JP2021532110A - 組換えヒト副甲状腺ホルモンの安定性を向上させるための製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)治療有効量の組換えヒト副甲状腺ホルモン(rhPTH(1−84));
(b)界面活性剤;
(c)等張化剤;
(d)抗酸化剤;
(e)防腐剤;
(f)薬学的に許容されるバッファー;および
(g)水
を含み、前記医薬製剤は、注射用液剤として製剤化され、その製剤は、少なくとも48時間、物理的および化学的に安定であり、無色透明でかつ目に見える粒子がないままである。
(a)約0.2〜約2.0mg/mLの組換えヒト副甲状腺ホルモン(rhPTH(1−84));
(b)約0.03〜約3.0w/v%の界面活性剤;
(c)約0.2〜約20w/v%の等張化剤;
(d)約0.015〜約1.50w/v%の抗酸化剤;
(e)約0.03〜約3%の防腐剤;
(f)約5mM〜約50mMの薬学的に許容されるバッファー、および
(g)水、
を含み、前記医薬製剤は、注射用液剤として製剤化され、その製剤は、少なくとも48時間、物理的および化学的に安定であり、無色透明でかつ目に見える粒子がないままである。
(a)治療有効量の組換えヒト副甲状腺ホルモン(rhPTH(1−84));
(b)増量剤(bulking agent);
(c)凍結保護剤(cryoprotectant);および
(d)薬学的に許容されるバッファー
を含み、前記医薬製剤は、注射前に再構成される凍結乾燥粉末として製剤化され、その製剤は、再構成後少なくとも48時間、物理的および化学的に安定であり、無色透明でかつ目に見える粒子がないままである。
(a)約0.02〜約2.0mg/mLの組換えヒト副甲状腺ホルモン(rhPTH(1−84));
(b)約0.3〜約30w/v%の増量剤;
(c)約0.2〜約20w/v%の凍結保護剤;および
(d)約5mM〜約50mMの薬学的に許容されるバッファー
を含み、前記医薬製剤は、注射前に再構成される凍結乾燥粉末として製剤化され、その製剤は、再構成後少なくとも48時間、物理的および化学的に安定であり、無色透明でかつ目に見える粒子がないままである。
本明細書に開示される組成物は、組換え的に、ペプチド合成によって、またはヒトの体液からの抽出によって得られた、全長84アミノ酸形態のヒト副甲状腺ホルモンを有効成分として組み込む。本明細書では、組換えヒト型PTHは、rhPTH(1−84)と略され、これは、Kimura et al, Biochem Biophys Res Comm, 114 (2):493により報告されたアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤は、界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188)、ポリエチレングリコール、セチルヒドロキシエチルセルロース、疎水的に修飾されたヒドロキシエチルセルロース、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、グリセロールアルキルエステル、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20およびポリソルベート80)、コカミドモノエタノールアミン(MEA)、コカミドジエタノールアミン(DEA)、ドデシルジメチルアミンオキシド、またはそれらの任意の組み合わせから選択され得る。一実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー188、ポリソルベート20、ポリソルベート80、およびポリエチレングリコール、ならびにそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、等張化剤をさらに含む。張度は、半透膜で分離された2つの溶液の有効浸透圧勾配(2つの溶液の水ポテンシャルによって定義される)の尺度である。張度は、外部溶液に浸された細胞の反応を説明するときに一般的に使用される。言い換えれば、張度は、拡散の方向と程度を決定する溶液の相対濃度である。体液は通常、0.9%塩化ナトリウム溶液の浸透圧に相当する浸透圧を有する。組成物(例えば、溶液またはゲル)は、その張度が0.9%塩化ナトリウム溶液の張度(すなわち、290mOsm/kg)とほぼ等しい場合に等張であると見なされる。塩の大きさ(magnitude)が組成物と生理的溶液とで等しい場合、組成物は体液溶液と等張である。生理的溶液では、水は膜を横切って移動するが塩は元の溶液にとどまることによって、張度平衡に達する。細胞が溶液と接触しているときに、細胞での水の正味の増減や細胞内の他の変化がない場合、その溶液は生細胞と等張である。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は無菌であり、防腐剤を含まない。