CN115093362B - 一种吲哚菁绿的纯化方法 - Google Patents
一种吲哚菁绿的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115093362B CN115093362B CN202210781447.1A CN202210781447A CN115093362B CN 115093362 B CN115093362 B CN 115093362B CN 202210781447 A CN202210781447 A CN 202210781447A CN 115093362 B CN115093362 B CN 115093362B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indocyanine green
- lower alcohol
- methyl chloride
- purification method
- sodium iodide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种吲哚菁绿的纯化方法，该纯化方法为向吲哚菁绿粗品中加入低级醇和氯代甲烷，经回流、降温、过滤和干燥，得到所述吲哚菁绿。相比现有技术，本发明通过对低级醇及氯代甲烷的筛选以及纯化工艺的优化，成功地将碘化钠含量控制到0.05％以下。相比现有的吲哚菁绿产品，本发明纯化制备的吲哚菁绿碘化钠含量低于0.05％，具有低敏性，极大的提高了吲哚菁绿的用药安全性，增加了吲哚菁绿产品的适用人群，更具市场价值。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种吲哚菁绿的纯化方法。
背景技术
吲哚菁绿(Indocyanine Green，ICG)，其化学名为2-[7-[l,l-二甲基-3-(4-磺丁基)]苯并[e](2-二氢亚吲哚基)-l,3,5-庚三烯基]-1,1-二甲基-3-(4-磺丁基)-l H-苯并[e]二氢亚吲哚内盐，钠盐，CAS号为3599-32-4，分子式为C43H47N2NaO6S2，分子量为774.96，其结构式如下：
吲哚菁绿是临床诊断中常用的一种造影剂，主要用于诊断肝硬化、肝纤维化、肝炎，对职业和药物中毒性肝病的诊断，同时也可用于循环系统功能(心输出量、平均循环时间或异常血流量)的检查及用于使脉络膜和视网膜血管成像。
CN104130178A公开了一种药用吲哚菁绿的工业化合成方法，将2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚苯和1,4-丁基磺酸内酯按1∶1.6-1.7重量比混合，在二甲苯存在下回流2～3小时，得浅蓝色固体；将浅蓝色固体与2-戊烯二醛二缩苯胺盐酸盐按1∶0.9-1.1重量比混合，在乙酸酐的存在下回流，得蓝黑色固体；将所得浅蓝色固体和蓝黑色固体按1∶1.3-1.7的重量比混合，在无水乙醇存在下，搅拌并加三乙胺回流反应15-20min，反应液冷却后加入乙醚萃取，过滤收集滤液并滴加碘化钠的甲醇溶液，反应后蒸出甲醇，干燥得药用吲哚菁绿。本发明合成过程反应条件温和，提高了收率，降低成本，且使碘化钠含量控制为1.0％。
CN112638873A公开了吲哚菁绿的精制方法，所述方法包括如下步骤：在0℃-80℃的温度下，将吲哚菁绿粗品溶解在良溶剂中，然后向其中缓慢滴加不良溶剂，进行搅拌，充分析晶后过滤。本发明的方法能够以高收率得到有效去除无机及有机杂质的药用吲哚菁绿产品，但该发明的吲哚菁绿中碘化钠含量为1.32-5.52％。
吲哚菁绿合成工艺中需使用碘化钠，由于碘化钠的去除难度较大，现行中国药典、美国药典及日本药典均对杂质碘化钠的限度设定为5％。考虑到用药人群可能包括对碘过敏的人群，产品使用说明书特别提示：有碘过敏既往史的患者(本制剂含碘，故可引起碘过敏的可能)，因此，市售产品中杂质碘化钠的存在，导致了用药人群的减少，同时增加了用药风险。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种吲哚菁绿的纯化方法，该纯化方法可以大大降吲哚菁绿产品中碘化钠的含量，使其低于0.05％，降低了市售吲哚菁绿产品的过敏风险，提高了用药安全。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：向吲哚菁绿粗品中加入低级醇和氯代甲烷，经回流、降温、过滤和干燥，得到吲哚菁绿。
优选地，所述低级醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；进一步优选为异丙醇。
优选地，所述氯代甲烷为二氯甲烷和/或三氯甲烷；进一步优选为二氯甲烷。
优选地，所述低级醇和氯代甲烷的质量比为10-0.1:1；进一步优选为3-0.3:1；最优选为1:1。
优选地，所述吲哚菁绿粗品为以碘化钠置换吲哚菁绿三乙胺盐中的三乙胺获得的未经精制的吲哚菁绿三乙胺盐和吲哚菁绿的混合物。
优选地，所述吲哚菁绿的纯化方法，具体包括以下步骤：
S1、向吲哚菁绿粗品中加入低级醇和氯代甲烷，搅拌溶解，得到混合液；
S2、将步骤S1得到的混合液升温回流，得到回流液；
S3、将步骤S2得到的回流液降温至10℃，并保持4-6h，得到冷却液；
S4、将步骤S3得到的冷却液离心过滤，得到固体；
S5、将步骤S4得到的固体干燥，即得所述吲哚菁绿。
进一步优选地，步骤S2中所述升温回流为：回流2-4h。
进一步优选地，步骤S5中所述干燥为：50℃真空干燥12-16h。
优选地，所述吲哚菁绿的碘化钠含量低于0.05％。
本发明的有益效果为：
吲哚菁绿中碘化钠的去除难度非常大(很难降低到1％以下)，本发明通过对混合溶剂低级醇及氯代甲烷的筛选以及纯化工艺的优化，成功地将碘化钠含量控制到0.05％以下。
