CN115087642A - 唑衍生物的制备方法、溴代醇衍生物和溴代醇衍生物的制备方法以及1-氯-3-（4-氯苯氧基）苯的制备方法 - Google Patents

唑衍生物的制备方法、溴代醇衍生物和溴代醇衍生物的制备方法以及1-氯-3-（4-氯苯氧基）苯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的通式(I)所示的唑衍生物的新的制备方法包括：使由1‑溴‑2‑氯‑4‑(4‑氯苯氧基)苯通过金属交换反应而生成的有机金属试剂与溴丙酮酸衍生物反应，得到溴代醇衍生物的工序，以及使上述溴代醇衍生物与咪唑或1,2,4‑三唑或它们的碱金属盐反应，得到上述唑衍生物的工序。

Description

唑衍生物的制备方法、溴代醇衍生物和溴代醇衍生物的制备 方法以及1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯的制备方法
技术领域
本发明涉及唑衍生物的制备方法、溴代醇衍生物及其制备方法以及1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯的制备方法。
背景技术
以往，要求对人畜的毒性低、处理安全性优异、并且对广泛的植物病害显示出高防治效果的农业园艺用药剂。作为显示出高防治效果的农业园艺用药剂，已知有唑系杀菌剂(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开公报WO2019/093522
专利文献2：日本特表2014-520833号
发明内容
发明要解决的技术问题
作为专利文献1中记载的化合物的合成方法，在专利文献1中公开了多种经由苯丙酮酸酯衍生物的合成方法。更详细而言，公开了如下方法：(1)通过苯乙酮衍生物的氧化和酯化来生成苯基丙酮酸酯衍生物的方法；(2)通过由傅列德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应进行酰化来生成苯基丙酮酸酯衍生物的方法；以及(3)通过利用卤代苯化合物的金属交换反应生成的有机金属试剂与草酸二烷基酯或者氯乙醛酸烷基酯的反应来生成苯基丙酮酸酯衍生物的方法。
然而，在苯乙酮衍生物的氧化和酯化的方法中，需要使用高价格的碘或碘甲烷。此外，在利用傅列德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应进行酰化的方法中，需要处理含有铝的强酸性废液。此外，在利用有机金属试剂与草酸二烷基酯等的反应的方法中，在使用烷基锂试剂的情况下，需要在极低温下进行。另一方面，在使用格氏(Grignard)试剂的情况下，存在产率低的问题。
因此，本发明是鉴于上述问题点而完成的，其目的在于提供一种能解决上述问题的唑衍生物的新的制备方法。
技术方案
为了解决上述问题，本发明的唑衍生物的制备方法是是通式(I)所示的唑衍生物的制备方法。
[化学式1]
Figure BDA0003795032090000021
[式(I)中，A为N或CH，R1为C1-C6-烷基。]
该制备方法包括：
使由1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯通过金属交换反应而生成的有机金属试剂与CH2BrCOCOOR1所示的溴丙酮酸衍生物反应，得到通式(II)所示的溴代醇衍生物的工序，以及
[化学式2]
Figure BDA0003795032090000022
[式(II)中，R1与式(I)中的R1相同。]
使上述溴代醇衍生物与咪唑或1,2,4-三唑或它们的碱金属盐反应，得到上述唑衍生物的工序。
有益效果
根据本发明的唑衍生物的制备方法，与以往的制备方法相比能抑制制备成本。
具体实施方式
以下，对用于实施本发明的优选实施方式进行说明。需要说明的是，以下所述的实施方式仅表示本发明代表性实施方式的一例，并非理解为由此缩小本发明的范围。
〔1.唑衍生物的制备方法〕
本实施方式的唑衍生物的制备方法是下述通式(I)所示的唑衍生物(以下，称为唑衍生物(I))的制备方法。
[化学式3]
Figure BDA0003795032090000031
通式(I)中，A为N或CH，优选为N。
通式(I)中，R1为C1-C6-烷基。C1-C6-烷基是碳原子数为1～6个的直链或支链烷基，例如可列举出：甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及4-甲基戊基。
(唑衍生物(I)的制备方法)
本实施方式的唑衍生物(I)的制备方法如下述合成路线1所示，包括：由1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯得到通式(II)所示的溴代醇衍生物的工序，以及通过对所得到的溴代醇衍生物进行唑化来得到唑衍生物(I)的工序。
[化学式4]
(合成路线1)
Figure BDA0003795032090000041
