separadamente usando diferentes técnicas analíticas.
[084] A composição farmacêutica compreende THC, CBD e uma fração de terpeno. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica consiste em um extrato de Cannabis e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tal como um carreador. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um extrato de Cannabis ao qual foi adicionado um ou mais de THC, CBD, terpenos e/ou terpenoides. A adição de compostos pode ser para compensar quanto a variações naturais nas quantidades relativas de certos compostos sendo expressos na planta de Cannabis ou pode ser para aumentar a atividade de um ou mais compostos de canabinoide, terpeno ou terpenoide presentes no extrato ou para fornecer a quantidade desejada do composto que é adicionado. Terpenos e/ou terpenoides podem ser adicionados para ajustar seu teor na composição farmacêutica para compensar quanto à perda durante um processo de extração ou para fornecer um teor de terpeno/terpenoide não natural desejado na composição farmacêutica. Os compostos adicionados podem ser versões sintéticas dos compostos desejados, eles podem ser compostos purificados obtidos a partir de outros extratos de Cannabis ou a partir de outros extratos de plantas, ou eles podem ser adicionados combinando-se dois ou mais extratos de Cannabis.
[085] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica opcionalmente compreende um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is). O excipiente pode ser um carreador, diluente, adjuvante, ou outro excipiente, ou qualquer combinação dos mesmos, e “farmaceuticamente aceitável” significando que eles são compatíveis com os outros princípios da composição farmacêutica e não são deletérios a um paciente após ou a seguir da administração. As composições farmacêuticas podem ser formuladas, por exemplo, utilizando-se veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejada (por exemplo, excipientes, aglutinantes, preservantes, estabilizadores, flavorizantes, etc.) de acordo com técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica (Vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins). O carreador farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer carreador incluído na Farmacopeia dos Estados Unidos/Formulário Nacional (USP/NF), na Farmacopeia Britânica (BP), na Farmacopeia Europeia (EP), ou na Farmacopeia Japonesa (JP). Em algumas modalidades, o excipiente pode ser não natural (por exemplo, sinteticamente produzido).
[086] A composição farmacêutica inclui aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo oro-mucosa tal como bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
[087] Os princípios da composição farmacêutica podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, e em tal forma podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas ou seringas cheias, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo).
[088] Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária das mesmas podem compreender princípios convencionais em proporções convencionais, com ou sem princípio(s) ativo(s) adicional(is), e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada dos princípios ativos proporcional à faixa de dosagem diária intencionada a ser utilizada.
[089] Para preparar as composições farmacêuticas descritas na presente invenção, carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispensáveis. Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservantes, agentes desintegrantes de comprimido, ou um material encapsulante.
[090] Carreadores adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau, e semelhantes. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos, e pastilhas expectorantes podem ser usados como formas sólidas adequadas para administração oral.
[091] Preparações na forma líquida incluem soluções, dispersões, suspensões, e emulsões, por exemplo, água ou soluções de propileno glicol aquosas ou em óleos tais como óleos vegetais. Por exemplo, preparações líquidas para injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução de polietilenoglicol aquosa. Preparações líquidas são preferidas para modalidades envolvendo a administração sublingual.
[092] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração sublingual ou bucal. Tipicamente, uma composição farmacêutica sublingual ou bucal é um líquido; entretanto, qualquer outra forma de dosagem adequada conhecida na técnica pode ser utilizada incluindo aerossóis, pastilhas expectorantes, pastilhas, películas, espumas, pastas e comprimidos dissolúveis.
[093] Composições farmacêuticas em forma líquida estéril incluem soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires estéreis. O(s) princípio(s) ativo(s) podem ser colocados em suspensão em um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos.
[094] Outras preparações na forma líquida incluem aquelas preparadas combinando-se o extrato de Cannabis com um ou mais óleos naturalmente derivados (por exemplo, um óleo essencial) ou ceras. Um “óleo essencial” é um óleo derivado por extração (por exemplo, extração de vapor, ou contatando-se o material da planta com um dissolvente para extração) ou prensagem, que contém principalmente componentes hidrofóbicos, e geralmente fragrantes, do material da planta. Óleos e ceras naturalmente derivados adequados incluem Óleo de gergelim, Óleo de oliva, Óleo essencial de arnica, Óleo essencial de lavanda, Óleo essencial de lavanda, Óleo essencial de olíbano, Óleo essencial de capim-limão, Óleo essencial de folha de canela, Óleo essencial de Alecrim Cineol, Óleo essencial de Alecrim, Óleo essencial de bergamota, Óleo essencial de mirra, Óleo essencial de sálvia, Óleo de coco, Cera de abelha e Óleo de cânhamo.