他の実施形態では、本開示の組成物は、任意選択で防腐剤を含む。ある実施形態では、防腐剤はパラベンフリーの(パラベンを含まない)防腐剤である。パラベンは、一連のパラヒドロキシ安息香酸塩またはパラヒドロキシ安息香酸のエステルであり、サイトカインの放出および刺激を引き起こし、またいくつかの種類のがんに関連していることが知られている。パラベンの例には、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ヘプチルパラベン、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、ベンジルパラベン、およびそれらのナトリウム塩が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、緩衝剤を組み込むことによって、薬学的に許容されるバッファーを含み得る。一実施形態では、本組成物に組み込まれる緩衝剤は、生理学的に許容される範囲内のpHに調製物を緩衝することができるものから選択される。生理学的に許容されるpHは、製剤が投与されたときに患者の不快感を全く生じさせないまたは最小限に抑えるものであり、したがって、投与方法に応じて変化し得る。ストック注入溶液への溶解などによって投与前に希釈される調製物の場合、調製物自体のpHは、例えば、約pH3〜約pH9まで大きく変動し得る。再構成の直後に調製物を投与すべき場合、PTH調製物は3.5〜7.5のpH範囲内に緩衝される。したがって、適切なバッファーは、調製物のpHを目的pH範囲内に緩衝することができる薬学的に許容される薬剤であり、酢酸バッファー、リン酸バッファー、L−ヒスチジンバッファー、コハク酸バッファーが含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の製剤はさらに、使用中期間の間rhPTHタンパク質に酸化的安定性を提供するために、1つまたは複数の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤には、アセトン亜硫酸水素ナトリウム付加物(acetone sodium bisulfite)、アルゴン、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸(塩/酸)、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、システイン/システイナート(cysteinate)HCl、亜ジチオン酸ナトリウム(ハイドロサルファイトNa、スルホキシル酸Na)、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸エタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、グルタチオン、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム(ピロ亜硫酸カリウム)、メチオニン、モノチオグリセロール(チオグリセロール)、窒素、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、アルファ(α)−トコフェロール、α−トコフェロールコハク酸エステル(alpha tocopherol hydrogen succinate)、チオグリコール酸ナトリウム、またはそれらの2つ以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗酸化剤はメチオニンであり得る。
一態様では、本発明の副甲状腺ホルモン組成物は、3重量%以下の水を含む凍結乾燥粉末形態で提供され、これは、選択された副甲状腺ホルモン、不揮発性緩衝剤、および賦形剤を混合することによって調製された滅菌ホルモン水溶液の凍結乾燥によりもたらされる。
いくつかの実施形態では、新規な凍結乾燥製剤は、最適なケーキ構造および外観のための1つまたは複数の増量剤をさらに含み得る。適切となり得る増量剤には、適合性のある炭水化物、ポリペプチド、アミノ酸またはそれらの組み合わせが含まれる。適切な炭水化物には、ガラクトース、D−マンノース、ソルボースなどの単糖類;ラクトース、トレハロースなどの二糖類;2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン;ラフィノース、マルトデキストリン、デキストランなどの多糖類;およびマンニトール、キシリトールなどのアルジトールが含まれる。適切なポリペプチドには、アスパルテームが含まれる。アミノ酸には、アラニンおよびグリシンが含まれる。一実施形態では、新規な凍結乾燥製剤は、マンニトール、グリシン、ポリ(エチレングリコール)、硫酸アンモニウム、スクロース、トレハロース、およびそれらの組み合わせから選択される1つまたは複数の増量剤を含み得る。一実施形態では、新規な凍結乾燥製剤は、マンニトールを含み得る。