(步骤一)由式(III)所示的1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(以下，称为化合物(III))得到通式(II)所示的溴代醇衍生物(以下，称为溴代醇衍生物(II))。详细而言，使由化合物(III)通过金属交换反应而生成的有机金属试剂与CH2BrCOCOOR1所示的溴丙酮酸衍生物在溶剂中反应，得到溴代醇衍生物(II)。作为用于金属交换反应的金属交换试剂，例如可列举出：甲基锂、丁基锂、异丙基氯化镁、以及异丙基氯化镁-氯化锂络合物等，优选使用异丙基氯化镁-氯化锂络合物。作为溶剂，可列举出：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、环戊基甲基醚、二乙醚、甲基叔丁基醚以及环戊基甲基醚等，优选使用四氢呋喃。步骤一中的反应可在-30℃～50℃的温度下实施，可优选在-10℃～30℃下实施。金属交换反应在5分钟～3小时的反应时间内提供最大量的有机金属试剂，优选在30分钟～2小时内提供最大量的有机金属试剂。可以将有机金属试剂的溶液添加至另一个容器的溴丙酮酸衍生物的溶液中，也可以向有机金属试剂的溶液中添加溴丙酮酸衍生物。优选向有机金属试剂的溶液中添加溴丙酮酸衍生物。
(步骤二)通过使溴代醇衍生物(II)与咪唑或1,2,4-三唑或它们的碱金属盐在溶剂中反应来将溴代醇衍生物(II)唑化，得到唑衍生物(I)。详细而言，使化合物(II)、咪唑或1,2,4-三唑、以及碱在有机溶剂中反应，或者使化合物(II)与咪唑或1,2,4-三唑的碱金属盐在有机溶剂中反应，得到唑衍生物(I)。作为用于唑化反应的试剂，例如可列举出：咪唑或1,2,4-三唑与碳酸钠的组合、或者咪唑或1,2,4-三唑的钠盐等，优选使用1,2,4-三唑的钠盐。作为溶剂，可列举出：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺以及N-甲基吡咯烷酮等，优选使用二甲基甲酰胺。步骤二中的反应可在0℃～150℃的温度下实施，可优选在40℃～80℃下实施。
如上所述，根据本实施方式中的唑衍生物(I)的制备方法，无需使用以往的方法所必需的高价格的碘或碘甲烷。因此，与以往的方法相比，能抑制制备成本。此外，在以往的方法中产生了如下问题：副产大量的无机盐，而且，因(二甲基亚砜)DMSO分解产物而产生臭气，但根据本实施方式的制备方法，能避免无机盐的副产和通过DMSO分解产物而产生臭气的发生这些问题。
(1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(化合物(III))的制备方法)
用于上述唑衍生物(I)的制备的化合物(III)例如可按照上述专利文献2中所记载的方法，通过4-氯苯酚与1-溴-2,4-二氯苯或1-溴-2-氯-4-氟苯的缩合反应来得到。然而，在本实施方式的方法中，如下述合成路线2所示，由1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯合成化合物(III)。
[化学式5]
(合成路线2)
Figure BDA0003795032090000051
在本实施方式的方法中，通过使式(IV)所示的1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯与溴化剂反应来得到化合物(III)。溴化剂可使用溴或溴化物。作为溴化物，可列举出：优选溴化酰亚胺，更优选N-溴代琥珀酰亚胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲等溴化环状酰亚胺，但并不限定于此。作为溴或溴化物的使用量，举例示出1当量～3当量，在成本方面优选使用1当量～1.3当量。其中，在使用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲等在分子内具有两个反应性的溴的溴化物的情况下，优选使用0.5当量～1.3当量。作为溶剂，可列举出乙腈和乙酸等，在成本方面最优选以无溶剂的方式进行反应。在溴化剂为溴化物的情况下，可根据需要添加少量的碘或溴作为催化剂。溴化反应可在-20℃～70℃的温度下实施，为了选择性得到化合物(III)，优选在0℃～30℃的范围内进行反应。在以无溶剂的方式进行溴化的情况下，有时随着熔点低的化合物(III)的生成的进行，反应液会固结。因此，在以无溶剂的方式进行溴化的情况下，在0℃附近开始反应，根据反应的进行使温度慢慢上升至30℃左右，这对提高化合物(III)的选择性是有效的。
本实施方式中使用的1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯与专利文献2中所记载的方法中使用的1-溴-2,4-二氯苯和1-溴-2-氯-4-氟苯相比，是非常廉价(1/400～1/500左右的价格)的化合物。由此，根据本实施方式的方法，能抑制生产成本的上升。
需要说明的是，在按照合成路线2进行的反应中，能以93％以上、95％以上、或97％以上这么高的选择性来得到目标化合物(III)。另一方面，还生成作为化合物(III)的位置异构体的下述式(V)所示的1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯(以下，称为化合物(V))。
[化学式6]
Figure BDA0003795032090000061
