BR112021011279A2 - Tratamento da síndrome de deleção 22q11.2 com canabidiol - Google Patents
Tratamento da síndrome de deleção 22q11.2 com canabidiol Download PDFInfo
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Abstract
tratamento da síndrome de deleção 22q11.2 com canabidio. a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de um ou mais sintomas comportamentais (por exemplo, ansiedade) da síndrome de deleção 22q11.2 em um indivíduo ao administrar, por exemplo, de forma transdérmica, uma quantidade eficaz de canabidiol (cbd) ao indivíduo em que um ou mais sintomas comportamentais da síndrome de deleção 22q11.2 são tratados no indivíduo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATA- MENTO DA SÍNDROME DE DELEÇÃO 22Q11.2 COM CANABIDIOL".
[0001] Referência cruzada a pedidos relacionados
[0002] Este pedido reivindica o benefício e prioridade do Pedido de Patente provisório Norte-americano No. 62/779,591 depositado em 14 de dezembro de 2018 e Pedido de Patente provisório Norte-americano No. 62/895,279 depositado em 03 de setembro de 2019. Os teores de cada um são incorporados no presente documento em sua totalidade.
[0003] Campo da tecnologia
[0004] A presente invenção se refere aos métodos de tratamento de um ou mais sintomas comportamentais (por exemplo, ansiedade) da síndrome de deleção 22q11.2 em um indivíduo ao administrar uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) no indivíduo em que um ou mais sintomas comportamentais da síndrome de deleção 22q11.2 são trata- dos no indivíduo.
[0005] Histórico
[0006] Canabinoides são uma classe de compostos químicos en- contrados na planta Cannabis. Os dois canabinoides primários contidos na Cannabis são canabidiol ou CBD, e ∆9-tetraidrocanabinol ou THC. CBD carece dos efeitos psicoativos do THC. Os estudos mostraram que CBD pode ser usado para tratar distúrbios tais como epilepsia, artrite e câncer.
[0007] A síndrome de deleção 22q11.2 é causada por uma micro- deleção hemizigótica do cromossomo 22. A deleção do cromossomo 22 acontece próximo ao meio do cromossomo em uma localização de- signada como q11.2. A deleção resulta no fraco desenvolvimento de vários sistemas corporais. Os sintomas associados com a síndrome de deleção 22q11.2 variam tanto no número de sintomas que estão pre- sentes em um humano que sofre da síndrome de deleção 22q11.2 quanto na gravidade de cada sintoma. As características neuropsiquiá- tricas e fenotípicas proeminentes incluem defeitos cardíacos, baixa fun- ção do sistema imune (que pode levar a infecções recorrentes), uma fenda palatina, complicações relacionadas a baixos níveis de cálcio no sangue, e desenvolvimento atrasado com ambos os problemas emoci- onais e comportamentais, deficiência cognitiva, ansiedade, TDAH e de- senvolvimento da psicose no final da adolescência ou início da vida adulta.
[0008] As crianças com síndrome de deleção 22q11.2 podem ter atrasos no desenvolvimento, que podem incluir atraso na fala, cresci- mento e dificuldades de aprendizagem. “Later in life, they are at an in- creased risk of developing mental illnesses such as schizophrenia, de- pression, anxiety, and bipolar disorder.” (Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, 22q11.2 deletion syndrome, https://ghr.nlm.nih.gov/condition/22q112-deletion-syndrome.)
[0009] Sumário
[0010] A presente invenção se refere a um método de tratamento de um ou mais sintomas comportamentais da síndrome de deleção 22q11.2 em um indivíduo. O método inclui administrar uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) no indivíduo em que um ou mais sintomas comportamentais da síndrome de deleção 22q11.2 são tratados no in- divíduo. A administração de CBD inclui administrar de forma transdér- mica ou oral.
[0011] Em algumas modalidades, o CBD é (-)- CBD. A quantidade eficaz de CBD pode estar entre cerca de 50 mg até cerca de 1000 mg diária. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD é iniciada em cerca de 50 mg diária e titulada para cima até cerca de 500 mg diária dose ou cerca de 1000 mg diária. A quantidade eficaz de CBD pode ser iniciada em cerca de 50 mg diária e titulada para cima até cerca de 250 mg diária. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD é iniciada em 250 mg diária. A quantidade eficaz de CBD pode ser inici- ada em 500 mg diária. Em algumas modalidades, a dose de 500 mg diária e a dose de 1000 mg diária é administrada aos pacientes que pesam mais do que 35 kg. O CBD pode ser administrado em uma dose única diária ou em duas doses diárias. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD pode ser de 390 mg em doses diárias dividi- das.
[0012] O CBD pode ser formulado como um gel ou um óleo. Em algumas modalidades, o CBD é formulado como um gel de alta perme- ação. O gel pode conter entre 1% (p/p) de CBD a 7,5% (p/p) de CBD. Em algumas modalidades, o gel contém 4,2% (p/p) de CBD. Em algu- mas modalidades, o gel contém 7,5% (p/p) de CBD.