本发明纯化制备的吲哚菁绿碘化钠杂质低，降低了过敏风险，提高了用药安全性，增加了吲哚菁绿产品的适用人群，更具市场价值。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
具体地，实施例中所述吲哚菁绿粗品的制备方法为：
(1)ICG-INT1的合成
将甲苯1500g投入反应容器内，加入2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚500g，搅拌溶解后，加入1,4-丁磺酸内酯1300g，升温至回流反应14h。冷至室温，抽滤，滤饼用丙酮打浆淋洗，干燥，得灰色固体粉末2,3,3-三甲基-1-(4-磺基丁基)-4,5-苯并吲哚内铵盐(ICG-INT1)。
(2)ICG-INT2的合成
取丙酸酐1800g至反应容器内，搅拌下加ICG-INT1 450g、戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐408g，控制反应温度85-90℃，反应7h。降至室温抽滤，滤饼使用丙酮淋洗后加甲醇打浆精制，得棕红色至蓝黑色固体粉末2-[6-(N-丙酰基苯胺基)-1,3,5-己三烯-1-基]-3,3-二甲基-1-(4-磺基丁基)-4,5-苯并吲哚内铵盐(ICG-INT2)。
(3)ICG的制备
取无水乙醇1400g，搅拌加入ICG-INT1 280g、ICG-INT2 450g、三乙胺90g，升温至30-40℃，反应2h。取无水碘化钠194g，加水280g溶解后，加至反应溶剂中成盐，抽滤，滤饼使用丙酮淋洗后干燥，得暗青绿色固体，即吲哚菁绿粗品。
实施例1
一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：
(1)按料液质量比1:10，向2.10g吲哚菁绿粗品中加入21g混合溶剂(甲醇和二氯甲烷质量比10:1)，搅拌溶解。
(2)升温回流2h。
(3)降温至10℃，保持4h。
(4)离心过滤。
(5)50℃真空干燥12-16h，得到吲哚菁绿1.95g。
实施例2
一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：
(1)按料液质量比1:10，向1.98g吲哚菁绿粗品中加入19.8g混合溶剂(乙醇和二氯甲烷质量比0.1:1)，搅拌溶解。
(2)升温回流4h。
(3)降温至10℃，保持6h。
(4)离心过滤。
(5)50℃真空干燥12-16h，得到吲哚菁绿1.79g。
实施例3
一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：
(1)按料液质量比1:10，向2.14g吲哚菁绿粗品中加入21.4g混合溶剂(异丙醇和二氯甲烷质量比1:1)，搅拌溶解。
(2)升温回流5h。
(3)降温至10℃，保持5h。
(4)离心过滤。
(5)50℃真空干燥12-16h，得到吲哚菁绿2.00g。
实施例4
一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：
(1)按料液质量比1:10，向1.96g吲哚菁绿粗品中加入19.6g混合溶剂(甲醇和三氯甲烷质量比0.3:1)，搅拌溶解。
(2)升温回流5h。
(3)降温至10℃，保持5h。
(4)离心过滤。
(5)50℃真空干燥12-16h，得到吲哚菁绿1.76g。
实施例5
一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：
(1)按料液质量比1:10，向2.18g吲哚菁绿粗品中加入21.8g混合溶剂(乙醇和三氯甲烷质量比3:1)，搅拌溶解。
(2)升温回流5h。
(3)降温至10℃，保持5h。
(4)离心过滤。
(5)50℃真空干燥12-16h，得到吲哚菁绿2.00g。
实施例6
一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：
(1)按料液质量比1:10，向2.08g吲哚菁绿粗品中加入20.8g混合溶剂(异丙醇和三氯甲烷质量比5:1)，搅拌溶解。
(2)升温回流5h。
(3)降温至10℃，保持5h。
(4)离心过滤。
(5)50℃真空干燥12-16h，得到吲哚菁绿1.92g。
对比例1
根据CN112638873A实施例5的方法，将吲哚菁绿粗品2.03g加入10ml甲醇中，在室温下搅拌溶解后，加入30ml二氯甲烷，加毕，搅拌2h，过滤，滤饼用2ml二氯甲烷淋洗，50℃真空干燥12-16h，得到吲哚菁绿1.58g。
对比例2
一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：
(1)按料液质量比1:10，向2.00g吲哚菁绿粗品中加入20.0g混合溶剂(异丙醇和丙酮质量比5:1)，搅拌溶解。
(2)升温回流5h。
(3)降温至20℃，保持5h。
(4)离心过滤。
(5)50℃真空干燥12-16h，得到吲哚菁绿1.37g。
对比例3
一种吲哚菁绿的纯化方法，包括以下步骤：
(1)按料液质量比1:10，向2.13g吲哚菁绿粗品中加入21.3g混合溶剂(甲醇和N-甲基吡咯烷酮质量比1:1)，搅拌溶解。
(2)降温至10℃，保持5h。
(3)离心过滤。
(4)50℃真空干燥12-16h，得到吲哚菁绿1.40g。
碘化钠含量测定
测定方法：取待测样品约0.2g，精密称定，加水100ml溶解后，加硝酸1ml，摇匀，照电位滴定法(中国药典2020年版通则0701)，用硝酸银滴定液(0.01mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.01mol/L)相当于1.499mg的碘化钠(NaI)。