由此，在本实施方式中，在进行合成路线1的反应之前，进行利用醇系溶剂的再制浆(repulping)洗涤，能从包含化合物(V)的混合物提纯化合物(III)。再制浆洗涤对将在按照合成路线2进行的反应中得到的反应混合物进行后处理而得到的固体物质实施即可。特别是在溴化剂为溴的情况下，可将通过浓缩反应混合物而得到的固体物质的状态原样使用，因此是有利的。优选固体物质在供于再制浆洗涤之前用研钵等事先粉碎。作为醇系溶剂，可列举出：2-丙醇、乙醇以及甲醇等，优选使用2-丙醇。将再制浆洗涤后的固体物质减压干燥，作为步骤二中的化合物(III)使用即可。通过进行再制浆洗涤，能将化合物(III)的比例例如提高到95％以上、97％以上、或99％以上。从防止洗涤带来的损失的观点考虑，用于再制浆洗涤的醇系溶剂例如优选冷却至0℃～10℃来使用。此外，从同样的观点考虑，醇系溶剂的使用量优选尽可能少。具体而言，醇系溶剂的使用量优选为固体物质的50％～200％左右的量。
在作为再制浆洗涤的滤液的再制浆洗涤液中，还包含化合物(V)和化合物(III)。因此，在本实施方式中，通过将再制浆洗涤液中所含的化合物(III)和化合物(V)氢化还原进行脱溴化，能得到上述化合物(IV)。氢化还原使用钯碳等钯系催化剂，通过在氢气氛围下对化合物(III)和化合物(V)进行接触还原来进行即可。与溴的脱离还原相比，氯的脱离还原明显缓慢。因此，通过进行本实施方式的氢化还原，能使脱溴化优先进行，并高效地得到化合物(IV)。
在再制浆洗涤液中包含化合物(III)和化合物(V)，因此在废弃该洗涤液的情况下，会引起由焚烧导致的环境负荷和由原料损失导致的成本上升。通过从再制浆洗涤液中提纯/回收化合物(IV)，能降低环境负荷并且抑制由原料损失导致的成本上升。
(总结)
如上所述，本发明的唑衍生物的制备方法是上述通式(I)所示的唑衍生物的制备方法，该制备方法包括：使由1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯通过金属交换反应而生成的有机金属试剂与CH2BrCOCOOR1所示的溴丙酮酸衍生物反应，得到上述通式(II)所示的溴代醇衍生物的工序；以及使上述溴代醇衍生物与咪唑或1,2,4-三唑或它们的碱金属盐反应，得到上述唑衍生物的工序。
在本发明的唑衍生物的制备方法的一方案中，还包括通过使1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯与溴或溴化物反应，得到1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯的工序。
在本发明的唑衍生物的制备方法的一方案中，上述溴化物为溴化酰亚胺。
在本发明的唑衍生物的制备方法的一方案中，还包括通过进行利用醇系溶剂进行的再制浆洗涤，对所得到的1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯进行提纯的工序。
此外，本发明的溴代醇衍生物为上述通式(II)所示的溴代醇衍生物。
此外，本发明的溴代醇衍生物的制备方法为使由1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯通过金属交换反应而生成的有机金属试剂与CH2BrCOCOOR1所示的溴丙酮酸衍生物反应，得到上述溴代醇衍生物。
本发明的1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯的制备方法为通过对1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯或1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯和其位置异构体的混合物进行氢化还原，得到1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯。
以下示出实施例，对本发明的实施方式进一步进行详细说明。当然，不言而喻的是，本发明并不限定于以下的实施例，细节可以采用各种方案。而且，本发明并不限定于上述的实施方式，可以在权利要求所示的范围内进行各种变更，将分别公开的技术手段适当组合而得到的实施方式也包含在本发明的技术范围内。此外，本说明书中记载的文献全部作为参考被援引。
实施例
<合成例1>2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯的合成1v3-溴-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基丙酸甲酯的合成
[化学式7]
Figure BDA0003795032090000081
在冰浴下对1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(纯度99.5GC含量％，0.203g)的四氢呋喃(1.9ml)溶液进行冷却，加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物和四氢呋喃溶液(1.27mol/L，0.628ml，0.798mmol)，在室温下搅拌30分钟。在冰浴下对溶液进行冷却，加入3-溴丙酮酸甲酯(0.147g)，在室温下搅拌2小时。在加入饱和氯化铵水溶液(2ml)骤冷后，利用乙酸乙酯(1ml×3)进行萃取，加入水(2ml)利用乙酸乙酯(1ml×3)进行萃取，用Na2SO4进行干燥后，蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法对由此得到的粗提纯物(0.2827g)进行提纯，由此得到了3-溴-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基丙酸甲酯(0.130g，产率48.5％)。