いくつかの実施形態では、新規な凍結乾燥製剤は、凍結乾燥プロセスおよび製品の保管中にrhPTHタンパク質に安定性を提供するために、1つまたは複数の凍結保護剤をさらに含み得る。適切となり得る凍結保護剤には、糖およびポリオールなどの適合性のある炭水化物が含まれる。適切な炭水化物には、グルコース、スクロース、トレハロース、エチレングリコール、プロピレングリコール、2−メチル−2,4−ペンタグリコール、およびグリセロールが含まれ得る。一実施形態では、新規な凍結乾燥製剤は、スクロース、グリシン、マンニトール、二糖類、ポリ(エチレングリコール)およびそれらの組み合わせから選択される1つまたは複数の凍結保護剤を含み得る。一実施形態では、新規な凍結乾燥製剤は、スクロースを含み得る。
組成物は、例えばペンの形態で、単回用量または複数回用量の注射可能形態で提供され得る。組成物は、すでに述べたように、活性成分と担体(1つまたは複数の追加の成分からなり得る)を接触させるステップを含む任意の適切な製薬方法によって調製することができる。
以下の表1は、本発明によるrhPTHの新規液体製剤の例示的な実施形態を要約する。表1に示されるように、液体製剤#1〜3は以下の組成を有する。
水中、
0.35〜1.40mg/mL rhPTH;
20mM 酢酸バッファー;
10mM メチオニン;
130mM 塩化ナトリウム;
0.3w/v% ポロキサマー188、および
0.3w/v% m−クレゾール。
水中、
0.35〜1.40mg/mL rhPTH;
20mM 酢酸バッファー;
10mM メチオニン;
8.5w/v% スクロース;
0.3w/v% ポロキサマー188、および
0.3w/v% m−クレゾール。
水中、
0.35〜1.40mg/mL rhPTH;
20mM 酢酸バッファー;
10mM メチオニン;
2.3v/v% グリセロール;
0.3w/v% ポロキサマー188、および
0.3w/v% m−クレゾール。
以下の表2は、本発明によるrhPTHの新規凍結乾燥粉末製剤の例示的な実施形態を要約する。表2に示されるように、凍結乾燥製剤#1〜#3は以下の組成を有する。
水中、
0.35〜1.40mg/mL rhPTH;
20mM L−ヒスチジンバッファー;
4w/v% マンニトール、および
2% スクロース。
水中、
0.35〜1.40mg/mL rhPTH;
20mM L−ヒスチジンバッファー;
10mM メチオニン;
4w/v% マンニトール;
2w/v% スクロース、および
0.3w/v% ポロキサマー188。
水中、
0.35〜1.40mg/mL rhPTH;
20mM コハク酸バッファー;
10mM メチオニン;
3w/v% マンニトール、および
3w/v% スクロース。
実際の医薬品の保管容器/クロージャーあるいは小規模の代表的な一次容器での攪拌(振とう)は、タンパク質医薬品の開発において適用されることが多く、現実のプロセスでも生じる物理的ストレス条件下での安定性の試験としての役割を果たす。これらの「過酷試験(stress test)」の全体的な目的は、そうしないとはるかに遅い速度で生じ得るタンパク質の分解/凝集を加速させ、それによって実験スループットを高めて安定性の重要なプロセスパラメータの決定をスピードアップすることである。結果は、製剤開発の重要なパラメータを決定するのに役立つ。
以下の表4は、本発明によるrhPTHのさまざまな液体製剤の攪拌試験からの外観データを示す。液体製剤#1〜#3をデュアルチャンバーカートリッジ内で配合し、周囲条件で攪拌試験(220rpm、オービタル振とう)を実施した。一定の攪拌間隔で、標準的な手順に従って、攪拌されたサンプルの外観を参照懸濁液(RS I〜IV)および乳白光標準(SOP)と比較した。市販のNATPARA(登録商標)製剤のデータも比較のために提供する。さまざまな時点での乳白光を表4に要約する。
以下の表5は、本発明によるrhPTHのさまざまな再構成された凍結乾燥製剤の攪拌試験からの外観データを示す。凍結乾燥製剤#1〜#3をデュアルチャンバーカートリッジ内で配合し、周囲条件で攪拌試験(220rpm、オービタル振とう)を実施した。次に、一定の攪拌間隔で、標準的な手順に従って、攪拌されたサンプルの外観を参照懸濁液(RS I〜IV)および乳白光標準(SOP)と比較した。市販のNATPARA(登録商標)製剤のデータも比較のために提供する。さまざまな時点での乳白光を表5に要約する。
以下の表6は、液体製剤#2によって例示される本発明の実施形態による液体製剤、および凍結乾燥製剤#2によって例示される本発明の実施形態によるrhPTHの再構成された凍結乾燥製剤の使用中試験からの外観データを示す。
