CN115068440B - 靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器及制备方法，该靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器包含压电弹性体和聚乙二醇‑甲基丙烯酸氨基乙酯‑甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物；所述聚乙二醇‑甲基丙烯酸氨基乙酯‑甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯包覆于所述压电弹性体外。本发明的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器具有靶向部分与超声响应部分组成。由于病变的癌细胞处氢离子大量富集而呈酸性，该靶向部分对酸性环境敏感，可用于对癌细胞的靶向定位；靶向定位完成后，可通过外源的超声刺激诱导超声响应部分产生电荷，从而对癌细胞起到电刺激修复作用。
Description
技术领域
本发明涉及分子机器领域，具体是指一种靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器及制备方法。
背景技术
分子机器，类似于宏观概念上的机器，是指在分子级别可以通过能量转化实现某种特定功能的机器，也是构筑分子机器人的基础模块，其构件主要是蛋白质等生物分子因其尺寸多为纳米级，又称生物纳米机器，具有小尺寸、多样性、自指导、有机组成、自组装、准确高效、分子柔性、自适应、仅依靠化学能或热能驱动、分子调剂等其他人造机器难以比拟的性能，预期可在生物医药、仿生材料、储能系统等领域应用。
内源性电场是引导自体细胞参与受损修复的关键因素，已有诸多研究证明了内源性电场通过分子信号通路诱导细胞修复的分子机制。同时，通过外加方式提供额外电刺激（外源性电场）也是目前有效的受损细胞修复机制。但是，目前还没有将靶向分子与压电分子相结合，以实现对受损部位进行靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器及制备方法，其可对癌细胞的靶向定位，并在外源的超声刺激诱导下产生电荷，从而能够对癌细胞起到电刺激修复作用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器，其包含压电弹性体和聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物；所述聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯包覆于所述压电弹性体外。
本发明还公开一种上述的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：制备聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物；
步骤2：制备压电弹性体；
步骤3：将聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物和压电弹性体进行熔融共混反应，得到靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器。
进一步的，步骤1中是将聚乙二醇、甲基丙烯酸氨基乙酯以及甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯的混合物在氮气氛围下，置于40～80℃水浴中进行原子转移自由基聚合反应，制得聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物。
其中，聚乙二醇占混合物的摩尔比为10～20%，甲基丙烯酸氨基乙酯占混合物的摩尔比为30%～40%，甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯占混合物的摩尔比为40%～60%。
更进一步的，步骤2中制备压电弹性体具体包括以下步骤：
（1）将混合酸与二元醇混合搅拌均匀，并置于100～120℃常压条件下进行预聚反应1.5～3.5h，得到小分子预聚物；其中，混合酸包括占混合酸摩尔比为3～40%的第一组分酸和占混合酸摩尔比为65%～97%的第二组分酸；二元醇与混合酸的质量比为1~1.5:1；
（2）将小分子预聚物在140～250℃条件下继续反应，得到大分子产物；
（3）将大分子产物溶解于三氯甲烷中，再通过冷甲醇沉淀提纯，得压电弹性体。
其中，所述第一组分酸包括乳酸、丙烯酸、丁二酸中的一种或多种；所述第二组分酸包括癸二酸、丁二酸、己二酸、辛二酸中的一种或多种。
所述二元醇为14丁二醇、23丁二醇、16己二醇、18辛二醇中的任意一种。
所述步骤3中的聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物和压电弹性体的质量比为20:80～50:50，熔融共混反应的温度为30～60℃，熔融共混反应的时间为5～20min。
与现有技术相比，本申请具有如下有益效果：本发明的分子机器可以对癌细胞进行靶向定位，并在外源的超声刺激诱导下产生电荷，以对癌细胞进行电刺激修复。另外，本发明的分子机器具有良好的生物相容性，且外源超声与电刺激对人体均无毒副作用。
具体实施方式
实施例1
本实施例的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器，其包含压电弹性体和聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物。所述聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯包覆于所述压电弹性体外。
上述的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法如下：
首先，将聚乙二醇、甲基丙烯酸氨基乙酯以及甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯的混合物在氮气氛围下，置于80℃水浴中进行原子转移自由基聚合反应，制得聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物。其中，聚乙二醇占混合物的摩尔比为10%，甲基丙烯酸氨基乙酯占混合物的摩尔比为30%，甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯占混合物的摩尔比为60%。
然后，将乳酸与癸二酸组成的混合酸与14丁二醇混合搅拌均匀，其中，14丁二醇与混合酸的质量比为1:1，乳酸占混合酸的摩尔比为30%，而癸二酸占混合酸的摩尔比为70%。将上述混合搅拌均匀后的物质置于100℃的常压条件下进行预聚反应3.5h，此时得到小分子预聚物。
将小分子预聚物在140℃条件下继续反应，得到大分子产物。将得到的大分子产物溶解于三氯甲烷中，再通过冷甲醇沉淀提纯，得压电弹性体。
最后，在40℃温度条件下，将上述制得的聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物和压电弹性体按照质量比为20：80的比例进行熔融共混反应10min，得到靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器。
将上述方法制得的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器在PH为6.0条件下进行试验，聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物在48小时的时候能够释放其内部50%的压电弹性体，而在外源超声的作用下，压电弹性体能够产生响应电荷，并输出2.8～3.2V的电压信号。
本申请的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器能够利用聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物对酸性环境的敏感特性，实现对癌细胞的靶向定位，再通过外源超声刺激压电弹性体，使压电弹性体产生响应电荷，利用该高频电荷干扰癌细胞的信号通路，并强化正常细胞的免疫作用，可以应用于对癌细胞的修复。
实施例2
本实施例的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法如下：
首先，将聚乙二醇、甲基丙烯酸氨基乙酯以及甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯的混合物在氮气氛围下，置于60℃水浴中进行原子转移自由基聚合反应，制得聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物。其中，聚乙二醇占混合物的摩尔比为15%，甲基丙烯酸氨基乙酯占混合物的摩尔比为40%，甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯占混合物的摩尔比为45%。
然后，将乳酸与癸二酸组成的混合酸与23丁二醇混合搅拌均匀，其中，23丁二醇与混合酸的质量比为1.1:1，乳酸占混合酸的摩尔比为40%，而癸二酸占混合酸的摩尔比为60%。将上述混合搅拌均匀后的物质置于120℃的常压条件下进行预聚反应1.5h，此时得到小分子预聚物。
将小分子预聚物在180℃条件下继续反应，得到大分子产物。将得到的大分子产物溶解于三氯甲烷中，再通过冷甲醇沉淀提纯，得压电弹性体。
最后，在30℃温度条件下，将上述制得的聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物和压电弹性体按照质量比为50：50的比例进行熔融共混反应15min，得到靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器。
将上述方法制得的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器在PH为6.0条件下进行试验，聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物在48小时的时候能够释放其内部75%的压电弹性体，该靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器对酸性PH响应较好，可用于对对癌细胞的靶向定位。而在外源超声的作用下，压电弹性体能够产生响应电荷，并输出3.9～4.3V的电压信号，可以应用于对癌细胞的修复。
实施例3
本实施例的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法如下：
首先，将聚乙二醇、甲基丙烯酸氨基乙酯以及甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯的混合物在氮气氛围下，置于80℃水浴中进行原子转移自由基聚合反应，制得聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物。其中，聚乙二醇占混合物的摩尔比为20%，甲基丙烯酸氨基乙酯占混合物的摩尔比为40%，甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯占混合物的摩尔比为40%。
然后，将丙烯酸与己二酸组成的混合酸与16己二醇混合搅拌均匀，其中，16己二醇与混合酸的质量比为1.5:1，乳酸占混合酸的摩尔比为10%，而癸二酸占混合酸的摩尔比为90%。将上述混合搅拌均匀后的物质置于110℃的常压条件下进行预聚反应3h，此时得到小分子预聚物。
将小分子预聚物在200℃条件下继续反应，得到大分子产物。将得到的大分子产物溶解于三氯甲烷中，再通过冷甲醇沉淀提纯，得到压电弹性体。
最后，在50℃温度条件下，将上述制得的聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物和压电弹性体按照质量比为30：70的比例进行熔融共混反应20min，得到靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器。
将上述方法制得的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器在PH为7.4条件下进行试验，聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物在48小时的时候能够释放其内部30%的压电弹性体，而在外源超声的作用下，压电弹性体能够产生响应电荷，并输出1.6～2.0V的电压信号。
实施例4
本实施例的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法如下：
首先，将聚乙二醇、甲基丙烯酸氨基乙酯以及甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯的混合物在氮气氛围下，置于40℃水浴中进行原子转移自由基聚合反应，制得聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物。其中，聚乙二醇占混合物的摩尔比为15%，甲基丙烯酸氨基乙酯占混合物的摩尔比为35%，甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯占混合物的摩尔比为50%。
然后，将第一组分酸与第二组分酸组成的混合酸与18辛二醇混合搅拌均匀，其中，18辛二醇与混合酸的质量比为1.1:1，第一组分酸占混合酸的摩尔比为3%，而第二组分酸占混合酸的摩尔比为97%。该第一组分酸包括乳酸和丙烯酸，乳酸和丙烯酸的比例为1:1。第二组分酸包括癸二酸和丁二酸，癸二酸和丁二酸的比例为1:2。
将上述混合搅拌均匀后的物质置于110℃的常压条件下进行预聚反应3.5h，此时得到小分子预聚物。