1H NMR(400MHz，CDDl3)δ：7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.01-6.97(m，2H)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8Hz，2.6Hz，1H)，4.17(d，J＝10.6Hz，1H)，4.12(d，J＝10.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，1H)。
2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯的合成
[化学式8]
Figure BDA0003795032090000091
将通过上述合成得到的3-溴-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基丙酸甲酯(0.130g)溶解于DMF(0.9ml)中，加入三唑钠盐(0.057g)，在油浴(60℃)中搅拌3小时。搅拌后，冷却至室温，蒸馏去除溶剂。向其中加入乙酸乙酯(2ml)，再加入饱和食盐水(2ml)，分离有机层，利用乙酸乙酯(1ml×3)萃取水层，用Na2SO4进行干燥后，蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法对由此得到的残渣进行提纯，由此得到2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(0.099g，产率78.4％，白色个体)。
1H NMR(400MHz，CDDl3)δ：8.00(s，1H)，7.89(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，6.98-6.95(m，3H)，6.81(dd，J＝8.8Hz，2.6Hz，1H)，5.02(d，J＝14.3Hz，1H)，4.93(d，J＝14.3Hz，1H)，4.83(s，1H)，3.8(s，3H)。
<合成例2>2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯的合成2
[化学式9]
Figure BDA0003795032090000101
在氮气气流下称量氯化锂(4.499g，在130℃下真空干燥6小时)，并封入具备滴液漏斗和温度计的500ml四口烧瓶并进行氩气置换，滴加异丙基氯化镁(106.12mmol)的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌溶液25分钟，进行冰冷，将1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(25.000g，GC纯度98.7％，邻位异构体0.46％)以四氢呋喃(78.6ml，1L/mol)溶液的形式滴加，在此状态下搅拌60分钟。接着，在25分钟内滴加3-溴丙酮酸甲酯(17.796g，GC纯度97.7％)，在冰冷下搅拌15分钟。在加入10％氯化铵水溶液(75ml)、甲苯(75ml)以及1N-盐酸(75ml)分离出有机层后，利用甲苯(75ml×2)萃取水层，用水(75ml)洗涤有机层，并蒸馏去除溶剂，由此得到了浓缩残渣(34.569g)。
将通过上述操作得到的浓缩残渣(34.569g)和三唑钠盐(10.737g)放入具备温度计的1000ml三口烧瓶中，加入DMF(78.6ml，1L/mol)，升温至60℃并搅拌3小时。冷却反应液，加入甲苯(157ml，2L/mol)和10％氯化铵水溶液(157ml，2L/mol)进行分液，利用甲苯(157ml，2L/mol)萃取水层两次，在有机层中加入水(157ml)，一边进行加热，一边进行洗涤和分液。对有机层进行溶剂蒸馏去除而得到浓缩物，对该浓缩物进行定量分析，结果是，确认了含有2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(22.293g，产率69.5％)。
<合成例3>1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯的合成1
1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯的合成
[化学式10]
Figure BDA0003795032090000111