检测实施例和对比例纯化获得的吲哚菁绿中的碘化钠含量，结果如表1所示。
表1
| 组别 | 碘化钠％ | 吲哚菁绿收率％ |
| 实施例1 | 0.03 | 92.9 |
| 实施例2 | 0.03 | 90.4 |
| 实施例3 | 0.02 | 93.5 |
| 实施例4 | 0.05 | 89.8 |
| 实施例5 | 0.04 | 91.7 |
| 实施例6 | 0.03 | 92.3 |
| 对比例1 | 2.61 | 77.8 |
| 对比例2 | 4.77 | 68.5 |
| 对比例3 | 4.89 | 65.7 |
吲哚菁绿中碘化钠的去除难度非常大(很难降低到1％以下)，本发明通过对混合溶剂低级醇及氯代甲烷的筛选以及纯化工艺的优化，成功地将碘化钠含量控制到0.05％以下，且收率高，满足工业化生产需要。
碘过敏反应作为造影剂常见不良反应之一，对患者健康造成的影响相对较大。现行中国药典、美国药典及日本药典均对杂质碘化钠的限度设定为5％，而本发明可以将吲哚菁绿产品中的碘化钠含量控制到0.05％以下。因此，相比现有的吲哚菁绿产品，本发明纯化制备的吲哚菁绿具有低敏性，极大的提高了吲哚菁绿的用药安全性，增加了吲哚菁绿产品的适用人群。
以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种吲哚菁绿的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：向吲哚菁绿粗品中加入低级醇和氯代甲烷，经回流、降温、过滤和干燥，得到所述吲哚菁绿；
所述低级醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；
所述氯代甲烷为二氯甲烷和/或三氯甲烷；
所述低级醇和氯代甲烷的体积比为10-0.1:1；
具体包括以下步骤：
S1、向吲哚菁绿粗品中加入低级醇和氯代甲烷，搅拌溶解，得到混合液；
S2、将步骤S1得到的混合液升温回流，得到回流液；
S3、将步骤S2得到的回流液降温至10℃，并保持4-6h，得到冷却液；
S4、将步骤S3得到的冷却液离心过滤，得到固体；
S5、将步骤S4得到的固体干燥，即得所述吲哚菁绿。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述低级醇为异丙醇。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述氯代甲烷为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述低级醇和氯代甲烷的体积比为3-0.3:1。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述低级醇和氯代甲烷的体积比为1:1。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述吲哚菁绿粗品为以碘化钠置换吲哚菁绿三乙胺盐中的三乙胺获得的未经精制的吲哚菁绿三乙胺盐和吲哚菁绿的混合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210781447.1A CN115093362B (zh) | 2022-07-04 | 2022-07-04 | 一种吲哚菁绿的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210781447.1A CN115093362B (zh) | 2022-07-04 | 2022-07-04 | 一种吲哚菁绿的纯化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115093362A CN115093362A (zh) | 2022-09-23 |
| CN115093362B true CN115093362B (zh) | 2023-05-23 |
Family
ID=83296650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210781447.1A Active CN115093362B (zh) | 2022-07-04 | 2022-07-04 | 一种吲哚菁绿的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115093362B (zh) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005025560A1 (de) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Pulsion Medical Systems Ag | Verfahren zur Aufreinigung von Betainen |
| WO2008000298A1 (de) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Pulsion Medical Systems Ag | Verfahren zur aufreinigung von betainen |
| CN104130178A (zh) * | 2014-06-30 | 2014-11-05 | 辽宁天医生物制药股份有限公司 | 一种药用吲哚菁绿的工业化合成方法 |