[095] As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção em bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentadas em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de volume pequeno ou em recipientes de doses múltiplas opcionalmente com um preservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o princípio ativo pode estar na forma de pó, obtida por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização a partir de solução, para a constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, isenta de pirogênio, antes do uso.
[096] Formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões injetáveis estéreis, e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis. Elas devem ser estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento e podem ser preservadas contra oxidação e a ação contaminante de microrganismos tais como bactérias ou fungos.
[097] O solvente ou meio de dispersão para a solução ou dispersão injetável pode conter qualquer um dos sistemas solventes ou carreadores convencionais, e pode conter, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietilenoglicol líquido, e semelhantes), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais.
[098] Formas farmacêuticas adequadas para uso injetável podem ser liberadas por qualquer via apropriada incluindo injeção ou infusão intravenosa, intramuscular, intracerebral, intratecal, epidural.
[099] Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando-se os princípios ativos na quantidade necessária no carreador apropriado com vários outros princípios tais como aqueles enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização. Geralmente, dispersões são preparadas incorporando- se os vários princípios ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros princípios necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, métodos preferidos de preparação são secagem a vácuo ou liofilização de uma suspensão previamente estéril do princípio ativo mais quaisquer princípios desejados adicionais.
[0100] Para administração oral, o(s) princípio(s) ativo(s) podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias e semelhantes.
[0101] A quantidade de princípio(s) ativo(s) em uma composição farmacêutica terapeuticamente útil deve ser suficiente de modo que uma dosagem adequada seja obtida. Consequentemente, o(s) princípio(s) ativo(s) são preferivelmente fornecidos em uma quantidade eficaz.
[0102] Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e semelhantes também podem conter os componentes como listado daqui em diante: um aglutinante tal como goma, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante tal como sacarose, lactose ou sacarina pode ser adicionado ou um agente flavorizante tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou flavorizante de cereja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além de materiais do tipo acima, um carreador líquido.
[0103] Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outro modo modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com goma- laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o(s) princípio(s) ativo(s), sacarose como um agente adoçante, metil e propilparabenos como preservantes, um corante e flavorizante tal como sabor de cereja ou laranja. Certamente, qualquer material usado em preparar qualquer forma unitária de dosagem deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades utilizadas. Além disso, o(s) princípio(s) ativo(s) podem ser incorporados em preparações e formulações de liberação sustentada, incluindo aquelas que permitem a liberação específica do peptídeo ativo a regiões específicas do intestino.
[0104] Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o(s) princípio(s) ativo(s) em água e adicionando-se corantes, flavorizantes, agentes estabilizantes e espessantes adequados, conforme desejado. Suspensões aquosas podem ser fabricadas dispersando-se o(s) princípio(s) ativo(s) finamente dividido(s) em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
[0105] Carreadores e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo de absorção e semelhantes.
[0106] Também estão incluídas preparações de forma sólida que são intencionadas a serem convertidas, imediatamente antes do uso, a preparações de forma líquida para administração oral e/ou sublingual. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do(s) princípio(s) ativo(s), corantes, flavorizantes, estabilizadores,
tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e semelhantes.
[0107] Para a administração tópica à epiderme o(s) princípio(s) ativo(s) podem ser formulados como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterá um ou mais agentes emulsificadores, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes.
[0108] Formulações adequadas para administração tópica na boca (administração oro-mucosa por exemplo, sublingual ou bucal) incluem qualquer formulação líquida descrita na presente invenção, preferivelmente formulações líquidas com uma viscosidade adequada para administração por gotejador ou seringa; pastilhas expectorantes compreendendo princípio(s) ativo(s) em uma base flavorizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o(s) princípio(s) ativo(s) em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o(s) princípio(s) ativo(s) em um carreador líquido adequado.
[0109] Para administração à cavidade nasal, soluções ou suspensões podem ser aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um gotejador, pipeta ou pulverização. As formulações podem ser fornecidas em forma de dose única ou múltipla. No último caso de um gotejador ou pipeta, esta pode ser obtida pelo paciente que administra um volume predeterminado, apropriado da solução ou suspensão.
[0110] No caso de uma pulverização, isto pode ser obtido por exemplo por meio de uma bomba de atomização e pulverização medidas. Para tais pulverizações, princípio(s) ativo(s) podem ser encapsulados com ciclodextrinas, ou formulados com outros agentes esperados aumentar a liberação e a retenção na mucosa nasal.
[0111] A administração ao trato respiratório pode ser obtida por meio de uma formulação aerossol em que o(s) princípio(s) ativo(s) são fornecidos em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC) por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado.
[0112] O aerossol pode conter também convenientemente um surfactante. A dose de fármaco pode ser controlada por fornecimento de uma válvula de medição.
