CN115066610A - 用于tau病变和痴呆相关疾病的确定试剂和确定方法 - Google Patents

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永田英孝
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Abstract

本发明提供了用于确定Tau病变或痴呆相关疾病（不包括阿尔茨海默氏病）的试剂盒，所述试剂盒含有识别由以下序列组成的多肽的抗体：(1)在SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，或(2)在SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列等。

Description

用于TAU病变和痴呆相关疾病的确定试剂和确定方法
[技术领域]
本发明涉及用于确定Tau病变（tauopathy）和痴呆相关疾病的试剂、用于确定Tau病变和痴呆相关疾病的方法、用于治疗Tau病变和痴呆相关疾病的方法、和用于为Tau病变和痴呆相关疾病的治疗药物选择候选物质的方法。
[背景技术]
Tau病变是一组神经变性疾病的通称，作为脑的病理学图像，所述神经变性疾病显示为伴随tau蛋白的异常病变的神经原纤维改变，并且阿尔茨海默氏病(在下文中有时被称作“AD”)、进行性核上性麻痹(在下文中有时被称作“PSP”)、皮质基底节变性(在下文中有时被称作“CBD”)、多系统萎缩(在下文中有时被称作“MSA”)、皮克病(在下文中有时被称作“PiD”)等是已知的。
痴呆是一类认知障碍，并表示其中认知、记忆或判断能力因脑的获得性器质性障碍而紊乱的病症，从而导致社交生活困难。根据对日本痴呆患者数目和65岁及以上老年人患病率的未来估计，在2012年痴呆患者数目为462万人，这对应于65岁及以上老年人的七分之一，且预计所述数字在2025年将达到约700万人，这对应于人口的五分之一。作为四种主要痴呆，阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆(在下文中有时被称作“FTD”)、路易体痴呆(在下文中有时被称作“DLB”)和血管性痴呆(在下文中有时被称作“VaD”)是已知的，且据说这些占整个痴呆的约90%。此外，还有许多与神经变性疾病相关的认知功能障碍，诸如与帕金森病(在下文中有时被称作“PDD”)和多发性硬化(在下文中有时被称作“MS”)相关的认知功能障碍。
PSP是一种在中年后发展的疾病，在这种疾病中，脑区域（诸如苍白球、底丘脑核、黑质和脑干被盖）中的神经细胞脱落，且异常磷酸化的tau蛋白积聚在神经细胞和神经胶质细胞中。发病原因尚不清楚，且PSP经常发生在男性中。最初症状与帕金森病的症状相似，但静止性震颤是罕见的，并且在行走过程中容易摔倒、步态僵硬、难以保持姿势是显著的。随着PSP进展，出现颈部后屈和扭曲姿势、构音困难和吞咽困难、认知功能障碍和注意力下降，其特征是回忆障碍和脑活动缓慢，随后逐渐出现步行不能、难以保持站立姿势和卧床不起。尽管使用抗抑郁药和屈昔多巴可以暂时改善症状，但对抗帕金森病药物的应答差，且迄今为止尚未发现根治治疗方法。
CBD是一种这样的疾病：其中大脑皮质和皮质下神经核（特别是黑质和苍白球）中的神经细胞脱落，且异常磷酸化的tau蛋白积聚在神经元和神经胶质细胞中。通常，CBD在中年后发展，并出现肢体运动性失用症、意念运动性失用症、皮质感觉障碍、抓握反应、异手征等。此外，运动不能、肌肉僵硬、张力失常和肌阵挛表现为锥体束外征象，且这些神经学症状表现出显著的双侧差异。另一方面，已经报道了许多非典型病例，诸如无双侧差异的病例、在前景中的认知功能障碍和失语症病例以及具有PSP临床症状的病例，并且已经阐明了CBD的临床特征极其多样。病因不明，且家族性病例也有报道，但很少见。目前没有根治性疗法，且根据情况，所有患者均接受对症治疗。
MSA是一种在成年期发展的疾病，大多在40岁以后。它在组织学上是这样的疾病：其中α-突触核蛋白的不溶性包涵体积聚在神经细胞和少突神经胶质细胞中，导致进行性细胞病变脱落。大多数MSA是散发性病例，家族性病例非常罕见，且在它们中的一些中已鉴定出基因突变。目前，正在使用包涵体和遗传因素作为线索研究发病机制；但是，尚未得到充分阐明。由于纹状体在MSA中退化，抗帕金森病药物被认为不如在帕金森病中有效。此外，由于还增加了小脑症状和自主神经病，MSA经常整体呈现进行性加重。根据日本的研究结果，据报道，轮椅使用平均在发病后约5年开始，卧床休息病症在发病后约8年出现，且疾病的持续时间是约9年。
FTD是一种主要在老年前期发展的神经变性疾病，并主要导致大脑的额叶和侧叶中的神经变性，从而表现出人格改变、行为障碍、失语症、认知功能障碍、运动障碍等的缓慢进展。已知的是，异常蛋白诸如tau、TDP-43、FUS等积聚在大脑神经细胞中，但详细积聚机制尚不清楚。尽管已经报道，抗抑郁药诸如选择性血清素重摄取抑制剂等在缓解行为异常方面是有效的，但尚未建立一种根本性治疗药物。
DLB是一种退行性痴呆疾病，其主要发生在老年前期或老年，并且除了进行性认知功能障碍外还表现出帕金森病和特殊的精神症状。在病理学上，它的特征是大脑和脑干中的神经元脱落，并出现路易体，并且与帕金森病有一些共同点。它是老年人中继AD之后第二最常见的退行性痴呆疾病。有报道称，它经常在男性中被发现，并且就年龄而言，它大多发生在50多岁到70岁多岁。近年来，有许多关于80岁以后发病的报道，很少发生在30多岁和40多岁。迄今为止，尚无根本性治愈，且对症治疗包括针对认知功能障碍的药物疗法和针对幻觉、帕金森症等的核心症状的药物疗法。
VaD经常由于脑血管异常诸如脑梗死、脑出血等而突然发生并表现出认知功能障碍。它作为某种脑障碍的后遗症而发展，且症状因障碍部位而异。功能紊乱和功能不紊乱是混合的，包括神经学症状诸如麻痹、感觉障碍等。在日本，它是仅次于AD的第二最常见的痴呆病因，且患病率为约2%。它曾经是最常见的痴呆病因，但由于对高血压、糖尿病、血脂异常等的先进预防和治疗，它现在趋于减少。尽管如此，它是在65岁以下发生的青少年痴呆的最常见病因性疾病，且占约40%。
帕金森病是一种进行性神经变性疾病，其表现为运动障碍诸如手震颤、运动和行走困难等。随着它发展，自行行走变得困难，并且在许多情况下，患者经常变成坐轮椅或卧床不起。它经常发生在40岁及以上的中老年人中，尤其是65岁及以上的人。运动功能障碍诸如运动不能、静止性震颤、肌肉僵硬和姿势反射障碍是主要症状，且症状经常随时间缓慢进展。PDD是一种与帕金森病相关的认知功能障碍，且与没有认知功能障碍的帕金森病相比，发病率随着年龄而增加。在PDD中，除了认知功能下降外，还会出现类似于痴呆的症状，如冷漠、抑郁、睡眠障碍、妄想和听幻觉。
MS是其中在诸如脑、脊髓和视神经部位形成病变并出现各种症状的疾病。在许多情况下，其中症状出现的复发和其中症状消退的缓解是重复的。覆盖神经细胞的轴纤维的髓磷脂由于某种原因而紊乱，且轴纤维暴露，即脱髓鞘，且神经信号转导紊乱，导致各种症状的出现。据说全世界的患者数目为约250万，这在欧洲和美国往往相对较多，而在亚洲和非洲则相对较少。在日本，已经报告了约13,000名患者，并且这个数字正在逐年增加。还已知的是，许多MS患者在20多岁和30多岁时发展为MS，且女性的数目是男性的数目的约三倍。常见症状包括感觉障碍、运动和步态障碍、眼障碍、性功能障碍、精神症状出现、脑萎缩引起的认知功能障碍等。在严重症状期间使用具有抑制病变炎症的作用的皮质类固醇激素（类固醇），并且镇痛药、抗癫痫药物、抗抑郁药等有时根据症状用作对症治疗。
Tau病变和痴呆相关疾病被认为在65岁后迅速增加，且早期检测和早期开始治疗对于通过针对症状的药物疗法抑制病理学进展而言至关重要。由于目前缺乏这些疾病的根治疗法，因此大力寻找用于早期检测的诊断标志物。例如，在Tau病变中，脑脊液中总tau或磷酸化tau的测量被认为会反映tau在脑中积累的程度。但是，难以测量脑中的tau的量或脑脊液中的tau的量。此外，难以在早期诊断痴呆相关疾病。
由上可见，需要可以容易地且高度敏感地确定具有Tau病变和痴呆相关疾病的患者以及处于所述疾病风险中的人的方法。
S38AA，特别是其细胞外结构域，已被报告为AD的诊断标志物（专利文献1）。但是，未发现关于S38AA及其细胞外结构域用于Tau病变和痴呆相关疾病（不包括AD）的诊断等的有用性的披露或暗示。
[引文列表]
[专利文献]
[PTL 1]
WO 2012/091138
[发明内容]
[技术问题]
本发明的一个目的是，提供用于确定Tau病变和痴呆相关疾病的试剂、用于确定Tau病变和痴呆相关疾病的方法、用于治疗Tau病变和痴呆相关疾病的方法、用于为Tau病变和痴呆相关疾病的治疗药物选择候选物质的方法等。
[问题的解决方案]
已知S38AA细胞外结构域（在下文中有时缩写为S38AA片段）在阿尔茨海默氏病患者（在下文中有时被称作“AD患者”）的脑脊液和血浆中增加。本发明的发明人先前发现，存在两种S38AA片段（S38AA短片段（在下文中有时缩写为“短片段”）和S38AA长片段（在下文中有时缩写为“长片段”），并且S38AA短片段作为高度准确地确定阿尔茨海默氏病的发作和处于阿尔茨海默氏病风险中的人以及疾病的进展程度的指标具有极高的可靠性。基于上述发现，本发明的发明人进行了进一步的研究发现，S38AA短片段不仅可以用于阿尔茨海默氏病，而且可以广泛用于极其可靠地确定Tau病变和痴呆相关疾病的发作和处于疾病风险中的人，从而完成了本发明。
试剂盒权利要求
[项目1]用于确定Tau病变或痴呆相关疾病(不包括阿尔茨海默氏病)的试剂盒，所述试剂盒包含识别多肽的抗体，所述多肽由以下序列组成：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
[项目2]项目1的试剂盒，其中前述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
[项目3]项目1或2的试剂盒，其中前述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
[项目4]项目1-3中的任一个的试剂盒，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ IDNO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
[项目5]项目1-4中的任一个的试剂盒，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ IDNO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
[项目6]项目1-5中的任一个的试剂盒，其中前述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ IDNO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
前述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ IDNO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23。
[项目7]项目1-6中的任一个的试剂盒，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
[项目8]项目1-7中的任一个的试剂盒，所述试剂盒进一步包含由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
[项目9]项目1-8中的任一个的试剂盒，其中前述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
测定试剂权利要求
[项目10]用于确定Tau病变或痴呆相关疾病(不包括阿尔茨海默氏病)的试剂，所述试剂包含能够测量多肽的量的抗体，所述多肽由以下序列组成：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
[项目11]项目10的试剂，其中前述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
[项目12]项目10或11的试剂，其中前述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
[项目13]项目10-12中的任一个的试剂，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
[项目14]项目10-13中的任一个的试剂，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
[项目15]项目10-14中的任一个的试剂，其中前述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ IDNO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
前述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ IDNO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23。
[项目16]项目10-15中的任一个的试剂，其中前述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
[项目17]项目10-16中的任一个的试剂，所述试剂进一步包含由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
[项目18]项目10-17中的任一个的试剂，其中前述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
关于测定试剂制备的用途权利要求
[项目19]识别多肽的抗体在制备用于确定Tau病变或痴呆相关疾病(不包括阿尔茨海默氏病)的试剂中的用途，所述多肽由以下序列组成：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
[项目20]项目19的用途，其中前述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
[项目21]项目19或20的用途，其中前述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
[项目22]项目19-21中的任一个的用途，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
[项目23]项目19-22中的任一个的用途，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