将1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯(50.000g)放入具有排气捕集器、温度计以及滴液漏斗的100ml三口烧瓶中，该排气捕集器使用了放有亚硫酸钠(27.8g)和碳酸氢钠(18.5g)的水溶液(300ml)的锥形瓶，一边在冰水浴中进行冷却，一边开始滴加溴(36.80g)。在滴加了溴的一半量时移除冰水浴，在室温下滴加剩余的一半量。在溴的滴加结束后，加热至30℃并搅拌4小时。通过气相色谱法(GC)确认了原料的残留，因此在室温进一步静置11小时，结果是确认了原料降低至0.07％。在氮气气流下将油浴升温至65℃，搅拌2小时，结果是溴颜色基本消失。利用隔膜泵进行减压，搅拌30分钟后，冷却至室温。通过向油状残渣中加入晶种，得到白色固体物质(66.568g，理论产量比100.1％)。GC分析的结果：该白色固体物质包含1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(94.3％)、1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯(4.1％)以及1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯(0.1％)。
1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯的提纯
利用冰箱对通过上述合成得到的白色固体物质进行冷却，用玛瑙研钵进行了粉碎。在桐山漏斗上使用冷却后的2-丙醇对粉碎物进行共3次再制浆洗涤(30ml，20ml，20ml)，对所得到的白色固体进行减压干燥，由此得到了1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(56.651g，产率85.2％，GC纯度98.7％)。需要说明的是，在通过减压干燥得到的残渣中包含1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯(0.46％)。
1H NMR(400MHz，CDDl3)δ：7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.08(d，J＝2.8Hz，1H)，6.98-6.93(m，2H)，6.78(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)。
<合成例4>1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯的合成2
[化学式11]
Figure BDA0003795032090000121
向1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯(2.100g)的乙腈(26.3ml，3L/mol)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.880g)和碘(0.119g)，在35℃的油浴中搅拌5小时后，在室温下静置13小时。向反应液中加入10％硫代硫酸钠水溶液(4ml)，结果是碘颜色消失。加入水(30ml)，利用己烷(20ml×2)进行萃取，用水(20ml)和饱和食盐水(20ml)依次洗涤。用Na2SO4进行干燥，蒸馏去除溶剂，得到白色固体(2.744g，理论产量比98.3％)。GC分析的结果：该白色固体包含1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(96.5％)和1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯(2.4％)。
<合成例5>1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯的合成3
[化学式12]
Figure BDA0003795032090000122
在氮气氛围下，向1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯(0.499g)中加入乙腈2.1mL，室温下进行搅拌，此时加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBH)(0.374g)和碘(0.005g)，进行升温至60℃，之后搅拌3小时。之后，加入10％硫代硫酸钠水溶液和水来停止反应。利用甲苯进行萃取后，用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏去除溶剂得到粗品(0.659g，粗产率99.1％)。GC分析的结果：该粗品包含1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(94％)和1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯(4％)。<合成例6>来自再制浆洗涤液的1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯的再生
[化学式13]
Figure BDA0003795032090000131