0.5pH単位の間隔で3.5〜7.5の溶液pH範囲の140mM 塩化ナトリウムを含む10mMクエン酸バッファー中に、組換えヒト副甲状腺ホルモンを配合した。サンプルを2mLのタイプIホウケイ酸ガラスバイアルに分注し、5±3℃(5℃)、25±2℃(25℃)、および40±2℃(40℃)の温度条件で安定に置いた。予め定めた間隔で、サンプルを取り出し、外観を観察し、いくつかの変更を加えたクロマトグラフィーアッセイ(サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)および逆相クロマトグラフィー(RP−HPLC))を適切に使用してrhPTHの安定性を分析した。
組換えヒト副甲状腺ホルモン(rhPTH)を、50mMの塩化ナトリウム(NaCl)とともに20mMの酢酸ナトリウムバッファーを含むpH5.5の溶液中に配合した。この基本製剤に賦形剤ストックを加えて、所与の賦形剤の所望の目標レベルを達成した。サンプルは、5±3℃(5℃)、25±2℃(25℃)、および40±2℃(40℃)の温度条件で安定に置いた。予め定めた間隔で、サンプルを取り出し、外観を観察し、逆相クロマトグラフィー(RP−HPLC)を使用してrhPTHの安定性を分析した。ベースライン(時間0(t0))サンプルにも別個に複数回の凍結融解サイクルおよびオービタル攪拌(orbital agitation)を施し、溶液の外観を観察した。
表14は、2Rバイアル内で繰り返し凍結融解を行ったときのさまざまな製剤の溶液の外観を示す。目に見える粒子は、観察される場合、乳白光と一緒に報告される。150mM以上のNaClのサンプルは、繰り返しF/Tによる影響を大きく受け、白い繊維状タンパク様粒子を含むことがわかった。0.02%のPS20を含むサンプルは、最初から砂のような(非タンパク性)粒子のせいで顆粒状の外観を示した。8%グリセロールを含む溶液は、目に見える粒子の形成なしに、各F/Tサイクル後に乳白光の悪化を示した。
表15は、周囲条件下において220rpmで水平位置の3つの2Rバイアルで実施した攪拌試験からの外観結果を示す。砂様の粒子が存在するPS20を除いて、全てのサンプルは、ベースラインにおいて、無色透明で、かつ目に見える粒子は存在しなかった。NaClを含むサンプルが粒子形成の最も早い兆候を示し、その速度は、NaCl含有量の増加とともに高まった。24時間までに、150mM NaClを含むサンプルおよびPS20を含むサンプルは、濁った外観になった。ポロキサマー188(P−188)を含むサンプルを除く全てのサンプルが、48時間の終わりまでに濁った外観を示した。P−188を含むサンプルは、試験が終了するまで(72時間)、ベースラインの外観を維持した。
組換えヒト副甲状腺ホルモンを、20mMの酢酸バッファーおよび0.3w/v%のm−クレゾールを含むpH5.5の溶液中に配合した。この基本製剤を、初期の製剤スクリーニング中にrhPTHの安定性に重要であると特定された賦形剤である(実施例7を参照)、さまざまなレベルのメチオニン(抗酸化剤)およびポロキサマー188(界面活性剤)を含めて調製した。製剤を等張にし、さらに製剤の安定性を向上させるために、塩化ナトリウム、スクロース、グリセロール、およびマンニトールを評価した。賦形剤をスクリーニングし、それらの濃度を最適化するために、サンプルを熱および攪拌ストレスに曝した。熱ストレスについては、5±3℃(5℃)、25±2℃(25℃)、および40±2℃(40℃)で、2RタイプIガラスバイアル内のサンプルを安定に置き、予め定めた間隔で、サンプルを取り出し、外観を観察し、逆相クロマトグラフィー(RP−HPLC)を使用してrhPTHの安定性を分析した。攪拌ストレスについては、2RタイプIガラスバイアルおよび1mLシリコーン処理デュアルチャンバーカートリッジ内のベースラインサンプルに別々にオービタル攪拌を施し、溶液の外観を経時的に観察した。
a)pH5.5、20mM 酢酸バッファー、10mM メチオニン、0.3w/v% ポロキサマー188、130mM 塩化ナトリウム、0.3w/v% m−クレゾール
b)pH5.5、20mM 酢酸バッファー、10mM メチオニン、0.3w/v% ポロキサマー188、8.5w/v% スクロース、0.3w/v% m−クレゾール
c)pH5.5、20mM 酢酸バッファー、10mM メチオニン、0.3w/v% ポロキサマー188、2.3v/v% グリセロール、0.3w/v% m−クレゾール
ポロキサマー188の濃度を最適化するために攪拌試験を使用した。表20〜22は、周囲条件下において220rpmで水平オービタル攪拌を行った、2Rバイアル内のさまざまな濃度のポロキサマー188を含有する(さまざまなメチオニン含有量で配合した−表17)サンプルの外観結果を示す。
塩化ナトリウム(NaCl)、スクロース、グリセロール、およびマンニトールが、rhPTH賦形剤スクリーニング試験中に適切な賦形剤として選択された(実施例8)。将来の製剤で使用される濃度は、250〜350mOsm/kgのオスモル濃度の目標に基づいて選択された。
a)pH5.5、20mM 酢酸バッファー、10mM メチオニン、0.3w/v% ポロキサマー188、130mM 塩化ナトリウム、0.3w/v% m−クレゾール