[0113] Alternativamente, o(s) princípio(s) ativo(s) podem ser fornecidos na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do(s) princípio(s) ativo(s) em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). A composição farmacêutica como um pó pode ser apresentada em forma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou embalagens blister das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[0114] Em formulações intencionadas para administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, a composição farmacêutica pode ter um tamanho de partícula pequeno por exemplo da ordem de 5 a 10 mícron ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo por micronização.
[0115] Quando desejado, formulações adaptadas para fornecer liberação sustentada do(s) princípio(s) ativo(s) podem ser utilizadas.
[0116] A composição farmacêutica pode ser preparada na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a composição é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do(s) princípio(s) ativo(s). A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas de preparação, tais como comprimidos, cápsulas, e pós embalados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou pastilha expectorante por si só, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um destes na forma embalada.
[0117] Composições farmacêuticas para administração parenteral também podem ser fornecidas em forma de dosagem unitária para a facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como usado na presente invenção se refere a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para os pacientes a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o excipiente farmacêutico necessário. As especificações para as formas de dosagem unitária são prescritas por e diretamente dependentes de (a) as únicas características do(s) princípio(s) ativo(s) e o efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição de um tal princípio ativo para o tratamento de pacientes vivos tendo uma condição doente em que a saúde corporal é prejudicada.
[0118] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um outro princípio ativo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um outro princípio ativo exceto um canabinoide e/ou terpeno. Qualquer princípio ativo adicional adequado pode ser usado contanto que a atividade do princípio ativo, THC, CBD e a fração de terpeno não sejam diminuídas quando combinadas. Em algumas modalidades, o princípio ativo adicional é um fármaco analgésico ou antinociceptivo ou um antagonista opioide. Em algumas modalidades, o fármaco analgésico ou antinociceptivo é um fármaco analgésico ou antinociceptivo não opioide. Fármacos analgésicos ou antinociceptivos não opioides adequados incluem inibidores de FAAH (tal como paracetamol), fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) (tal como ibuprofeno, aspirina e naproxeno), inibidores de COX-2 (tal como refecoxibe, celecoxibe e etoricoxibe), antidepressivos (tal como amitriptilina, duloxetina, hidroxizina, prometazina, carisoprodol, tripelenamina, clomipramina, amitriptilina), analgésicos adjuvantes (tal como nefopam, orfenadrina, pregabalina, ciclobenzaprina, hicosina), anticonvulsivantes (tal como carbamazepina, gabapentina), antagonistas de NMDA não opioides (tal como piritamida e flupiritina), estimulantes (tal como metilfenidato, cafeína, efedrina, dextroanfetamina, metanfetamina, pseudoefedrina, fenilefrina e cocaína), e combinações dos mesmos. Antagonistas opioides incluem naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, levalorfano, samidorfano, ciprodima, naltrindol, norbinaltorfimina, J-113,397, AT-076 e combinações dos mesmos.
[0119] Em algumas modalidades, o princípio ativo adicional é um opioide. Estas modalidades podem ser úteis durante as fases iniciais de tratamento, ou durante a fase de redução gradual da terapia. Opioides adequados incluem opioides de morfinano e opioides de não-morfinano, por exemplo, oxicodona, hidrocodona, oximorfona, morfina, codeína, fentanila, buprenorfina, tramadol, petidina, e combinações dos mesmos. A composição farmacêutica pode compreender um opioide em uma quantidade eficaz, ou em uma quantidade subclínica.
[0120] A prática da presente invenção emprega, a menos que de outro modo indicado, técnicas farmacêuticas, veterinárias e médicas convencionais dentro da habilidade da técnica. Tais técnicas são bem conhecidas ao técnico no assunto, e são completamente explicadas na literatura. Métodos de tratamento
[0121] A presente invenção fornece um método para tratar dor, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica da invenção.
[0122] Qualquer composição farmacêutica descrita na presente invenção pode ser usada neste método.
[0123] Em algumas modalidades, o método é para tratar dor crônica. Dor crônica inclui qualquer dor que necessite de tratamento por um período maior do que 1 mês, por exemplo, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 1 ano ou mais.
[0124] Em algumas modalidades, o método é para tratar dor que não é associada com câncer ou terapia do câncer (algumas vezes referida como dor não oncológica).
[0125] Em algumas modalidades, o método é para tratar dor não oncológica crônica.
[0126] Os métodos serão entendidos como tratamento da dor associada com a atividade do sistema de endocanabinoide ou a atividade de qualquer um dos receptores de canabinoide, incluindo CB1 e/ou CB2.
