BR112020017023A2 - terapêutica à base de cannabis e método de uso - Google Patents
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Abstract
TERAPÊUTICA À BASE DE CANNABIS E MÉTODO DE USO.
A presente revelação está relacionada às terapêuticas à base de canabinoide, e ao seu uso no tratamento de dor, por exemplo, dor crônica. A presente revelação também está relacionada às terapêuticas à base de canabinoide, e ao seu uso no tratamento de dependência de opioides.
Description
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório Nº 62/634.547, depositado em 23 de fevereiro de 2018, cujo pedido é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
[002] Há uma necessidade na técnica por métodos e composições para gerenciar dor, por exemplo, dor crônica. Há também uma necessidade na técnica por métodos e composições para o tratamento de dependência de opióides.
[003] São reveladas nesse relatório descritivo composições farmacêuticas que compreendem: tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD) em uma proporção de THC:CBD de 1:1,5 a 3:1 por peso; e um ou mais terpenos. Em algumas modalidades, a proporção de THC:CBD é de 1,5:1 a 2:1. Em algumas modalidades, a proporção de THC:CBD é cerca de 1,5:1.
[004] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 15-20 mg de tetrahidrocanabinol (THC) por dose. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende 10-12 mg de canabidiol (CBD).
[005] Em algumas modalidades, os (um ou mais) terpenos compreendem B-mirceno, B-cariofileno, ocimeno, a-pineno, a- humuleno, linalol, p-cimeno, canfeno, cis-nerolidol, terpinoleno, isopulegol, óxido de cariofileno, 3-limoneno, geraniol, guaiol, a-bisabolol, 3-careno, B-pineno, Y- terpineno, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, em que os (um ou mais) terpenos compreendem B-mirceno, fB-
cariofileno, ocimeno, a-pineno e a-humuleno.
[006] Em algumas modalidades, os (um ou mais) terpenos compreendem fB-mirceno, e em que a composição farmacêutica compreende 30-60 mg de B-mirceno por dose.
[007] Em algumas modalidades, os (um ou mais) terpenos compreendem B-cariofileno, e em que a composição farmacêutica compreende 2,5-5 mg de B-cariofileno por dose.
[008] Em algumas modalidades, os (um ou mais) terpenos compreendem ocimeno, e em que a composição farmacêutica compreende 2,3-4,7 mg de ocimeno por dose.
[009] Em algumas modalidades, os (um ou mais) terpenos compreendem a-pineno e em que a composição farmacêutica compreende 1,1-2,1 mg de a-pineno por dose.
[010] Em algumas modalidades, os (um ou mais) terpenos compreendem a-humuleno, e em que a composição farmacêutica compreende 0,8-1,6 mg de a-humuleno por dose.
[011] Em algumas modalidades, os (um ou mais) terpenos compreendem B-mirceno, B-cariofileno, ocimeno, a-pineno e a- humuleno; e em que a composição farmacêutica compreende cerca de 30-60 mg do B-miceno, cerca de 2,5-5 mg do B-cariofileno, cerca de 2,3-4,7 mg do ocimeno, cerca de 1,1-2,1 mg do a- pineno e cerca de 0,8-1,6 mg do a-humuleno por dose.
[012] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um líquido, uma pílula, uma cápsula de gel, um líquido vaporizável, um sólido vaporizável, uma pomada ou unguúento transdérmico ou um emplastro transdérmico.
[013] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um líquido. Em algumas modalidades, o líquido compreende ácido cítrico, agave-azul, glicerina, um ou mais óleos Lorann, corante alimentício, ou uma combinação destes.
[014] Em algumas modalidades, o líquido compreende: cerca de 1% a 7% p/p de ácido cítrico; cerca de 40% a 49% p/p de agave-azul; cerca de 40% a 49% p/p de glicerina; cerca de 0,1% a 1,5 % p/p de óleos Lorann; cerca de 0,01 a 0,4% de corante alimentício; ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o líquido compreende: cerca de 3-5% p/p de ácido cítrico; cerca de 45-49% p/p de agave-azul; cerca de 45-49% pP/p de glicerina; cerca de 0,7-0,9% p/p de óleos Lorann; e cerca de 0,1-0,3% de corante alimentício.