[0013] Em algumas modalidades, a preparação transdérmica pode ser um creme, uma pomada ou um unguento. O CBD pode ser liberado através de uma bandagem, compressa ou adesivo.
[0014] Aliviar um ou mais sintomas comportamentais da síndrome de deleção 22q11.2 pode incluir tratar ou aliviar a ansiedade geral. A ansiedade é o sintoma que cuidadores de crianças com síndrome de deleção 22q11.2 dizem ser o mais problemático e o tratamento desejado para aliviar a ansiedade, o qual pode melhorar a qualidade de vida como um todo.
[0015] Outros sintomas que podem ser aliviados incluem psicose, distúrbios de humor, problemas emocionais e comportamentais e/ou distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção (TDAH).
[0016] O CBD pode ser administrado transdermicamente na parte superior do braço e ombro do indivíduo. Em algumas modalidades, O CBD é administrado transdermicamente na coxa ou costas do indivíduo.
[0017] O CBD pode ser CBD sintético. O CBD pode ser CBD puri- ficado. O CBD pode ser botanicamente derivado.
[0018] Em algumas modalidades, administrar transdermicamente uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) pode reduzir uma intensi- dade de pelo menos um evento adverso ou efeito colateral relativo à administração oral de CBD. Pelo menos um evento adverso ou efeito colateral pode ser um evento adverso gastrointestinal (GI). Pelo menos um evento adverso ou efeito colateral pode ser a função hepática. Em algumas modalidades, pelo menos um evento adverso é sonolência. Em algumas modalidades, a frequência e intensidade da sonolência é reduzida como um evento adverso.
[0019] Breve Descrição dos desenhos
[0020] A FIG. 1 é um diagrama Venn mostrando as características comportamentais comuns de ASD, FXS e 22qDS, de acordo com uma modalidade ilustrativa da tecnologia.
[0021] Descrição detalhada
[0022] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" se refere a mitigar, melhorar, atenuar ou aliviar pelo menos um sintoma (tal como um sintoma comportamental) de uma condição, doença ou distúrbio em um indivíduo, tal como um humano, ou a me- lhora de uma medição determinável associada com uma condição, do- ença ou distúrbio.
[0023] Conforme usado no presente documento, o termo “eficácia clínica” se refere à capacidade de produzir um efeito desejado em hu- manos conforme mostrado através do teste clínico da Food and Drug Administration (FDA), ou qualquer órgão competente estrangeiro.
[0024] Conforme usado no presente documento, o termo “canabi- diol” ou “CBD” se refere a canabidiol; profármacos de canabidiol; deri- vados farmaceuticamente aceitáveis de canabidiol, incluindo sais farma- ceuticamente aceitáveis de canabidiol, profármacos de canabidiol e de- rivados de canabidiol. O CBD inclui 2-[3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclo- hexen-1-il]-5-pentil-1,3-benzenodiol assim como sais farmaceutica-
mente aceitáveis, solvatos, metabólitos (por exemplo, metabólitos cutâ- neos), e precursores metabólicos dos mesmos. A síntese de CBD é des- crita, por exemplo, em Petilka et al., Helv. Chim. Acta, 52:1102 (1969) e em Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc., 87:3273 (1965), que são aqui incorporadas a título de referência.
[0025] Conforme usado no presente documento, o termo “adminis- trar transdermicamente” se refere a colocar o CBD em contato com a pele do paciente ou indivíduo sob condições eficazes para que o CBD penetre na pele.
[0026] O produto farmacêutico ZYN002 é um gel de canabidiol (CBD) transdérmico. O CBD é o canabinoide não eufórico primário na planta Cannabis sativa L. O CBD contido dentro de ZYN002 é um ingre- diente farmacêutico ativo (IFA) produzido farmaceuticamente que é qui- micamente idêntico ao CBD presente na Cannabis.
[0027] Cannabis tem baixa afinidade pelos receptores de CB1 e CB2, e CBD produz múltiplos efeitos, incluindo bloqueio do transportador nucleosídico equilibrativo, o receptor da proteína G órfão GPR 55, e o potencial receptor transitório do canal de anquirina tipo 1, e regula os efeitos intracelulares do cálcio. A influência de CBD nesses alvos, cada um dos quais é conhecido por ter um papel na excitabilidade neuronal, é a base científica para o seu potencial antiepilético. A expectativa de uma ampla margem de segurança nos humanos foi encontrada nos re- sultados de estudos bem controlados nos quais CBD exibiu alta tolera- bilidade em vários modos de administração.
[0028] ZYN002 está sendo desenvolvido como um gel transdér- mico, claro para prover liberação controlada, consistente de canabidiol (CBD) com uma dosagem diária em duas vezes (a cada 12 horas [Q12 H]). Já que CBD é virtualmente insolúvel em água, etanol e propi- leno glicol são usados como agentes solubilizantes e dietileno glicol mo-
noetil éter (nome comercial: Transcutol® HP) é usado como um melho- rador de permeação.