| US20190337896A1 (en) * | 2018-05-02 | 2019-11-07 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SODIUM 4-(2-((1E,3E,5E,7Z)-7-(1,1-DIMETHYL-3-(4-SULFONATOBUTYL)-1H-BENZO[e]INDOL-2(3H)-YLIDENE) HEPTA-1,3,5-TRIENYL)-1,1-DIMETHYL-1H-BENZO[e]INDOLIUM-3-YL) BUTANE-1-SULFONATE (INDOCYANINE GREEN) |
| CN112469698B (zh) * | 2020-07-28 | 2023-05-02 | 北京数字精准医疗科技有限公司 | 吲哚菁绿酸三乙胺盐的制备方法 |
| WO2022115980A1 (zh) * | 2020-12-01 | 2022-06-09 | 珠海市迪谱医疗科技有限公司 | 吲哚菁绿的精制方法 |
-
2022
- 2022-07-04 CN CN202210781447.1A patent/CN115093362B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115093362A (zh) | 2022-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115093362B (zh) | 一种吲哚菁绿的纯化方法 | |
| CN112638873B (zh) | 吲哚菁绿的精制方法 | |
| CN105061355A (zh) | 一种高纯度依帕司他的精制方法 | |
| KR101571409B1 (ko) | 실질적으로 순수한 플루오레세인 | |
| CN108191935A (zh) | 一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法 | |
| DE2418344A1 (de) | Derivate von 3-nitrocumarinen enthaltende arzneimittel, neue 3-nitrocumarine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2656468A1 (de) | N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CN107337639B (zh) | 稳定的盐酸卡替洛尔及其制法和眼用药物组合物 | |
| CN113698351A (zh) | 吗啉硝唑杂质及其制备方法和用途 | |
| EP0405298B1 (de) | Thienopyran-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2518587A1 (de) | Verfahren zur herstellung basischer oxazinfarbstoffe | |
| DE2854727A1 (de) | Polyfluorhydroxyisopropyl-substituierte bicyclische und tricyclische carbostyrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CN114524734A (zh) | 一种新型盐酸多巴酚丁胺的制备方法 | |
| US20240166671A1 (en) | Novel Stannic Protoporfin Compositions, Methods of Making, and Uses Thereof | |
| SU1026651A3 (ru) | Способ получени моноамидных производных терефталевой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CN103664924B (zh) | 3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法 | |
| CN107698498A (zh) | 一种羟尼酮的制备方法 | |
| Schwan et al. | Synthesis and hypotensive activity of a series of 2-substituted 5, 6-dimethoxyindazoles | |
| CN113717106A (zh) | 吗啉硝唑杂质及其制备方法和用途 | |
| SU1229693A1 (ru) | Способ диагностики угрозы прерывани беременности | |
| EP0039809A2 (de) | Substituierte 2-Amino-5-halogen-benzothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| Cole et al. | N-substituted 2, 2'-diphenamic acids and diphenimides. I | |
| GB2613137A (en) | Purification method for sertaconazole nitrate | |
| CN117430557A (zh) | 一种地巴唑类药物与苦杏仁酸的共晶晶型的制备与应用以及药物组合物 | |
| CN116023389A (zh) | 荧光素钠的晶型a、其制备方法及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |