CN115151245A - 包含胰高血糖素样肽1的稳定液体制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供GLP‑1和GLP‑1类似物的稳定液体制剂以及在治疗疾病或病症中使用此类制剂的方法。

Description

包含胰高血糖素样肽1的稳定液体制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年12月4日提交的GB 1917723.7的优先权。
技术领域
本公开涉及GLP-1及其GLP-1类似物的制剂以及使用此类制剂的方法。
背景技术
天然胰高血糖素样肽1(天然GLP-1)是一种37个氨基酸的肽，由肠道的L细胞分泌响应食物摄入。已经发现，它可以刺激胰岛素分泌，从而导致细胞摄取葡萄糖并降低血糖水平(Mojsov,S.,1992)。天然GLP-1易受蛋白水解切割的影响，从而产生两种生物活性肽：GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)NH2。
然而，由于普遍存在的二肽基二肽酶-4(DPP-4)快速代谢降解，这些生物活性肽的半衰期很短(<2分钟)。
ROSE-010(Val8-GLP-1)是一种GLP-1类似物，通过用缬氨酸取代8位的丙氨酸残基，使其对DPP-4介导的切割具有抗性。ROSE-010与天然GLP-1(7-37)肽的序列同一性非常高，是一种有效的受体激动剂。
在临床试验中，ROSE-010已被证明可减少肠易激综合征(IBS)的急性加重(
Figure BDA0003772148610000011
PM等人,2009)。在便秘型IBS(IBS-C)中，ROSE-010延迟胃排空固体；在48小时使用30和100μg的ROSE-010加速结肠运输表明其缓解IBS-C便秘的潜力(Camilleri,M等人,2012)。
然而，ROSE-010在溶液中形成非共价聚集体(Doyle,B.D.等人,2005)，这使得液体制剂的开发具有挑战性。
本文描述了GLP-1和GLP-1类似物(例如ROSE-010)的稳定液体制剂。
发明内容
本文描述了胰高血糖素样肽-1或GLP-1类似物的液体制剂。
在本文所述的某些方面和实施方式中，本公开的液体药物制剂可包含作为GLP-1受体激动剂的GLP-1或GLP-1类似物。本公开提供胰高血糖素样肽-1(GLP-1(7-37))或GLP-1类似物(如ROSE-010)的药物制剂。
在本文所述的其他方面和实施方式中，药物制剂可以是水性的，并且可以包含溶液形式的ROSE-010。本公开的药物制剂可有利地耐受长期贮存。例如，本公开的药物制剂可有利地具有至少三个月或更长的最小稳定保质期。
本公开的药物制剂可有利地承受物理应力，例如冻融、机械应力和/或高温。本公开的药物制剂可适于注射。在本文所述的某些方面和实施方式中，可在预填充注射器中提供药物制剂。在本文所述的其他方面和实施方式中，可在单剂量或多剂量容器中提供药物制剂。
在本文所述的方面和实施方式中，药物制剂可以是水性的，并且可以包含溶液形式的GLP-1或GLP-1类似物，以获得GLP-1或GLP-1类似物的液体药物制剂。
本公开的GLP-1或GLP-1类似物具有例如但不限于SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
GLP-1或GLP-1类似物的示例性实施方式包括生物活性肽GLP-1(7-37)，其包含SEQID NO:2(
Figure BDA0003772148610000021
Figure BDA0003772148610000022
)所示的氨基酸序列。与野生型GLP-1肽相比，本公开的GLP-1类似物可具有一个或多个氨基酸取代。氨基酸取代可包括保守氨基酸取代。氨基酸取代可包括例如氨基酸残基1的修饰、氨基酸残基2的修饰、氨基酸残基15的修饰、氨基酸残基21的修饰、氨基酸残基31的修饰，及其组合。
本公开的GLP-1类似物的示例性实施方式可包括，例如但不限于，不存在C-端甘氨酸残基的GLP-1类似物(
Figure BDA0003772148610000023
本文所述类似物的其他示例性实施方式可包括，例如，那些其中第一氨基酸残基是修饰的组氨酸残基，例如但不限于，L-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸(homohistidine)、α-氟甲基组氨酸或α-甲基组氨酸的类似物。
本文所述类似物的其他示例性实施方式可包括那些其中第二氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、苏氨酸、异亮氨酸或α-甲基-Ala的类似物。在第二位置包含缬氨酸残基而非丙氨酸的ROSE-010肽(
Figure BDA0003772148610000031
)包括在本公开中。C-端甘氨酸残基可从SEQ ID NO:3中缺失，以形成较短的肽(
Figure BDA0003772148610000032
Figure BDA0003772148610000033
)。
本公开的其他GLP-1类似物可包括例如那些在位置15处(参考SEQ ID NO:2)的氨基酸残基为谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸或甘氨酸的GLP-1类似物。
本公开的其他GLP-1类似物可包括例如那些在位置21处(参考SEQ ID NO:2)的氨基酸残基为谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸或甘氨酸的GLP-1类似物。
本公开的进一步的GLP-1类似物可包括例如那些在位置31处(参考SEQ ID NO:2)的氨基酸残基可不存在或为Gly-NH2或Gly-OH的GLP-1类似物。
本公开的GLP-1类似物还可以包括，例如，那些具有本文例示的一个或多个氨基酸取代或SEQ ID NO:3的各种取代物的GLP-1类似物。
本公开的GLP-1和GLP-1类似物可配制为稳定的液体制剂或稳定的液体药物制剂。液体药物制剂可以是水基的(即水性制剂)。
在一个实施方式中，本公开的药物制剂可包含例如GLP-1(7-37)肽(SEQ ID NO:2)或GLP-1(7-36)NH2肽(SEQ ID NO:4)。
在另一个实施方式中，本公开的液体药物制剂可包含例如GLP-1类似物，该GLP-1类似物包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成。
在另一示例性实施方式中，GLP-1类似物包含与SEQ ID NO:3具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％同一性的的氨基酸序列，其中位置2处的氨基酸为缬氨酸。
其他GLP-1类似物描述于美国专利第6583111号，美国专利第8642548号、WO2007/028394和WO91/11457，其全部内容并入本文以供参考。
本公开的液体药物制剂可包含例如，不限于，GLP-1或GLP-1类似物，浓度范围为约10μg/ml至约1mg/ml，浓度范围为约50μg/ml至约750μg/ml，浓度范围为约100μg/ml至约500μg/ml，浓度范围为约200μg/ml至约500μg/ml，浓度为至少300μg/ml±20％，浓度为300μg/ml±20％，浓度为300μg/ml±10％等。
所提供的药物制剂的示例性实施方式是那些包含浓度为(例如)约10μg/ml至约1mg/ml、约50μg/ml至约750μg/ml、约100μg/ml至约500μg/ml、约200μg/ml至约500μg/ml，浓度为至少300μg/ml±10％，浓度为300μg/ml±10％，浓度为至少300μg/ml±20％、浓度为300μg/ml±20％等的ROSE-010肽(SEQ ID NO:3)的药物制剂。
在本文中应理解，在给定制剂中，肽浓度可随时间变化，这取决于它所受到的应力条件。对于0.300mg/ml的初始肽浓度，出于质量控制目的，可考虑在目标范围内±0.05mg/ml(即约±17％)的变化。根据某些条件的要求，可以接受更大的变化。0.300±0.05mg/ml的肽浓度代表，例如，0.250mg/ml至0.350mg/ml的范围。
在本文中应理解，表述“约10μg/ml至约1mg/ml”包括包含在10μg/ml和1mg/ml内并包括10μg/ml和1mg/ml的任何单个值(包括分数)，例如，10μg/ml、15μg/ml、20μg/ml、30μg/ml、40μg/ml、50μg/ml、60μg/ml、70μg/ml、80μg/ml、90μg/ml、100μg/ml、125μg/ml、150μg/ml、175μg/ml、200μg/ml，225μg/ml、250μg/ml、275μg/ml、300μg/ml、325μg/ml、350μg/ml、375μg/ml、400μg/ml、425μg/ml、450μg/ml、475μg/ml、500μg/ml、525μg/ml、550μg/ml、575μg/ml、600μg/ml、625μg/ml、650μg/ml、675μg/ml、700μg/ml、725μg/ml、750μg/ml、775μg/ml、800μg/ml、825μg/ml、850μg/ml、875μg/ml、900μg/ml、925μg/ml、950μg/ml，975μg/ml和1mg/ml等。
在本文中应理解，表述“约10μg/ml至约1mg/ml”还包括包含在约10μg/ml至约1mg/ml内并包括约10μg/ml至约1mg/ml的任何单个子范围(包括分数)，例如，“约110μg/ml至约490μg/ml”、“约205μg/ml至约999μg/ml”、“约225μg/ml至约875μg/ml”、“约200μg/ml至约750μg/ml”等等。
这同样适用于类似的表述，例如但不限于“约200μg/ml至约500μg/ml”、“约100μg/ml至约500μg/ml”和“约50μg/ml至约750μg/ml”等，这些表述包括包含在该值内并包括该值的任何单个值(和分数)以及任何包含在该范围内并包括该范围的单个子范围(和分数)。
根据本公开的一个方面，储备液和制剂含有水。储备液和制剂制备中使用的水类型可符合《欧洲药典》(2014年第8版)的指导，并可包含例如高纯度水、超纯水等。根据本公开的一个实施方式，可使用注射用水制备制剂。
在第一方面，提供一种液体药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物和缓冲剂。
本文所述的缓冲剂可以是单一缓冲剂。本文所述的缓冲剂可适于在哺乳动物体内注射(例如，皮下注射、静脉注射、皮内注射、肌肉注射)。本公开的缓冲剂可以是水基的，并且可以选择，例如，它与活性成分没有不利的相互作用。本公开的缓冲剂可使制剂保持在稳定的pH，尤其是在6.0至8.0的pH范围内，例如在6.0至7.5±0.15的pH范围内，更具体地，在6.5至7.0±0.15的范围内。在示例性实施方式中，pH范围在6.5±0.5至7.0±0.5之间。
在本文中应理解，对于给定制剂，pH可随时间变化，同时保持在可接受范围内。例如，可将批次制剂的pH设置为7.0的初始pH，并且在贮存1个月、3个月和6个月后测得的pH可在6.0到8.0之间变化。
此外，尽管批次制剂的目标pH可设定为7.0±0.5，但6.5±0.5至7.5±0.5之间的pH范围在本文中理解为在本说明书范围内。
除非另有说明，pH测量通常在室温下进行(例如，通常在20至25℃之间，更特别是在22至24℃之间)。本文所述的缓冲剂可包括(例如但不限于)乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氨丁三醇等，及其组合。其他缓冲剂可合适。
在本公开的一些实施方式中，药物制剂可包含例如乙酸盐(例如，乙酸钠)作为缓冲剂。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含例如柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)作为缓冲剂。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含例如组氨酸(例如，组氨酸-HCl)作为缓冲剂。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含例如马来酸盐(例如马来酸钠)作为缓冲剂。
在本文所述的进一步的实施方式中，药物制剂可包含例如磷酸盐作为缓冲剂。磷酸盐缓冲剂的示例性实施方式包括但不限于磷酸钠、磷酸钾、磷酸缓冲盐(PBS)。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含例如琥珀酸盐作为缓冲剂。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含例如酒石酸盐(例如酒石酸钾钠)作为缓冲剂。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含例如氨丁三醇作为缓冲剂。
在本公开的一些实施方式中，缓冲剂的浓度范围可为约1mM至约50mM；约2mM至约20mM；约5mM至约20mM；约5mM至约15mM；约7.5mM至约12.5mM。缓冲剂的浓度可以是，例如，5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM。然而，应理解，缓冲剂的浓度可以根据具体条件的要求更高或更低。
在本文中应理解，表述“约1mM至约50mM”包括包含在1mM和50mM内并包括1mM和50mM的任何单个值(包括分数)，例如，“约1mM至约50mM”包括2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、21mM、22mM、23mM、24mM、25mM、26mM、27mM、28mM、29mM、30mM、31mM、32mM、33mM、34mM、35mM、36mM、37mM、38mM、39mM、40mM、41mM、42mM、43mM、44mM、45mM、46mM、47mM、48mM、49mM和50mM。
在本文中应理解，表述“约1mM至约50mM”还包括包含在“约1mM至约50mM”内并包括“约1mM至约50mM”的任何单个子范围(包括分数)，例如，“约2mM至约50mM”、“约2mM至约49mM”、“约5mM至约50mM”、“约15mM至约40mM”，“约15mM至约20mM”、“约15mM至约30mM”、“约26mM至约30mM”、“约32mM至约49mM”等。
这同样适用于所有类似表述，例如但不限于“约0.5mM至约250mM”、“约5mM至约15mM”、“约7.5mM至约12.5mM”、“约25mM至约75mM”、“约50mM至约150mM”、“约165mM至约275mM”、“约150mM至约300mM”等，其包括包含在该值内并包括该值的任何单个值(包括分数)，以及包含在该范围内并包括该范围的任何单个子范围(包括分数)。
本文所述药物制剂的示例性实施方式可包含，例如但不限于，浓度为约10mM±10％的缓冲剂。
在本文所述的一些实施方式中，药物制剂可包含浓度为10mM±10％的乙酸盐缓冲剂(例如，乙酸钠)。
在本文所述的其他实施方式中，药物制剂可包含浓度为10mM±10％的柠檬酸盐缓冲剂(例如柠檬酸钠)。
在本公开的一些实施方式中，药物制剂可包含浓度为10mM±10％的组氨酸缓冲剂(例如，组氨酸-HCl)。
在本文所述的进一步的实施方式中，药物制剂可包含浓度为10mM±10％的马来酸盐缓冲剂(例如马来酸钠)。
在本文所述的其他实施方式中，药物制剂可包含浓度为10mM±10％的磷酸盐缓冲剂(例如磷酸钠)。
在本文所述的进一步实施方式中，药物制剂可包含浓度为10mM±10％的琥珀酸盐缓冲剂。
在本文所述的其他实施方式中，药物制剂可包含浓度为10mM±10％的酒石酸盐缓冲剂(例如酒石酸钾钠)。
在本文所述的其他实施方式中，药物制剂可包含浓度为10mM±10％的氨丁三醇缓冲剂。
在其他方面，提供一种液体药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物、缓冲剂和张力剂。
张力剂可有助于溶液的渗透压。可调整本文所述药物制剂的渗透压，以最大化活性成分的稳定性和/或最小化给药时患者的不适感。本文所述的张力剂可使制剂与血液和/或血清等渗。
本公开的药物制剂的渗透压可以变化，例如但不限于250-400mOsmol/kg；约275-375mOsmol/kg；在约276-369mOsmol/kg之间；约290-370mOsmol/kg。本文所述液体药物制剂的渗透压可在约275-299mOsmol/kg(血液渗透压)之间变化。然而，应理解，渗透压可以根据具体条件的要求更高或更低。
在一些实施方式中，张力剂可包括糖基张力剂，例如糖和多元醇。糖基张力剂的示例性实施方式包括，例如但不限于甘露醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、海藻糖等。
本公开的张力剂的示例性实施方式可包括，例如但不限于右旋糖、葡萄糖、甘油(glycerin)、甘油(glycerol)、甘露醇、氯化钾、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、蔗糖、海藻糖等，及其组合。其他张力剂可合适。
在一些实施方式中，制剂可包含甘油。甘油的浓度可以变化，例如但不限于，约0.5％(v/v)至约5％(v/v)；约1％(v/v)至约5％(v/v)；约1.5％(v/v)至约4.5％(v/v)；约1％(v/v)至约5％(v/v)；约2％(v/v)至约4％(v/v)；约1.5％(v/v)至约4.5％(v/v)；约1％(v/v)至约5％(v/v)等。在一些实施方式中，甘油的浓度可以变化，例如但不限于约2.5％(v/v)至约3.5％(v/v)。在其他实施方式中，甘油的浓度可为例如2.5％±10％(或275mM±10％)。然而，应理解，甘油的浓度可以根据具体条件的要求更高或更低。
在本公开的进一步实施方式中，药物制剂可包含但不限于浓度为约165mM±10％的甘油。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含但不限于浓度为约275mM±10％的甘油。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含甘露醇。制剂中甘露醇的浓度范围可为，例如但不限于，约10mM至约500mM，约50mM至约400mM，约100mM至约400mM；约150mM至约350mM，约150mM至约300mM等。在一些实施方式中，甘露醇的浓度可在约165mM±10％至约275mM±10％的范围内。然而，应理解，甘露醇的浓度可以根据具体条件的要求更高或更低。甘露醇的浓度也可在本文中以体积重量(w/v)百分比表示。
在本公开的进一步实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约165mM±10％的甘露醇。165mM的甘露醇浓度也相当于约3％。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约275mM±10％的甘露醇。275mM的甘露醇浓度也相当于约5％。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含氯化钠(NaCl)。例如，可基于所需的给药方法来确定制剂中使用的氯化钠浓度。在一些实施方式中，氯化钠的浓度可为例如0.9％(w/v)±10％，以便与血液等渗。在其他实施方式中，氯化钠的浓度可以变化，例如但不限于，约1mM至约250mM；约10mM至约200mM；约25mM至约200mM；约40mM至约175mM；约50mM±10％至约150mM±10％等。氯化钠的浓度可以是例如但不限于50mM±10％、130mM±10％、150mM±10％等。然而，应理解，氯化钠的浓度可以根据具体条件的要求更高或更低。氯化钠的浓度也可在本文中以体积重量(w/v)百分比表示。
在本公开的一些实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约50mM±10％的氯化钠。50mM的NaCl浓度也相当于约0.3％。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约130mM±10％的氯化钠。130mM的NaCl浓度也相当于约0.7％。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约150mM±10％的氯化钠。150mM的NaCl浓度也相当于约0.9％。
在本公开的进一步实施方式中，药物制剂可包含例如蔗糖。制剂中蔗糖的浓度以重量/体积百分比(w/v)表示，范围可为约1％(w/v)至20％(w/v)；约2％至18％；约3％至15％；约5％至15％等。制剂中的蔗糖浓度可为，例如但不限于，5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％等。在一些实施方式中，蔗糖浓度可在(例如)约8％±10％至约10％±10％的范围内。然而，应理解，蔗糖的浓度可以根据具体条件的要求更高或更低。
在本公开的一些实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约5％±10％的蔗糖。
在本公开的一些实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约8％±10％的蔗糖。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约10％±10％的蔗糖。
在其他实施方式中，制剂可包含海藻糖。海藻糖的浓度可以变化，例如但不限于，约5％(w/v)至约25％(w/v)；约7.5％(w/v)至约15％(w/v)；约7.5％(w/v)至约10％(w/v)。在一些实施方式中，海藻糖的浓度可为约10％(w/v)±10％。然而，应理解，海藻糖的浓度可以根据具体条件的要求更高或更低。
在本公开的一些实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约5％±10％的海藻糖。
在本公开的一些实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约8％±10％的海藻糖。
在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含，例如但不限于浓度为约10％±10％的海藻糖。
在本文中应理解，表述“约5％至约15％”包括包含在5.0％和15.0％内并包括5.0％和15.0％的任何单个值(包括分数)，例如5％、5.25％、5.5％、6.0％、6.25％、6.5％、6.75％、7.0％、7.25％、7.5％、7.75％、8％、8.25％、8.5％、8.75％、9.0％、9.25％、9.5％、9.75％、9.8％、9.9％、10％、10.25％、10.5％、10.75％、11.0％、11.25％、11.5％、11.75％、12.0％，12.25％、12.5％、12.75％、13.0％、13.25％、13.5％、13.75％、14.0％、14.25％、14.5％、14.75％、14.8％、15.0％。
在本文中应理解，表述“约5％至约15％”还包括包含在其内并包括“约5.0％至约15.0％”、“约5.0％至约10.0％”、“约5.0％至约8.0％”、“约8.0％至约10.0％”、“约6.0％至约7.5％”等的任何单个子范围(包括分数)。
这同样适用于所有类似表述，例如但不限于“约8％至约10％”或“约0.01％至约0.03％”等，其中包括包含在该值内并包括该值的任何单个值(和分数)，以及包括包含在该范围内并包括该范围的任何单个子范围(和分数)。关于给定值的表述“±10％”在本文中应理解为包括所有单个值，例如+0％、+1％、+2％、+3％、+4％、+5％、+6％、+7％、+8％、+9％、+10％、-1％、-2％、-3％、-4％、-5％、-6％、-7％、-8％、-9％、-10％。例如，表述“0.3mg/l±10％”包括包含在0.27mg/ml和0.33mg/ml内的任何单个值(包括分数和范围)。
这同样适用于所有类似表述，例如但不限于“10％(v/v)±10％”等，其包括9％、10％和11％等值以及介于这两者之间的任何分数或范围，例如9.2％、9.5％、10.5％等。
在所提供的其他方面，药物制剂还可包含赋形剂。
本文所述赋形剂包括例如稳定剂、表面活性剂，及其组合。然而，应理解，可以使用其他赋形剂。
稳定剂的示例性实施方式包括，例如但不限于氨基酸(例如，L-氨基酸或D-氨基酸)。氨基酸稳定剂包括，例如但不限于丙氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸等，及其组合。氨基酸稳定剂的示例性实施方式包括例如，L-丙氨酸、L-精氨酸、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸等。
本文公开的药物制剂中氨基酸的浓度可在约0.5mM至约300mM之间变化；约1mM至约200mM；约5mM至约150mM；约5mM至约100mM；约7.5mM至约100mM；约7.5mM至约75mM；约7.5mM至约50mM；约10mM至约50mM等。本文所公开的药物制剂中的氨基酸浓度可例如且不限于0.5mM±10％、1mM±10％、2mM±10％、3mM±10％、4mM±10％、5mM±10％、10mM±10％、15mM±10％、20mM±10％、25mM±10％、30mM±10％、35mM±10％、40mM±10％、45mM±10％或50mM±10％。然而，应理解，氨基酸的浓度可以根据具体条件的要求更高或更低。
在本公开的某些实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约1mM至约250mM±10％的丙氨酸(例如，L-丙氨酸)。在本公开的一些实施方式中，药物制剂可包含浓度为约5mM至约15mM±10％的丙氨酸。在本公开的其他实施方式中，药物制剂可包含浓度为约10mM±10％的丙氨酸。
在本公开的其他实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约1mM至约250mM±10％的精氨酸(例如，L-精氨酸)。在本公开的一些实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约100mM±10％或浓度为150mM±10％的精氨酸。
在本公开的其他实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约1mM至约250mM±10％的甘氨酸(例如，L-甘氨酸)。在本公开的一些实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约50mM±10％或浓度为150mM±10％的甘氨酸。
在本公开的其他实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约1mM至约250mM±10％的异亮氨酸(例如，L-异亮氨酸)。在本公开的一些实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约100mM±10％或浓度为150mM±10％的异亮氨酸。
在本公开的其他实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约1mM至约250mM±10％的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)。在本公开的一些实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约100mM±10％或浓度为150mM±10％的亮氨酸。
在本公开的某些实施方式中，液体药物制剂可包含约1mM至约100mM±10％浓度的蛋氨酸(例如，L-蛋氨酸)。在本公开的一些实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约5mM至约15mM±10％的蛋氨酸。在本公开的其他实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约10mM±10％的蛋氨酸。
在本公开的某些实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约5mM至约300mM±10％的脯氨酸(例如，L-脯氨酸)。在本公开的其他实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约25至约75mM±10％的脯氨酸。在本公开的其他实施方式中，液体药物制剂可包含浓度为约50mM±10％的脯氨酸。
在另一方面，药物制剂还可包含表面活性剂。
表面活性剂的示例性实施方式包括，例如但不限于非离子表面活性剂。本文所述表面活性剂包括，例如聚山梨醇酯20(PS-20)、聚山梨醇酯40(PS-40)、聚山梨醇酯60(PS-60)、聚山梨醇酯65(PS-65)、聚山梨醇酯80(PS-80)、Triton X-100、泊洛沙姆、Pluronic F-68等，包括其组合。
表面活性剂的浓度可为约0.001％至约0.1％；约0.005％至约0.05％；约0.01％至约0.05％；约0.01％至约0.04％；约0.01％至约0.03％；约0.015％至约0.025％等。表面活性剂的浓度可为例如约0.02％±10％。然而，应理解，表面活性剂的浓度可以根据具体条件的要求更高或更低。表面活性剂的浓度通常表示为重量/体积(w/v)。然而，在某些情况下，表面活性剂的浓度可表示为体积/体积(v/v)。
在本文所述的一些实施方式中，药物制剂可包含例如聚山梨醇酯20，其浓度范围为约0.001至约0.1％(w/v)、约0.005至约0.05％、约0.01至约0.05％(w/v)、约0.01至约0.03％(w/v)等。在示例性实施方式中，聚山梨醇酯20的浓度可为约0.02(w/v)±10％。
在本文所述的一些实施方式中，药物制剂可包含例如聚山梨醇酯40，其浓度范围为约0.001至约0.1％(w/v)、约0.005至约0.05％(w/v)、约0.01至约0.05％(w/v)、约0.01至约0.03％(w/v)等。在示例性实施方式中，聚山梨醇酯40的浓度可为约0.02(w/v)±10％。
在本文所述的一些实施方式中，药物制剂可包含例如聚山梨醇酯60，其浓度范围为约0.001至约0.1％(w/v)、约0.005至约0.05％(w/v)、约0.01至约0.05％(w/v)、约0.01至约0.03％(w/v)等。在示例性实施方式中，聚山梨醇酯60的浓度可为约0.02(w/v)±10％。
在本文所述的一些实施方式中，药物制剂可包含例如聚山梨醇酯80，其浓度范围为约0.001至约0.1％(w/v)、约0.005至约0.05％(w/v)、约0.01至约0.05％(w/v)、约0.01至约0.03％(w/v)等。在示例性实施方式中，聚山梨醇酯80的浓度可为约0.02(w/v)±10％。
在本文所述的一些实施方式中，药物制剂可包含例如Triton X-100，其浓度范围为约0.001至约0.1％、约0.005至约0.05％、约0.01至约0.05％、约0.01至约0.03％等。在示例性实施方式中，Triton X-100的浓度可为约0.02(v/v)±10％。
在本文所述的一些实施方式中，药物制剂可包含例如Pluronic F-68，其浓度范围为约0.001至约0.1％、约0.005至约0.05％、约0.01至约0.05％、约0.01至约0.03％等。在示例性实施方式中，Pluronic F-68的浓度可为约0.02(v/v)±10％。
在本公开的某些方面和实施方式中，本文所述的药物制剂的pH可在约5.0至约8.0、约5.0至约7.5；约5.5至约7.5；约6.0至约8.0；约6.0至约7.5；约6.0至约7.0；约6.5至约7.5；约7.0至约7.5等范围内。药物制剂的pH可为例如约6.0±0.15、6.1±0.15、6.2±0.15、6.3±0.15、6.4±0.15、6.5±0.15、6.6±0.15、6.7±0.15、6.8±0.15、6.9±0.15、7.0±0.15、7.1±0.15、7.2±0.15、7.3±0.15、7.4±0.15或7.5±0.15。
在示例性实施方式中，药物制剂的pH可为例如约6.5±0.5。
在示例性实施方式中，药物制剂的pH可为例如约7.0±0.5。
在示例性实施方式中，药物制剂的pH可为例如约7.5±0.5。
本公开的药物制剂的pH可在6.0±0.15至7.5±0.15之间。或者，本公开的药物制剂的pH可在6.5±0.15到7.0±0.15之间。本文公开的示例性实施方式包括pH为6.0±0.15的药物制剂。本文公开的其他示例性实施方式包括pH为6.5±0.15的药物制剂。本文公开的其他示例性实施方式包括pH为7.0±0.15的药物制剂。本文公开的其他示例性实施方式包括pH为7.5±0.15的药物制剂。
在示例性实施方式中，本文所述的药物制剂在室温(例如约23℃)下的pH可为约6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0。
在其他示例性实施方式中，本文所述的药物制剂在室温(例如约23℃)下的pH可为约6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7。
在其他示例性实施方式中，本文所述的药物制剂在室温(例如约23℃)下的pH可为约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5。
本公开的液体药物制剂可在应力条件下稳定。例如，所述液体制剂可在机械应力和/或冷冻干燥条件下稳定。
本公开的示例性实施方式和方面涉及在冷藏条件下(例如，2-8℃，包括3℃、4℃、5℃、6℃、7℃)可稳定至少1个月的药物制剂。本公开的示例性实施方式和方面涉及在冷藏条件下可稳定至少2个月、至少3个月或至少6个月的药物制剂。本公开的示例性实施方式和方面还涉及在冷藏条件下可稳定至少12个月的药物制剂。本公开的示例性实施方式和方面还涉及在冷藏条件下可稳定至少18个月的药物制剂。
本公开的其他示例性实施方式和方面涉及可在室温(例如，15℃-30℃，包括25℃)下稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月的药物制剂。本公开的其他示例性实施方式和方面涉及可在室温下稳定至少6个月的药物制剂。本公开的其他示例性实施方式和方面涉及可在室温下稳定至少12个月的药物制剂。
此外，本公开的其他示例性实施方式和方面涉及可在高温(至少40℃)下稳定至少1个月、至少2个月或至少3个月的药物制剂。
在另一方面，提供一种液体药物制剂，其包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)或GLP-1类似物、缓冲剂、张力剂和任选赋形剂和/或表面活性剂。
在又一方面，提供一种液体药物制剂，其包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)或GLP-1类似物、缓冲剂、张力剂、赋形剂和任选表面活性剂。
在又一方面，提供一种液体药物制剂，其包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)或GLP-1类似物、缓冲剂、张力剂、表面活性剂和任选赋形剂。
在又一附加方面，提供一种液体药物制剂，其包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)或GLP-1类似物、缓冲剂、张力剂、赋形剂和表面活性剂。
下文提供本公开药物制剂的许多非限制性实施方式。
在一些实施方式中，药物制剂的pH为约6.0±0.5至7.5±0.5，并包含GLP-1或GLP-1类似物、缓冲剂、和浓度足以允许与血液和/或血清等渗的张力剂。
在一些实施方式中，药物制剂的pH为约6.0±0.15至7.5±0.15，并包含GLP-1或GLP-1类似物、缓冲剂、和浓度足以允许与血液和/或血清等渗的张力剂。
在附加实施方式中，药物制剂的pH为约6.0±0.5至7.5±0.5，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成；缓冲剂、和浓度足以允许与血液和/或血清等渗的张力剂。
在附加实施方式中，药物制剂的pH为约6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成；缓冲剂、和浓度足以允许与血液和/或血清等渗的张力剂。
在附加实施方式中，药物制剂的pH为约6.0±0.15至7.5±0.5，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成；缓冲剂、和浓度足以允许与血液和/或血清等渗的张力剂。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.15至7.0±0.15，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成；缓冲剂、和浓度足以允许与血液和/或血清等渗的张力剂。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.0±0.5，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，缓冲剂、和浓度足以允许与血液和/或血清等渗的张力剂。
药物制剂还可包含赋形剂和/或表面活性剂。表面活性剂可以是非离子的，并且可以包括例如聚山梨醇酯(例如，PS-20、PS-40、PS-60、PS-80等)。赋形剂可以是氨基酸赋形剂。
在本文所述的方面和实施方式中，药物制剂包含具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的GLP-1类似物，其中液体药物制剂的pH在6.5±0.15和7.0±0.15之间，并且包含组氨酸-HCl作为缓冲剂、蔗糖或甘露醇作为张力剂、蛋氨酸或脯氨酸作为赋形剂以及表面活性剂。
在一些实施方式中，液体药物制剂包含浓度为约50μg/ml至约2mg/ml的GLP-1类似物。
在一些实施方式中，液体药物制剂包含浓度为约50μg/ml至约1mg/ml的GLP-1类似物。
在一些实施方式中，液体药物制剂包含浓度为约100μg/ml至约1mg/ml的GLP-1类似物。
在一些实施方式中，液体药物制剂包含浓度为约100μg/ml至约500μg/ml的GLP-1类似物。
在一些实施方式中，表面活性剂为聚山梨醇酯-20。
在一些实施方式中，液体药物制剂包含浓度为约300μg/ml±20％的GLP-1类似物。
在一些实施方式中，液体药物制剂的pH为6.5±0.5。
在一些实施方式中，液体药物制剂的pH为7.0±0.5。
在一些实施方式中，液体药物制剂的pH为7.0±0.15。
在一些实施方式中，液体药物制剂的pH为7.5±0.5。
在本文所述的方面和实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.5±0.5，或6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：a)GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约10μg/ml至约1mg/ml；b)浓度为约1mM至约50mM的柠檬酸盐缓冲剂；c)浓度为约10mM至约500mM的甘油、浓度为约10mM至约500mM的甘露醇、浓度为约1％至约20％的蔗糖、浓度为约1％至约20％的海藻糖、或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；d)任选地浓度为约0.001至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯；和e)任选地浓度为约0.5mM至约300mM的氨基酸赋形剂。
在本文所述的方面和实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.5±0.5，或6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：a)GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约10μg/ml至约1mg/ml；b)浓度为约1mM至约50mM的组氨酸缓冲剂；c)浓度为约10mM至约500mM的甘油、浓度为约10mM至约500mM的甘露醇、浓度为约1％至约20％的蔗糖、浓度为约1％至约20％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；d)任选地浓度为约0.001至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯；和e)任选地浓度为约0.5mM至约300mM的氨基酸赋形剂。
在本文所述的进一步方面和实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.5±0.5，或6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：a)GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约10μg/ml至约1mg/ml；b)浓度为约1mM至约50mM的磷酸盐缓冲剂；c)浓度为约10mM至约500mM的甘油、浓度为约10mM至约500mM的甘露醇、浓度为约1％至约20％的蔗糖、浓度为约1％至约20％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；d)任选地浓度为约0.001至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯；和e)任选地浓度为约0.5mM至约300mM的氨基酸赋形剂。
在本文所述的进一步方面和实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.5±0.5，或6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：a)GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约10μg/ml至约1mg/ml；b)浓度为约1mM至约50mM的马来酸盐缓冲剂；c)浓度为约10mM至约500mM的甘油、浓度为约10mM至约500mM的甘露醇、浓度为约1％至约20％的蔗糖、浓度为约1％至约20％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；d)任选地浓度为约0.001至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯；和e)任选地浓度为约0.5mM至约300mM的氨基酸赋形剂。
在附加方面和实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.5±0.5，或6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的柠檬酸盐以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
在附加方面和实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.5±0.5，或6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的组氨酸-HCl以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
在其他方面和实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.5±0.5，或6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的磷酸钠以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
在其他方面和实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.5±0.5，或6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的磷酸钾以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
在附加方面和实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.5至7.5±0.5，或6.0±0.15至7.5±0.15，并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的马来酸盐以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约150mM至约300mM±10％的海藻糖。
在附加实施方式中，药物制剂进一步包含表面活性剂和/或氨基酸赋形剂。例如，药物制剂可包含浓度为约0.005至约0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯和/或氨基酸赋形剂。
在另一实施方式中，药物制剂包含氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸、浓度为约50mM至约150mM±10％的甘氨酸、和/或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
在一些实施方式中，包含组氨酸缓冲剂的药物制剂的pH可为约6.5±0.5至7.5±0.5。在其他实施方式中，包含磷酸盐缓冲剂的药物制剂的pH可为约6.5±0.5至7.5±0.5。在其他实施方式中，药物制剂的pH为约6.5±0.15至7.0±0.15。在附加实施方式中，包含柠檬酸盐缓冲剂的药物制剂的pH为约6.5±0.15。在其他实施方式中，包含组氨酸缓冲剂的药物制剂的pH为约7.0±0.15。在附加实施方式中，包含马来酸盐缓冲剂的药物制剂的pH为约7.0±0.15。在进一步实施方式中，包含磷酸盐缓冲剂的药物制剂的pH为约6.5±0.15。
在附加实施方式中，药物制剂中SEQ ID NO:3所示GLP-1类似物的浓度为约10μg/ml至约1mg/ml。在进一步实施方式中，SEQ ID NO:3所示GLP-1类似物的浓度为约100μg/ml至约500μg/ml。在更进一步的实施方式中，SEQ ID NO:3所示GLP-1类似物的浓度为约0.3mg/ml±20％。在其他实施方式中，SEQ ID NO:3所示GLP-1类似物的浓度为约0.3mg/ml±10％。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的柠檬酸钠；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯和氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；张力剂，如浓度为约165mM±10％至约275mM±10％的甘露醇、或浓度为约5％±10％至约15％±10％的蔗糖；表面活性剂，例如浓度为约0.005±10％至0.05％±10％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM±10％至约25mM±10％的蛋氨酸或浓度为约25mM±10％至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的马来酸盐；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钾；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
示例性实施方式包括药物制剂，其pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；以及浓度为约165mM至约275mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约165mM至约275mM±10％的甘露醇以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约275mM±10％的甘露醇以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约165mM±10％的甘露醇以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约165mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01-0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01-0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约165mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01-0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的蔗糖以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的蔗糖；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的海藻糖以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的海藻糖；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20和浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20(w/v)±10以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；以及浓度为约165mM至约275mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约165mM至约275mM±10％的甘露醇；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约275mM±10％的甘露醇；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约165mM±10％的甘露醇；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约165mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约165mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖；浓度为约0.01％至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的蔗糖；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的蔗糖；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的蔗糖；浓度为约0.01-0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的蔗糖；浓度为约0.01-0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的海藻糖以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在其他实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的海藻糖以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
在进一步的实施方式中，药物制剂的pH为6.5±0.5至7.5±(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)，并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
本公开的药物制剂可用于治疗肠易激综合征(IBS)。在示例性实施方式中，药物制剂可用于缓解IBS疼痛和/或缓解IBS-C便秘。药物制剂可用于治疗IBS-C、腹泻型IBS(IBS-D)或混合型或交替型IBS(IBS-M)。还考虑预防IBS、IBS-C、IBS-D和/或IBS-M疼痛。
或者，本公开的制剂可用于治疗其他疾病或病症，包括但不限于需要治疗的哺乳动物的糖尿病、缺血、再灌注组织损伤、血脂异常、糖尿病性心肌病、心肌梗死、急性冠脉综合征、肥胖症、术后分解代谢改变、高血糖、肠易激综合征、中风、神经退行性疾病、记忆和学习障碍、胰岛细胞移植、功能性消化不良和/或再生疗法。
出于本公开的目的，术语“治疗”既指治疗性治疗，也指预防疾病的或预防性措施。需要治疗的患者包括已经患有该疾病的患者、易患该疾病的患者或需要预防该疾病的患者。
因此，在某些方面和实施方式中，本公开提供一种稳定液体制剂，其pH在6.0±0.15至7.5±0.15之间，病包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其GLP-1类似物、缓冲剂和任选的张力剂、赋形剂和/或表面活性剂，其中制剂用于制备稳定的药物制剂。例如，可通过将如本文所述的张力剂和/或如本文所述的赋形剂添加到此类稳定的液体制剂中来获得稳定的药物制剂。
在其他方面和实施方式中，本公开提供一种制备稳定的药物制剂的方法，其包括向稳定的制剂中添加赋形剂和/或表面活性剂以进一步使其稳定。
从下文给出的非限制性详细描述中，进一步的范围、适用性和优点将变得明显。然而，应理解，在指示示例性实施方式或方面的同时，该详细描述仅以实例的方式给出。
具体实施方式
除非本文另有说明或与上下文明确矛盾，否则术语“一”、“一个”和“所述”的使用应解释为涵盖单数和复数。
除非有明确说明或从上下文来看很明显，否则本文中使用的术语“或”应理解为包括在内，并涵盖“或”和“和”。
此处使用的术语“和/或”将被视为对每个指定特征或组分的具体披露，包括或不包括其他特征或组分。
除非另有说明，否则术语“包括”、“具有”、“包含”和“含有”应解释为开放式术语(即，含义为“包括但不限于”)。术语“由...组成”应解释为封闭式。
术语“约”或“大约”通常指给定值或范围的20％以内、10％以内、5％、4％、3％、2％或1％以内。
如本文所用，就制剂而言，术语“液体”是指肽溶解在溶液中而无明显沉淀。
如本文所用，关于制剂的术语“稳定的”是指在无应力或一个或多个应力条件下GLP-1或GLP-1类似物不会发生显著聚集和/或降解的制剂。
如本文所用，术语“无显著聚集和/或降解”是指小于20％、小于15％、小于10％、小于5％、小于3％或小于2％的聚集和/或降解。例如，在5℃下贮存1-3个月后降解率低于5％，在25℃下贮存3个月后降解率低于10％，和/或在40℃下贮存3个月后降解率低于20％的制剂可视为稳定的制剂。冻融和/或机械应力后降解率低于10％甚至低于5％的制剂可视为稳定的制剂。
如本文所用，术语“一个或多个应力条件”是指长期贮存(例如，在冷藏条件下)、加速贮存条件(例如，环境温度和/或高温，例如40℃)、机械应力、冻融，或其组合。
如本文所用，术语“高浓度的亚可见颗粒”包括例如，在无应力制剂、T-1m_25℃和/或T-1m_40℃中T0处通过微流成像测量的累积颗粒计数大于1000(≥2μm的颗粒)、大于500(≥5μm的颗粒)、大于100(≥10μm的颗粒)和/或大于10(≥25μm的颗粒)。
如本文所用，术语“低浓度的亚可见颗粒”包括例如，在T-1m_25℃和/或T-1m_40℃下通过微流成像测量的累积颗粒计数为1000或以下(≥2μm的颗粒)、275或以下(≥5μm的颗粒)、100或以下(≥10μm的颗粒)和/或30或以下(≥25μm的颗粒)。术语“低浓度的亚可见颗粒”也包括在T-3m_5℃和/或T-3m_25℃下通过微流成像测量的累积颗粒计数为500或以下(≥2μm的颗粒)、200或以下(≥5μm的颗粒)、50或以下(≥10μm的颗粒)和10和/或以下(≥25μm的颗粒)。
术语“糖”指单糖、双糖和多糖。糖的实例包括但不限于蔗糖、葡萄糖、右旋糖和其他。
术语“长期贮存”或“延期贮存”理解为指至少一个月、至少三个月、至少六个月和/或至少一年的贮存。
术语“哺乳动物”包括但不限于人类。
术语“药物组合物”和“药物制剂”可互换使用。
提供GLP-1或GLP-1类似物的液体药物制剂。本公开的液体药物制剂支持物理应力，例如冻融、机械应力、高温和/或长期贮存。
在某些情况下，已发现包含GLP-1或GLP-1类似物、缓冲剂和张力剂的液体药物制剂在没有赋形剂或表面活性剂的情况下是稳定的。因此，提供包含GLP-1或其GLP-1类似物、缓冲剂、张力剂和任选赋形剂和/或表面活性剂的液体药物制剂。
在其他情况下，本公开涉及包含GLP-1或GLP-1类似物、缓冲剂、张力剂、表面活性剂和赋形剂的液体药物制剂。
本文公开的实施方式涉及包含ROSE-010(Val8-GLP-1)的液体药物制剂。本公开的制剂可包含浓度为约10μg/ml至约2mg/ml、约50μg/ml至约2mg/ml、约100μg/ml至约2mg/ml、约10μg/ml至约1mg/ml、约100μg/ml至约1mg/ml、约50μg/ml至约750μg/ml、约100μg/ml至约500μg/ml、约200μg/ml至约500μg/ml、至少1mg/ml、至少750μg/ml、至少500μg/ml、至少300μg/ml并包括300μg/ml±20％或300μg/ml±10％的ROSE-010肽。
药物制剂在较高pH(例如，pH 6.5±0.5至7.5±0.5，pH 6.0±0.15至7.5±0.15)下更稳定。例如，pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，包括6.5±0.15至7.0±0.15)可有利于肽的稳定性。在示例性实施方式中，可通过组氨酸缓冲剂提供6.5±0.5、7.0±0.5(例如，7.0±0.15)或7.5±0.5的pH。在其他示例性实施方式中，可通过磷酸钠缓冲剂或磷酸钾缓冲剂提供6.5±0.5(例如，6.5±0.15)、7.0±0.5或7.5±0.5的pH。
制剂的稳定性似乎不受张力剂的影响。然而，含有张力剂的药物制剂包括在本公开中。张力剂可以是糖或更简单且活性更低的张力剂。然而，也可以使用其他张力剂。通过添加表面活性剂和/或赋形剂或同时添加表面活性剂和赋形剂，可使制剂更加稳定。
因此，表面活性剂可有益于本文所公开的药物制剂的稳定性。非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯(例如PS-20、PS-40、PS-60、PS-65、PS-80等)、Triton X-100、泊洛沙姆、Pluronic F-68等及其组合，可添加到药物制剂中，以保护GLP-1或GLP-1类似物不被降解和/或聚集。
含有聚山梨醇酯的药物制剂似乎在机械应力期间保护GLP-1或GLP-1类似物。因此，聚山梨醇酯可有助于稳定ROSE-010免受机械应力的影响，例如在装运和产品搬运过程中。
含有少量氨基酸赋形剂的药物制剂表现得更稳定。
本文公开的药物制剂的示例性实施方式在常见应力条件下是稳定的，例如冻融应力和/或机械应力。通过RP-UPLC判断，本文所公开的示例性药物制剂在25℃下贮存长达至少3个月后的纯度为约95％。本文所公开的示例性药物制剂在2-8℃的贮存温度下(例如，长达至少三个月)表现稳定。
本公开的液体制剂可适于注射。在本文所述的某些方面和实施方式中，可在预填充注射器中提供液体制剂。在本文所述的其他方面和实施方式中，可在单剂量或多剂量容器中提供液体制剂。在本文所述的另一方面和实施方式中，液体制剂可维持延期贮存(长期贮存)。
在示例性实施方式中，单剂量或多剂量容器包括例如小瓶(例如玻璃瓶)、注射器(例如预填充注射器)、药筒、注射器(例如笔式系统和其他类型的自动注射器)等。
制剂也可适用于非肠外递送。在某些方面，制剂可被封装用于口服或粘膜(例如，鼻腔)递送。
本公开的制剂可含有至少20μg、至少30μg、至少50μg、至少75μg、至少100μg、至少150μg、至少200μg、至少300μg、至少500μg、至少1mg剂量的GLP-1或GLP-1类似物。每个小瓶或注射器中包含的剂量将取决于患者群体的需要。
由于含有GLP-1或GLP-1类似物、缓冲剂和张力剂的液体制剂在没有赋形剂或表面活性剂的情况下是稳定的，可制备含有这些要素的液体制剂(例如储备液)并贮存至少一周(即至少两周、至少三周、至少一个月、至少两个月、至少三个月等)。随后可通过添加其他要素来重组药物组合物，以使其适合更长时间的贮存。
除了本公开中描述和提供的实施方式之外，还特别考虑以下非限制性实施方式。
1-一种药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物、缓冲剂、张力剂和任选赋形剂和/或表面活性剂。
2-一种药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物、缓冲剂、张力剂、赋形剂和/或非离子表面活性剂。
3-表1A中单独或共同列出的药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物。
4-表1B中单独或共同列出的药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物。
5-表1C中单独或共同列出的药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物。
6-表1D中单独或共同列出的药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物。
7-表1E中单独或共同列出的药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物。
8-表4中单独或共同列出的药物制剂，其包含GLP-1或GLP-1类似物。
9-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物为GLP-1(7-37)，并包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
10-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物为ROSE-010，并包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列。
11-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1类似物包含与SEQ ID NO:3具有至少90％同一性的氨基酸序列，其中位置2处的氨基酸为缬氨酸。
12-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物配制成可向使用者提供约50μg的剂量。
13-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物配制成可向使用者提供约100μg的剂量。
14-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物配制成可向使用者提供约150μg的剂量。
15-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物配制成可向使用者提供约200μg的剂量。
16-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物配制成可向使用者提供约300μg的剂量。
17-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物配制成可向使用者提供约400μg的剂量。
18-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物配制成可向使用者提供约500μg的剂量。
19-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在10μg/ml至2mg/ml之间。
20-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在50μg/ml至2mg/ml之间。
21-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在100μg/ml至1mg/ml之间。
22-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在10μg/ml至1mg/ml之间。
23-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在50μg/ml至750μg/ml之间。
24-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在100μg/ml至500μg/ml之间。
25-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在200μg/ml至500μg/ml之间。
26-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度为300μg/ml±20％。
27-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度为300μg/ml±10％。
28-前述任一实施方式的药物制剂，其包含表面活性剂。
29-前述任一实施方式的药物制剂，其包含非离子表面活性剂。
30-前述任一实施方式的药物制剂，其包含聚山梨醇酯20。
31-前述任一实施方式的药物制剂，其包含聚山梨醇酯40。
32-前述任一药物制剂，其包含聚山梨醇酯60。
33-前述任一实施方式的药物制剂，其包含聚山梨醇酯65。
34-前述任一实施方式的药物制剂，其包含聚山梨醇酯80。
35-前述任一实施方式的药物制剂，其包含Triton X-100。
36-前述任一实施方式的药物制剂，其包含泊洛沙姆。
37-前述任一实施方式的药物制剂，其包含pluronic F-68。
38-前述任一实施方式的药物制剂，其中缓冲剂为乙酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或氨丁三醇。
39-前述任一实施方式的药物制剂，其包含柠檬酸盐作为缓冲剂。
40-前述任一实施方式的药物制剂，其包含组氨酸-HCl作为缓冲剂。
41-前述任一实施方式的药物制剂，其包含磷酸钠作为缓冲剂。
42-前述任一实施方式的药物制剂，其包含磷酸钾作为缓冲剂。
43-前述任一实施方式的药物制剂，其包含马来酸盐作为缓冲剂。
44-前述任一实施方式的药物制剂，其包含氨丁三醇作为缓冲剂。
45-前述任一实施方式的药物制剂，其中张力剂选自右旋糖、葡萄糖、甘油(glycerin)、甘油(glycerol)、甘露醇、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、蔗糖、海藻糖和氯化钾。
46-前述任一实施方式的药物制剂，其包含甘油作为张力剂。
47-前述任一实施方式的药物制剂，其包含甘露醇作为张力剂。
48-前述任一实施方式的药物制剂，其包含蔗糖作为张力剂。
49-前述任一实施方式的药物制剂，其包含海藻糖作为张力剂。
50-前述任一实施方式的药物制剂，其包含氨基酸赋形剂。
51-前述任一实施方式的药物制剂，其包含丙氨酸作为赋形剂。
52-前述任一实施方式的药物制剂，其包含精氨酸作为赋形剂。
53-前述任一实施方式的药物制剂，其包含甘氨酸作为赋形剂。
54-前述任一实施方式的药物制剂，其包含亮氨酸作为赋形剂。
55-前述任一实施方式的药物制剂，其包含蛋氨酸作为赋形剂。
56-前述任一实施方式的药物制剂，其包含脯氨酸作为赋形剂。
57-前述任一实施方式的药物制剂，其中药物制剂的pH在6.5±0.5至7.5±0.5之间。
58-前述任一实施方式的药物制剂，其中药物制剂的pH在6.0±0.15至7.5±0.15之间。
59-前述任一实施方式的药物制剂，其中药物制剂的pH在6.5±0.5至7.0±0.5之间。
60-前述任一实施方式的药物制剂，其中药物制剂的pH在6.5±0.15至7.0±0.15之间。
61-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为6.5±0.5。
62-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为6.5±0.15。
63-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为7.0±0.5。
64-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为7.0±0.15。
65-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为7.5±0.5。
66-前述任一实施方式的药物制剂，其中缓冲剂的浓度为约1mM至约50mM。
67-前述任一实施方式的药物制剂，其中张力剂的浓度为约10mM至约500mM。
68-前述任一实施方式的药物制剂，其中张力剂的浓度为约1％至约20％(w/v)。
69-前述任一实施方式的药物制剂，其中表面活性剂的浓度为约0.001至约0.1％(w/v)。
70-前述任一实施方式的药物制剂，其中氨基酸赋形剂的浓度为约0.5mM至约300mM。
71-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5或6.0±0.15至7.5±0.15并包含a)GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约10μg/ml至约1mg/ml；b)浓度为约1mM至约50mM的柠檬酸缓冲剂；c)浓度为约10mM至约500mM的甘油、浓度为约10mM至约500mM的甘露醇、浓度为约1％至约20％的蔗糖、浓度为约1％至约20％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；d)任选地浓度为约0.001至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯；以及e)任选地浓度为约0.5mM至约300mM的氨基酸赋形剂。
72-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5或6.0±0.15至7.5±0.15并包含a)GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约10μg/ml至约1mg/ml；b)浓度为约1mM至约50mM的组氨酸缓冲剂；c)浓度为约10mM至约500mM的甘油、浓度为约10mM至约500mM的甘露醇、浓度为约1％至约20％的蔗糖、浓度为约1％至约20％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；d)任选地浓度为约0.001至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯；以及e)任选地浓度为约0.5mM至约300mM的氨基酸赋形剂。
73-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5或6.0±0.15至7.5±0.15并包含a)GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约10μg/ml至约1mg/ml；b)浓度为约1mM至约50mM的马来酸盐缓冲剂；c)浓度为约10mM至约500mM的甘油、浓度为约10mM至约500mM的甘露醇、浓度为约1％至约20％的蔗糖、浓度为约1％至约20％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；d)任选地浓度为约0.001至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯；以及e)任选地浓度为约0.5mM至约300mM的氨基酸赋形剂。
74-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5或6.0±0.15至7.5±0.15并包含a)GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约10μg/ml至约1mg/ml；b)浓度为约1mM至约50mM的磷酸盐缓冲剂；c)浓度为约10mM至约500mM的甘油、浓度为约10mM至约500mM的甘露醇、浓度为约1％至约20％的蔗糖、浓度为约1％至约20％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；d)任选地浓度为约0.001至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯；以及e)任选地浓度为约0.5mM至约300mM的氨基酸赋形剂。
75-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5或6.0±0.15至7.5±0.15并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的柠檬酸盐以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖、浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
76-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5或6.0±0.15至7.5±0.15并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的组氨酸-HCl以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
77-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5或6.0±0.15至7.5±0.15并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的磷酸钠以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
78-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5或6.0±0.15至7.5±0.15并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的磷酸钾以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
79-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5或6.0±0.15至7.5±0.15并包含：GLP-1或GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约7.5mM至约12.5mM±10％的马来酸盐以及浓度为约150mM至约300mM±10％的甘油、浓度为约150mM至约300mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
80-一种药物制剂，其pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的柠檬酸钠；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
81-一种药物制剂，其pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
82-一种药物制剂，其pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的马来酸盐；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(wv)±10％的聚山梨醇酯以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
83-一种药物制剂，其pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
84-一种药物制剂，其pH为6.5±0.5至7.5±0.5(例如，6.5±0.15至7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钾；张力剂，例如浓度为约165mM至约275mM±10％的甘油、浓度为约5％至约15％的蔗糖、浓度为约5％至约15％的海藻糖或浓度为约50mM至约150mM的NaCl；表面活性剂，例如浓度为约0.005至0.05％(w/v)±10％的聚山梨醇酯以及氨基酸赋形剂，例如浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸、浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸或浓度为约50mM至约150mM±10％的精氨酸。
85-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；以及浓度为约165mM至约275mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
86-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约165mM至约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
87-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约165mM±10％的甘露醇；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
88-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约275mM±10％的甘露醇；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
89-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl，浓度为约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
90-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约165mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
91-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl，浓度为约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
92-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约165mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
93-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
94-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
95-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
96-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
97-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
98-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
99-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
100-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl，浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖；以及浓度为约0.01-0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
101-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的海藻糖；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
102-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
103-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
104-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
105-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约8％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
106-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、7.0±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
107-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；以及浓度为约165mM至约275mM±10％的甘露醇、浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖或浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖。
108-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约165mM至约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
109-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约165mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
110-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约275mM±10％的甘露醇；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
111-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
112-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约165mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
113-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约275mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20；浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
114-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约165mM±10％的甘露醇；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
115-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约5％至约15％±10％的蔗糖；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
116-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的蔗糖；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
117-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的蔗糖；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
118-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
119-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
120-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