[项目24]项目19-23中的任一个的用途，其中前述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ IDNO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
前述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ IDNO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23。
[项目25]项目19-24中的任一个的用途，其中前述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
[项目26]项目19-25中的任一个的试剂盒，所述试剂盒进一步包含由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
[项目27]项目19-26中的任一个的用途，其中前述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
用于确定罹患可能性等的方法
[项目28]用于确定试验动物目前是否罹患Tau病变或痴呆相关疾病或将来是否可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的方法，所述方法包含在从所述试验动物收集的样品中检测由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
其中前述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
[项目29]项目28的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iii)：
(i)在从试验动物收集的样品中定量前述多肽的步骤，
(ii)将在(i)中定量的前述多肽的量与从健康动物收集的样品中的前述多肽的量(在下文中将被称作对照值)进行对比的步骤，和
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的前述多肽的量高于对照值时，确定前述试验动物目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或所述动物在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤。
[项目30]项目29的方法，其中在(i)中定量的前述多肽的前述量不小于对照值的1.1倍。
[项目31]项目28的方法，所述方法包含下述步骤(i)和(ii)：
(i)在从试验动物收集的样品中定量前述多肽的步骤，
(ii)当在(i)中定量的前述多肽的量高于截断值时，确定前述试验动物目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或所述动物在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤。
[项目32]项目31的方法，其中前述截断值是45 - 85个单位。
[项目33]项目31的方法，其中前述截断值是45 - 85 ng/mL。
[项目34]项目28-33中的任一个的方法，其中前述试验动物是人。
[项目35]项目28-34中的任一个的方法，其中前述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
[项目36]项目28-35中的任一个的方法，所述方法进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
[项目37]项目28-36中的任一个的方法，其中前述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
[项目38]项目28-37中的任一个的方法，其中使用抗体检测前述多肽。
[项目39]项目38的方法，其中前述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
[项目40]项目38和39中的任一个的方法，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
[项目41]项目38-40中的任一个的方法，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
[项目42]项目38-41中的任一个的方法，其中前述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ IDNO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
前述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ IDNO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23。
[项目43]项目38-42中的任一个的方法，其中前述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
[项目44]项目28-43中的任一个的方法，其中前述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
用于确定进展程度的方法
[项目45]用于确定Tau病变或痴呆相关疾病(不包括阿尔茨海默氏病)的进展程度的方法，所述方法包含在从试验动物收集的样品中检测由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
[项目46]项目45的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iii)：
(i)在从正在罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的试验动物收集的样品中定量前述多肽的步骤，
(ii)将在(i)中定量的前述多肽的量与从罹患处于特定进展程度的Tau病变或痴呆相关疾病的动物收集的样品中的前述多肽的量(在下文中称作对照值)对比的步骤，和
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的前述多肽的量高于对照值时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病的进展程度高于作为对照的罹患所述疾病的动物的进展程度，并且当所述量小于对照值时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病的进展程度低于作为对照的罹患所述疾病的动物的进展程度的步骤。
[项目47]项目45的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iii)：
(i)在从正在罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的试验动物收集的样品中定量前述多肽的步骤，
(ii)将在(i)中定量的前述多肽的量与在过去从试验动物收集的样品中的前述多肽的量(在下文中称作对照值)进行对比的步骤，和
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的前述多肽的量高于对照值时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中，并且当所述量小于对照值时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病得到改善的步骤。
[项目48]项目46和项目47中的任一个的方法，其中当在(i)中定量的前述多肽的前述量不小于对照值的1.1倍时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中。
[项目49]项目46和项目47中的任一个的方法，其中当在(i)中定量的前述多肽的前述量不超过对照值的0.9倍时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病得到改善。
[项目50]项目45的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iii)：
(i)在从试验动物收集的样品中定量前述多肽的步骤，
(ii)当在(i)中定量的前述多肽的量高于截断值时，确定试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病加重的步骤。
[项目51]项目45-50中的任一个的方法，其中前述试验动物是人。
[项目52]项目45-51中的任一个的方法，其中前述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
[项目53]项目45-52中的任一个的方法，所述方法进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
[项目54]项目45-53中的任一个的方法，其中前述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
[项目55]项目45-54中的任一个的方法，其中使用抗体检测前述多肽。
[项目56]项目55的方法，其中前述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
[项目57]项目55或56的方法，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ IDNO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
[项目58]项目55-57中的任一个的方法，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
[项目59]项目55-58中的任一个的方法，其中前述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ IDNO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
前述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ IDNO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23。
[项目60]项目55-59中的任一个的方法，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
[项目61]项目45-60中的任一个的方法，其中前述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
治疗或预防方法
[项目62]用于治疗或预防Tau病变或痴呆相关疾病的方法，所述方法包含在从试验动物收集的样品中检测由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，和
给所述试验动物施用Tau病变和痴呆相关疾病的治疗药物，其中前述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
[项目63]项目62的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iv)：
(i)在从试验动物收集的样品中定量项目1和2中的任一个的多肽的步骤，
(ii)将在(i)中定量的前述多肽的量与从健康动物收集的样品中的前述多肽的量(在下文中将被称作对照值)进行对比的步骤，
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的前述多肽的量高于对照值时，确定前述试验动物目前罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病、或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤，和
(iv)基于(iii)的结果，将Tau病变和痴呆相关疾病的治疗或预防药物施用给试验动物的步骤，所述试验动物被认为目前罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病、或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病。
[项目64]项目63的方法，其中在(i)中定量的前述多肽的前述量不小于对照值的1.1倍。
[项目65]项目62的方法，所述方法包含下述步骤(i)和(ii)：
(i)在从试验动物收集的样品中定量前述多肽的步骤，
(ii)当在(i)中定量的前述多肽的量高于截断值时，确定前述试验动物目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或所述动物在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤。
[项目66]项目65的方法，其中前述截断值是45 - 85个单位。
[项目67]项目65的方法，其中前述截断值是45 - 85 ng/mL。
[项目68]项目62-67中的任一个的方法，其中前述试验动物是人。
[项目69]项目62-68中的任一个的方法，其中前述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
[项目70]项目62-69中的任一个的方法，所述方法进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
[项目71]项目62-70中的任一个的方法，其中前述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
[项目72]项目62-71中的任一个的方法，其中使用抗体检测前述多肽。
[项目73]项目72的方法，其中前述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
[项目74]项目72-73中的任一个的方法，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
[项目75]项目72-74中的任一个的方法，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
[项目76]项目72-75中的任一个的方法，其中前述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ IDNO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
前述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ IDNO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23。
[项目77]项目72-76中的任一个的方法，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
[项目78]项目62-77中的任一个的方法，其中前述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
[项目79]项目62-78中的任一个的方法，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物选自：胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、tau蛋白除去剂和产生抑制剂、帕金森病治疗药物和多发性硬化治疗药物。
[项目80]项目79的方法，其中前述胆碱酯酶抑制剂是选自以下的至少一种：多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、石杉碱甲和他克林。
[项目81]项目79的方法，其中前述NMDA受体拮抗剂是美金刚。
[项目82]项目79的方法，其中前述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：tau蛋白疫苗、除去tau蛋白的抗体、修饰tau蛋白的抑制剂、tau蛋白凝固抑制剂和tau蛋白酶解促进剂。
[项目83]项目82的方法，其中前述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：TRx-237、TPI-287、ABBV-8E12、RG-6100、AADvac1、RO7105705、PTI-80、JNJ-63733657、UCB-0107、BIIB-076、MC-1、ACI-35和AZP-2006。
[项目84]项目79的方法，其中前述帕金森病治疗药物是选自以下的至少一种：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、普罗吩胺、异丙嗪、美速胺、屈昔多巴、EPI-589、NXN-462、Ferriprоx、GM608、OXB-101、NTCELL、Ibiglustat、ENT-01、RG7935和BIIB054。
[项目85]项目79的方法，其中前述多发性硬化治疗药物是选自以下的至少一种：类固醇、干扰素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、那他珠单抗、MN-166、西尼莫德、拉喹莫德和马赛替尼。
给药方法权利要求
[项目86]用于施用Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物的方法，所述方法包含在从试验动物收集的样品中定量由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
选择Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物，和将Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物施用给所述试验动物，其中前述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
[项目87]项目86的方法，所述方法包含
(i)在从目前罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的试验动物收集的样品中定量前述多肽的步骤，
(ii)将在(i)中定量的前述多肽的量与过去从试验动物收集的样品中的前述多肽的量(在下文中称作对照值)进行对比的步骤，
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的前述多肽的量高于对照值时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中，并且当所述量小于对照值时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病得到改善的步骤，
(iv)基于(iii)的结果，选择Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物的步骤，和
(v)将在(iv)中选择的Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物施用给试验动物的步骤。
[项目88]项目87的方法，其中当在(i)中定量的前述多肽的前述量不小于对照值的1.1倍时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中。
[项目89]项目87的方法，其中当在(i)中定量的前述多肽的前述量不超过对照值的0.9倍时，确定前述试验动物中的Tau病变或痴呆相关疾病正在改善中。
[项目90]项目86-89中的任一个的方法，其中前述试验动物是人。
[项目91]项目86-90中的任一个的方法，其中前述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
[项目92]项目86-91中的任一个的方法，所述方法进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
[项目93]项目86-92中的任一个的方法，其中前述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
[项目94]项目86-93中的任一个的方法，其中使用抗体检测前述多肽。
[项目95]项目94的方法，其中前述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
[项目96]项目94或95的方法，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ IDNO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
[项目97]项目94-96中的任一个的方法，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
[项目98]项目94-97中的任一个的方法，其中前述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ IDNO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
前述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ IDNO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23。
[项目99]项目94-98中的任一个的方法，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
[项目100]项目86-99中的任一个的方法，其中前述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
[项目101]项目86-100中的任一个的方法，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物选自：胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂和tau蛋白除去剂和产生抑制剂。
[项目102]项目101的方法，其中前述胆碱酯酶抑制剂是选自以下的至少一种：多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、石杉碱甲和他克林。
[项目103]项目101的方法，其中前述NMDA受体拮抗剂是美金刚。
[项目104]项目104的方法，其中前述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：tau蛋白疫苗、除去tau蛋白的抗体、修饰tau蛋白的抑制剂、tau蛋白凝固抑制剂和tau蛋白酶解促进剂。
[项目105]项目101的方法，其中前述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：TRx-237、TPI-287、ABBV-8E12、RG-6100、AADvac1、RO7105705、PTI-80、JNJ-63733657、UCB-0107、BIIB-076、MC-1、ACI-35和AZP-2006。
[项目106]项目101的方法，其中前述帕金森病治疗药物是选自以下的至少一种：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、普罗吩胺、异丙嗪、美速胺、屈昔多巴、EPI-589、NXN-462、Ferriprоx、GM608、OXB-101、NTCELL、Ibiglustat、ENT-01、RG7935和BIIB054。
[项目107]项目101的方法，其中前述多发性硬化治疗药物是选自以下的至少一种：类固醇、干扰素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、那他珠单抗、MN-166、西尼莫德、拉喹莫德和马赛替尼。
治疗药物权利要求
[项目108] Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物，其用于在从试验动物收集的样品中定量由以下序列组成的多肽以后确定了Tau病变或痴呆相关疾病的进展程度的患者：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
其中前述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
[项目109]项目108的治疗药物，其用于已经通过下述步骤(i)至(iv)确定其Tau病变和痴呆相关疾病的进展程度的患者：
(i)在从目前罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的试验动物收集的样品中定量前述多肽的步骤，
(ii)将在(i)中定量的前述多肽的量与过去从试验动物收集的样品中的前述多肽的量(在下文中称作对照值)进行对比的步骤，
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的前述多肽的量高于对照值时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中，并且当所述量小于对照值时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病得到改善的步骤，和
(iv)基于(iii)的结果，确定施用Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物的步骤。
[项目110]项目109的治疗药物，其中当在(i)中定量的前述多肽的前述量不小于对照值的1.1倍时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中。
[项目111]项目109的治疗药物，其中当在(i)中定量的前述多肽的前述量不超过对照值的0.9倍时，确定前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病得到改善。
[项目112] Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物，其用于被确定目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的患者：
(i)在从目前罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的试验动物收集的样品中定量前述多肽的步骤，
(ii)当在(i)中定量的前述多肽的量高于截断值时，确定前述试验动物目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或所述动物在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤。
(iii)基于(ii)的结果，确定施用Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物的步骤，其中前述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
[项目113]项目112的治疗药物，其中前述截断值是45 - 85个单位。
[项目114]项目112的治疗药物，其中前述截断值是45 - 85 ng/mL。
[项目115]项目108-114中的任一个的治疗药物，其中前述试验动物是人。
[项目116]项目108-115中的任一个的治疗药物，其中前述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
[项目117]项目108-116中的任一个的治疗药物，所述治疗药物进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
[项目118]项目108-117中的任一个的治疗药物，其中前述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
[项目119]项目108-118中的任一个的治疗药物，其中使用抗体检测前述多肽。
[项目120]项目119的治疗药物，其中前述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
[项目121]项目119和120中的任一个的治疗药物，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQID NO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
[项目122]项目119-121中的任一个的治疗药物，其中前述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQID NO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
[项目123]项目119-122中的任一个的治疗药物，其中前述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
前述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ IDNO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23。
[项目124]项目119-123中的任一个的治疗药物，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
[项目125]项目108-124中的任一个的治疗药物，其中前述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
[项目126]项目108-125中的任一个的治疗药物，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物选自：胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白β除去剂和产生抑制剂、以及Tau蛋白除去和产生抑制剂。
[项目127]项目126的治疗药物，其中前述胆碱酯酶抑制剂是选自以下的至少一种：多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、石杉碱甲和他克林。
[项目128]项目126的治疗药物，其中前述NMDA受体拮抗剂是美金刚。
[项目129]项目126的治疗药物，其中前述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：tau蛋白疫苗、除去tau蛋白的抗体、修饰tau蛋白的抑制剂、tau蛋白凝固抑制剂和tau蛋白酶解促进剂。
[项目130]项目129的治疗药物，其中前述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：TRx-237、TPI-287、ABBV-8E12、RG-6100、AADvac1、RO7105705、PTI-80、JNJ-63733657、UCB-0107、BIIB-076、MC-1、ACI-35和AZP-2006。
[项目131]项目126的治疗药物，其中前述帕金森病治疗药物是选自以下的至少一种：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、普罗吩胺、异丙嗪、美速胺、屈昔多巴、EPI-589、NXN-462、Ferriprоx、GM608、OXB-101、NTCELL、Ibiglustat、ENT-01、RG7935和BIIB054。
[项目132]项目126的治疗药物，其中前述多发性硬化治疗药物是选自以下的至少一种：类固醇、干扰素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、那他珠单抗、MN-166、西尼莫德、拉喹莫德和马赛替尼。
治疗或预防药物- 2
[项目133]用于Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物，所述药物包含作为活性成分的能够在具有Tau病变或痴呆相关疾病的患者或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的人的体内减少由以下序列组成的多肽的量的药物：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
或能够在具有Tau病变或痴呆相关疾病的患者或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的人的体内抑制所述多肽产生的药物，其中前述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
[项目134]项目133的药物，其中使用抗体检测前述多肽的量。
用于选择候选物质的方法
[项目135]用于选择Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物的候选物质的方法，所述方法包含使用试验物质在具有Tau病变或痴呆相关疾病的患者或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的人的体内对由以下序列组成的多肽的量的减少作为指标：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
或使用试验物质在具有Tau病变或痴呆相关疾病的患者或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的人的体内对所述多肽的产生的抑制作为指标，其中前述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
[项目136]项目135的方法，其中使用抗体检测前述多肽的量的减少。
[发明的有利效果]
根据本发明，可以提供用于确定Tau病变和痴呆相关疾病的试剂、用于确定Tau病变和痴呆相关疾病的方法、用于治疗Tau病变和痴呆相关疾病的方法、用于选择Tau病变和痴呆相关疾病的治疗药物的候选化合物的方法、新颖的抗-S38AA抗体等。本文中使用的Tau病变和痴呆相关疾病的特征在于，它们不包括阿尔茨海默氏病。
[附图简述]
[图1]
图1显示了S38AA的氨基酸序列。用粗体字母显示了在鉴定S38AA长片段的N-端时通过LC-MS/MS方法检测的肽的序列。
[图2]
图2显示了在鉴定S38AA长片段的N-端时通过LC-MS/MS方法检测的399EEVPEDLAEEAPGGR413肽的MS/MS峰波谱。纵轴显示了每种离子的峰强度，且横轴显示了m/z。
[图3]
图3显示了S38AA的氨基酸序列。用粗体字母显示了在鉴定S38AA短片段的N-端时通过LC-MS/MS方法检测的肽的序列。
[图4]
图4显示了在鉴定S38AA短片段的N-端时通过LC-MS/MS方法检测的617GLAVGGGEKAK627肽的MS/MS峰波谱。纵轴显示了每种离子的峰强度，且横轴显示了m/z。
[图5]
图5显示了S38AA的氨基酸序列。用粗体字母显示了在鉴定S38AA长片段的C-端时通过LC-MS/MS方法检测的肽的序列。
[图6]
图6显示了在鉴定S38AA长片段的C-端时通过LC-MS/MS方法检测的1040DLKLQAGSDL1049肽的MS/MS峰波谱。纵轴显示了每种离子的峰强度，且横轴显示了m/z。
[图7]
图7显示了当分别通过长ELISA和总ELISA测量系统测量大肠杆菌中S38AA长片段和S38AA短片段的重组蛋白的表达水平时的定量（标准曲线）。各图形的纵轴显示了在450nm的吸光度，且横轴显示了各蛋白的浓度。
[图8]
图8显示了通过减法对人血浆中的S38AA长片段和S38AA短片段进行定量时每个样品中的定量值。纵轴显示了S38AA长片段和S38AA短片段的定量值，且横轴显示了每种疾病名称（正常、PSP、CBD、MSA、PDD、MS）。
[图9]
图9显示了通过减法对人血浆中的S38AA长片段和S38AA短片段进行定量时各样品中的定量值。纵轴显示了S38AA长片段和S38AA短片段的定量值，且横轴显示了各疾病名称(正常、DLB、FTD、VaD)。
[图10]
图10显示了长片段用抗体、抗体A、抗体B和抗体C的识别位点。
[实施方案的描述]
在本说明书中，“罹患Tau病变或痴呆相关疾病”，即“具有Tau病变或痴呆相关疾病的患者”表示这样的病症：通过基于记忆和认知功能障碍的临床诊断或基于脑萎缩、tau蛋白的积累的图像诊断等，可以诊断为已经发生Tau病变或痴呆相关疾病。
在本说明书中，“具有Tau病变或痴呆相关疾病”表示这样的病症：基于Tau病变和痴呆相关疾病的各临床诊断标准，例如，国家神经学障碍和中风研究所和PSP协会（NINDS-SPSP）的临床诊断标准等，诊断为已经发生Tau病变或痴呆相关疾病。
在所有诊断标准中，以记忆障碍为中心的认知功能障碍的存在、起病缓慢和进行性过程、与认知损害相关的社会生活和日常生活活动受损以及AD型痴呆的鉴别/排除等是诊断指标。
可以如下评价严重程度：使用细微精神状态检查(MMSE)，其测量认知功能障碍的程度；痴呆的功能评估分期（FAST），其主要基于日常生活活动确定严重程度；临床痴呆评级(CDR)，其在临床上确定严重程度；以及在临床试验中使用的严重损害量表(SIB)和改良Rankin量表(mRS)，等。
在本说明书中，“处于Tau病变和痴呆相关疾病风险中的人”，即“可能罹患Tau病变和痴呆相关疾病的人”、“在Tau病变和痴呆相关疾病的高风险组中的人”包括处于这样的状态的人类：在脑组织中已经开始tau蛋白的异常积累，并且Tau病变或痴呆相关疾病很可能在不久的将来发展，即tau蛋白在脑组织中积累的状态，即使根据前述诊断无法诊断疾病的发病。在这里，通过tau蛋白的正电子发射断层摄影术(PET)或使用脑脊髓液中的tau、磷酸化的tau等作为生物标志物，可以确认脑组织中tau蛋白的积累。
在本说明书中，“Tau病变和痴呆相关疾病”具体表示选自以下的至少一种疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、NFT型的老年性痴呆(SD-NFT)、嗜银颗粒性痴呆(AGD)、嗜碱性包涵体疾病(BIBD)、神经元中间丝包涵体疾病(NIFID)、多发性硬化(MS)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍、与肌萎缩性侧索硬化(ALS)有关的认知功能障碍、与亨廷顿病(HD)有关的认知功能障碍和与脊髓小脑变性(SCD)有关的认知功能障碍。在本说明书中，“Tau病变和痴呆相关疾病”不包括阿尔茨海默氏病(AD)。
作为“Tau病变和痴呆相关疾病”，可以有利地提及进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、多发性硬化(MS)和与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍。
作为“Tau病变和痴呆相关疾病”，可以更有利地提及进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、多发性硬化(MS)和与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍。
作为“Tau病变和痴呆相关疾病”，可以进一步有利地提及进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、多发性硬化(MS)和与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍。
作为“Tau病变和痴呆相关疾病”，可以最有利地提及进行性核上性麻痹(PSP)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、多发性硬化(MS)和与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍。
1. 在本发明中使用的多肽
本发明的发明人已经发现，在具有Tau病变和痴呆相关疾病的患者的血液中，S38AA短片段的量与S38AA长片段的量相比显著增加，所述S38AA短片段由于酶的存在而产生或由于酶的高活性而产生，所述酶特异性地切割S38AA的C-端侧或通过在S38AA的膜外部分中的切割产生的S38AA长片段，并因此发现S38AA短片段的量作为高度准确确定Tau病变和痴呆相关疾病的发作和处于Tau病变和痴呆相关疾病风险中的人的指标是极其可靠的。
因此，本发明提供了作为S38AA短片段的由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成的多肽(对应于在SEQ ID NO: 3中所示的S38AA的氨基酸序列(1 - 1119)中的第617个至第1049个氨基酸序列)和作为S38AA长片段的由在SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的多肽(对应于在SEQ ID NO: 3中所示的S38AA的氨基酸序列(1 - 1119)中的第399个至第1049个氨基酸序列)的测量。
只要被特异性地结合由在下述SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成的多肽的抗体识别，就可以取代、删除、添加或插入S38AA短片段的氨基酸序列中的一个至几个氨基酸。类似地，只要被特异性地结合由在下述SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的多肽的抗体识别，就可以取代、删除、添加或插入S38AA长片段的氨基酸序列中的一个至几个氨基酸。如本文所使用的，几个没有特别限制，且可以是，例如，2 - 10、2 - 8、2 - 6、2 - 4、2- 3，或2。
通过本领域技术人员公知的的方法，例如，N-端乙酰基修饰、C-端酰胺基修饰、向N端和/或C-端添加蛋白标签(His标签等)、向侧链添加糖链等，可以在N-端、C-端或侧链处修饰S38AA短片段。
根据已知的肽合成方法，例如，固相合成法、液相合成法等，可以生产可用于本发明的试剂盒、方法等中的上述SEQ ID NO: 1-3所示的多肽（例如，标准品、标准溶液等）。通过已知的纯化方法，例如，溶剂萃取、蒸馏、柱色谱法、液相色谱法、重结晶、这些的组合等可以纯化和分离所获得的多肽。
通过培养包含编码多肽的核酸的转化体并从所得培养物中分离和纯化多肽，也可以生产上述用于本发明中的多肽。在本发明中使用的编码本发明多肽的核酸可以是DNA、RNA或DNA/RNA嵌合体，但优选地是DNA。核酸可以是双链的或单链的。在双链的情况下，它可以是双链DNA、双链RNA或DNA:RNA杂交体。在单链的情况下，它可以是有义链（即，编码链）或反义链（即，非编码链）。
在本说明书中，“SEQ ID NO”和“SEQ ID NO:”是同义的。例如，“SEQ ID NO 1”和“SEQ ID NO: 1”是同义的。
编码上述本发明中使用的多肽的DNA包括合成的DNA等，并且可以通过本身已知的方法获得，例如，逆转录酶-PCR法、ODA-LA PCR法、缺口双链体方法、Kunkel方法等，或集落或噬斑杂交方法或PCR法。
2. 抗-S38AA抗体
在本说明书中使用的“抗-S38AA抗体”没有特别限制，只要其是特异性地识别S38AA的抗体，或特异性地识别S38AA长片段和/或S38AA短片段的抗体。例如，可以提及识别S38AA长片段的N-端区域的抗体、识别S38AA长片段的C-端区域的抗体、识别S38AA长片段和S38AA短片段共有的C-端区域的抗体等。
抗-S38AA抗体也可以是商购可得的抗-S38AA抗体、使用已知方法制备的多克隆或单克隆抗体或其片段(例如，Fab、F(ab’)2、ScFv、微抗体（minibody）等)。
作为要在本发明中使用的抗-S38AA抗体，源自哺乳动物的单克隆抗体和多克隆抗体是优选的。
源自哺乳动物的单克隆抗体和多克隆抗体的例子包括在动物血液中产生的那些、由杂交瘤产生的那些和由通过基因工程手段用含有抗体基因的表达载体转化的宿主产生的那些、在CHO细胞（其具有通过噬菌体展示从由1,000,000,000,000个分子组成的巨大克隆文库中筛选的最佳抗体的基因）中大规模生产的那些、或使用产生人抗体的转基因小鼠直接产生的人抗体，等。
通过本领域普通技术人员已知的方法，可以生产单克隆抗体和多克隆抗体。
(1)单克隆抗体的制备
将本发明的多肽或其片段单独地或与载体或稀释剂一起施用至可以通过施用给哺乳动物而产生抗体的部位。为了通过施用增加抗体可生产性，也可以施用完全弗氏佐剂或不完全弗氏佐剂。通常每2-6周施用一次，总共约2-10次。要使用的哺乳动物的例子包括猴、兔、狗、豚鼠、小鼠、大鼠、绵羊和山羊，优选小鼠和大鼠。
为了生产单克隆抗体产生细胞，从用抗原免疫的哺乳动物（例如小鼠）中，选择被发现显示抗体滴度的个体，在最终的免疫接种后2-5天收集脾或淋巴结，使其中包含的抗体产生细胞与骨髓瘤细胞融合，由此可以制备产生单克隆抗体的杂交瘤。可以如下测量抗血清中的抗体滴度：例如，使以下提及的标记的S38AA与抗血清反应，并测量与抗体结合的标记的活性。通过已知方法，例如，Köhler和Milstein的方法[Nature, 256, 495 (1975)]，可以执行融合操作。作为融合刺激剂，可以提及例如聚乙二醇(PEG)、仙台病毒等，并且优选使用PEG。此外，为了提高融合效率，还可以酌情使用佐剂诸如二甲亚砜等。
作为骨髓瘤细胞，可以提及例如NS-1、P3U1、SP2/0等，并且优选使用P3U1。要使用的抗体产生细胞（脾细胞）和骨髓瘤细胞的数目的优选比例为约1:1-20:1，以约10-80%的浓度添加PEG (优选PEG 1000-PEG 6000)，并且可以通过在约20-40℃、优选约30-37℃温育约1-10分钟来高效地执行细胞融合。
为了筛选产生单克隆抗体的杂交瘤，可以使用各种方法。其例子包括包含以下步骤的方法：将杂交瘤培养上清液添加到直接或与载体一起吸附了抗原诸如蛋白等的固相（例如，微量培养板），添加用放射性物质、酶等标记的抗免疫球蛋白抗体（当用于细胞融合的细胞来自小鼠时，使用抗小鼠免疫球蛋白抗体）或蛋白A，并检测结合到固相的单克隆抗体；包含以下步骤的方法：将杂交瘤培养上清液添加到吸附了抗免疫球蛋白抗体或蛋白A的固相，添加用放射性物质、酶等标记的蛋白和类似物，并检测与固相结合的单克隆抗体等。
可以通过本身已知的方法或与其类似的方法来选择单克隆抗体，并且通常可以使用添加了HAT（次黄嘌呤、氨基蝶呤、胸苷）等的动物细胞培养基来选择。作为选择和生长培养基，只要杂交瘤可以生长，就可以使用任何培养基。例如，可以使用含有1-20%、优选10-20%的胎牛血清的RPMI 1640培养基、含有1-10%胎牛血清的GIT培养基（Wako PureChemical Industries，Ltd.）、用于杂交瘤培养的无血清培养基(SFM-101, NissuiPharmaceutical Co., Ltd.)等。培养温度一般为20-40℃，优选约37℃。培养时间一般为5天至3周，优选1周至2周。通常可以在5%的二氧化碳气体中进行培养。以与上述测量抗血清的抗体滴度相同的方式，可以测量杂交瘤培养上清液的抗体滴度。
单克隆抗体可以根据免疫球蛋白的分离和纯化方法进行分离和纯化，以与多克隆抗体的一般分离和纯化相同的方式[例如，盐析法、醇沉淀法等电点沉淀法、电泳、通过离子交换剂（例如，DEAE）的吸附和解吸方法、超速离心法、凝胶过滤法、特异性纯化法，包括通过活性吸附剂（诸如抗原结合的固相、蛋白A、蛋白G等）仅收集抗体，和解离键以产生抗体]。
(2)多克隆抗体的制备
可以通过本身已知的方法或与其类似的方法制备针对本发明中使用的多肽的多克隆抗体。例如，可以如下生产多克隆抗体：生产免疫抗原（抗原诸如蛋白等）和载体蛋白的复合物，以与上述单克隆抗体的生产方法相同的方式免疫哺乳动物或鸡，从免疫动物收集含有抗S38AA抗体的物质，并分离和纯化所述抗体。
至于用于免疫哺乳动物或鸡的免疫抗原和载体蛋白的复合物，载体蛋白的种类以及载体和半抗原的混合比可以是任意的和任何比例，只要可以针对用于免疫接种的与载体交联的半抗原高效地产生抗体。例如，使用包括以约0.1-20（优选约1-5）的重量比将牛血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白、钥孔戚血蓝素等偶联到1的半抗原的方法。
虽然可以使用各种凝聚剂将半抗原与载体偶联，但可以使用含有戊二醛、碳二亚胺、马来酰亚胺活化的酯、巯基和二硫代吡啶基等的活化酯试剂。
将浓缩产物单独地或与载体和稀释剂一起施用给哺乳动物或鸡的可以产生抗体的部位。为了通过施用增加抗体可生产性，也可以施用完全弗氏佐剂或不完全弗氏佐剂。通常每2-6周施用一次，总共约3-10次。
多克隆抗体可以从通过上述方法免疫的哺乳动物的血液、腹水、母乳等中收集，优选从血液中收集，并且在鸡的情况下，它可以从血液和蛋黄中收集。
以与上述抗血清的抗体滴度的测量相同的方式，可以测量抗血清中的多克隆抗体的滴度。以与单克隆抗体的上述分离和纯化相同的方式，根据免疫球蛋白的分离和纯化方法可以分离和纯化多克隆抗体。
作为本发明的多克隆抗体，可以提及例如源自兔的抗-S38AA多克隆抗体(在下文中还将被称作“MBL”或“长片段的抗体”)。长片段的抗体的特征在于，它特异性地识别S38AA长片段，而不识别S38AA短片段。通过将抗体与抗体A、B或C一起使用，可以将长片段的抗体用于稍后描述的长ELISA。
(3)特异性地识别S38AA短片段的抗体
作为在本发明中所用的抗体的一个实施方案，可以提及特异性地识别在SEQ IDNO: 1中所示的S38AA短片段的抗体。作为特异性地识别S38AA短片段的抗体，可以提及例如识别S38AA短片段的C-端序列或N-端序列的抗体。可以通过本领域技术人员公知的方法制备特异性地识别S38AA短片段的抗体。例如，它可以如下得到：使用由来自S38AA短片段的N-端（在SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列的第617个甘氨酸）的若干氨基酸组成的肽作为免疫抗原，并选择对肽为阴性的抗体，所述肽是在其N-端侧添加若干个氨基酸的免疫抗原，或S38AA长片段。具体而言，可以分别根据上述方法(1)或(2)获得单克隆抗体或多克隆抗体。
特异性地识别S38AA短片段的抗体的例子包括下述抗体A、抗体B和抗体C。
抗体A (在下文中还将被称作“源自小鼠的抗-S38AA单克隆抗体A”)是识别S38AA的C-端区域的抗体，并且是指通过如下建立抗体生产杂交瘤而得到的抗体：使用S38AA片段的C-端氨基酸序列的肽的一部分作为免疫原，随后分离和纯化。抗体A的特征在于，它特异性地识别S38AA短片段和S38AA长片段。抗体A可以与“长片段的抗体”一起用于长ELISA。通过与抗体B或C一起使用所述抗体，抗体A可以用于稍后描述的总ELISA。
抗体A优选地是选自以下的抗体：
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区的抗体，和
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区的抗体。
抗体A的另一个优选的实施方案是选自以下的抗体：
(1)包含SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，和
(4)包含SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体。
更优选地，抗体A是选自以下的抗体：
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，和
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体。
抗体B是识别S38AA的C-端区域的抗体，并且是指通过如下建立抗体生产杂交瘤而得到的抗体：使用S38AA片段的C-端氨基酸序列的肽的一部分作为免疫原，随后分离和纯化。抗体B的特征在于，它特异性地识别S38AA短片段和S38AA长片段。抗体B可以与“长片段的抗体”一起用于长ELISA。通过与抗体A或C一起使用所述抗体，抗体B可以用于总ELISA。
抗体B优选地是选自以下的抗体：
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区的抗体，和
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区的抗体。
抗体B的另一个优选的实施方案是选自以下的抗体：
(5)包含SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，和
(8)包含SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体。
抗体B更优选地是选自以下的抗体：
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，和
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体。
抗体C是识别S38AA的C-端区域的抗体，并且是指通过如下建立抗体生产杂交瘤而得到的抗体：使用大肠杆菌中的S38AA长片段的重组蛋白作为免疫原，随后分离和纯化。抗体C的特征在于，它特异性地识别S38AA短片段和S38AA长片段。抗体C可以与“长片段的抗体”一起用于长ELISA。通过与抗体A或B一起使用所述抗体，抗体C可以用于总ELISA。
抗体C优选地是选自以下的抗体：
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区的抗体，和
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区的抗体。
抗体C的另一个优选的实施方案是选自以下的抗体：
(9)包含SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，和
(10)包含SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
抗体C更优选地是选自以下的抗体：
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，和
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
只要本发明的抗体A、B和C可以特异性地识别S38AA短片段和S38AA长片段，各抗体可以含有与其中所含的上述可变区的氨基酸序列具有不小于90%、优选不小于95%、更优选不小于96%、更优选不小于97%、进一步优选98%、进一步更优选不小于99%、最优选不小于99.5%的同源性的可变区。
在本说明书中，“同源性”是指，当使用本技术领域已知的数学算法比对两个氨基酸序列时，在最佳比对中相同氨基酸和类似氨基酸残基占重叠总氨基酸残基的比例（%）（优选地，为了最佳比对，算法可以考虑在一个或两个序列中引入缺口）。
在本说明书中氨基酸序列的同源性可以在以下条件下（预期=10；缺口；矩阵=BLOSUM62；过滤=关闭）使用同源性计算算法NCBI BLAST（国家生物技术信息中心基本局部比对搜索工具）计算。用于确定氨基酸序列的同源性的其它算法的例子包括在Karlin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:5873-5877(1993)中描述的算法[所述算法被并入NBLAST和XBLAST程序(版本2.0) (Altschul等人, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402(1997))]，在Needleman等人, J. Mol. Biol., 48:444-453(1970)中描述的算法[所述算法被并入GCG软件包中的GAP程序]，在Myers和Miller, CABIOS, 4:11-17(1988)中描述的算法[所述算法被并入ALIGN程序(版本2.0)，其为CGC序列比对软件包的一部分]，在Pearson等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 2444-2448(1988)中描述的算法[所述算法被并入GCG软件包中的FASTA程序]等，并且它们也可以优选地以相同的方式使用。
在本发明的抗体A、B和C中包含的CDR可以在一个CDR的氨基酸序列中含有置换、删除、插入和/或添加的一个至几个（2、3、4、5等）、优选2个以内、更优选一个氨基酸，只要抗体可以特异性地识别S38AA短片段和S38AA长片段。在其中置换、删除、插入和/或添加上述每种抗体的氨基酸的CDR的数目没有特别限制，只要每种抗体可以特异性地识别S38AA短片段和S38AA长片段。对于每一个轻链可变区，它优选地在2个以内，更优选1个，且对于每一个重链可变区，它优选地在2个以内，更优选1个。氨基酸的置换、缺失、插入和/或添加可以在轻链可变区和重链可变区二者中进行，也可以在任一者中进行。
例如，“类似氨基酸”是指理化性质相似的氨基酸，例如，可以提及被归类在同一组的氨基酸，诸如芳族氨基酸(Phe、Trp、Tyr)、脂族氨基酸(Ala、Leu、Ile、Val)、极性氨基酸(Gln、Asn)、碱性氨基酸(Lys、Arg、His)、酸性氨基酸(Glu、Asp)、具有羟基的氨基酸(Ser、Thr)、具有小侧链的氨基酸(Gly、Ala、Ser、Thr、Met)等。据预测，用这样的类似氨基酸置换不会引起蛋白表型的变化（即，保守氨基酸置换）。保守氨基酸置换的具体例子是本领域公知的，并在各种文件中描述(参见，例如，Bowie等人, Science, 247:1306-1310(1990))。