[0127] A dor tratada nos presentes métodos pode ser dor nociceptiva, dor psicogênica e/ou dor neuropática. A dor nociceptiva é associada com o estímulo de terminações nervosas sensoriais (ou nociceptores). A dor psicogênica é associada com fatores psicológicos que resultam em um transtorno de dor (frequentemente diagnosticado quando outras causas físicas para dor são descartadas). A dor neuropática é associada com dano ou mal funcionamento do sistema nervoso periférico (SNP) ou sistema nervoso central (SNC). Os extratos de Cannabis da invenção contêm compostos que agem em diferentes receptores de endocanabinoide, e, portanto, acredita-se que várias modalidades da composição farmacêutica da invenção podem ser usadas no tratamento de todas as formas de dor.
[0128] Em algumas modalidades, a dosagem de THC administrado ao indivíduo pode ser de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg por dia, por exemplo, de cerca de 10 mg a cerca de 90 mg, cerca de 30 mg a cerca de 60 mg ou cerca de 50 mg por dia.
[0129] Em algumas modalidades, a dosagem de CBD administrado ao indivíduo pode ser de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg por dia, por exemplo, de cerca de 10 mg a cerca de 90 mg, cerca de 30 mg a cerca de 60 mg ou cerca de 50 mg por dia.
[0130] A dosagem da fração de terpeno tipicamente será cerca de 0,01% em peso a cerca de 20% em peso ou cerca de 0,1% em peso a cerca de 6% em peso com base na quantidade de THC ou CBD, seja qual for a maior.
[0131] A quantidade eficaz da composição farmacêutica da invenção pode ser mantida constante por todo o regime de dosagem, ou ela pode ser alterada dependendo dos sintomas do indivíduo. Em algumas modalidades, o método compreende ainda uma etapa de titular a dose da composição farmacêutica para um indivíduo individual.
[0132] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada 1, 2, 3, 4 ou mais vezes por dia.
[0133] O método pode compreender administrar mais do que uma composição farmacêutica da presente invenção ao paciente em necessidade do mesmo. Por exemplo, em algumas circunstâncias, é preferido a administração de uma composição farmacêutica alta em THC (ou rica em THC) e uma composição farmacêutica alta em CBD (ou rica em CBD) ao paciente. Estas composições farmacêuticas podem ser administradas em uma ordem alternada e separadas por um período de tempo. Por exemplo, a administração de formulações ricas em THC e ricas em CBD pode ser em dias alternados, sequências alternadas de dias, ou alternando de uma formulação rica em THC antes de um período de sono (por exemplo, à noite) para uma formulação rica em CBD depois de um período de sono (por exemplo, de manhã).
[0134] Formulações ricas em THC incluem aquelas sendo substancialmente livres de CBD (por exemplo, menos do que cerca de 0,001% em peso) e aquelas onde a razão de THC:CBD é maior do que 2:1, por exemplo, pelo menos 2,5:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou 10:1. Em algumas modalidades, a formulação rica em THC compreende um extrato de Cannabis compreendendo THC como canabinoide primário e uma fração de terpeno.
[0135] Formulações ricas em CBD incluem aquelas sendo substancialmente livres de THC (por exemplo, menos do que cerca de 0,001% em peso) e aquelas onde a razão de CBD:THC é maior do que 2:1, por exemplo, pelo menos 2,5:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou 10:1. Em algumas modalidades, a formulação rica em THC compreende um extrato de Cannabis compreendendo CBD como canabinoide primário e uma fração de terpeno.
[0136] Os métodos da invenção podem envolver o regime de dosagem seguinte: (1) administração de uma quantidade eficaz de uma formulação rica em THC precedendo um período de sono do indivíduo, seguido por (2) administração de uma quantidade eficaz de uma formulação rica em CBD após um período de sono do indivíduo; e opcionalmente (3) administração de uma quantidade eficaz de uma outra formulação rica em THC para o controle de dor irruptiva.
[0137] O método pode compreender também administrar qualquer um do(s) princípio(s) ativo(s) adicionais descritos acima incluindo qualquer um dos fármacos analgésicos e/ou antinociceptivos opioides e não-opioides descritos acima. Este princípio ativo adicional pode ser administrado simultaneamente, separadamente ou consecutivamente com composições farmacêuticas da invenção. Por simultaneamente significa que cada um da composição farmacêutica e do outro princípio ativo é administrado ao mesmo tempo na mesma composição farmacêutica. Por separadamente significa que cada um da composição farmacêutica e do outro princípio ativo é administrado ao mesmo tempo em diferentes composições farmacêuticas e opcionalmente por diferentes vias de administração. Por consecutivamente significa que cada um da composição farmacêutica e do outro princípio ativo é administrado separadamente e pode ser em tempos diferentes. Tipicamente, quando a composição farmacêutica e o outro princípio ativo são administrados consecutivamente, eles são administrados dentro de 24 horas, ou dentro de 12, 8, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1 hora(s) um do outro. A composição farmacêutica pode ser administrada antes ou depois do outro princípio ativo. Além disso, a via de administração para a composição farmacêutica e o outro princípio ativo pode ser a mesma ou diferente.
[0138] A composição farmacêutica pode ser administrada por qualquer via de administração adequada.
[0139] A presente invenção também fornece o uso de um ou mais de (a) THC, (b) CBD e (c) um extrato de Cannabis na fabricação de um medicamento para tratar dor não oncológica crônica, em que o medicamento compreende THC, CBD e uma fração de terpeno. O extrato de Cannabis compreende pelo menos a fração de terpeno obtida por extração de uma planta de Cannabis. Em algumas modalidades, o extrato de Cannabis também compreende THC e CBD; entretanto, onde um ou ambos destes canabinoides estão ausentes do extrato de Cannabis usado na fabricação do medicamento, eles podem ser adicionados a partir de uma outra fonte, por exemplo, a partir de uma fonte sintética ou a partir de um ou mais extratos de Cannabis adicionais. O extrato de Cannabis pode ser obtido por qualquer um dos métodos descritos acima.
[0140] Também fornecida é uma composição farmacêutica compreendendo THC, CBD e uma fração de terpeno obtida por extração de uma planta de Cannabis para tratar dor não oncológica crônica.
[0141] Consequentemente, também é descrito na presente invenção um agente analgésico e/ou antinociceptivo compreendendo uma composição farmacêutica da invenção. O agente analgésico e/ou antinociceptivo pode compreender qualquer composição farmacêutica descrita na presente invenção em uma quantidade eficaz para tratar dor. O agente analgésico e/ou antinociceptivo pode, portanto, compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de THC, CBD e a fração de terpeno.
[0142] A presente invenção fornece ainda um kit compreendendo em partes separadas: (A) THC e (B) CBD, em que pelo menos uma das partes (a) e/ou (b) compreende ainda uma fração de terpeno obtida a partir da extração de uma planta de Cannabis.
[0143] A presente invenção fornece ainda um kit compreendendo em partes separadas: (a) uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica rica em THC da invenção, e (b) uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica rica em CBD da invenção. Exemplo(s)
[0144] A invenção será descrita ainda por via de exemplo(s) não limitante(s). Será entendido aos técnicos no assunto que muitas modificações podem ser feias sem divergir do espírito e escopo da invenção. Exemplo 1 - Preparação da formulação oral
[0145] Cápsulas orais foram preparadas a partir de extratos de Cannabis obtidos por extração de uma planta de Cannabis com etanol, seguido por remoção do dissolvente para extração por aquecimento a vácuo. Isto resultou em um grânulo sólido, que foi dividido em cápsulas tendo a constituição descrita na Tabela 1. Tabela 1. Cápsulas oralmente biodisponíveis Princípio Quantidade por cápsula THC1 50 mg CBD1 50 mg Excipiente(s) qs 150 mg Notas: (1) O THC e CBD são obtidos a partir da extração de uma planta de Cannabis e cada canabinoide compreende até cerca de 6% em peso de uma fração de terpeno do processo de extração. Exemplo 2 - A efetividade de Cannabis medicinal em um regime de redução rápida de dose de opioide para pacientes com dor não oncológica crônica
[0146] Vinte (20) pacientes com dor não oncológica crônica em um regime de medicação opioide estável de dose diária equivalente à morfina de >60 mg por mais do que 12 meses são inscritos em um estudo de Fase II, duplo cego, randomizado, controlado por placebo.
[0147] Estes pacientes são administrados com as cápsulas do Exemplo 1 uma vez ao dia, além de sua terapia com opioide. A dosagem de opioide é reduzida durante um período de 10 semanas em 10% em peso por semana. Este período de tratamento é seguido por um período de acompanhamento de 6 semanas onde os pacientes são administrados nem com canabinoide ou terapia com opioide.
[0148] Entre outros objetivos, este estudo fornece dados que suportam o uso de terapia com canabinoide para tratar dor crônica não oncológica. Isto é avaliado durante as revisões antes do começo do teste e nas Semanas 5, 10 e 16 do estudo. Estas revisões incluem:
• Acompanhamento do cronograma – uso de álcool e tabaco nos 30 dias precedentes, • Funcionamento psicossocial auto-relatado usando: o Questionário de auto-eficácia da dor (PSEQ), o Escala de catastrofização da dor (PCS), o K10 (Escala de distress psicológico de Kessler), o DASS21 (Escala de classificação de depressão, ansiedade e estresse, 21 questões), e/ou o ATOP Versão 7.