[0029] A síndrome de deleção 22q11.2 (também referida como 22qDS) é causada por uma microdeleção hemizigótica do cromossomo
22. A deleção do cromossomo 22 acontece próximo ao meio do cromos- somo em uma localização designada como q11.2. A deleção resulta no fraco desenvolvimento de vários sistemas corporais. Os sintomas mais comuns da síndrome de deleção 22q11.2 são defeitos cardíacos (74% dos indivíduos), anormalidades com o desenvolvimento do palato (69% dos indivíduos), traços faciais característicos (face alongada, olhos amendoados, nariz largo e orelhas pequenas), dificuldades no aprendi- zado (70-90% dos indivíduos) incluindo atraso significativo no desenvol- vimento de linguagem (70% terão vocabulário mínimo aos 24 meses de idade), e problemas no sistema imune.
[0030] A síndrome de deleção 22q11.2 é a síndrome de deleção mais comum (ainda subdiagnosticada) afetando 1 em 2,000 a 1 em 4,000 nascidos vivos. Aproximadamente 50 genes são afetados resul- tando em efeitos nos sistemas corporais múltiplos. 22q11.1DS é her- dado como dominante autossômico porém 90-95% dos casos são es- pontâneos (McDonald-McGinn et al, “22q11.2 deletion syndrome” Nat Rev Dis Primers;1:15071.doi:10.1038/nrdp.2015.71, 2015). Os pacien- tes geralmente abrigam uma deleção hemizigótica de 1,5 a 3 Mb no cromossomo 22q11.2, resultando em proteína 1 T-Box patognomônica (TBX1), proteína adaptadora CRKL e/ou haplo-insuficiência da proteína quinase 1 ativada por mitogênio (MAPK1).
[0031] As apresentações clínicas de 22qDS são altamente variáveis dentro e entre as famílias, mesmo em gêmeos idênticos. Cada paciente apresenta o seu próprio perfil único de sintomas e sinais. Do sexo mas- culino e feminino são igualmente afetados. Filhos mais velhos e adultos não diagnosticados muitas vezes só são verificados devido a problemas de comportamento ou desempenho escolar. Em alguns casos, os adul- tos são diagnosticados apenas quando eles têm um filho afetado. Mais de 180 traços clínicos foram descritos em associação com 22qDS, ne- nhum deles em isolamento é considerado patognomônico para a condi- ção (Koczkowska et al, “Genomic findings in patients with clinical suspi- cion of 22q11.2 deletion syndrome” Journal Appl Genetics 2017 58:93- 98).
[0032] Os problemas médicos mais comuns incluem defeitos cardí- acos congênitos (primariamente anormalidades conotruncais tal como tetralogia de Fallot), anormalidades faciais e palatais, imunodeficiência e hipocalcemia. Existe uma faixa muito ampla na gravidade destes efei- tos desde riscos de vida a muito mínimos ou sintomáticos e não diag- nosticados. O perfil neurocognitivo é altamente variável (tanto inter- e intra-individual). Tipicamente, os atrasos prematuros motores (hipoto- nia) e a fala e os atrasos de língua são evidentes. A maioria dos paci- entes caem em uma faixa QI de 70 a 84. Esses pacientes também estão em um risco aumentado de desenvolver TDHA, transtorno do espectro do autismo (TEA), ansiedade e transtornos de humor assim como trans- tornos psicóticos e esquizofrenia. Este fenótipo de comportamento/psi- quiátrico complexo muda ao longo das idades particularmente com o risco de desenvolvimento de esquizofrenia (Swillen, “Developmental Trajectories in 22q11.2 deletion” Am J Med Genet C Semin Med Genet June 2015).
[0033] Em crianças, os atrasos de desenvolvimento são comuns, incluindo retardo intelectual suave e/ou incapacidade de aprendizado com uma média de QI 70.
[0034] A presente invenção se refere a um método de tratamento de um ou mais sintomas comportamentais da síndrome de deleção 22q11.2 em um indivíduo ao administrar uma quantidade eficaz de ca-
nabidiol (CBD) ao indivíduo em que um ou mais sintomas comportamen- tais da síndrome de deleção 22q11.2 são tratados no indivíduo. Admi- nistrar a quantidade eficaz de CBD inclui administrar de forma transdér- mica ou oral.
[0035] A presente invenção também se refere a um método de tra- tamento de um humano que sofra da síndrome de deleção 22q11.2 ao administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de canabidiol sin- tético ou purificado ao humano que sofre da síndrome de deleção 22q11.2 para tratar efetivamente a síndrome de deleção 22q11.2 no hu- mano que necessita do mesmo. O canabidiol pode ser administrado de forma transdérmica ou oral.