用其它期望的氨基酸置换一个或多个氨基酸残基的方法的例子包括定位诱变(Hashimoto-Gotoh, T, Mizuno, T, Ogasahara, Y, 和Nakagawa, M.(1995) Anoligodeoxyribonucleotide-directed dual amber method for site-directedmutagenesis.Gene 152, 271-275, Zoller, MJ, 和Smith, M.(1983) Oligonucleotide-directed mutagenesis of DNA fragments cloned into M13 vectors.MethodsEnzymol.100, 468-500, Kramer, W, Drutsa, V, Jansen, HW, Kramer, B,Pflugfelder, M, 和Fritz, HJ (1984) The gapped duplex DNA approach tooligonucleotide-directed mutation construction.Nucleic Acids Res.12, 9441-9456, Kramer W, 和Fritz HJ (1987) Oligonucleotide-directed construction ofmutations via gapped duplex DNA Methods.Enzymol.154, 350-367, Kunkel, TA(1985) Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypicselection.Proc Natl Acad Sci USA.82,488-492)。使用所述方法，可以用其它期望的氨基酸置换抗体的期望氨基酸。通过使用文库技术诸如框架改组(Mol Immunol. 2007年4月；44(11):3049-60)和CDR修复(US2006/0122377)等，也可能用其它适当的氨基酸置换框架和CDR中的氨基酸。
3. 用于确定Tau病变和痴呆相关疾病的试剂
本发明的确定试剂含有一种或多种能够检测S38AA短片段的量的抗-S38AA抗体，并且不仅可以确定一个人是否罹患Tau病变或痴呆相关疾病以及目前罹患所述疾病的可能性是否高，而且可以确定处于Tau病变或痴呆相关疾病风险中的人，即，该人在不久的将来罹患所述疾病的可能性是否高，尽管该人尚未遭受所述疾病。换而言之，本发明的试剂可以鉴定Tau病变或痴呆相关疾病，不管其阶段如何。因此，本发明中对Tau病变或痴呆相关疾病的“确定”不仅用于指确定一个人是否已经罹患Tau病变或痴呆相关疾病和目前罹患所述疾病的可能性是否高，还包括判断一个人在不久的将来罹患的可能性是否高，尽管该人尚未遭受所述疾病。
4. 用于确定Tau病变和痴呆相关疾病的试剂盒
本发明提供了用于确定Tau病变和痴呆相关疾病的试剂盒。本发明的试剂盒含有用于测量S38AA短片段的量的试剂。通过使用本发明的试剂盒测量S38AA短片段的量，可以确定Tau病变和痴呆相关疾病。
本发明的试剂盒含有抗-S38AA抗体，所述抗体是能够对S38AA短片段进行定量的单一抗体或多种抗体的组合，且具体地，可以提及特异性地识别S38AA短片段的抗体，或识别S38AA长片段且不识别S38AA短片段的抗体，以及识别S38AA长片段和S38AA短片段的抗体的组合。作为识别S38AA长片段且不识别S38AA短片段的抗体，可以提及例如识别前述S38AA长片段的N-端侧区域的抗体。作为识别S38AA长片段和S38AA短片段的抗体，可以提及识别S38AA长片段和S38A短片段共有的C-端侧区域的抗体。
用于本发明的试剂盒的抗体优选地是长片段的抗体、抗体A、抗体B和/或抗体C。
所述抗体可以是荧光标记的抗体、酶标记的抗体、链霉亲和素标记的抗体、生物素标记的抗体或放射性标记的抗体。
抗-S38AA抗体通常以在合适浓度溶解在水或合适缓冲液(例如，TE缓冲液、PBS等)中的其水溶液或冷冻干燥产品的形式包含在本发明的试剂盒中。
为了测量S38AA短片段和/或S38AA长片段，可以使用一种抗体进行测量，并且可以使用多种、优选两种抗体进行测量(例如，夹心ELISA法等)。
根据短S38AA片段的测量方法，本发明的试剂盒可以在其组成中进一步包含执行所述方法所必需的其它组分。例如，为了通过蛋白质印迹进行测量，本发明的试剂盒可以进一步包含印迹缓冲液、标记试剂、印迹膜等、测定试剂、标准溶液等。此处“标准溶液”的例子包括S38AA短片段和/或S38AA长片段的纯化标准品，例如，通过将本发明的肽以特定浓度溶解在水或合适缓冲液（例如，TE缓冲液、含有牛胎血清的PBS等）中获得的水溶液。
对于通过夹心ELISA进行的测量，除了上述之外，本发明的试剂盒可以进一步包含固定化的抗体测量板、洗涤溶液等。对于通过包括胶乳凝集法在内的凝集法进行的测量，可以包含抗体包被的胶乳、明胶等。对于通过化学荧光法或化学荧光电子法进行的测量，可以包含抗体缀合的磁性颗粒和合适的缓冲液。对于使用LC/MS、LC-MS/MS或免疫色谱法对S38AA的检测，可以包含抗体包被的柱或微柱以及微芯片作为检测仪器的一部分。此外，在时间分辨荧光测量法或与其类似的荧光测量法中，可以在组成中包含多种标记的抗-S38AA抗体和其它必要组分。
作为本发明的试剂盒，可以提及例如以下内容。在以下试剂盒中包含的抗体可以被标记（例如，用过氧化物酶、生物素等标记）。当抗体未被标记时，可以单独包含通过结合抗体来标记抗体的标记抗体。
1)一种或两种“特异性地识别S38AA短片段的抗体”、洗涤液、显色试剂、反应淬灭液体、稀释缓冲液和标准溶液；
2)一种或两种“识别S38AA长片段的N-端侧区域的抗体”、一种或两种“识别S38AA长片段的C-端侧区域的抗体(也就是说，识别S38AA长片段和S38A短片段共有的C-端侧区域的抗体)”、洗涤溶液、显色试剂、反应淬灭液体、稀释缓冲液和标准溶液；
3)“特异性地识别S38AA短片段的第一抗体”、“特异性地识别S38AA短片段的第二抗体”、洗涤溶液、显色试剂、反应淬灭液体、稀释缓冲液和标准溶液；
4)“识别S38AA长片段的N-端区域的第一抗体”和“特异性地识别S38AA长片段的第二抗体”、一种或两种“识别S38AA长片段的C-端侧区域的抗体(也就是说，识别S38AA长片段和S38A短片段共有的C-端侧区域的抗体)”、洗涤溶液、显色试剂、反应淬灭液体、稀释缓冲液和标准溶液。
本文中使用的“特异性地识别S38AA短片段的抗体”、“特异性地识别S38AA短片段的第一抗体”和“特异性地识别S38AA短片段的第二抗体”优选地是抗体A、抗体B和抗体C。
本文中使用的“识别S38AA长片段的N-端区域的抗体”和“识别S38AA长片段的N-端侧区域的第一抗体”优选地是“长片段的抗体”。
本文中使用的“识别S38AA长片段的C-端侧区域的抗体(也就是说，识别S38AA长片段和S38A短片段共有的C-端侧区域的抗体)”优选地包括抗体A、抗体B和抗体C。可以特异性地检测S38AA长片段和S38AA短片段的抗-S38AA长片段抗体和抗-S38AA短片段抗体的例子包括在“2. 本发明的抗体”中详细描述的抗体。
5. 本发明的方法
(1) Tau病变和痴呆相关疾病的确定和试验方法
如上所述，本发明的发明人首次发现，通过在S38AA的膜外部分中切割产生的S38AA长片段的量在AD患者的血液中增加，此外，在AD患者的血液中，存在特异性地切割长片段的酶，或所述酶的活性高，并且通过在S38AA的膜外部分直接切割产生的S38AA短片段的量显著增加，并且在Tau病变和痴呆相关疾病中，血液中的S38AA短片段的量增加，并发现S38AA短片段的量作为高度准确地确定Tau病变或痴呆相关疾病的发作和处于Tau病变或痴呆相关疾病风险中的人的指标具有极高的可靠性。如上所述，迄今为止，本发明的发明人发现，不仅作为高度准确地确定阿尔茨海默氏病的发作和处于阿尔茨海默氏病的风险中的人的指标，而且作为确定疾病进展程度的指标，S38AA短片段具有极高的可靠性。考虑到这一点，充分表明S38AA短片段的量与Tau病变和痴呆相关疾病的进展程度（例如，重度、中度、轻度等）相关。因此，还充分表明，血液中S38AA短片段的量作为确定Tau病变和痴呆相关疾病的进展程度的指标具有极高的可靠性。
因此，本发明也提供了通过在从试验动物收集的样品中检测S38AA短片段来确定Tau病变和痴呆相关疾病，例如，进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)和与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍的方法。
本发明的确定方法不仅可以确定一个人是否罹患Tau病变或痴呆相关疾病和目前罹患所述疾病的可能性是否高，而且可以确定该人在不久的将来罹患所述疾病的可能性是否高，即使该人尚未遭受所述疾病。
本发明也提供了试验目前罹患Tau病变或痴呆相关疾病的可能性或在将来罹患Tau病变或痴呆相关疾病的可能性的方法，所述方法包含在从试验动物收集的样品中检测S38AA短片段。
所述可能性的上述确定和试验(结果)可用于至少辅助医生对Tau病变或痴呆相关疾病的明确诊断。
本发明的确定和试验方法的特征在于，在从试验动物收集的样品中检测S38AA短片段。另外，本发明的确定和试验方法可以包括例如以下步骤作为具体步骤：(i)在从试验动物收集的样品中对S38AA短片段进行定量的步骤，和(ii)将在(i)中定量的S38AA短片段的量与从健康动物收集的样品中的S38AA短片段的量(在下文中将被称作“对照值”)进行对比的步骤。
作为在(ii)中的对比的结果，当在(i)中定量的S38AA短片段的量高于对照值时，表示前述试验动物罹患Tau病变或痴呆相关疾病，或目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病。
此外，除了上述步骤以外，本发明的确定和试验方法可以包括以下步骤：基于(ii)的结果，当在(i)中定量的S38AA短片段的量高于对照值时，确定前述试验动物罹患Tau病变或痴呆相关疾病，或目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病。
此外，本发明进一步提供了辅助Tau病变和痴呆相关疾病的进展程度的确定的方法。
本发明的辅助确定的方法特征性地检测从试验动物收集的样品中的S38AA短片段。本发明的辅助确定的方法可以包括例如以下步骤作为具体步骤：(i)在从罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的试验动物收集的样品中对S38AA短片段进行定量的步骤，和(ii)将在(i)中定量的S38AA短片段的量与过去从试验动物收集的样品中的S38AA的短片段的量(在下文中将被称作“对照值”)进行对比的步骤。
作为在(ii)中的对比的结果，当在(i)中定量的S38AA短片段的量高于对照值时，指示前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中或罹患Tau病变或痴呆相关疾病的可能性高，且当所述量小于对照值时，指示前述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在改善中或不罹患Tau病变或痴呆相关疾病的可能性高。
除了上述步骤以外，本发明的辅助确定的方法可以包括：(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的S38AA短片段的量高于对照值时，确定前述试验动物中的阿尔茨海默氏病正在进展中，和当所述量小于对照值时，确定前述试验动物的阿尔茨海默氏病正在改善中的步骤。
此外，如上所述，由于血液中S38AA短片段的量在Tau病变和痴呆相关疾病中增加，本发明还提供了一种方法，其用于评价对正在治疗Tau病变和痴呆相关疾病的患者或处于Tau病变和痴呆相关疾病风险中的人（其正在治疗以预防Tau病变和痴呆相关疾病的发作）的治疗效果。
本发明的用于评价治疗效果的方法的特征也在于在从试验动物收集的样品中检测S38AA短片段。另外，本发明的用于评价治疗效果的方法可以包括例如以下步骤作为具体步骤：(i)在从试验动物收集的样品中对S38AA短片段进行定量的步骤，所述试验动物已经开始Tau病变或痴呆相关疾病的药物治疗或预防Tau病变或痴呆相关疾病的发作的药物治疗，和(ii)将在(i)中定量的S38AA短片段的量与从所述试验动物收集的样品(在药物治疗开始之前收集的样品，在药物治疗开始之后并在(i)的收集时间之前收集的样品)中的S38AA短片段的量（在下文中将被称作“对照值”）进行对比的步骤。
作为在(ii)中的对比的结果，当在(i)中定量的S38AA短片段的量高于对照值时，表明当前药物治疗(或所选的治疗药物)是无效的，且当所述量小于对照值时，当前药物治疗(或所选的治疗药物)是有效的。
除了上述步骤以外，本发明的用于评价治疗效果的方法可以包括：(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的S38AA短片段的量高于对照值时，确定当前药物治疗(或所选的治疗药物)无效，且当它小于对照值时，确定当前药物治疗(或所选的治疗药物)有效的步骤。
在本说明书中，用于药物治疗的治疗药物是不仅包括已经被批准和上市的治疗药物，而且包括临床试验中的临床试验药物的概念。本发明的用于评价治疗效果的方法也可以用于监测临床试验中的药效等。
可以作为本发明方法的试验受试者的动物只要表达S38AA，则没有特别限制，可以提及例如哺乳动物（例如，人、猴、牛、猪、马、狗、猫、绵羊、山羊、兔、仓鼠、豚鼠、小鼠、大鼠等）、禽类（例如，鸡等）等。优选哺乳动物，且更优选人。
作为样品的源自试验动物的生物样品没有特别限制，可以提及例如血液、血清、血浆、唾液、泪液、尿、脑脊液等。更优选的是血浆或脑脊液。
通过根据常规方法从试验动物收集血液并分离液体组分，可以制备血清和血浆。通过已知方式诸如脊椎穿刺等，可以收集脑脊液。
通过已知方法可以检测（定量）样品中的S38AA长片段和S38AA短片段。通过例如进行蛋白质印迹、凝胶电泳(例如，SDS-PAGE、二维凝胶电泳等)、各种分离和纯化方法(例如，离子交换色谱法、疏水色谱法、凝胶过滤色谱法、亲和色谱法、反相色谱法、等电点色谱法、毛细管电泳等)、电离法(例如，电子轰击电离法、场解吸法、次级电离法、快原子轰击、基质辅助的激光解吸/电离(MALDI)法、电喷雾电离法等)、质谱仪(例如，双聚焦质谱仪、四极质谱仪、飞行时间质谱仪、傅立叶变换质谱仪、离子回旋质谱仪等)等，可以检测它们。使用应用这些测量原理的测量装置的检测（定量）也被包括在本发明的方法中。
此外，通过已知的免疫化学方法(浊度法、竞争法、免疫测定法、化学荧光法、化学荧光电子法、夹心法等)，也可以检测（定量）S38AA长片段和S38AA短片段。关于这些免疫化学方法，可以参考，例如，Hiroshi Irie编辑的“Radioimmunoassay”(Kodansha，1974年出版), Hiroshi Irie编辑的“radioimmunoassay (sequel)”(Kodansha，1979年出版), EijiIshikawa等人编辑的“Enzyme Immunoassay”(第3版, Igaku-Shoin，1987年出版),“Methods in ENZYMOLOGY”第121卷(Immunochemical Techniques (Part I: HybridomaTechnology and Monoclonal Antibodies)) (Academic Press出版)等。