b)pH5.5、20mM 酢酸バッファー、10mM メチオニン、0.3w/v% ポロキサマー188、8.5w/v% スクロース、0.3w/v% m−クレゾール
c)pH5.5、20mM 酢酸バッファー、10mM メチオニン、0.3w/v% ポロキサマー188、2.3v/v% グリセロール、0.3w/v% m−クレゾール
凍結乾燥rhPTH(1−84)の化学的および物理的安定性に対する、pH、バッファー、界面活性剤、安定剤/増量剤の影響を理解するために、処方変更(reformation)検討を実施した。rhPTH(1−84)の化学的安定性は、溶液のpHに大きく影響され、5.0〜6.5のpH範囲で最適な安定性が見られる。より低いpH(4.0〜4.5)は、rhPTH(1−84)のフラグメント化(断片化)を著しく増加させたが、振とうによって誘発される粒子形成に対する安定性を向上させた。より高いpH(6.5超)では、rhPTH(1−84)の再構成された凍結乾燥製剤は、ますます粒子形成を起こしやすくなった。
(1) 4%(w/v)マンニトールおよび2%(w/v)スクロースを含むpH5.5の20mM L−ヒスチジン中の1mg/mL rhPTH(1−84)
(2) 4%(w/v)マンニトール、2%(w/v)スクロース、および0.3%(w/v)ポロキサマー188を含むpH5.5の20mM L−ヒスチジン中の1mg/mL rhPTH(1−84)
(3) 3%(w/v)マンニトールおよび3%(w/v)スクロースを含むpH4.3の20mM コハク酸塩中の1mg/mL rhPTH(1−84)
Claims (48)
- 医薬製剤であって、
(a)治療有効量の組換えヒト副甲状腺ホルモン(rhPTH(1−84));
(b)界面活性剤;
(c)等張化剤;
(d)抗酸化剤;
(e)防腐剤;
(f)生理学的に許容されるバッファー、および
(g)水
を含み、該医薬製剤は、注射用液剤として製剤化され、少なくとも48時間、物理的に安定であり、無色透明で目に見える粒子がないままである、医薬製剤。 - 少なくとも72時間物理的に安定である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 少なくとも96時間物理的に安定である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 少なくとも7日間物理的に安定である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 少なくとも14日間物理的に安定である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 少なくとも21日間物理的に安定である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤が、ポロキサマー188、およびポリエチレングリコール、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記等張化剤が、塩化ナトリウム、スクロース、およびグリセロール、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記防腐剤が、m−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、プロピルパラベン、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記生理学的に許容されるバッファーが、酢酸バッファー、リン酸バッファー、L−ヒスチジンバッファー、またはコハク酸バッファーである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 抗酸化剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記抗酸化剤が、メチオニン、N−アセチル−メチオニン、チオ硫酸塩、N−アセチルトリプトファン、またはそれらの組み合わせである、請求項11に記載の医薬製剤。
- 約4〜約6のpHを有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 約5.5のpHを有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、単回投与用バイアル、複数回投与用バイアル、カートリッジ、プレフィルドシリンジ、または注射ペン内にある、請求項1に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤であって、
(a)約0.2〜約2.0mg/mLの組換えヒト副甲状腺ホルモン(rhPTH(1−84));
(b)約0.03〜約3.0w/v%の界面活性剤;
(c)約0.2〜約20w/v%の等張化剤;