[0036] CBD tem um efeito modulador no sistema endocanabinoide, efeito agonista nos receptores de serotonina1a e efeito antagonista do receptor GPR55 acoplado à proteína G. A administração transdérmica ou oral de uma quantidade eficaz do gel de CBD pode ser um tratamento eficaz para os fenótipos comportamentais da síndrome de deleção 22q11.2, por exemplo, ansiedade geral.
[0037] A ansiedade em indivíduos pode interromper o desenvolvi- mento e a qualidade de vida dos indivíduos que sofrem da síndrome de deleção 22q11.2 mais do que o QI. A ansiedade, não o QI, pode prever o funcionamento adaptivo dos indivíduos com a síndrome de deleção 22q11.2. Ao controlar a ansiedade em crianças, por exemplo, em cri- anças com seis anos de idade até adolescentes, o desenvolvimento de psicose pode ser impedido ou retardado. Tratar a ansiedade e proble- mas de saúde mental em pacientes com a síndrome de deleção 22q11.2 pode melhorar a qualidade de vida desses indivíduos.
[0038] Outros sintomas que podem ser tratados incluem psicose, transtornos de humor, problemas emocionais e comportamentais e/ou transtorno de hiperatividade/déficit de atenção (TDAH).
[0039] Em algumas modalidades, a liberação transdérmica de ca- nabinoides (por exemplo, CBD) tem benefícios sobre a dosagem oral porque permite que o fármaco seja absorvido através da pele direta- mente na corrente sanguínea. Isto evita o metabolismo do fígado de primeira passagem, potencialmente permitindo baixos níveis de dosa- gem de ingredientes farmacêuticos ativos com biodisponibilidade maior e perfil de segurança melhorado. A liberação transdérmica também evita o trato gastrointestinal, reduzindo a oportunidade de eventos adversos relacionados ao GI e a potencial degradação do CBD em THC pelo ácido gástrico, que pode estar associado com efeitos psicoativos inde- sejados. Além do mais, a liberação transdérmica de CBD reduz a inten- sidade e frequência de eventos adversos relacionados à sonolência, que estão tipicamente presentes na dosagem oral de CBD. A liberação transdérmica de CBD pode evitar eventos adversos na função hepática, que estão tipicamente presentes na dosagem oral de CBD. Em algumas modalidades, administrar transdermicamente uma quantidade eficaz de CBD reduz uma intensidade de pelo menos um evento adverso em cerca de 15% até cerca de 95% em relação a administrar oralmente o CBD.
[0040] O CBD pode estar em uma forma de gel e pode ser produ- zido farmaceuticamente como um gel claro, melhorado por permeação que é designado para prover liberação controlada de fármaco de forma transdérmica ou oral com dosagem de uma ou duas vezes ao dia. O gel de CBD pode estar entre 1% (p/p) de CBD a 7,5% (p/p) de CBD. O gel de CBD pode ter, por exemplo, 4,2% (p/p) de CBD ou 7,5% (p/p) de CBD). O gel de CBD pode ser aplicado topicamente pelo paciente ou cuidador na parte superior do braço ou ombro, costas, coxa ou qualquer combinação dos mesmos. O CBD pode ser aplicado oralmente pelo pa- ciente, cuidador ou uma combinação dos mesmos.
[0041] O gel de CBD pode incluir diluentes e veículos assim como outros excipientes convencionais, tais como agentes umectantes, con- servantes e agentes de suspensão e dispersão.
[0042] O gel de CBD pode incluir um agente solubilizante, um me- lhorador de permeação, um solubilizador, antioxidante, agente agluti- nante, agente espessante, e/ou um modificador de pH. A composição do gel de CBD pode ser, por exemplo, a. canabidiol presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % até cerca de 20% (p/p) da composição; b. um álcool inferior entre 1 e 6 átomos de carbono presentes em uma quantidade de cerca de 15% até cerca de 95% (p/p) da composição; c. um primeiro melhorador de penetração presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % até cerca de 20% (p/p) da composição; e d. água em uma quantidade suficiente para a composição até o total de 100% (p/p). Outras formulações do gel de CBD podem ser encontradas na Publica- ção Internacional No. WO 2010/127033, cujo teor total é incorporado no presente documento a título de referência.
[0043] A quantidade eficaz de CBD pode estar entre cerca de 50 mg até cerca de 1000 mg diária, a qual pode ser administrada em uma dose única diária dose ou dosagem com duas vezes ao dia.
[0044] Exemplo 1: Traços comportamentais comuns do au- tismo, síndrome do X frágil e síndrome de deleção 22q11.2
[0045] Transtorno do espectro do autismo (TEA), síndrome do X frá- gil (SXF), síndrome de deleção 22q11.2 (22qDS) são condições com- plexas de neurodesenvolvimento com sobreposição considerável em simpatologia neuropsicológica e comportamental. Os TEA são caracte- rizados por problemas em comunicação social e interação social, bem como padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses, ou atividades. SXF é uma condição genética rara causada pela expansão da repetição CGG no gene FMR1 (retardo metal X frágil 1) localizado no cromossomo X; sintomas comportamentais podem incluir retrai- mento social, ansiedade, evitação do contato ocular, hipersensibilidade sensorial, ecolalia e o chacoalhar das mãos “hand flapping”. 22qDS é uma das síndromes de microdeleção mais comuns e frequentemente envolve sintomas comportamentais de limitações sociais e dificuldade na manutenção das relações com pares.