[015] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para uso no tratamento de dependência de opióides.
[016] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para uso no tratamento de dor.
[017] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para uso no tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.
[018] Também são revelados nesse relatório descritivo métodos de tratamento de dependência de opióides, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais canabinóides a um indivíduo necessitado. A composição farmacêutica pode ser qualquer composição farmacêutica revelada nesse relatório descritivo.
[019] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada a cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 horas.
[020] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada a cada 6, 8 ou 12 horas.
[021] Em algumas modalidades, o uso de opióides pelos indivíduos diminui por pelo menos 50% dentro de 5 semanas do início do tratamento, como determinado por equivalência de morfina de opióides usada.
[022] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesse relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. Caso um termo incorporado por referência conflite com um termo aqui definido, esse relatório descritivo deve predominar.
[023] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada seguinte que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e nos desenhos que a acompanham, dos quais:
[024] As Fig. la e lb ilustram contagens semanais de pílulas em forma de tabela (Fig. la) e em forma de gráfico com análise de regressão (Fig. lb).
[025] As Fig. 2a e 2b ilustram contagens semanais de Pílulas em equivalentes de morfina em forma de tabela (Fig. 2a) e forma de gráfico com análise de regressão (Fig. 2b).
[026] À presente revelação está relacionada às terapêuticas e, mais especialmente, ao uso de terapêuticas à base de canabinóide, para uso no tratamento daqueles conhecidos por terem dor crônica. Em alguns casos, a dor crônica pode ter sido tratada com o uso de opióides. A presente revelação também está relacionada às terapêuticas à base de canabinóide para uso no tratamento de dependência de opióides.
Introdução
[027] Nos Estados Unidos, o custo total anual estimado dos gastos de saúde relacionados à dor é de aproximadamente seiscentos bilhões de dólares e talvez esse valor seja ainda maior em nações na União Européia (EU). Essa estimativa inclui os custos reais relacionados à assistência médica, bem como às perdas econômicas que contribuem para aproximadamente metade desses custos. As perdas econômicas incluem invalidez reivindicada, perda de produtividade e perda de rendimentos. A assistência médica, incluindo tempo do médico, hospitalização, procedimentos cirúrgicos, testagem diagnóstica e medicamentos prescritos, contribui para os custos associados ao tratamento de dor, bem como os custos associados aos efeitos adversos associados à sua utilização. Infelizmente, um dos efeitos adversos associados à prescrição de analgésicos é a morte. As mortes por overdose secundárias à prescrição de opióides foram cinco vezes maiores em 2016 do que em 1999 e as vendas desses medicamentos controlados quadruplicaram. Dito isso, o número de mortes em consequência da prescrição de opióides permaneceu relativamente estável em aproximadamente 14.000 a 16.000 mortes por ano. Muito do aumento da mortalidade relacionada ao consumo de opióides é causado pela elevação rápida naquelas associadas ao uso de opióides sintéticos. Nos Estados Unidos, em estados com programas de maconha medicinal ou tanto de maconha medicinal quanto recreativa em funcionamento, há uma taxa de mortalidade média anual por overdose de opióides 24,8% menor (IC95%, -37,5% a -9,5%: P = 0,003), comparados com estados sem leis de maconha medicinal.
[028] A abordagem da crise de opióides nos Estados Unidos levou à realização de diversos estudos usando terapia à base de canábis como um meio alternativo do gerenciamento de dor crônica e dor relacionada ao câncer. Apesar de os Nabiximóis não pareceren ser estatisticamente superiores quando comparados com placebo no controle de dor em pacientes com câncer, há outros experimentos randomizados controlados por placebo que demonstram a eficácia da utilização de canábis para o controle da dor. Há também evidência significante de que existe uma interação canábis-opióide que resulta em controle aumentado da dor. Todos os estudos até hoje usavam escalas de dor ou resultados de entrevistas com pacientes para determinar o sucesso ou fracasso da intervenção com canábis.
[029] Um grupo de médicos no estado de Nevada, Estados Unidos, foi autorizado a cultivar, produzir e vender produtos relacionados à canábis e recentemente realizou dois experimentos de fase II efetuados usando um xarope à base de goiaba com uma proporção de THC:CBD de 2:1 e em uma proporção de 1:1 contendo somente o xarope à base de goiaba flavorizado. Cada dose de xarope continha 10 mg/ml tanto de delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) quanto de canabidiol (CBD) ou 20 mg de THC e 10 mg de CBD. Como uma prova de conceito, pacientes em cada grupo com uma história de pelo menos 3 anos de uso crônico de opióides foram incluídos em um estudo de braço único com o desfecho sendo uma redução de 30% de consumo de opióide, determinada por contagem semanal de pílulas. Vinte e três dos 25 pacientes reduziram seu consumo de opióide por mais do que 50%. Isso fornece uma base objetiva para avaliar o potencial da canábis para reduzir o consumo de opióides por todo os Estados Unidos.
[030] Os efeitos medicinais benéficos reivindicados associados ao consumo de canábis são bem diversos e de longa duração. Em 1889, alguns desses benefícios foram descritos primeiro na literatura médica pelo Dr. E.A. Birch. Das reivindicações feitas, as mais estudadas são em pacientes com esclerose múltipla, na qual um efeito benéfico sobre a espasticidade muscular e dor é bem documentado, mas não necessariamente tão consistentemente quanto seria desejável. Também foi demonstrado que a canábis é eficaz no tratamento de convulsões, anorexia, dor crônica, e náuseas e vômitos que estão associados à quimioterapia. Há alguma evidência de que canabidióis possuem um efeito terapêutico em inflamação, dor crônica, diabetes, câncer e doenças neurodegenerativas.
[031] Para compreender a base subjacente para o uso de canabinóides no tratamento de dor crônica, é imperativo compreender seus mecanismos de ação prováveis. A canábis contém pelo menos 63 canabinóides, mas dois são os mais bem compreendidos — e estudados. O primeiro, delta-9- tetrahidrocanabinol (THC), é responsável pelos efeitos psicoativos que são amplamente associados à canábis. O outro componente ativo principal, canabidiol (CBD), não possui efeito psicoativo associado ao seu consumo, mas acredita-se que forneça efeitos antineoplásicos, analgésicos e antineurolépticos “pela literatura. Embora ambos os canabinóides estejam presentes em cada planta, as interações com o sistema receptor endocanabinóide cerebral são bem diferentes. CBD se liga como um antagonista ao receptor canabinóide CBl, mas a ligação entre THC e o mesmo receptor é pelo menos 100 vezes mais forte. CBD também antagoniza a ação sobre o receptor canabinóide acoplado à proteína G GPR55, que supostamente é responsável pelas diferentes ações neuromodulatórias que o receptor CBl. Reivindicações dos efeitos subjetivos associados à ingestão de canábis incluem melhora do humor; relaxamento; e sensibilidade aumentada. Por outro lado, a ingestão de THC foi associada a efeitos adversos — indesejáveis como, por exemplo, agitação; transtorno do pânico; depressão e até mesmo psicose.
[032] Canabinóides possuem um efeito sobre sistemas serotonérgicos, incluindo aumento da produção cerebral de 5- hidroxitriptamina (5-HT), serotonina, diminuindo, ao mesmo tempo, sua captação no nível de sinapse. Foi verificado que THC possui ações antagonistas dopaminérgicas que podem contribuir para seu perfil benéfico em relação ao controle da dor.
[033] Outros — fitocanabinóides como, por exemplo, canabicromeno (CBC), canabigerol (CBG), bem como diversos terpenóides, provavelmente contribiem para seu efeito analgésico. CBC e CBG possuem efeitos antiinflamatórios e analgésicos significantes em relação e além daqueles associados com THC. Foi demonstrado que B-cariofileno é um agonista CB2 seletivo e outros terpenos como, por exemplo, linalol e a-Pineno, possuem efeitos analgésicos e antiinflamatórios, respectivamente. Mirceno, por outro lado, demonstrou ter efeitos analgésicos mediados por uma ação do
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