对通过上述合成例3中的再制浆洗涤产生的滤液即再制浆洗涤液进行浓缩，由此得到油状物(9.917g)。GC分析的结果：该油状物中包含1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(67.7％)、1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯(26.7％)以及1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯(0.9％)。在具备温度计的200ml三口烧瓶中放入该油状物(9.917g)和与用于再制浆洗涤的2-丙醇相同量的2-丙醇(70ml，2.25L/mol)，加入5％钯碳催化剂(0.372g，川研精细化工株式会社制，EA，水分54.9％)，在氢气氛围下搅拌11小时。其结果是1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯的残留量为1％以下。通过利用硅藻土(Hyflo Supercel)的过滤去除催化剂，在溶剂蒸馏去除后溶解于甲苯(20ml)。用水(20ml)洗涤，蒸馏去除溶剂，由此得到了1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯(7.516g，理论产量比101.6％，GC纯度94.7％，1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯1.7％、1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯0.5％)。
<合成例7>由再制浆洗涤液再生的1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯的溴化和溴化物的提纯
[化学式14]
Figure BDA0003795032090000141
将再制浆洗涤液的浓缩油状物的氢化物(5.163g，1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯4.9％、1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯0.7％、1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯92.5％)放入具备排气捕集器和滴液漏斗的25ml三口烧瓶，所述排气捕集器使用了放有亚硫酸钠(3.0g)和碳酸氢钠(2.0g)的水溶液的锥形瓶，一边利用冰水浴进行冷却一边滴加溴(3.80g)后，加热至30℃并搅拌4小时。在室温下静置11小时，确认到原料降低至0.34％。在氮气气流下将油浴升温至65℃，在该油浴上搅拌了1.5小时，结果是溴颜色基本消失。利用隔膜泵进行减压，搅拌30分钟后，冷却至室温。得到了通过向油状残渣中加入晶种而得到的白色固体物质(6.729g，理论产量比98.0％)。GC分析的结果：该白色固体物质包含1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(91.8％)、1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯(5.1％)以及1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯(0.3％)。利用冰箱对所得到的白色固体物质进行冷却，用玛瑙研钵粉碎，使用冷却后的2-丙醇(10ml)在桐山漏斗上进行再制浆洗涤。对所得到的白色固体进行减压干燥，由此得到1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(4.841g，产率70.5％，GC纯度98.3％，1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯0.4％)。通过浓缩再制浆洗涤液，得到油状物(1.820g，GC纯度73.8％、1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯18.1％、1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯1.1％)。<合成例8>2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯的合成
1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯的合成
[化学式15]
Figure BDA0003795032090000151
将1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯(20.00g)放入具备排气捕集器、温度计以及滴液漏斗的50ml三口烧瓶中，所述排气捕集器使用了放有亚硫酸钠(11.3g)和碳酸氢钠(7.38g)的水溶液(100ml)的锥形瓶，一边利用冰水浴进行冷却，一边开始滴加溴(14.71g)。在滴加了溴的一半量时移除冰水浴，在室温下滴加剩余的一半量。在溴的滴加结束后，在30℃加热搅拌5小时。在室温下静置18小时，利用GC确认到原料降低至0.60％。在氮气气流下将油浴升温至60℃，在该油浴上搅拌了2小时，结果是溴颜色基本不见了。在相同温度，利用隔膜泵进行减压，搅拌30分钟后，冷却至室温，利用油泵进行减压蒸馏去除，由此得到了油状物(26.735g)。该油状物包含1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(94.2％)、1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯(4.3％)以及1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯(0.4％)。