将小分子预聚物在230℃条件下继续反应，得到大分子产物。将得到的大分子产物溶解于三氯甲烷中，再通过冷甲醇沉淀提纯，得到压电弹性体。
最后，在60℃温度条件下，将上述制得的聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物和压电弹性体按照质量比为40：60的比例进行熔融共混反应5min，得到靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器。
将上述方法制得的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器在PH为6.8条件下进行试验，聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物在48小时的时候能够释放其内部40%的压电弹性体，而在外源超声的作用下，压电弹性体能够产生响应电荷，并输出2.2～2.5V的电压信号。
实施例5
本实施例的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法如下：
首先，将聚乙二醇、甲基丙烯酸氨基乙酯以及甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯的混合物在氮气氛围下，置于70℃水浴中进行原子转移自由基聚合反应，制得聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物。其中，聚乙二醇占混合物的摩尔比为18%，甲基丙烯酸氨基乙酯占混合物的摩尔比为30%，甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯占混合物的摩尔比为52%。
然后，将第一组分酸与第二组分酸组成的混合酸与14丁二醇混合搅拌均匀，其中，14丁二醇与混合酸的质量比为1:1，第一组分酸占混合酸的摩尔比为20%，而第二组分酸占混合酸的摩尔比为80%。该第一组分酸包括乳酸、丙烯酸和丁二酸，乳酸、丙烯酸和丁二酸的比例为1:1:2。第二组分酸包括癸二酸、丁二酸、己二酸和辛二酸，癸二酸、丁二酸、己二酸和辛二酸的比例为1:2:2:1。
将上述混合搅拌均匀后的物质置于120℃的常压条件下进行预聚反应1.5h，此时得到小分子预聚物。
将小分子预聚物在250℃条件下继续反应，得到大分子产物。将得到的大分子产物溶解于三氯甲烷中，再通过冷甲醇沉淀提纯，得到压电弹性体。
最后，在40℃温度条件下，将上述制得的聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物和压电弹性体按照质量比为50：50的比例进行熔融共混反应10min，得到靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器。
将上述方法制得的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器在PH为5.5条件下进行试验，聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物在48小时的时候能够释放其内部50%的压电弹性体，而在外源超声的作用下，压电弹性体能够产生响应电荷，并输出2.5～3.0V的电压信号。
需要注意的是，本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
另外，上述具体实施例是示例性的，本领域技术人员可以在本发明公开内容的启发下想出各种解决方案，而这些解决方案也都属于本发明的公开范围并落入本发明的保护范围之内。本领域技术人员应该明白，本发明说明书为说明性而并非构成对权利要求的限制。本发明的保护范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法，所述靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器包含压电弹性体和包覆于所述压电弹性体外的聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
步骤1：制备聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物；
步骤2：制备压电弹性体，具体步骤如下：
（1）将混合酸与二元醇混合搅拌均匀，并置于100～120℃常压条件下进行预聚反应1.5～3.5h，得到小分子预聚物；其中，混合酸包括占混合酸摩尔比为3～40%的第一组分酸和占混合酸摩尔比为65%～97%的第二组分酸；二元醇与混合酸的质量比为1~1.5:1；
（2）将小分子预聚物在140～250℃条件下继续反应，得到大分子产物；
（3）将大分子产物溶解于三氯甲烷中，再通过冷甲醇沉淀提纯，得压电弹性体；
步骤3：将聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物和压电弹性体进行熔融共混反应，得到靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器；
所述第一组分酸包括乳酸、丙烯酸、丁二酸中的一种或多种；所述第二组分酸包括癸二酸、丁二酸、己二酸、辛二酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法，其特征在于，步骤1中是将聚乙二醇、甲基丙烯酸氨基乙酯以及甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯的混合物在氮气氛围下，置于40～80℃水浴中进行原子转移自由基聚合反应，制得聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物；
其中，聚乙二醇占混合物的摩尔比为10～20%，甲基丙烯酸氨基乙酯占混合物的摩尔比为30%～40%，甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯占混合物的摩尔比为40%～60%。
3.根据权利要求1所述的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法，其特征在于，所述二元醇为1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二醇中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的靶向定位与超声电刺激癌细胞修复的分子机器的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的聚乙二醇-甲基丙烯酸氨基乙酯-甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯聚合物和压电弹性体的质量比为20:80～50:50，熔融共混反应的温度为30～60℃，熔融共混反应的时间为5～20min。
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