[0149] Os dados coletados durante estas revisões programadas avaliam os objetivos seguintes: a. Mudança na analgesia por opioide (OMEDD) a partir do valor de referência em 5 semanas, 10 semanas, e 16 semanas (%). b. Número de semanas até que a redução da dose escalonada fosse parada. c. Retenção no regime de redução de dose em 5 semanas e 10 semanas. d. Contagens de dor auto-relatada (Breve Inventário da Dor) - diariamente. e. Características do paciente em valor de referência, 5, 10, e 16 semanas: f. Questionário de auto-eficácia da dor (PSEQ) g. Escala de catastrofização da dor (PCS) h. K10 (Escala de distress psicológico de Kessler), i. DASS21 (Escala de classificação de depressão, ansiedade e estresse, 21 questões), j. ATOP (Perfil do Resultado do Tratamento Australiano, versão 7), k. Perfis de urina de metabólitos de canabinoide (THC e seu metabólito primário (THC-COOH) e CBD e seu metabólito primário (ácido CBD-7-oico)) (tomado semanalmente). l. Eventos adversos durante o período de tratamento. Isto é avaliado por uma Lista de Verificação de Eventos Adversos de autorrelato administrada por um clínico durante a avaliação.
[0150] Cada um dos objetivos a. a j. avalia a eficácia de analgesia/antinocicepção da formulação. Exemplo 3 – Modelos de camundongo para o tratamento de dor neuropática
[0151] As composições farmacêuticas da invenção são testadas em um modelo de camundongo estabelecido para o tratamento da dor, por exemplo, vide WO2012/160358, os conteúdos do qual são inteiramente incorporados na presente invenção a título de referência. Outros modelos animais adequados para vários tipos de dor são revisados no documento: National Research Council (US) Committee on Recognition and Alleviation of Pain in Laboratory Animals. Recognition and Alleviation of Pain in Laboratory Animals. Washington (DC): National Academies Press (US); 2009. A, Models of Pain, os conteúdos do qual são inteiramente incorporados na presente invenção a título de referência.
[0152] Canabidiol (CBD) é usado como controle positivo visto que estudos prévios demonstraram resultados positivos nos modelos animais de dor usados neste exemplo.
[0153] As formulações são administradas oralmente ou por gavagem intraperitoneal (i.p.).
[0154] Camundongos CD-1 machos (35 a 40g) são alojados sob iluminação controlada (ciclo de luz:escuridão de 12:12 h; luz em 06,00 h) e condições ambientais (temperatura ambiente 20 a 22° C, umidade 55 a 60%) por pelo menos 1 semana antes do começo dos experimentos. Comida para camundongo e água de torneira estão disponíveis à vontade. Todos os esforços são feitos para minimizar o sofrimento do animal e para reduzir o número de animais usados.
[0155] O teste comportamental é realizado antes da cirurgia para estabelecer um valor de referência para comparação com valores pós-cirúrgicos.
[0156] Camundongos são anestesiados com pentobarbital sódico (60 mg/kg i.p.). A pata traseira direita é imobilizada em uma posição lateral e levemente elevada. Incisão é feita no nível da coxa média usando o fêmur como um ponto de referência. O nervo ciático é exposto no nível da coxa média distal à trifurcação e liberado do tecido conjuntivo; as três ramificações periféricas (nervos surais, peroneais comuns, e tibiais) do nervo ciático são expostas sem estirar as estruturas nervosas.
[0157] Tanto os nervos tibiais quanto peroneais comuns são ligados e conduzidos juntos. Uma pinça microcirúrgica com pontas curvas é delicadamente colocada abaixo dor nervos tibiais e peroneais comuns para deslizar um fio (por exemplo, seda 5.0, Ethicon, Johnson, e Johnson Intl, Brussels, Belgium ou similar) em torno dos nervos. Uma ligação apertada de ambos os nervos é realizada. O nervo sural é cuidadosamente preservado evitando-se qualquer estiramento do nervo ou contato do nervo com ferramentas cirúrgicas. Músculo e pele são fechados em duas camadas distintas com suturas (por exemplo, seca 5.0, ou similar).
[0158] Os camundongos operados de forma simulada passaram pela operação, mas as manipulações dos nervos foram omitidas.
[0159] Hiperalgesia térmica de longa duração, intensa e reproduzível e comportamentos semelhantes a alodinia mecânica são mensuráveis no território cutâneo do nervo sural não lesionado.
[0160] Um grupo de camundongos é submetido a um procedimento simulado para serve como um grupo de controle. O procedimento simulado consistiu na mesma cirurgia sem ligação e transecção dos nervos.
[0161] Os grupos de camundongos (n=1 a 16) são divididos como segue, cada formulação é testada com um grupo separado de camundongos:
i) Camundongos de controle naive; ii) Camundongos operados de forma simulada tratados com veículo; iii) Camundongos operados de forma simulada tratados com canabinoide; iv) Camundongos SNI tratados com veículo; v) Camundongos SNI tratados com formulação da invenção. As formulações foram dosadas diariamente.
[0162] Alodinia mecânica é medida usando-se Dynamic Plantar Anesthesiometer (Ugo Basile, Varese, Italy). Os camundongos são deixados se moverem livremente em um dos dois compartimentos do cercado posicionado na superfície de malha metálica. Os camundongos são adaptados ao ambiente de teste antes que quaisquer medições fossem tomadas. Depois disto, o estímulo mecânico é liberado à superfície plantar da pata traseira do camundongo a partir de baixo do chão da câmara de teste por um dispositivo de teste automático. Um bastão de aço (2 mm) é empurrado com força eletrônica ascendente (0 a 30g em 10 s). Quando o animal retirou sua pata traseira, o estímulo mecânico foi automaticamente retirado e a força registrada até o mais próximo de 0,1g.
[0163] A hiperalgesia térmica é avaliada usando-se um Plantar Test Apparatus (Ugo Basile, Varese, Italy). No dia do experimento, cada animal é colocado em uma gaiola plástica (22 cm x 17 cm x 14 cm; comprimento x largura x altura) com um chão de vidro. Depois de um período de habituação de 60 min, a superfície plantar da pata traseira é exposta a um feixe de calor radiante (tal como de uma lâmpada infravermelha) através do chão de vidro. Uma célula fotoelétrica detecta a luz refletida da pata e desliga a fonte de calor quando o movimento da pata interrompe a luz refletida. A latência de retirada da pata é automaticamente exibida até o mais próximo de 0,1 s; o tempo de corte é 20 s de modo a impedir dano tecidual.
[0164] Respostas para sensibilidade térmica e mecânica são expressas como latência de retirada da pata térmica (PWL) em segundos e limiar de retirada da pata mecânica (PWT) em gramas.
[0165] Cada camundongo serve como seu próprio controle, as respostas sendo medidas antes e depois dos procedimentos cirúrgicos. PWL e PWT são quantificados por um observador cego ao tratamento.
[0166] Os dados comportamentais e moleculares são calculados como média ± S.E.M. ANOVA, seguido por teste de Student-Neuman-Keuls post hoc. Estes dados são usados para determinar a significância estatística entre os grupos. P<0,01 é considerado estatisticamente significativo. Exemplo 4 - Preparação da formulação oro-mucosa
[0167] A composição líquida compreendendo 10 mg/mL de THC e 10 mg/mL de CBD foi preparada a partir de extratos de Cannabis obtidos por extração de uma planta de Cannabis com etanol, seguido por remoção de dissolvente para extração por aquecimento a vácuo. O extrato foi solubilizado em óleo de oliva. Se necessário, THC e/ou CBD ou um ou mais terpenos/terpenoides podem ser adicionados à composição para fornecer a dosagem desejada.
[0168] A composição foi embalada em seringas pré-cheias contendo as dosagens desejadas. Exemplo 5 - Efetividade da liberação oro-mucosa da composição de Canabinoide
[0169] Nove (9) pacientes com dor não oncológica crônica em um regime de medicação opioide estável de dose diária equivalente à morfina de >60 mg por mais do que 12 meses são inscritos no estudo.
[0170] Estes pacientes são administrados com a formulação líquida do Exemplo 4 diluída conforme necessário, além de sua terapia com opioide de acordo com o regime de dosagem abaixo. Todas as doses são divididas e administradas de manhã e à noite. Os pacientes devem monitorar seu uso de opioide durante o período de estudo. Regime de dosagem
[0171] Estágio 1: Participantes recebem uma dose única de composição contendo 2,5 mg de THC e 2,5 mg de CBD seguido por um período de lavagem de 7 dias.
[0172] Estágio 2: Participantes recebem uma dose única de composição contendo 2,5 mg de THC e 2,5 mg de CBD seguido por uma farinha com alto teor de gordura. Os participantes recebem uma dose diária total de uma composição compreendendo 5 mg de THC e 5 mg de CBD para administração durante a semana seguinte.
[0173] Estágio 3: Participantes recebem uma dose diária total de uma composição compreendendo 10 mg de THC e 10 mg de CBD para administração durante a semana seguinte.
[0174] Estágio 4: Participantes recebem uma dose diária total de uma composição compreendendo 15 mg de THC e 15 mg de CBD para administração durante os 7 dias seguintes.
[0175] Estágio 5: Participantes recebem uma dose única de composição contendo 25 mg de THC e 25 mg de CBD seguido por um período de lavagem de 7 dias.
[0176] A duração do estudo é 36 dias.
[0177] Além de explorar os efeitos dos canabinoides medicinais e taxas de retenção, este estudo também investiga a eficácia da terapia em melhorar os resultados da saúde mental dos pacientes, bem-estar e cognição e os efeitos de uma dieta com alto teor de gordura.
[0178] Além dos parâmetros farmacocinéticos e de segurança monitorados, os parâmetros de efeito monitorados incluem: • Breve Inventário da Dor (BPI) • Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse - 21 questões (DASS-21) • Índice de Severidade da Insônia (ISI) modificado • Actigrafia – Latência de Início do Sono (SOL), Despertar Depois do Início do Sono (WASO), Tempo de Sono Total (TST) e Eficiência do Sono (SE) • Diário do sono – tempo de sono total (sTST), tempo para adormecer (sSOL), número de despertares (sWASO), qualidade do sono (escala sQual de 5 pontos), sensação revigorada ao acordar (escala sFRESH de 5 pontos, classificação da energia diurna/humor/funcionamento) • Uso de medicação opioide autorrelatado
[0179] Cada um dos objetivos acima avalia a eficácia da composição farmacêutica da invenção e o último ponto avaliará a redução no uso de opioides durante o período de estudo.
Claims (26)
1. Agente analgésico ou antinociceptivo, caracterizado pelo fato de que compreende Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) e uma fração de terpeno obtida por extração de uma planta de Cannabis.
2. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão de THC:CBD é cerca de 10:1 a cerca de 1:10.
3. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a razão de THC:CBD é cerca de 0,8:1 a cerca de 1:1,2.
4. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a razão de THC:CBD é 2:1 ou mais.
5. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a razão de THC:CBD é 1:2 ou mais.
6. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o THC está presente em uma quantidade de cerca de 15% em peso a cerca de 85% em peso.
7. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o THC está presente em uma quantidade de cerca de 15% em peso a cerca de 40% em peso.
8. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5, caracterizado pelo fato de que o CBD está presente em uma quantidade de cerca de 15% em peso a cerca de 60% em peso.
9. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o CBD está presente em uma quantidade de cerca de 15% em peso a cerca de 40% em peso.
10. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a quantidade total de THC e CBD está presente na faixa de cerca de 30% em peso a cerca de 99% em peso.
11. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o agente é enriquecido em um ou outro de THC e CBD.
12. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ou ambos de Canabicromeno (CBC) e Canabigerol (CBG).
13. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a fração de terpeno está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso do agente.
14. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a fração de terpeno compreende um ou mais de β-mirceno, α-terpineno, linalol, α-felandreno, canfeno, terpinoleno, p-cimeno, 1,8-cineol, β-cariofileno, d-limoneno, γ-terpineno, α-pineno, guaiol, gurjuneno, β-ocimeno, β-pineno, γ-cadineno, óxido de cariofileno, nerolidol e β-farneseno.
15. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a fração de terpeno compreende um ou mais de β-mirceno, α-terpineno, linalol, α-felandreno, canfeno, terpinoleno, p-cimeno, 1,8-cineol e β-cariofileno.
16. Agente analgésico ou antinociceptivo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a fração de terpeno compreende um ou mais de β-mirceno, α-terpineno, linalol e α-felandreno.
17. Método de tratamento de dor, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz da composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a dor é dor nociceptiva, dor psicogênica ou dor neuropática.
19. Método de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada de acordo com o seguinte regime de dosagem: (1) administração de uma quantidade eficaz de um extrato de Cannabis compreendendo THC como canabinoide primário e uma fração de terpeno precedendo um período de sono do indivíduo, seguido por (2) administração de uma quantidade eficaz de um extrato de Cannabis compreendendo CBD como canabinoide primário e uma fração de terpeno após um período de sono do indivíduo.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que, na etapa 1, a razão de THC:CBD é maior do que 2:1.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a razão de THC:CBD é 2,5:1 a 10:1.
22. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que, na etapa 2, a razão de CBD:THC é maior do que 2:1.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a razão de CBD:THC é 2,5:1 a 10:1.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar uma quantidade eficaz de um agente analgésico ou antinociceptivo definido na reivindicação 1 compreendendo THC e CBD em uma razão de THC:CBD de 2:1 ou mais para controlar dor irruptiva.
25. Uso de um ou mais de (a) um extrato de Cannabis; (b) THC e (c) CBD, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar dor,
em que o medicamento compreende THC, CBD e uma fração de terpeno obtida por extração de uma planta de Cannabis.
26. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende em partes separadas: (a) uma quantidade eficaz da composição farmacêutica definida na reivindicação 1 compreendendo THC como canabinoide primário; e (b) uma quantidade eficaz da composição farmacêutica definida na reivindicação 1 compreendendo CBD como canabinoide primário.
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