(d)約0.015〜約1.50w/v%の抗酸化剤;
(e)約0.03〜約3%の防腐剤;
(f)約5mM〜約50mMの生理学的に許容されるバッファー、および
(g)水
を含み、該医薬製剤は、注射用液剤として製剤化され、少なくとも48時間、物理的に安定であり、無色透明でかつ目に見える粒子がないままである、医薬製剤。 - 少なくとも72時間物理的に安定である、請求項16に記載の医薬製剤。
- 少なくとも96時間物理的に安定である、請求項16に記載の医薬製剤。
- 少なくとも7日間物理的に安定である、請求項16に記載の医薬製剤。
- 少なくとも14日間物理的に安定である、請求項16に記載の医薬製剤。
- 少なくとも21日間物理的に安定である、請求項16に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤であって、
(e)治療有効量の組換えヒト副甲状腺ホルモン(rhPTH(1−84));
(f)増量剤;
(g)凍結保護剤、および
(h)薬学的に許容されるバッファー
を含み、該医薬製剤は、注射前に再構成される凍結乾燥粉末として製剤化され、再構成後少なくとも48時間、物理的に安定であり、無色透明でかつ目に見える粒子がないままである、医薬製剤。 - 少なくとも72時間物理的に安定である、請求項22に記載の医薬製剤。
- 少なくとも96時間物理的に安定である、請求項22に記載の医薬製剤。
- 少なくとも7日間物理的に安定である、請求項22に記載の医薬製剤。
- 少なくとも14日間物理的に安定である、請求項22に記載の医薬製剤。
- 少なくとも21日間物理的に安定である、請求項22に記載の医薬製剤。
- 前記増量剤がマンニトールである、請求項22に記載の医薬製剤。
- 前記凍結保護剤がスクロースである、請求項22に記載の医薬製剤。
- 前記薬学的に許容されるバッファーが、酢酸バッファー、リン酸バッファー、L−ヒスチジンバッファー、またはコハク酸バッファーである、請求項22に記載の医薬製剤。
- 前記薬学的に許容されるバッファーがL−ヒスチジンバッファーである、請求項22に記載の医薬製剤。
- 約5.5のpHを有する、請求項31に記載の医薬製剤。
- 前記薬学的に許容されるバッファーがコハク酸バッファーである、請求項22に記載の医薬製剤。
- 約4〜約4.5の間のpHを有する、請求項33に記載の医薬製剤。
- 抗酸化剤および/または界面活性剤をさらに含む、請求項22に記載の医薬製剤。
- 前記抗酸化剤がメチオニンであり、前記界面活性剤がポロキサマー188である、請求項35に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤であって、
(e)約0.02〜約2.0mg/mLの組換えヒト副甲状腺ホルモン(rhPTH(1−84));
(f)約0.3〜約30w/v%の増量剤;
(g)約0.2〜約20w/v%の凍結保護剤、および
(h)約5mM〜約50mMの薬学的に許容されるバッファー
を含み、該医薬製剤は、注射前に再構成される凍結乾燥粉末として製剤化され、再構成後少なくとも48時間、物理的に安定であり、無色透明でかつ目に見える粒子がないままである、医薬製剤。 - 少なくとも72時間物理的に安定である、請求項37に記載の医薬製剤。
- 少なくとも96時間物理的に安定である、請求項37に記載の医薬製剤。
- 少なくとも7日間物理的に安定である、請求項37に記載の医薬製剤。
- 少なくとも14日間物理的に安定である、請求項37に記載の医薬製剤。
- 少なくとも21日間物理的に安定である、請求項37に記載の医薬製剤。
- 請求項22〜42のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む第1の容器と、前記医薬製剤を再構成するための滅菌水を含む第2の容器と、該製剤から再構成された製剤を調製することを指示するシートとを含む、キット。
- 再構成されたrhPTH(1−84)溶液を注射するためのデバイスをさらに含む、請求項43に記載のキット。
- 治療有効量のrhPTH(1−84)をそれを必要とする対象に投与する方法であって、請求項1〜21のいずれかの医薬製剤を対象に皮下、静脈内、または筋肉内注射することを含む、方法。
- 前記注射が、注射器、自動注射器、注射ペン、またはそれらの組み合わせを用いて行われる、請求項45に記載の方法。
- 治療有効量のrhPTH(1−84)をそれを必要とする対象に投与する方法であって、
(i)請求項22〜42のいずれかの医薬製剤を滅菌水で再構成すること、および
(ii)再構成された製剤を対象に皮下、静脈内、または筋肉内注射すること
を含む、方法。 - 前記注射が、注射器、自動注射器、注射ペン、またはそれらの組み合わせを用いて行われる、請求項47に記載の方法。
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