作为S38AA长片段和S38AA短片段的具体检测（定量）方法，可以如下定量S38AA短片段的量：从使用“识别S38AA长片段和S38A短片段共有的C-端侧区域的抗体”得到的样品中S38AA长片段和S38AA短片段的测量值，减去单独使用“识别S38AA长片段的N-端侧区域的抗体”或联合使用“识别S38AA长片段的N-端侧区域的抗体”和“识别S38AA长片段的C-端侧区域的抗体”得到的S38AA长片段样品的测量值；或通过类似方法得到的测量值可以定量为S38AA短片段的量与S38AA长片段的量之比，或使用本发明的“特异性地识别S38AA短片段的抗体”可以直接定量S38AA短片段的量。能够特异性地检测S38AA长片段和S38AA短片段的抗-S38AA长片段抗体和抗-S38AA短片段抗体的例子包括在“2. 本发明的抗体”中详细描述的抗体。
本文中使用的“识别S38AA长片段和S38A短片段共有的C-端侧区域的抗体”优选地是抗体A、B或C。
作为“识别S38AA长片段的N-端侧区域的抗体”优选地是“长片段的抗体”。
“识别S38AA长片段的C-端侧区域的抗体”优选地是抗体A、B或C。
“特异性地识别S38AA短片段的抗体”优选地是抗体A、B或C。
作为本发明的测量方法，可以提及例如“长ELISA”。“长ELISA”是用于检测(定量)S38AA长片段的量的方法，且其特征是使用“长片段的抗体”和“从抗体A、B和C中选择的至少一种抗体”的夹心ELISA方法。
作为本发明的测量方法，可以提及例如“总ELISA”。“总ELISA”是用于检测(定量)“S38AA长片段和S38AA短片段的总量”的方法，且其特征是使用“从抗体A、B和C中选择的至少两种抗体”的夹心ELISA方法。
作为本发明的“用于检测(定量) S38AA短片段的量的方法”，可以提及包括从上述“总ELISA的测量结果（定量值）”减去“长ELISA的测量结果（定量值）”的方法。
作为在本发明的方法中使用的“对照值”，可以使用对照样品中S38AA短片段的量，或者为对照等预先测量或设定的S38AA短片段的量。不需要与本发明的方法同时测量所述值。
为了设定在这里的对照值，也可能使用多个个体作为对照组，并将多个个体的测量值的平均值作为对照值。也就是说，使用源自对照组(健康动物、罹患特定进展程度的Tau病变或痴呆相关疾病的动物等)的对照样品中的S38AA短片段的量作为对照值进行的上述确定等也被包括在本发明的方法的范围内。
例如，当使用源自健康动物的样品作为对照样品时，可以判断或确定一个人罹患Tau病变或痴呆相关疾病或者目前具有罹患Tau病变或痴呆相关疾病的高可能性，或在将来具有罹患Tau病变或痴呆相关疾病的可能性。
并且，当使用源自罹患特定进展程度的Tau病变或痴呆相关疾病的动物的样品作为对照样品时，当试验样品中S38AA短片段的量高于对照样品中的量时，可以判断或确定，Tau病变或痴呆相关疾病的进展程度高于罹患所述疾病的对照动物的进展程度。
此外，当过去从收集试验样品的试验动物收集的样品用作对照样品时，当试验样品中的S38AA短片段的量高于对照样品中的量时，可以确定Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中，且当所述量低于对照样品中的量时，所述疾病正在改善中。
此外，使用多个对照样品诸如源自具有Tau病变或痴呆相关疾病的动物的对照样品、源自健康动物的对照样品等，通过使用以下指标可能确定处于Tau病变或痴呆相关疾病风险中的人，即tau蛋白的积累已经在其中开始和在不久的将来非常可能发生Tau病变或痴呆相关疾病的人，即使不能明确诊断疾病的发作：试验样品中S38AA短片段的量大于源自健康动物的对照样品的量且小于源自具有Tau病变或痴呆相关疾病的动物的对照样品的量。
此外，使用过去从试验动物（从其收集试验样品并已经开始对其进行Tau病变或痴呆相关疾病的药物治疗）收集的样品作为对照样品，当试验样品中的S38AA短片段的量高于对照样品中的量时，可以评价当前药物治疗无效，且当所述量低于对照样品中的量时，药物治疗有效。
当“从试验动物收集的样品中的SEQ ID NO: 1的多肽”大于“从健康动物收集的样品中SEQ ID NO: 1的多肽的量(对照值)”时，可以确定试验动物目前罹患Tau病变或痴呆相关疾病或所述动物在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病。
“从试验动物收集的样品中的SEQ ID NO: 1的多肽”的量优选地是对照值的1.1-10倍。它更优选地是对照值的1.1-8倍。它进一步优选地是对照值的1.2-5倍。它最优选地是对照值的1.2-3倍。
当“从试验动物收集的样品中的SEQ ID NO: 1的多肽”大于“过去从试验动物收集的样品中前述多肽的量(对照值)”时，可以确定，试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中。
“从试验动物收集的样品中的SEQ ID NO: 1的多肽”的量优选地是对照值的1.1-10倍。它更优选地是对照值的1.1-8倍。它进一步优选地是对照值的1.2-5倍。它最优选地是对照值的1.2-3倍。
当“从试验动物收集的样品中的SEQ ID NO: 1的多肽”小于“过去从试验动物收集的样品中前述多肽的量(对照值)”时，可以确定，试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在改善中。
“从试验动物收集的样品中的SEQ ID NO: 1的多肽”的量优选地是对照值的0.1-0.9倍。它更优选地是对照值的0.2-0.9倍。它进一步优选地是对照值的0.3-0.9倍。它最优选地是对照值的0.4-0.9倍。
通过用标准蛋白(内部标准蛋白)的量标准化样品中S38AA短片段的量，可以执行S38AA短片段的定量分析。也就是说，在使用上述方法定量样品中S38AA短片段的量和标准蛋白的量之后，计算两者的信号的比率(S38AA短片段/标准蛋白)，并且样品中S38AA短片段的量可以表示为与标准蛋白的存在量的比率。
标准蛋白可以是通常以给定量表达的蛋白，并且在许多组织和细胞中共同表达的蛋白是优选的。例如，可以提及对细胞存活至关重要的蛋白，诸如由基因编码的蛋白诸如RNA合酶、能量产生酶、核糖体蛋白、细胞骨架蛋白等(持家基因)。其具体例子包括、但不限于蛋白诸如β-肌动蛋白、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、β-微管蛋白等。特别优选的是β-肌动蛋白。
此外，代替前述对照值，可以预先设定与Tau病变和痴呆相关疾病有关的血液中S38AA短片段的量的截断值，并且可以将试验动物的血液中S38AA短片段的量与截断值进行对比。
例如，当试验动物的血液中S38AA短片段的量不小于截断值时，可以确定，试验动物罹患Tau病变或痴呆相关疾病，或目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病。
“截断值”是当使用所述值作为标准确定疾病时，可以满足高诊断灵敏度（真阳性率）和高诊断特异性（真阴性率）的值。例如，可以将在已经发生Tau病变或痴呆相关疾病的个体中显示高阳性率且在没有发生Tau病变或痴呆相关疾病的个体中显示高阴性率的值设定为截断值。
用于计算截断值的方法是本领域公知的。例如，计算发生Tau病变或痴呆相关疾病的个体和未发生Tau病变或痴呆相关疾病的个体的血液中S38AA短片段的量，并获得计算值的诊断灵敏度和诊断特异性。基于这些值，使用商购可得的分析软件制作ROC (受试者操作特征，Receiver Operating Characteristic)曲线。然后，获得诊断灵敏度和诊断特异性尽可能接近100%的值，并且所述值可以用作截断值。此外，例如，优选将大量健康动物血液中S38AA短片段的量的“平均值+2标准偏差”设定为截断值。使用该值，可以以良好的灵敏度和特异性确定发生Tau病变或痴呆相关疾病。此外，例如，通过从ROC曲线获得使诊断灵敏度和诊断特异性之间的似然比最大化的值，并使用所述值作为截断值，可能以高灵敏度确定Tau病变或痴呆相关疾病。可替换地，将ROC曲线上具有最低诊断能力的点（即距离ROC曲线下面积为0.5的线最远的点）设定为截断值，即计算“灵敏度+特异性-1”，并且优选地将所述值成为最大值的点设定为截断值。
用本说明书的重组蛋白转化的S38AA短片段的量的截断值为例如45-85个单位。所述截断值优选地是，例如，49-79个单位。所述截断值更优选地是，例如，54-74个单位。所述截断值更优选地是，例如，56-72个单位。所述截断值进一步优选地是，例如，58-71个单位。所述截断值最优选地是，例如，60 - 69个单位。
截断值的另一个优选值包括45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84和85个单位。
在体内所含的S38AA短片段的量的截断值是，例如，45-85 ng/mL。所述截断值优选地是，例如，49-79 ng/mL。所述截断值更优选地是，例如，54-74 ng/mL。所述截断值更优选地是，例如，56-72 ng/mL。所述截断值进一步优选地是，例如，58-71 ng/mL。所述截断值最优选地是，例如，60 - 69 ng/mL。
截断值的另一个优选值包括45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84和85 ng/mL。
当通过本发明的方法确定Tau病变和痴呆相关疾病时，除了S38AA短片段外还可以检查Tau病变和痴呆相关疾病的其它诊断标志物的变化。Tau病变和痴呆相关疾病的其它诊断标志物包括，例如，已知标志物诸如高半胱氨酸、神经丝、各种炎症相关蛋白(C-反应蛋白、IL-1β、TNF、IL-6和TGFβ)、胆固醇、tau和磷酸化的tau（这些作为血浆生物标志物的潜力已被研究）等。这些可以根据常规的众所周知的检测方法进行检测。
(2)治疗或预防Tau病变和痴呆相关疾病的方法
在本发明的上述用于确定Tau病变和痴呆相关疾病等的方法中，当确定试验动物罹患Tau病变或痴呆相关疾病、或目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病、或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病时，可以如下治疗或预防Tau病变和痴呆相关疾病：基于确定结果确定将给试验动物施用的Tau病变和痴呆相关疾病的治疗或预防药物，并给试验动物施用治疗有效量的所述治疗或预防药物。
在本说明书中，“Tau病变和痴呆相关疾病的治疗药物”不仅包括旨在永久治愈性治疗Tau病变和痴呆相关疾病的药物，还包括例如旨在抑制Tau病变和痴呆相关疾病的进展的药物。旨在抑制进展的药物也可以用作“Tau病变和痴呆相关疾病的预防药物”。
Tau病变和痴呆相关疾病的治疗药物的例子包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、tau蛋白除去剂和产生抑制剂、帕金森病治疗药物和多发性硬化治疗药物。
胆碱酯酶抑制剂的例子包括多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、石杉碱甲和他克林。
NMDA受体拮抗剂的例子包括美金刚。
tau蛋白除去剂和产生抑制剂的例子包括tau蛋白疫苗、除去tau蛋白的抗体、tau蛋白修饰抑制剂、tau蛋白凝固抑制剂和tau蛋白酶解促进剂。
tau蛋白除去剂和产生抑制剂的例子包括TRx-237、TPI-287、ABBV-8E12、RG-6100、AADvac1、RO7105705、PTI-80、JNJ-63733657、UCB-0107、BIIB-076、MC-1、ACI-35和AZP-2006。
帕金森病治疗药物的例子包括左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、普罗吩胺、异丙嗪、美速胺、屈昔多巴、EPI-589、NXN-462、Ferriprоx、GM608、OXB-101、NTCELL、Ibiglustat、ENT-01、RG7935和BIIB054。
多发性硬化治疗药物的例子包括类固醇、干扰素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、那他珠单抗、MN-166、西尼莫德、拉喹莫德和马赛替尼。
上述治疗药物可以根据患者的症状以适当的组合使用。
6. 本发明的治疗药物
可以使用的Tau病变和痴呆相关疾病的上述治疗药物随症状的严重程度（轻度、中度、重度等）而变化。因此，使用上述用于协助确定本发明的Tau病变和痴呆相关疾病的进展程度的方法的确定结果，可以确定要给受试动物施用的治疗药物。
因此，本发明提供了Tau病变和痴呆相关疾病的治疗药物，其被用于已经确定Tau病变和痴呆相关疾病的进展程度的试验动物(患者)。
如上所述，S38AA短片段的量在Tau病变和痴呆相关疾病的患者的血液中显著增加。因而，本发明提供了阿尔茨海默氏病的治疗或预防药物，其含有以下药物作为活性成分：在具有Tau病变和痴呆相关疾病的患者的体内或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的个体(人)的体内减少S38AA短片段的量的药物，或在具有Tau病变和痴呆相关疾病的患者的体内或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的个体(人)的体内抑制S38AA短片段产生的药物。如本文中使用的，在患者或可能罹患的个体的体内的S38AA短片段的量是，例如，患者或可能罹患的个体的生物组织或体液中所含的S38AA短片段的量。具体地，可以提及血液、脑脊液、尿、唾液、泪液等。
减少S38AA短片段的量的药物是，例如，中和抗体，并且它可以通过结合患者或可能罹患的个体的体内的S38AA短片段来减少体内的游离S38AA短片段。抑制S38AA短片段产生的药物是例如通过切割S38AA长片段而产生38AA短片段的酶的抑制剂，并且它们中的每一种可以通过本领域技术人员已知的方法获得。
7. 用于选择Tau病变和痴呆相关疾病的治疗或预防药物的候选物质的方法
本发明提供了通过使用试验物质是否除去S38AA短片段或它是否抑制S38AA短片段的产生作为指标来选择Tau病变和痴呆相关疾病的治疗或预防药物的候选物质的方法，以及通过所述方法获得的物质。在本发明的选择方法中，减少血液中S38AA短片段的量或下调S38AA短片段的产生的物质被选择为Tau病变和痴呆相关疾病的治疗或预防药物的候选物质。
供于本发明的选择方法的试验物质可以是任何已知的或新型的化合物。其例子包括核酸、碳水化合物、脂质、蛋白、肽、有机低分子量化合物、使用组合化学技术产生的化合物库、随机肽库、衍生自微生物、动植物、海洋生物等的天然组分等。
例如，本发明的选择方法可以包括：
(i)使试验物质与细胞接触的步骤，所述细胞能够测量S38AA短片段的产生；(ii)测量与试验物质接触的细胞中S38AA短片段的产生量、并将产生量与没有与试验物质接触的对照细胞中的S38AA短片段的产生量进行对比的步骤；和(iii)基于上述(ii)的对比结果，选择下调S38AA短片段的产生量的试验物质作为Tau病变和痴呆相关疾病的治疗或预防药物的候选物质的步骤。