2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯的合成
[化学式16]
Figure BDA0003795032090000152
在氮气气流下称量氯化锂(0.720g，在130℃真空干燥6小时)，并封入具备滴液漏斗和温度计的50ml三口烧瓶，进行氩气置换，滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.965mol/L，17.60ml，16.99mmol)。在室温下将溶液搅拌25分钟，进行冰冷，将1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯(4.001g，GC纯度：94.2％，1-溴-4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯：4.3％，1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯：0.4％)以四氢呋喃(12.6ml，1L/mol)溶液的形式滴加，在此状态下搅拌60分钟，在15分钟内滴加3-溴丙酮酸甲酯(2.856g，GC纯度97.1％)，在冰冷下搅拌15分钟。在加入10％氯化铵水溶液(12ml)、甲苯(12ml)以及1N-盐酸(12ml)并分离出有机层后，利用甲苯(12ml×2)萃取水层，用水(12ml)洗涤有机层，蒸馏去除溶剂，由此得到浓缩残渣(5.640g)。
将通过上述操作得到的浓缩残渣(5.640g)和三唑钠盐(1.718g)放入具备温度计的50ml三口烧瓶中，加入DMF(12.6ml，1L/mol)，升温至60℃并搅拌3小时。对反应液进行冷却，加入甲苯(25ml，2L/mol)和10％氯化铵水溶液(25ml，2L/mol)进行分液，利用甲苯(25ml，2L/mol)萃取水层两次。在有机层中加入水(25ml)，在加热下进行两次洗涤和分液。对有机层进行溶剂蒸馏去除而得到浓缩物(4.562g)，对该浓缩物进行定量分析，结果是确认到含有目标的2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(3.319g)。
工业上的可利用性
本发明可应用于作为农药有用的唑衍生物的合成。

Claims (7)

1.一种唑衍生物的制备方法，其为通式(I)所示的唑衍生物的制备方法，包括：
[化学式1]
Figure FDA0003795032080000011
式(I)中，A为N或CH，R1为C1-C6-烷基，
所述制备方法包括：
使由1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯通过金属交换反应而生成的有机金属试剂与CH2BrCOCOOR1所示的溴丙酮酸衍生物反应，得到通式(II)所示的溴代醇衍生物的工序，以及
[化学式2]
Figure FDA0003795032080000012
式(II)中，R1与式(I)中的R1相同，
使所述溴代醇衍生物与咪唑或1,2,4-三唑或它们的碱金属盐反应，得到所述唑衍生物的工序。
2.根据权利要求1所述的唑衍生物的制备方法，其中，
还包括通过使1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯与溴或溴化物反应，得到1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯的工序。
3.根据权利要求2所述的唑衍生物的制备方法，其中，
所述溴化物为溴化酰亚胺。
4.根据权利要求2或3所述的唑衍生物的制备方法，其中，
还包括通过进行利用醇系溶剂的再制浆洗涤，对所得到的1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯进行提纯的工序。
5.一种溴代醇衍生物，其由通式(II)表示，
[化学式3]
Figure FDA0003795032080000021
式(II)中，R1为C1-C6-烷基。
6.一种溴代醇衍生物的制备方法，其为制备根据权利要求5所述的溴代醇衍生物的方法，使由1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯通过金属交换反应而生成的有机金属试剂与CH2BrCOCOOR1所示的溴丙酮酸衍生物反应，得到上述溴代醇衍生物。
7.一种1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯的制备方法，其为制备1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯的方法，通过对1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯或1-溴-2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯和其位置异构体的混合物进行氢化还原，得到1-氯-3-(4-氯苯氧基)苯。
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