121-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的蔗糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
122-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约5％至约15％±10％的海藻糖和浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
123-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的海藻糖；以及浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
124-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20。
125-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
126-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约5mM至约25mM±10％的蛋氨酸。
127-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约8％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
128-一种药物制剂，其pH为约6.5±0.5至7.5±0.5(例如，7.0±0.5、6.5±0.15等)并包含：GLP-1类似物，其包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为约100μg/ml至约500μg/ml；浓度为约10mM±10％的磷酸钠；浓度为约10％±10％的海藻糖；浓度为约0.01至0.03％(w/v)±10％的聚山梨醇酯-20以及浓度为约25mM至约75mM±10％的脯氨酸。
129-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂与血液和/或血清等渗。
130-前述任一实施方式的药物制剂，其中在一个或多个应激条件后，肽浓度为初始浓度(制备时)的±20％。
131-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂具有低浓度的亚可见颗粒。
132-前述任一实施方式的药物制剂，其中，在T-1m_25℃和/或T-1m_40℃下通过微流成像测量的亚可见颗粒浓度(累积颗粒计数)为1000或以下(≥2μm的颗粒)、275或以下(≥5μm的颗粒)、100或以下(≥10μm的颗粒)和/或30或以下(≥25μm的颗粒)。
133-前述任一实施方式的药物制剂，其中在T-3m_5℃和/或T-3m_25℃通过微流成像测量的亚可见颗粒浓度(累积颗粒计数)为500或以下(≥2μm的颗粒)、200或以下(≥5μm的颗粒)、50或以下(≥10μm的颗粒)和/或10或以下(≥25μm的颗粒)。
134-前述任一实施方式的药物制剂，其中通过HP-SEC测量的单体含量在T-1m_5℃时为95％或更高、在T-1m_25℃时为95％或更高、在T-1m_40℃时为92％或更高、在T-3m_5℃时为95％或更高、在T-3m_25℃时为95％或更高、和/或在T-3m_40℃时为92％或更高。
135-前述任一实施方式的药物制剂，其中在一个或多个应力条件下，通过HP-SEC测量的单体含量为至少92％、至少93％、至少94％或至少95％或更高。
136-前述任一实施方式的药物制剂，其中在T-1m_5℃、T-1m_25℃、T-3m_5℃和/或T-3m_25℃时通过HP-SEC测量的聚集体含量为5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少、1％或更少。
137-前述任一实施方式的药物制剂，其中在一个或多个应力条件下，通过HP-SEC测量的聚集体含量为5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少、1％或更少。
138-前述任一实施方式的药物制剂，其在单剂量或多剂量容器中提供。
139-前述任一实施方式的药物制剂，其在单位剂量小瓶、多剂量小瓶、药筒或预填充注射器中。
140-前述任一实施方式的药物制剂，其在单位剂量小瓶、多剂量小瓶、药筒或预填充注射器中，其包含例如约20μg至约1mg的GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
141-前述任一实施方式的药物制剂，其在单位剂量小瓶、多剂量小瓶、药筒或预填充注射器中，其包含例如至少150μg的GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
142-前述任一实施方式的药物制剂，其中乙酸钠以10mM的浓度使用。
143-前述任一实施方式的药物制剂，其中柠檬酸钠以10mM的浓度使用。
144-前述任一实施方式的药物制剂，其中组氨酸-HCl以10mM的浓度使用。
145-前述任一实施方式的药物制剂，其中马来酸钠以10mM的浓度使用。
146-前述任一实施方式的药物制剂，其中磷酸钠以10mM的浓度使用。
147-前述任一实施方式的药物制剂，其中甘油以165mM的浓度使用。
148-前述任一实施方式的药物制剂，其中甘油以275mM的浓度使用。
149-前述任一实施方式的药物制剂，其中甘露醇以3％的浓度使用。
150-前述任一实施方式的药物制剂，其中甘露醇以5％的浓度使用。
151-前述任一实施方式的药物制剂，其中NaCl以50mM的浓度使用。
152-前述任一实施方式的药物制剂，其中NaCl以130mM的浓度使用。
153-前述任一实施方式的药物制剂，其中NaCl以150mM的浓度使用。
154-前述任一实施方式的药物制剂，其中蔗糖以5％的浓度使用。
155-前述任一实施方式的药物制剂，其中蔗糖以8％的浓度使用。
156-前述任一实施方式的药物制剂，其中蔗糖以10％的浓度使用。
157-前述任一实施方式的药物制剂，其中海藻糖以5％的浓度使用。
158-前述任一实施方式的药物制剂，其中海藻糖以8％的浓度使用。
159-前述任一实施方式的药物制剂，其中海藻糖以10％的浓度使用。
160-前述任一实施方式的药物制剂，其中精氨酸-HCl以50mM的浓度使用。
161-前述任一实施方式的药物制剂，其中精氨酸-HCl以100mM的浓度使用。
162-前述任一实施方式的药物制剂，其中蛋氨酸以5mM的浓度使用。
163-前述任一实施方式的药物制剂，其中蛋氨酸以10mM的浓度使用。
164-前述任一实施方式的药物制剂，其中蛋氨酸以15mM的浓度使用。
165-前述任一实施方式的药物制剂，其中脯氨酸以25mM的浓度使用。
166-前述任一实施方式的药物制剂，其中脯氨酸以50mM的浓度使用。
167-前述任一实施方式的药物制剂，其中脯氨酸以75mM的浓度使用。
168-前述任一实施方式的药物制剂，其中聚山梨醇酯为浓度为0.005％(w/v)的聚山梨醇酯-20。
169-前述任一实施方式的药物制剂，其中聚山梨醇酯为浓度为0.02％(w/v)的聚山梨醇酯-20。
170-前述任一实施方式的药物制剂，其中聚山梨醇酯为浓度为0.05％(w/v)的聚山梨醇酯-20。
171-前述任一实施方式的药物制剂，其中聚山梨醇酯为浓度为0.005％(w/v)的聚山梨醇酯-60。
172-前述任一实施方式的药物制剂，其中聚山梨醇酯为浓度为0.02％(w/v)的聚山梨醇酯-60。
173-前述任一实施方式的药物制剂，其中聚山梨醇酯为浓度为0.05％(w/v)的聚山梨醇酯-60。
174-前述任一实施方式的药物制剂，其中聚山梨醇酯为浓度为0.005％(w/v)的聚山梨醇酯-80。
175-前述任一实施方式的药物制剂，其中聚山梨醇酯为浓度为0.02％(w/v)的聚山梨醇酯-80。
176-前述任一实施方式的药物制剂，其中聚山梨醇酯为浓度为0.05％(w/v)的聚山梨醇酯-80。
177-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为6.5。
178-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为6.6。
179-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为6.7。
180-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为6.8。
181-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为6.9。
182-前述任一实施方式的药物制剂，其中制剂的pH为7.0。
183-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为300μg/ml±20％。
184-前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或其类似物包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或由其组成，浓度为300μg/ml±10％。
185-前述任一实施方式的药物制剂，其中药物制剂为液体。
186-前述任一实施方式的药物制剂，其中药物制剂是稳定的。
187-一种预填充注射器，其包含前述任一实施方式的药物制剂。
188-一种预填充注射器，其包含前述任一实施方式的药物制剂，其包含约20μg至约1mg的GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
189-一种预填充注射器，其包含前述任一实施方式的药物制剂，其包含至少150μg的GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
190-一种预填充注射器，其包含前述任一实施方式的药物制剂，其中GLP-1或GLP-1类似物或其ROSE-010的浓度为300μg/ml±10％。
191-一种治疗指示施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010的疾病或病症的方法，其包括向需要的个体施用前述任一实施方式的药物制剂。
192-一种治疗肠易激综合征(IBS)的方法，其包括向有需要的个体施用前述任一实施方式的药物制剂。
193-一种治疗便秘型IBS(IBS-C)的方法，其包括向有需要的个体施用前述任一实施方式的药物制剂。
194-一种治疗腹泻型IBS(IBS-D)的方法，其包括向有需要的个体施用前述任一实施方式的药物制剂。
195-一种治疗混合型或交替型IBS(IBS-M)的方法，其包括向需要的个体施用前述任一实施方式的药物制剂。
196-一种治疗糖尿病、缺血、再灌注组织损伤、血脂异常、糖尿病性心肌病、心肌梗死、急性冠脉综合征、肥胖症、术后分解代谢改变、高血糖、肠易激综合征、中风、神经退行性疾病、记忆和学习障碍、胰岛细胞移植、功能性消化不良和/或再生疗法的方法，其包括向有需要的个体施用前述任一实施方式的药物制剂。
197-前述任一实施方式的方法，其中药物制剂经皮下施用。
198-前述任一实施方式的方法，其中以约20μg至约1mg的剂量施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
199-前述任一实施方式的方法，其中以每天约30μg至约300μg的剂量施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
200-前述任一实施方式的方法，其中以约50μg的剂量施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
201-前述任一实施方式的方法，其中以约100μg的剂量施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
202-前述任一实施方式的方法，其中以约150μg的剂量施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
203-前述任一实施方式的方法，其中以约200μg的剂量施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
204-前述任一实施方式的方法，其中以约300μg的剂量施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
205-前述任一实施方式的方法，其中以约400μg的剂量施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
206-前述任一实施方式的方法，其中以约500μg的剂量施用GLP-1或GLP-1类似物或ROSE-010。
207-前述任一实施方式的方法，其中在与IBS相关的急性疼痛期间施用药物制剂。
208-前述任一实施方式的方法，其中在与IBS-C、IBS-D或IBS-M相关的急性疼痛期间施用药物制剂。
209-前述任一实施方式的药物制剂，用于前述任一实施方式的治疗方法的用途。
提供以下实施例以进一步说明本公开的方面和实施方式。这些实施例是非限制性的，不应解释为限制本公开的任何方面和实施方式。
实施例
实施例1：肽材料、制剂和方法
将固体ROSE-010乙酸盐(净肽含量为88.12％；纯度(HPLC)为96.1％)等分为200mg等分试样，并贮存在-20℃下。实验中使用的等分试样在室温下重新解冻。
制备、过滤每种成分(缓冲剂、张力剂、赋形剂和/或表面活性剂等)的储备液，并立即使用或贮存在室温或2-8℃之间。
通过将浓缩肽溶液加入水中或加入缓冲剂、赋形剂和/或张力剂的储备液中并用水装满，制备1mg/ml的储备制剂。如果需要，可通过添加如HCl的酸来增加ROSE-010(乙酸盐)的溶解度。如果需要，调整样品的pH。
通过紫外光谱(λ＝280nm)确认肽浓度。所测试制剂中的最终肽浓度设定为300μg/ml(表4)。使用相同的缓冲剂、赋形剂和/或张力剂制备相应的安慰剂制剂(不含肽)。
使用0.22-μm注射器PVDF过滤装置，在层流空气(LAF)下过滤样品。随后，将1.5ml过滤后的制剂填充到清洗和灭菌的2R玻璃瓶中。
使用以下试剂(美国药典或欧洲药典级)：
Figure BDA0003772148610000551
测试了几种制剂，以确定pH、缓冲剂、张力剂、赋形剂和表面活性剂对ROSE-010肽稳定性的影响。代表性制剂如表1A-1E和表4所示。在本文中应理解，在表1A-1D和表4中，pH仅供说明之用，可以在不影响制剂稳定性的情况下变化。例如，含有组氨酸-HCl或磷酸钠的制剂的pH范围可在6.5±0.5至7.5±0.5之间，包括例如，pH范围在6.5±0.5至7.0±0.5之间、pH为6.5±0.5、pH为7.0±0.5、pH为7.5±0.5等。
表1A-基于组氨酸缓冲剂的制剂列表
Figure BDA0003772148610000552
Figure BDA0003772148610000561
Figure BDA0003772148610000571
Figure BDA0003772148610000581
表1B-基于组氨酸缓冲剂的制剂列表
Figure BDA0003772148610000591
Figure BDA0003772148610000601
Figure BDA0003772148610000611
Figure BDA0003772148610000621
表1C-基于磷酸钠缓冲剂的制剂列表
Figure BDA0003772148610000622
Figure BDA0003772148610000631
Figure BDA0003772148610000641
Figure BDA0003772148610000651
Figure BDA0003772148610000661
表1D-基于磷酸钠缓冲剂的制剂列表
Figure BDA0003772148610000662
Figure BDA0003772148610000671
Figure BDA0003772148610000681
Figure BDA0003772148610000691
表1E-各种制剂列表
Figure BDA0003772148610000692
Figure BDA0003772148610000701
开发并验证了分析方法，以便在应力条件下对不同候选制剂的理化特性进行后续测试。表2概述了所用的分析方法。
表2：蛋白质稳定性和液体产品特性的分析方法。
方法 目标
反相超高效液相色谱法(RP-UPLC) 纯度：化学变化，含量
高效排阻色谱法(HP-SEC) 纯度：单体，更高分子量种类
紫外光谱 肽含量，浊度
微流成像(MFI) 亚可见颗粒的量化和可视化(～1-100μm)
目视检查 符合欧洲药典的可见颗粒
pH pH
渗透压 渗透压
适用于不同制剂的应力条件如表3所示。一些制剂在25℃和40℃下加速贮存4周，而其他制剂在5℃、25℃和40℃下加速贮存至少3个月。
表3：制剂的应力条件。
Figure BDA0003772148610000702
表3中不同时间点列出的每个条件都可以视为应力条件(无应力时除外)。
实施例2：稳定性测试
制备表4的制剂并在以下一组或多组实验中测试。
目视检查
根据《欧洲药典》(第8版；专论2.9.20)，在白色背景前缓慢手动径向搅拌5秒，在黑色背景前搅拌5秒，检查小瓶是否存在可见颗粒。
基于上述情况，确定在T0时，在一种pH为5.0±0.15、含有10mM柠檬酸钠和10％海藻糖的制剂中、在另一种pH为5.5±0.15、含有10mM组氨酸-HCl和10％海藻糖的制剂中检测到大量可见颗粒形成(沉淀)。在T0时，其余26种所测试制剂显示无可见颗粒或可见颗粒含量极低。
在这些条件下测试的制剂在5℃贮存1个月后，未观察到对可见颗粒含量的实质性影响。
在25℃下贮存1个月和/或在40℃下贮存1个月后，在pH较低(5.5±0.15)的含有乙酸钠、柠檬酸钠或组氨酸-HCl的制剂中，以及在pH介于6.0±0.15-7.0±0.15之间的一些含有组氨酸-HCl和10％海藻糖或蔗糖(不含赋形剂或表面活性剂)的制剂中，检测到大量可见颗粒。
尽管不含表面活性剂，但在25℃和40℃下贮存1个月后，含有组氨酸或磷酸盐缓冲剂和糖的其他制剂在测定可见颗粒含量方面表现良好。
在5℃、25℃和/或40℃下贮存三个月时，在pH为7.0±0.15，含有组氨酸-HCl、张力剂、表面活性剂、含或不含氨基酸赋形剂的所测试制剂中，或在pH为6.5±0.15，含有磷酸钠、张力剂、含或不含表面活性剂的所测试制剂中，检测到极少可见颗粒。
冻融应力仅在两种含有精氨酸的基于组氨酸的制剂(制剂的pH为7.0±0.15，每种制剂含有10mM组氨酸-HCl、50mM精氨酸-HCl、3％甘露醇和0.02％(w/v)PS20或10mM组氨酸-HCl、150mM精氨酸-HCl和0.02％(w/v)PS20)中大量形成可见颗粒。此外，在大多数所测试制剂中观察到相分离，在温和均匀化样品后消失。
机械应力导致测试的一些无聚山梨醇酯制剂的可见颗粒含量大幅增加。
pH
pH用校准的pH计测量。
在室温下测量各种制剂的pH(例如，通常在20至25℃之间，更特别是在22至24℃之间)。在整个稳定性研究过程中，所测试制剂的pH值保持相对恒定。通常，基于组氨酸的制剂显示出比基于磷酸盐的制剂更大的波动。
渗透压
在T0时，含有目的肽、缓冲剂和张力剂的制剂的渗透压值在299-369mOsmol/kg之间。还含有赋形剂和/或表面活性剂的制剂的值在276-313之间。其中一种含有脯氨酸的制剂的渗透压较低，为235mOsmol/kg。如果需要，可通过增加糖含量来提高此类制剂的渗透压。
UV光谱
在96孔板中进行UV测量。在280nm(A280nm)和320nm(A320nm)处测量吸光度(A)。
对于所有制剂而言，在T0和/或在25℃下贮存1个月后的肽浓度均在目标范围内(0.3±0.05mg/ml)，但在一些基于柠檬酸盐的制剂和/或pH为5.5±0.01或更低的制剂中，显示出可见沉淀的制剂除外。在40℃下贮存1个月对肽含量没有影响；除了一种沉淀的制剂外，肽浓度没有变化或保持在目标范围内。
一些测试的无聚山梨醇酯制剂在机械应力后受到负面影响。
冻融应力以及在5℃下贮存1个月对所测试制剂中的肽含量没有影响。在5℃和25℃下贮存三个月的制剂的肽含量也保持稳定。
在40℃下贮存3个月后，观察到所测试制剂中的肽浓度略有下降。然而，它们都在目标范围内。
浊度
在350nm(OD350nm)以及550nm(OD550nm)或580nm(OD580nm)处测定的光密度(OD)值用于评估样品的浊度。
T0时，除其中一种在制备过程中出现沉淀的制剂外，所有制剂的浊度(OD350nm和OD550nm)都非常低。
所测试制剂在冻融应力和机械应力后，以及在贮存1个月(所有温度)后，浊度值非常低。然而，在机械应力后测试的无聚山梨醇酯制剂显示出非常高的浊度(OD350nm>0.10)。在25℃下贮存1个月后，浊度值保持较低。仅在40℃下贮存1个月后，一些制剂的浊度(OD350nm)略有增加，包括T0时出现沉淀的制剂。在25℃和40℃下贮存时，OD550nm值没有显著变化。
在贮存3个月后，在40℃下贮存的一些制剂也观察到浊度略有增加。然而，OD350nm值为0.03和0.02时，这些样品的浊度通常仍然较低。
微流成像TM(MFI)
流动成像显微镜可以对样品中存在的亚可见颗粒进行计数和可视化。
在该技术中，当连续的样品流通过位于显微镜系统视野中的流动池时，在连续的帧中捕获明场图像。样品中颗粒的数字图像由图像形态分析软件进行处理，该软件可对颗粒的大小和数量进行量化(
Figure BDA0003772148610000731
S等人,The AAPS Journal.Vol 15(4),p.1200,2013)。
微流成像测量在5200颗粒分析仪系统上进行。
MFI View System软件(MVSS)版本2-R2-6.1.20.1915用于执行测量，MFI ViewAnalysis Suite(MVAS)软件版本1.3.0.1007用于分析样本。
T0时，MFI显示所有制剂中的亚可见颗粒浓度较低，但观察到沉淀的制剂除外(即测量到高浓度的亚可见颗粒)
在5℃下贮存1个月对任何所测试制剂中的亚可见颗粒浓度没有影响。
在25℃或40℃下贮存1个月后，大多数制剂显示出良好的稳定性，因为只观察到亚可见颗粒计数略有增加，但亚可见颗粒的浓度仍然较低。
在T-1m_25℃和/或T-1m_40℃时，其中一种无聚山梨醇酯制剂中也观察到高浓度亚可见颗粒。
在T-1m_25℃和/或T-1m_40℃时，其他制剂中也观察到高浓度的亚可见颗粒，例如在T0时出现沉淀的制剂，pH为5.5±0.01或以下的制剂，以及pH为6.0±0.01的一种含有10mM组氨酸-HCl和10％海藻糖的制剂，亚可见颗粒含量发生了显著变化。
在5℃、25℃和40℃下贮存3个月后，观察到所测试制剂的亚可见颗粒浓度低，稳定性非常好。
冻融应力对在这些条件下测试的大多数制剂的颗粒数没有影响。在这些条件下，只有两种含有精氨酸的基于组氨酸的制剂的亚可见颗粒明显增加，这与目视检查一致。
大多数制剂对机械应力表现出很好的稳定性。只有测试的两种不含聚山梨醇酯的制剂显示亚可见颗粒含量显著增加，这与目视检查结果一致。
通常，柠檬酸盐制剂和/或pH为5.0-5.5的制剂似乎具有最多数量的亚可见颗粒，而含有组氨酸或磷酸盐的制剂似乎具有较少数量的亚可见颗粒。
高效排阻色谱法(HP-SEC)
在无应力ROSE-010样品中，在280nm处观察到清晰的单体峰以及对应于高分子量物质(HMWS)和低分子量物质(LMWS)的峰。HP-SEC方法检测单体、HMWS和LMWS含量变化的能力用受应力的样品测试。该方法能够检测降解产物，如在40℃下贮存一周后HMWS含量略有增加所示。多次冻融循环对SEC曲线没有影响。机械应力导致整体信号强度的实质性损失。
相对单体含量
T0时，几种所测试制剂的单体含量为约96％。
然而，在T0时，柠檬酸盐制剂的单体含量较低，为约80％。含有NaCl作为张力剂的制剂的单体含量也较低(从67.6％到81.9％)。含精氨酸的两种基于组氨酸的制剂的单体含量在T0时也很低(64.9％)。在25℃下贮存1个月后，这些制剂的单体含量下降幅度更大(基于柠檬酸盐的制剂的单体含量为63.2％至70.7％，含NaCl制剂的单体含量为44.4％至59.6％)。当制剂在40℃下贮存1个月时(尤其是含有NaCl的制剂)，单体含量通常会进一步下降。与T0相比，在5℃下贮存1个月后，含NaCl的所测试制剂的单体含量也有所下降。
在5℃下贮存1个月或在25℃下贮存1个月后，其余所测试制剂的单体含量相对不变，但两种含精氨酸的基于组氨酸的制剂中的一种除外(在5℃下为66.5％，在25℃下为78.3％)。在40℃下贮存1个月后，这些制剂的单体含量略有下降。
在最稳定的制剂中测得的单体含量在T-1m_5℃时为96％或更高、在T-1m_25℃时为95.8％或更高、在T-1m_40℃时为94.3％或更高。
在5℃下贮存3个月对在这些条件下测试的制剂的单体含量没有影响(单体含量为95.9％或更高)。在25℃下贮存3个月后，其中两种制剂的单体含量略有下降(与T0相比分别下降0.7％和1.6％，即单体含量为95.1％或95.3％或更高)。在40℃下贮存3个月后，其中三种所测试制剂的单体含量略有下降，其中两种制剂的单体含量些许下降(与T0相比分别下降7.2％和8.2％)。在T-3m_40℃下，三种制剂的单体含量仍为93.0％或更高。
与T0无应力样品相比，机械应力导致两种测试的无聚山梨醇酯制剂中单体含量大幅下降(下降约54-60％)。所有其他制剂在机械应力作用下保持相对稳定。
在这些条件下测试的任何制剂中，冻融应力对单体含量没有实质性影响。
HMWS的相对含量
在T0时，大多数基于组氨酸的制剂的相对聚集体含量为约1％。基于柠檬酸盐的制剂的聚集体含量较高，为约15至17.7％(在280nm)。对于基于柠檬酸盐的制剂，聚集体含量在两种热应力条件下进一步增加(在T-1m_25℃时为约27％至33.7％，在T-1m_40℃、280nm时为约21.7％至38.6％)。
在T-1m_5℃和/或T-1m_25℃时，大多数组氨酸基制剂的相对聚集体含量保持很低(从0.8％到1.6％)，在T-1m_40℃时略有增加(从1.2％到3.0％)。含有精氨酸的两种组氨酸基制剂在5℃下的相对聚集体含量在10.2％至19.7％之间，在25℃下的相对聚集体含量在10.3％至20.0％之间，在40℃下的相对聚集体含量在13.1％至20.3％之间。一种pH为7.0±0.15、含有组氨酸-HCl和NaCl的制剂在40℃下贮存1个月后聚集体含量大幅增加(在T-1m_40℃，280nm下的相对聚集体含量为约30％)。观察到其他制剂略有增加(在T-1m_40℃，280nm下为约1.2％至3.0％)。
在机械应力后，观察到其中一种无聚山梨醇酯制剂的相对HMWS含量明显增加(达到11.1％)。
在这些条件下，冻融应力对所测试制剂中的相对HMWS含量没有实质性影响。
对于一些制剂，尤其是含有磷酸钠作为缓冲剂的制剂，T0时已出现不同的峰形状，其被解释为高分子量种类。然而，对于其中两种制剂(一种含有甘油和聚山梨醇酯，另一种含有蔗糖和聚山梨醇酯)，在T0、T-1m_5℃和T-1m_25℃时测得的聚集体含量非常低(1.6％或更低)，并且在T-1m_40℃时略有增加(分别达到4.9％和2.6％)。
在5℃下贮存3个月对任何所测试制剂中的相对HMWS含量没有影响。在25℃下贮存3个月后，其中三种制剂的HMWS含量略有增加(达到1.7％、1.9％和2.2％)。在40℃下贮存3个月后，所有所测试制剂的HMWS含量大幅增加(从2.2％增加到8.2％)，其中两种制剂的HMWS含量最高(5.7％和8.2％)。所有制剂的HMWS含量仍低于10％。
LMWS的相对含量
在T0时，所有所测试制剂在280nm处的LMWS相对量为约2-3.3％。
机械应力导致相对LMWS含量的大幅增加，尤其是对于两种无聚山梨醇酯的制剂(49.5-50.1％)，但对于两种含精氨酸(15.0％)的基于组氨酸的制剂中的一种制剂和几种含有NaCl作为张力剂(范围为16.5至22.8％)的制剂也是。这些制剂在5℃、25℃和40℃下贮存1个月后，LMWS含量也很高。例如，两种含精氨酸的基于组氨酸的制剂在5℃下贮存1个月后，LMWS含量在13.7％至34.8％之间。
冻融应力导致含有NaCl作为张力剂的制剂的相对LMWS含量明显增加(从8.9％增加到18.1％)；所有其他所测试制剂的LMWS含量保持不变。
在5℃、25℃和40℃下贮存1个月对其余制剂的相对LMWS含量没有实质性影响(达到1.6至5.5％)。
在5℃或25℃下贮存3个月对任何所测试制剂的相对LMWS含量没有影响。在40℃下贮存3个月后，所有所测试制剂的相对LMWS含量都会小幅增加，其中两种制剂的相对LMWS含量达到4.6％至5.1％。
总峰值在所有时间点和样本中保持稳定。唯一的例外是机械应力后的无聚山梨醇酯制剂，几乎完全失去信号。
反相超高效液相色谱法(RP-UPLC)
RP-UPLC方法的稳定性指示电位用受应力的样品测试。RP-UPLC方法能够检测降解产物，如在40℃下贮存一周后出现的新峰所示。在机械应力后的样品中观察到的沉淀导致RP-UPLC色谱图中的总峰面积减少。
RP-UPLC对杂质检测敏感，可用于制剂分析。
主峰含量
T0时，所测试制剂的相对主峰面积介于94.7％和97.1％之间。
在5℃下贮存1个月对任何所测试制剂的相对主峰面积没有影响。
在25℃下贮存1个月后，制备时出现沉淀的制剂的相对主峰面积略低(91.6％和93.1％)，但其他制剂的相对主峰面积通常保持在相同的范围内(93.1％至96.3％)。
对于某些制剂，在40℃下贮存1个月后，主峰含量进一步降低(83.3％至89.2％)。例如，含有柠檬酸钠和海藻糖的pH为5.0的制剂的主峰含量为83.3％，含有柠檬酸钠和海藻糖的pH为6.0的制剂的主峰含量为89.2％，一种含有组氨酸-HCl和蔗糖的pH为7.0的制剂，以及一种含有磷酸钠和蔗糖的pH为7.5的制剂，这两种均无赋形剂和表面活性剂，主峰含量分别为89.0％和87.6％。通常，其他所测试制剂的主峰含量保持在90.0％至94.5％之间。
在5℃下贮存3个月对任何所测试制剂的相对主峰面积均无影响。在25℃下贮存3个月导致相对主峰面积小幅下降(从94.2％到94.9％变化)，而在40℃下贮存3个月导致相对主峰面积大幅下降，观察到的最低相对主峰面积为82.0-83.0％。
在这些条件下测试的任何制剂中，冻融应力对相对主峰面积没有影响。
机械应力对这些条件下测试的大多数制剂没有实质性影响，但不含聚山梨醇酯的制剂除外(相对主峰面积为72.0％和89.8％)。
总杂质含量
总杂质含量呈相反趋势。T0时大多数制剂的总杂质含量在2.9％至3.9％之间变化。其中一种制剂在T0时杂质含量最高，在制备过程中出现沉淀(5.3％)。
在机械应力后，观察到无聚山梨醇酯制剂的总杂质增加(10.3％和28.0％总杂质)。制剂提交至冻融对总杂质含量没有显著影响。
在25℃下贮存1个月后，杂质含量略高，一般在4.2％至5.5％之间，但在制备过程中出现沉淀的制剂除外(6.9％和8.4％)。
在40℃下贮存1个月进一步增加了所有制剂中的杂质水平。主峰下降(83.3％至89.2％)的四种制剂也显示杂质含量增加(10.8％至16.7％)。然而，对于大多数测试的基于组氨酸或磷酸钠的制剂，杂质含量仍低于10％。
即使在所测试制剂3或6个月后，也未检测到在5℃下贮存的影响。观察到对于在25℃和40℃下贮存3个月的制剂则逐渐增加。T3m-5℃的总杂质含量在3.5％到4.0％之间，T3m-25℃的总杂质含量在5.1％到5.8％之间，T3m-40℃的总杂质含量在11.7％到18.0％之间。
在所测试制剂的大多数时间点，总峰面积保持不变。对于T-mech样品和T-1m_40℃样品，观察到略高的峰面积。对于机械应力后的无聚山梨醇酯制剂，观察到几乎完全失去信号(数据未显示)。
药物制剂在较高pH(例如，pH 6.0±0.15至7.5±0.15)表现得更稳定，因此含有低pH缓冲剂的制剂稳定性较差。pH在6.5±0.15至7.0±0.15之间似乎有利于肽的稳定性。表面活性剂和氨基酸稳定剂可有助于保持制剂的稳定性，尤其是在应力条件下。
包含GLP-1或其他GLP-1类似物的制剂预计在本文所述的相同条件下以及更具体地在实验部分中稳定。
表4：
Figure BDA0003772148610000791
本文描述的方面、实施方式和实施例是说明性的，并不意味着是限制性的。发明人意在将上述实施方式的变体，包含替代方式、修改方式和等效方式，包括在本公开中。将本申请中列出的引文并入本文以供参考。
序列表
Figure BDA0003772148610000801
其中，X1可以是L-组氨酸、D-组氨酸、去氨基组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸、α-氟甲基组氨酸或α-甲基-组氨酸
其中X2可以是V、A、G、T、I或α-甲基-丙氨酸
其中X3可以是E、Q、A、T、S或G
其中X4可以是E、Q、A、T、S或G
其中X5可为不存在、Gly-NH2或Gly-OH
Figure BDA0003772148610000802
Figure BDA0003772148610000803
SEQ ID NO:4(无末端甘氨酸残基的SEQ ID NO:2)
Figure BDA0003772148610000804
SEQ ID NO:5(无末端甘氨酸残基的ROSE-010)
Figure BDA0003772148610000805
发明声明
1.一种液体药物制剂，其包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其GLP-1类似物(如SEQID NO:1所定义)、缓冲剂、张力剂和任选赋形剂和/或表面活性剂。
2.根据声明1的药物制剂，其中药物制剂的pH在6.5±0.5至7.5±0.5之间。
3.根据声明1的药物制剂，其中药物制剂的pH在6.0±0.15至7.5±0.15之间。
4.根据声明1或2的药物制剂，其中GLP-1或其类似物为GLP-1(7-37)，且包含SEQID NO:2所示的氨基酸序列。
5.根据声明1-4中任一的药物制剂，其中GLP-1或其类似物为ROSE-010，且包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列。
6.根据声明1-5中任一的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在10μg/ml至2mg/ml之间。
7.根据声明1-5中任一的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在50μg/ml至2mg/ml之间。
8.根据声明1-5中任一的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在100μg/ml至1mg/ml之间。
9.根据声明1-5中任一的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在10μg/ml至1mg/ml之间。
10.根据声明1-5中任一的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在50μg/ml至750μg/ml之间。
11.根据声明1-5中任一的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在100μg/ml至500μg/ml之间。
12.根据声明1-5中任一的药物制剂，其中GLP-1或其类似物的浓度在200μg/ml至500μg/ml之间。
13.根据声明1-12中任一的药物制剂，其中药物制剂的pH在6.5±0.15至7.0±0.15之间。
14.根据声明1-13中任一的药物制剂，其中药物制剂包含表面活性剂。
15.根据声明14的药物制剂，其中表面活性剂为非离子表面活性剂。
16.根据声明14的药物制剂，其中表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、Triton X-100、泊洛沙姆、pluronic F-68、或其组合。
17.根据声明1-13中任一的药物制剂，其中药物制剂包含聚山梨醇酯。
18.根据声明1-17中任一的药物制剂，其中缓冲剂为乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氨丁三醇。
19.根据声明1-18中任一的药物制剂，其中张力剂为糖。
20.根据声明1-18中任一的药物制剂，其中张力剂选自右旋糖、葡萄糖、甘油(glycerin)、甘油(glycerol)、甘露醇、氯化钾、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、蔗糖、海藻糖、或其组合。
21.根据声明1-20中任一的药物制剂，其中药物制剂包含赋形剂。
22.根据声明21的药物制剂，其中赋形剂包括氨基酸赋形剂。
23.根据声明22的药物制剂，其中氨基酸赋形剂为丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、甘氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸等、及其组合。
24.根据声明1-23中任一的药物制剂，其中药物制剂的pH为6.5±0.5。
25.根据声明1-23中任一的药物制剂，其中药物制剂的pH为7.0±0.5。
26.根据声明1-23中任一的药物制剂，其中药物制剂的pH为7.5±0.5。
27.根据声明1-23中任一的药物制剂，其中制剂的pH为7.0±0.15。
28.根据声明1-23中任一的药物制剂，其中制剂的pH为6.5±0.15。
29.根据声明1或28的药物制剂，其中GLP-1类似物如SEQ ID NO:3所示，其浓度为约50μg/ml至约2mg/ml。
30.根据声明1或28的药物制剂，其中GLP-1类似物如SEQ ID NO:3所示，其浓度为约100μg/ml至约1mg/ml。
31.根据声明1或28的药物制剂，其中GLP-1类似物如SEQ ID NO:3所示，其浓度为约100μg/ml至约500μg/ml。
32.根据声明1或31的药物制剂，其中GLP-1类似物如SEQ ID NO:3所示，其浓度为300μg/ml±20％。
33.一种药物制剂，其如本公开所描述。
34.一种药物制剂，其如表1A、表1B、表1C、表1D、表1E或表4所描述。
35.根据声明1-34中任一的药物制剂，其在单位剂量小瓶、多剂量小瓶、药筒或预填充注射器中。
36.根据声明1-34中任一的药物制剂，其中制剂被封装。
37.一种单剂量或多剂量容器，其包含声明1-34中任一的药物制剂。
38.一种预填充注射器，其包含声明1-34中任一的药物制剂。
39.一种治疗疾病或病症的方法，其中指示施用GLP-1或GLP-1类似物，该方法包括将声明1-36中任一的药物制剂施用于有需要的个体。
40.根据声明39的方法，其中疾病是肠易激综合征(IBS)、便秘型IBS(IBS-C)、腹泻型IBS(IBS-D)或腹泻型IBS(IBS-D)。
41.根据声明39或40的方法，其中药物制剂经皮下施用。
42.根据声明39-41中任一的方法，其中药物制剂在与IBS、IBS-C、IBS-D或IBS-M相关的急性疼痛期间施用。
43.根据声明42的方法，其中疾病是糖尿病、缺血、再灌注组织损伤、血脂异常、糖尿病性心肌病、心肌梗死、急性冠脉综合征、肥胖症、术后分解代谢改变、高血糖、中风、神经退行性疾病、记忆和学习障碍、胰岛细胞移植、功能性消化不良和/或需要再生疗法的疾病。
44.根据声明39-43中任一的方法，其中GLP-1类似物以50μg至150μg的剂量施用。
参考文献
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Claims (30)

1.一种液体药物制剂，其包含具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的GLP-1类似物，其中所述液体药物制剂的pH在6.5±0.5和7.5±0.5之间，并且包含a)浓度为约10mM±10％的组氨酸HCl，b)浓度为100mM至450mM的糖基张力剂，c)浓度为0.005-0.05％的聚山梨醇酯20和d)浓度为5mM至75mM的氨基酸赋形剂。
2.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述糖基张力剂是浓度为150mM至350mM的甘露醇。
3.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述糖基张力剂是浓度为145mM至440mM的蔗糖。
4.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述氨基酸赋形剂是浓度为5mM至25mM的蛋氨酸。
5.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述氨基酸赋形剂是浓度为25mM至75mM的脯氨酸。
6.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述GLP-1类似物的浓度为50μg/ml至2mg/ml。
7.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述GLP-1类似物的浓度为100μg/ml至1mg/ml。
8.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述GLP-1类似物的浓度为100μg/ml至500μg/ml。
9.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述GLP-1类似物的浓度为300μg/ml±20％。
10.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中表面活性剂为聚山梨醇酯20。
11.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述液体药物制剂的pH为7.0±0.5。
12.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述GLP-1类似物包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列，浓度为50μg/ml至2mg/ml，其中所述液体药物制剂包含浓度为约10mM的组氨酸-HCl、浓度为约275mM的甘露醇、浓度为约10mM的蛋氨酸和浓度为约0.02％的聚山梨醇酯20。
13.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述GLP-1类似物包含SEQ ID NO:3所示氨基酸序列，浓度为50μg/ml至2mg/ml，其中所述液体药物制剂包含浓度为约10mM的组氨酸-HCl、浓度为约235mM的蔗糖、浓度为约10mM的蛋氨酸和浓度为约0.02％的聚山梨醇酯20。
14.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述液体药物制剂选自：
a.一种液体药物制剂，其包含具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的GLP-1类似物，其中所述GLP-1类似物的浓度为100μg/ml至1mg/ml，并且其中所述液体药物制剂包含浓度为10mM的组氨酸-HCl、浓度为275mM的甘露醇、浓度为10mM的蛋氨酸和浓度为0.02％的聚山梨醇酯20；和
b.一种液体药物制剂，其包含具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的GLP-1类似物，其中所述GLP-1类似物的浓度为100μg/ml至1mg/ml，并且其中所述液体药物制剂包含浓度为10mM的组氨酸-HCl、浓度为233mM(8％)的蔗糖、浓度为10mM的蛋氨酸和浓度为0.02％的聚山梨醇酯20。
15.根据权利要求14所述的液体药物制剂，其中所述液体药物制剂的pH为7.0±0.5。
16.一种单剂量或多剂量容器，其包含根据权利要求14所述的液体药物制剂。
17.一种治疗需要施用GLP-1或GLP-1类似物的疾病或病症的方法，所述方法包括施用权利要求14所述的液体药物制剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病为肠易激综合征(IBS)、便秘型IBS(IBS-C)、腹泻型IBS(IBS-D)或腹泻型IBS(IBS-D)。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述药物制剂为经皮下施用。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物制剂为在与IBS、IBS-C、IBS-D或IBS-M相关的急性疼痛期间施用。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病为糖尿病、缺血、再灌注组织损伤、血脂异常、糖尿病性心肌病、心肌梗死、急性冠脉综合征、肥胖症、术后分解代谢改变、高血糖、中风、神经退行性疾病、记忆和学习障碍、胰岛细胞移植功能性消化不良和/或需要再生疗法的疾病。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述GLP-1类似物以50μg至150μg的剂量施用。
23.一种治疗需要施用GLP-1或GLP-1类似物的疾病或病症的方法，所述方法包括施用权利要求1所述的液体药物制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病为肠易激综合征(IBS)、便秘型IBS(IBS-C)、腹泻型IBS(IBS-D)或腹泻型IBS(IBS-D)。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述药物制剂为经皮下施用。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述药物制剂为在与IBS、IBS-C、IBS-D或IBS-M相关的急性疼痛期间施用。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病为糖尿病、缺血、再灌注组织损伤、血脂异常、糖尿病性心肌病、心肌梗死、急性冠脉综合征、肥胖症、术后分解代谢改变、高血糖、中风、神经退行性疾病、记忆和学习障碍、胰岛细胞移植功能性消化不良和/或需要再生疗法的疾病。
28.根据权利要求23所述的方法，其中以50μg至150μg的剂量施用GLP-1类似物。
29.一种液体药物制剂，其包含具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的GLP-1类似物，其中所述GLP-1类似物的浓度为50μg/ml至2mg/ml，其中所述液体药物制剂的pH在6.5±0.5和7.5±0.5之间，并包含：
a.浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为100mM至350mM的甘露醇和浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20；
b.浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为165mM±10％的甘露醇和浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20；
c.浓度为10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为275mM±10％的甘露醇和浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20；
d.浓度为10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为275mM±10％的甘露醇、浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20和浓度为5mM至25mM的蛋氨酸；
e.浓度为10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为165mM±10％的甘露醇、浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20和浓度为5mM至25mM的蛋氨酸；
f.浓度为10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为275mM±10％的甘露醇、浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20和浓度为25mM至75mM的脯氨酸；
g.浓度为10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为165mM±10％的甘露醇、浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20和浓度为25mM至75mM的脯氨酸；
h.浓度为10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为145mM至450mM的蔗糖和浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20；
i.浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为约235mM±10％的蔗糖和浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20；
j.浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为约290mM±10％的蔗糖和浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20；
k.浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为约235mM±10％的蔗糖、浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20和浓度为5mM至25mM的蛋氨酸；
l.浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为约290mM±10％的蔗糖、浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20和浓度为5mM至25mM的蛋氨酸；
m.浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为约235mM±10％的蔗糖、浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20和浓度为25mM至75mM的脯氨酸，或；
n.浓度为约10mM±10％的组氨酸-HCl、浓度为约290mM±10％的蔗糖、浓度为0.01-0.03％(w/v)的聚山梨醇酯20和浓度为25mM至75mM的脯氨酸。
30.一种液体药物制剂，其包含具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的GLP-1类似物，其中所述液体药物制剂的pH在6.5±0.5和7.5±0.5之间，并且包含组氨酸-HCl作为缓冲剂、蔗糖或甘露醇作为张力剂、蛋氨酸或脯氨酸作为赋形剂、以及表面活性剂。
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