[0046] Os déficits sociocomportamentais em TEA e SXF foram atri- buídos à desregulação dos sistemas endocanabinoides, a qual é com- preendida de (1) dois receptores acoplados à proteína G (a) receptor canabinoide tipo 1 (CB1), localizado primariamente no SNC e (b) recep- tor canabinoide tipo 2 (CB2), localizado em múltiplos sistemas ao longo do corpo; e (2) ligantes do tipo cannabis endógenos (endocanabinoides) que se ligam aos receptores de CB1 e modulam a transmissão sináptica ao longo do SNC; os dois melhor descritos são anandamida (AEA) e 2- araquidonoilglicerol (2-AG).
[0047] Canabidiol (CBD) é um canabinoide não eufórico. CBD tem baixa afinidade pelos receptores CB1 e CB2, ainda, os grandes alvos quimiogenômicos sugerem uma ampla polifarmacologia para o CBD, produzindo um amplo espectro de respostas fisiológicas, incluindo o an- tagonismo de GPR55 (um receptor acoplado à proteína G localizado no núcleo caudado e putâmen); agonismo parcial dos receptores 5-HT1A; promoção da liberação intracelular de cálcio e agonismo do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissoma; e modulação alostérica de receptores mu- e delta-opioides.
[0048] Objetivo: O objetivo deste estudo foi conduzir uma retrospec- tiva revisão na literatura em pacientes com TEA, SXF e 22qDS para determinar a natureza e extensão da sobreposição sintomática nestas condições e sugerir um possível papel para o CBD no gerenciamento destes sintomas compartilhados com base em perspectivas de um es- tudo clínico aberto, 12 semanas avaliando a segurança, tolerabilidade e eficácia inicial do CBD transdérmico para o tratamento de sintomas comportamentais e emocionais associados com SXF em crianças/ado- lescentes. (Heussler et al., A phase 1/2, open –label assessment of the safety, tolerability, and efficacy of transdermal cannabidiol (ZYN002) for the treatment of pediatric fragile X syndrome; J. Neurodev Disorder. 2019; 11(1): 16)
[0049] Métodos: uma pesquisa da base de dados PubMed foi con- duzida usando os termos “comportamento”, “sintomas comportamen- tais”, “transtorno do espectro do autismo”, “TEA”, “síndrome do X frágil”, “SXF”, “síndrome de deleção 22q11.2”, “pais”, “cuidadores” e “CBD e tratamento de ansiedade” sem nenhuma restrição na data ou tipo de publicação. Os registros foram analisados quanto à relevância.
[0050] Resultados
[0051] Todas as condições: As manifestações comportamentais mais comuns ao longo de todas as condições são relacionadas à ansi- edade; tais como esquiva social, irritabilidade, déficits de atenção, este- reotipia, comunicação deficiente e falta de resposta social.
[0052] Vide FIG. 1, traços comportamentais comuns de TEA, SXF e 22q11DS.
[0053] ASD: os sintomas relacionados à ansiedade são comuns em pacientes com TEA, com até 84% das crianças experimentando algum grau de ansiedade debilitante; taxas dos transtornos de ansiedade di- agnosticados por médicos variam de 42-55% e podem incluir simples fobias, transtorno generalizado de ansiedade, transtorno de ansiedade de separação, transtorno obsessivo-compulsivo, e fobias sociais. As comorbidades dos transtornos de ansiedade podem ser amplas e estar associadas com comportamentos tais como agressão/irritabilidade e isolamento dos pares de mesma idade. A falta de atenção e hiperativi- dade são frequentemente presentes no transtorno de hiperatividade-dé- ficit de atenção e TEA, e eles são comuns aos seus respectivos critérios diagnósticos. Crianças com TEA que têm incapacidade intelectual grave
([ID] QI<40) mostraram níveis mais altos de sintomas psiquiátricos (an- siedade, humor, sono, síndromes orgânicas estereotipadas) do que aqueles com ID mas sem TEA.
[0054] SXF: Na SXF, as incapacidades cognitivas e sociais graves são mais comuns em homens do que em mulheres. SXF tem geral- mente efeitos profundos na vida dos pacientes (condições de comorbi- dade, deficiência social) assim como seus cuidadores e famílias (saúde mental, ausência da escola/trabalho). A ansiedade e a esquiva social são consideradas traços principais da SXF. A esquiva social foi definida como uma resposta comportamental à ansiedade que surge do medo da interação social; assim, pode-se imaginar a ansiedade como um pre- cipitante de fundação para a esquiva social. A esquiva social abrange comportamentos que podem incluir a busca de isolamento (por exem- plo, ficar no seu quarto para evitar os outros), falta de interação, es- capismo social (por exemplo, escondendo o rosto, se esquivando), e evasão do olhar que distancia o indivíduo de seus pares sociais. A vari- ação na expressão da proteína FMR1 foi ligada aos comportamentos de evitação entre as mulheres com este transtorno. Em um estudo que uti- liza entrevistas dos pais/cuidadores (n=97) de meninos e meninas com SXF para determinar a prevalência de ansiedade (com base nos crité- rios DSM-IV), 82,5% dos participantes tinham pelo menos 1 transtorno de ansiedade, independente do sexo, idade, presença de autismo, ou QI, com os diagnósticos mais comuns sendo fobia específica (59,6%); fobia social (58,3%); mutismo seletivo (25.3%); transtorno generalizado de ansiedade (23,7%); e transtorno obsessivo-compulsivo (23,7%). A presença de ID em pacientes com SXF prejudica a sua capacidade de auto-reportar sintomas de preocupação e medo, aumentando a confi- ança nas observações do cuidador de manifestações comportamentais externas de características de ansiedade, as quais podem incluir qual-
quer uma das seguintes: esquiva social; comportamento nervoso du- rante situações sociais; timidez; rejeição de atividades com demandas sociais; baixo entendimento dos sinais sociais devido à falta de atenção aos rostos, processamento socioemocional, habilidades sociais durante interações interpessoais; medo; comportamentos de escapismo social.
[0055] 22QDS: os diagnósticos comportamentais/psiquiátricos mais comuns em crianças com 22qDS são TDAH, TEA e ansiedade. Um es- tudo colaborativo de grande escala (>1400 participantes com idades en- tre 6-68 anos) reportou TDAH em 37% dentre 6-12 anos de idade e em quase 24% dentre 13-17 anos de idade; TEA aumentou dentre 13-17 anos de idade (25,4%); transtornos de ansiedade foram mais prevalen- tes do que os transtornos de humor em todas as idades, mas especial- mente em crianças e adolescentes com pelo menos 33% dentre 6-17 anos de idade que reportaram transtorno de ansiedade. Até um terço dos pacientes com 22qDS desenvolverá esquizofrenia e transtorno es- quizoafetivo no final da adolescência e início da vida adulta, e mais de 40% dos pacientes tiveram algum tipo de transtorno do espectro esqui- zofrênico depois de 25 anos de idade. Embora esses diagnósticos se- jam reportados em indivíduos com 22qDS, o diagnóstico de TEA é par- ticularmente controverso nesta população e pode estar relacionado com pouco entendimento clínico do fenótipo comportamental típico. A emer- gência dos déficits sociais durante a adolescência pode representar uma principal causa de deficiência em alguns indivíduos com 22qDS; estudos transversais mostram que crianças com 22qDS são isoladas e tímidas e têm incapacidades sociais que podem ser menos preocupan- tes para o indivíduo.
[0056] Papel do CBD: CBD tem diversos efeitos farmacológicos. Com base nos achados a partir de um estudo de ensaio clínico aberto em crianças/adolescentes com SXF (Heussler et al., A phase 1/2, open –label assessment of the safety, tolerability, and efficacy of transdermal cannabidiol (ZYN002) for the treatment of pediatric fragile X syndrome; J. Neurodev Disorder. 2019; 11(1): 16) e uma revisão retrospectiva da literatura, CBD pode melhorar múltiplos sintomas experimentados pelos pacientes com TEA, SXF e 22qDS, e é geralmente bem tolerado em crianças e adultos. Os resultados a partir dos estudos de farmacologia do receptor investigando o possível papel de CBD no tratamento de sin- tomas comportamentais associados com TEA, SXF e 22qDS sugerem (1) um papel no sistema endocanabinoide na regulação dos sistemas comportamentais e (2) a farmacologia de CBD é ampla, continua a ser definida, e pode provar ser benéfica no tratamento de sintomas impor- tantes. Os achados a partir do primeiro ensaio cruzado testando os efei- tos do CBD nos sintomas de ansiedade social em adultos com fobia social encontraram reduções significativas e clinicamente substanciais em ambos os indicadores fisiológicos e cognitivos de ansiedade, que podem se traduzir em efeitos terapêuticos em pacientes com TEA, SXF e 22qDS. Uma série de casos recente proveu evidência inicial de que o CBD pode levar à melhora ampla na sintomatologia de SXF em crian- ças, incluindo sintomas de ansiedade e esquiva social. Um estudo clí- nico de rótulo aberto de 12 semanas avaliou a segurança, tolerabilidade e eficácia inicial do CBD transdérmico para o tratamento de sintomas comportamentais e emocionais associados com SXF em crianças/ado- lescentes e encontrou ambos os efeitos positivos nos sintomas emocio- nais e comportamentais da SXF, incluindo para muitos, um aumento na confiança social que pode ser traduzível para outras populações defini- das.
[0057] Conclusões: Pacientes com TEA, SXF e 22qDS comparti- lham uma constelação de sintomas comportamentais que incluem ansi- edade, levando a buscar o comportamento isolacional (esquiva social), irritabilidade, déficits de atenção, e pouca comunicação. A evidência preliminar mostra que CBD melhora a ansiedade social e manifestações comportamentais associadas sugerindo que o CBD pode provar ser efi- caz no gerenciamento do espectro dos sintomas comportamentais as- sociados com essas condições.
[0058] Exemplo 2: Um estudo de rótulo aberto sobre tolerabili- dade e eficácia do ZYN002 administrado como um gel transdérmico a crianças e adolescentes com síndrome de deleção 22q11.2
[0059] Objetivos: O objetivo primário é avaliar a segurança e tolera- bilidade do ZYN002 administrado como uma formulação em gel trans- dérmico, por até 38 semanas, em pacientes com idades entre 6 a <18 anos, no tratamento da síndrome de deleção 22q11.2 (22qDS). Os ob- jetivos secundários incluem (1) avaliar a eficácia de ZYN002 no trata- mento dos sintomas de 22q11DS e (2) avaliar a exposição no nível plas- mático ao canabidiol (CBD) e tetraidrocanabinol (THC). A identificação dos níveis plasmáticos dos metabólitos de CBD pode ser conduzida como um objetivo exploratório.
[0060] Metodologia: Este é um estudo clínico de rótulo aberto para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do CBD administrado como ZYN002, um gel transdérmico, para o tratamento de pacientes crianças e adolescentes com 22qDS. Os pacientes do sexo masculino e feminino com 22qDS serão tratados no período 1 por 14 semanas com 250 mg e 500mg de CBD (pacientes com ≤ 35k Kg receberão 250 mg de CBD diária; pacientes com > 35Kg receberão 500 mg de CBD diária). Para pacientes com menos de 25% de melhora a partir da linha de base na subescala de irritabilidade ABC-C, o investigador pode aumentar a dose total diária na semana 6 de tratamento. Aproximadamente 20 pacientes homens e mulheres, com idades entre 6 a < 18 anos, receberão ZYN002.
[0061] Durante os procedimentos de rastreio, as seguintes escalas serão administradas:
[0062] Lista de comportamentos atípicos “Aberrant Behavior Chec- klist” (ABC-C)
[0063] Programa-2 de observação diagnóstica de autismo “Autism Diagnostic Observation Schedule®-2” (ADOS®-2) (observação: não é administrado no rastreio caso ele tenha sido administrado 6 meses an- tes e os resultados estão disponíveis)
[0064] Escala de impressão clínica global-severidade “Clinical Glo- bal Impression-Severity” (CGI-S)
[0065] Escala de avaliação do risco de suicídio de Columbia – ver- são infantil “Columbia-Suicide Severity Rating Scale – Children’s ver- sion” (C-SSRS)
[0066] Escala de ansiedade, depressão e humor “Anxiety, Depres- sion and Mood Scale” (ADAMS)
[0067] Pesquisa qualitativa de problemas comportamentais relata- dos por cuidadores “Qualitative Caregiver Reported Behavioral Pro- blems Survey”
[0068] Questionário sobre os hábitos de sono infantil “Children’s Sleep Habits Questionnaire” (CSHQ)
[0069] Escala de rastreio de ansiedade pediátrica revisada “Pedia- tric Anxiety Rating Scale-Revised” (PARS-R)
[0070] Período de tratamento do estudo aberto em 14 semanas e 24 semanas: em seguida ao período de rastreio, os pacientes elegíveis receberão ZYN002 no dia de estudo 1 (visita 2). Deve haver pelo menos 7 dias entre a visita 1 (rastreio) e visita 2 (dia 1).
[0071] Os pacientes e pais/cuidadores serão requisitados para visi- tar a clínica no dia 1/visita 2, semana 6/visita 3, e semana 14/visita 4, para a coleta de: sinais vitais, ECG, revisão da medicação concomi- tante, exame físico e neurológico, testes de gravidez, exame de avalia- ção dermatológico (dia 1) e exame de irritação da pele (visitas 3 e 4),
revisão de eventos adversos (AE), e questionário e finalização da es- cala.
[0072] Os pacientes que completarem a visita 4 e tiverem uma me- lhora de ≥35% na subescala de irritabilidade ABC-C serão deixados continuar para o período 2 por 24 semanas adicionais de tratamento. O período 2 terá visitas adicionais na semana 22/visita 5, semana 30/visita 6 e semana 38/visita 7.
[0073] Os seguintes questionários e escalas serão administrados na visita 2, visita 3, visita 4, visita 5 e visita 7, a menos que seja notada uma exceção:
[0074] ABC-C
[0075] CGI-S
[0076] Melhora da impressão global clínica (CGI-I) (não completada na visita 2, dia 1)
[0077] ADAMS
[0078] C-SSRS
[0079] Pesquisa qualitativa de problemas comportamentais relata- dos por cuidadores (não completada na visita 2)
[0080] Questionário sobre o hábito de sono infantil
[0081] PARS-R
[0082] Monitorização da segurança: a segurança dos pacientes será monitorada em cada visita do estudo usando medidas padroniza- das, incluindo exames físicos e neurológicos, exame de pele nos locais de aplicação para verificar irritação, sinais vitais (incluindo temperatura oral, infravermelha da testa ou temperatura timpânica), ECGs de 12 de- rivações, a C-SSRS, testes de laboratório para segurança e monitoriza- ção de AE.
[0083] Número de pacientes (Planejado): Aproximadamente 20 pa- cientes do sexo masculino e feminino serão inscritos. Os pacientes que prematuramente descontinuaram depois da visita 2 não serão substitu- ídos.
[0084] Selecionar critério de inclusão: crianças e adolescentes do sexo masculino ou feminino com idades entre 6 a <18 anos, no mo- mento do rastreio. Os pacientes devem ter um diagnóstico de 22qDS confirmado por teste genético, com ou sem traços autísticos. Os paci- entes têm um score CGI-S de 4 ou mais na visita de rastreio 2. Os pa- cientes devem ter um score da subescala de irritabilidade ABC-C de 18 ou mais no rastreio e visita 2. Os pacientes com um histórico de trans- tornos convulsivos devem estar recebendo tratamento atualmente com um regime estável de um ou dois AEDs, ou devem estar livres das con- vulsões por um ano caso não estejam recebendo AEDs.
[0085] Período de tratamento: este estudo tem um período de trata- mento de 14 semanas e um período de extensão de 24 semanas, como a seguir:
[0086] Os pacientes que pesam ≤ 35 kg receberão 125 mg de CBD applicados Q12H (± 2 horas); dose total diária de 250 mg de CBD. Cada aplicação consistirá de um sachê de ZYN002 com a concentração de CBD em 4,2%, contendo 2,98 g de gel. Na semana 6, se o paciente tiver menos do que 25% de melhora a partir da linha de base na subescala de irritabilidade ABC-C, o investigador pode aumentar a dose como a seguir:
[0087] Os pacientes que pesam ≤ 35 kg recebendo uma dose total diária dose de 250 mg de CBD podem aumentar para uma dose diária de 500 mg. Cada aplicação consistirá de dois sachês de ZYN002 com concentração de CBD em 4,2%, contendo 2,98 g de gel.
[0088] Os pacientes com > 35 kg receberão 250 mg de CBD aplica- dos Q12H (± 2 horas); dose total diária de 500 mg de CBD. Cada apli- cação consistirá de dois sachês de ZYN002 com concentração de CBD em 4,2%, cada sachê contendo 2,98 g de gel. Na semana 6, se o paci- ente tiver menos de 25% de melhora a partir da linha de base na subes- cala de irritabilidade ABC-C, o investigador pode aumentar a dose como a seguir:
[0089] Pacientes que pesam > 35 kg recebendo uma dose diária de 500 mg de CBD podem aumentar a dose diária para 750 mg. Cada apli- cação consistirá de três sachês de ZYN002 com concentração de CBD em 4,2%, contendo 2,98 de gel.
[0090] Duração do tratamento: os pais/cuidadores aplicarão o fár- maco de estudo duas vezes ao dia por até 24 semanas.
[0091] Métodos estatísticos: a estatística descritiva (média, medi- ana, desvio padrão, mínimo e máximo) para dados contínuos e número (n) e porcentagem (%) para dados categóricos serão apresentados para todos os parâmetros de eficácia e segurança.
[0092] Todas as avaliações de segurança serão sumarizadas nas visitas 3, 4, 5, 6 e 7.
[0093] As avaliações de segurança (real e mudança a partir do ras- treio) retiradas no dia 1 de estudo, as visitas 3, 4, 5, 6 e 7 serão suma- rizadas usando a estatística descritiva e apresentadas pela dose de ma- nutenção.
Claims (15)
1. Método de tratamento de um ou mais sintomas comporta- mentais da síndrome de deleção 22q11.2 em um indivíduo, caracteri- zado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) ao indivíduo em que um ou mais sintomas comportamentais da síndrome de deleção 22q11.2 são tratados no indivíduo.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é ansiedade geral.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é (-)- CBD.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD está entre cerca de 50 mg e cerca de 1000 mg total diária.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é formulado como um gel.
6. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o CBD é formulado como um gel de permeação melho- rada.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é administrado em uma dose única diária.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é administrado em duas doses diárias.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é administrado transdermicamente no braço do indivíduo.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é um CBD sintético.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é derivado botanicamente.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é purificado.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração compreende a administração transdér- mica.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a administração transdérmica de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) reduz uma intensidade de pelo menos um evento adverso relativo ao CBD de administração oral.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que pelo menos um evento adverso é selecionado a partir do grupo consistindo de sonolência, efeitos psicoativos, função hepá- tica, e eventos adversos relacionados a GI.
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