另外，本发明的选择方法可以包括：
(i)将试验物质与形成S38AA短片段的酶接触的步骤；(ii)测量与试验物质接触的酶的S38AA短片段的产生量、并将产生量与没有与试验物质接触的对照酶的S38AA短片段的产生量进行对比的步骤；和(iii)基于上述(ii)的对比结果，选择下调S38AA短片段的产生量的试验物质作为Tau病变和痴呆相关疾病的治疗或预防药物的候选物质的步骤。上述酶底物没有特别限制，只要它产生S38AA短片段，并且可以提及例如S38AA、S38AA长片段、S38AA片段等。
此外，例如，可以包括：(i)将试验物质与S38AA短片段接触的步骤，(ii)测量与试验物质接触后剩余的游离S38AA短片段的量、并将所述量与在游离S38AA短片段未与试验物质接触时游离S38AA短片段的量进行对比的步骤，和(iii)基于上述(ii)的对比结果，选择通过结合S38AA短片段下调游离S38AA短片段的量的试验物质作为Tau病变和痴呆相关疾病的治疗或预防药物的候选物质的步骤。所述方法可以如下执行：向含有产生上述S38AA短片段的酶及其底物的系统中添加试验物质，或向含有预先制备的S38AA短片段的系统中添加试验物质。可替换地，在(i)将试验物质与S38AA短片段接触的步骤中，S38AA短片段可能由于接触而形成沉积物（例如，免疫沉淀等）。
要用于本发明的选择方法的“细胞”是指能够评价测量靶标S38AA短片段的产生水平的细胞。细胞的例子包括能够自然产生测量靶标的S38AA短片段的细胞、能够通过刺激产生S38AA短片段的S38AA表达细胞和能够产生S38AA短片段的遗传工程改造的细胞。
能够自然产生S38AA短片段的细胞没有特别限制，并且作为这样的细胞，可以使用哺乳动物（例如，人、小鼠等）的原代培养细胞、从所述原代培养细胞诱导的细胞株等。已知S38AA在U251细胞和SHSY-5Y细胞中表达，并且也在BE(2)-C细胞和SK-N-MC细胞中表达。此外，还可以使用已知技术生产遗传工程改造的细胞，其过表达S38AA或用FLAG标签等标记的S38AA等。通过培养，从表达S38AA的细胞切割S38AA，并释放出S38AA短片段。当产生的S38AA短片段的量少时，可以通过培养（适当地，在容易造成S38AA切割的条件下）来测量S38AA短片段的产生。容易造成S38AA切割的条件的例子包括在葡萄糖缺失培养基或含有已知在生理学上刺激脑的物质的培养基中培养。这样的物质的具体例子包括细胞因子诸如TNFα、干扰素-γ、白介素-1、白介素-6等、淀粉样蛋白β或其聚集体等。
使试验物质和能够测量S38AA短片段产生的细胞在培养基中接触。根据能够测量S38AA短片段产生的细胞适当地选择培养基。其例子包括含有约5 - 20%的胎牛血清的最低基础培养基(MEM)、Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(DMEM)等。以同样的方式适当地确定培养条件。例如，培养基的pH为约6-约8，培养温度通常为约30 - 约40℃，且培养时间为约0.1- 约72小时。
试验物质与形成S38AA短片段的酶之间的接触在包含酶及其底物的反应系统中进行。可以适当地设定反应系统的酶浓度、底物浓度、pH、温度等，以及酶底物、反应时间等。
如本文中使用的，作为产生S38AA短片段的酶，可以使用含有所述酶的溶液。溶液的例子包括可以形成S38AA短片段的体液(血浆等)、器官或组织提取物、细胞提取物等。
通过根据在（5. 本发明的方法）的项目中所述的方法测量在细胞培养上清液或反应系统中释放的S38AA短片段的量，可以测量S38AA短片段的产生量。
可以优选地基于显著差异的存在或不存在对比产生量。可以在测量与试验物质接触的细胞或酶的S38AA短片段的产生量之前或同时测量没有与试验物质接触的对照细胞或酶的S38AA短片段的产生量。
通过本发明的选择方法获得的物质可用作用于开发Tau病变和痴呆相关疾病的新治疗或预防药物的候选物质。
[实施例]
在下面通过参考实施例详细解释本发明；但是，本发明不限于此。
参考实施例1：人血浆中S38AA长片段的N-端切割位点的鉴定
通过聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离从源自AD患者的血浆蛋白以后，切出含有S38AA片段的凝胶片段，并在用胰蛋白酶凝胶内消化后，通过液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)进行分析。对测量数据进行MASCOT数据库搜索，并确定S38AA片段的N-端序列。
具体而言，将一些AD患者的血浆的混合样品应用于4-12% Bis-Tris Gel(invitrogen)，并通过SDS-PAGE (25 mA, 110 min, MOPS缓冲液)分离蛋白。在用考马斯亮蓝染色对凝胶染色以后，切出在80-100 kDa处看到的条带，并将其应用于消化过程。
将切出的凝胶片放置在96-孔微量培养板中，添加乙腈，并将混合物在减压下离心，添加10 mM DTT/100 mM NH4HCO3，并进行温育。除去溶剂以后，添加55 mM ICH2CONH2/100 mM NH4HCO3，并温育混合物。除去溶剂以后，添加100 mM NH4HCO3，将凝胶在减压下离心，添加0.1% RapiGest/25 mM NH4HCO3，并进行温育。然后，将混合物在减压下离心干燥，添加酶溶液(50 mM NH4HCO3, 12.5 ng/ μL胰蛋白酶)，并进行酶消化。反应以后，将肽溶液转移至另一个96-孔微量培养板，向凝胶中添加乙腈:milliQ:三氟乙酸(TFA)=500:500:1的混合溶剂，并将所得的肽提取物在减压下浓缩。向其中添加TFA，并将混合物在减压下浓缩以产生用于MS分析的样品。
将得到的样品通过LC-MS/MS进行分析。当对通过Orbitrap质谱仪获得的数据进行关于S38AA蛋白的氨基酸序列的MASCOT数据库搜索时，在S38AA蛋白的氨基酸序列中鉴定出多个肽片段（图1）。在这些序列中，最靠近N-端侧的肽是第399个至第413个氨基酸序列，并观察到显示所述序列的MS/MS谱（图2）。该切割位点位于第398个丝氨酸(S)的C-端侧。至于消化酶胰蛋白酶的切割，由于所述酶特异性地切割赖氨酸(K)或精氨酸(R)的C-端，并且切割反应不会发生在所述片段的丝氨酸（S）的C-端侧，因此提示在该位点已经进行切割。对肽片段的检测揭示，纯化的S38AA片段的N-端侧在第398个至第399个S/E处被切割。此处鉴定的S38AA片段被称为S38AA长片段。
参考实施例2：人血浆中的S38AA短片段的N-端切割位点的鉴定
使用识别S38AA长片段的N-端的源自兔的抗-S38AA多克隆抗体（也被称作“MBL”、“S38AA长片段的抗体”或“长片段的抗体”）通过免疫沉淀方法除去S38AA长片段以后，使用以下抗体免疫沉淀剩余的S38AA片段：源自小鼠的抗-S38AA单克隆抗体A（使用S38AA片段的C-端氨基酸序列的肽的一部分作为免疫原建立抗体生产杂交瘤，并分离和纯化；抗体A），源自小鼠的抗-S38AA单克隆抗体B（使用S38AA片段的C-端氨基酸序列的肽的一部分作为免疫原建立抗体生产杂交瘤，并分离和纯化；抗体B），或源自小鼠的抗-S38AA单克隆抗体C（使用大肠杆菌中S38AA长片段的重组蛋白作为免疫原建立抗体生产杂交瘤，并分离和纯化；抗体C），将其级分通过反相柱纯化，用胰蛋白酶消化，通过LC-MS/MS进行分析，并确定S38AA片段的N-端序列。
具体而言，向AD患者的血浆的合并混合物中添加含有蛋白酶抑制剂（cOmpletePlates Mini，Roche）的PBS，并进一步添加Protein G Mag Sepharose Xtra (珠子，GEHEALTHCARE)并混合以除去内源性免疫球蛋白。除去珠子后，将长片段的抗体添加到上清液中，并进行抗原-抗体反应。混合后，新添加珠子，并除去含有长片段抗体和吸附在抗体上的S38AA长片段的回收蛋白。向除去珠子后的上清液加入前述抗体A、B或C，并进行抗原-抗体反应。混合后，新添加珠子，并收集珠子以获得抗体和吸附在抗体上的S38AA片段。将8M尿素/1% TFA溶液添加到通过免疫沉淀回收的珠子，并洗脱S38AA片段。浓缩含有S38AA片段的所得溶液，并通过反相柱（ZORBAX 300SB-C3, 4.6x150 mm，带保护柱, Agilent）分离总量。分离条件如下表1所示。使用识别S38AA片段的C-端侧区域的两种抗体通过夹心ELISA测量获得的每个级分，将含有S38AA片段的级分用酶溶液(1M NH4HCO3, 10 mM CaCl2, 1 ng/ μL胰蛋白酶)消化，并将得到的肽用GL-tip SDB和GL-Tip GC (GL Sciences)浓缩。
通过LC-MS/MS分析获得的肽。当对通过Q-Exactive HF质谱仪获得的数据关于S38AA蛋白的氨基酸序列进行MASCOT数据库搜索时，S38AA被鉴定为得分最高，并且鉴定出多个肽片段（图3）。在这些序列中，最靠近N-端侧的肽是第617个至第627个序列，并观察到显示所述序列的MS/MS谱（图4）。该切割位点位于第616个天冬酰胺(N)的C-端侧。至于消化酶胰蛋白酶的切割，由于所述酶特异性地切割赖氨酸(K)或精氨酸(R)的C-端，并且切割反应不会发生在片段的天冬酰胺(N)的C-端侧，因此表明已经在该位点进行了切割。对肽片段的检测揭示，纯化的S38AA片段在第617个至第618个N/G处被切割。此处鉴定的S38AA片段被称作S38AA短片段。
[表1]
表1反相柱纯化分离条件
Figure DEST_PATH_IMAGE002
参考实施例3：人血浆中S38AA长片段的C-端切割位点的鉴定
使用在参考实施例2中使用的“源自兔的S38AA长片段的多克隆抗体(长片段的抗体)”通过抗体柱纯化方法分离S38AA长片段，切出含有S38AA长片段的凝胶片段，并在用胰蛋白酶进行凝胶内消化后，通过LC-MS/MS进行分析。对测量数据进行MASCOT数据库搜索，并确定了S38AA长片段的C-端片段序列。
具体而言，向一些AD患者的血浆的混合样品中添加50 mM Tris-HCl/0.05% 吐温-20 (pH 7.4)，并将混合物应用于阴离子交换柱纯化(Hitrap Q FF, GE HEALTHCARE)。接着用50 mM磷酸/0.05% 吐温-20/500 mM NaCl (pH 7.4)洗脱它。将洗脱的级分应用于与长片段的抗体结合的柱(HiTrap NHS-活化的HP柱, GE HEALTHCARE)以获得长片段。将柱用PBS-T洗涤，并用0.1 M甘氨酸-HCl/0.05% 吐温-20 (pH2.7)洗脱。将洗脱液立即用1M Tris-HCl(pH9.0)恢复至中性。将得到的样品应用于预先用50 mM Tris-HCl (pH 7.4)平衡过的HiTrap Q FF柱(GE HEALTHCARE)，并除去表面活性剂。将样品通过在减压下离心进行浓缩，添加50 mM DTT/LDS缓冲液，并将混合物加热。将样品的总量应用于4-12% Bis-Tris Gel(Invitrogen)，并通过SDS-PAGE (50 mA, 90 min, MOPS缓冲液)分离蛋白。用Sypro Ruby(Pierce)将凝胶染色以后，切出在80-100 kDa看到的条带，并应用于消化过程。
将切出的凝胶放置在96-孔微量培养板中，添加乙腈，并进行超声处理。此后，将混合物在减压下离心干燥，添加10 mM DTT/25 mM NH4HCO3，并进行温育。除去溶剂以后，添加55 mM ICH2CONH2/25 mM NH4HCO3，并在遮光下进行温育。除去溶剂以后，添加50 mMNH4HCO3，温育混合物，添加乙腈，并进行超声处理。除去溶剂以后，将凝胶在减压下离心干燥，添加0.1% RapiGest/25 mM NH4HCO3，并进行温育。此后，将混合物在减压下离心干燥，进行温育，添加酶溶液(50 mM NH4HCO3, 5 ng/uL胰蛋白酶)，并温育混合物。除去溶剂以后，添加50 mM NH4HCO3，温育混合物，并进行酶消化。反应以后，将肽溶液转移到另一个96-孔微量培养板，向凝胶中添加乙腈:milliQ:TFA=500:500:1的混合溶剂，并进行超声处理。再次重复该操作，并将所得肽提取物在减压下浓缩，以产生用于MS分析的样品。
通过LC-MS/MS分析获得的肽。当对通过Orbitrap质谱仪获得的数据关于S38AA蛋白的氨基酸序列进行MASCOT数据库搜索时，在S38AA蛋白的氨基酸序列中鉴定出多个肽片段（图5）。在这些序列中，最靠近C-端侧的肽是第1040个至第1049个序列，并观察到显示所述序列的MS/MS谱（图6）。该切割位点位于第1049个亮氨酸(L)的C-端侧。至于消化酶胰蛋白酶的切割，由于所述酶特异性地切割赖氨酸(K)或精氨酸(R)的C-端，并且切割反应不会发生在片段的亮氨酸(L)的C-端侧，因此提示已经在该位点进行切割。肽片段的检测揭示，S38AA长片段的C-端在第1049个至第1050个L/R处被切割。由于S38AA短片段对在参考实施例2中使用的“识别S38AA长片段的C-端的抗体(抗体A、抗体B，或抗体C)”具有相同的反应性，认为S38AA短片段的C-端也在相同位点处被切割。
参考实施例4：在大肠杆菌中生产S38AA长片段和S38AA短片段的重组蛋白并通过 ELISA测量它们
制作S38AA长片段和S38AA短片段的大肠杆菌重组蛋白。使用它们作为标准品，构建了仅定量S38AA长片段的长ELISA以及定量这两种片段的总ELISA。
具体而言，生产了大肠杆菌BL21(DE3)的转化体，其中引入了S38AA长片段序列(399-1049氨基酸序列)和S38AA短片段序列(617-1049氨基酸序列)的质粒DNA。继续振荡培养，并通过离心收获细胞。将蛋白提取试剂B-PER (Thermo Fisher Scientific)悬浮在少量细菌体内，通过SDS-PAGE对离心上清液进行电泳，并确认目标蛋白的表达。将细菌体悬浮在缓冲液A (20 mM Tris HCl pH 8.0, 200 mM NaCl, 10% 甘油, 20 mM咪唑)、蛋白酶抑制剂cOmplete EDTA-free (Roche)和核酸酶Benzonase中以破坏细菌体，并离心悬浮液。使用0.22 μm过滤器，从离心上清液中除去残余细菌体，并使用HisTrap HP进行Ni亲和纯化。将目标蛋白的洗脱级分合并在一起，并用作标准品。测量标准品的蛋白浓度分别为1.4 mg/mL (长片段)和1.6 mg/mL (短片段)。
用“识别S38AA长片段的N-端侧区域的抗体(在参考实施例2中使用的长片段的抗体)”、“识别C-端侧区域的抗体A”、“抗体B”或“抗体C”产生了夹心ELISA (长ELISA)，并用选自识别S38AA长片段和S38AA短片段共有的C-端侧区域的“抗体A”、“抗体B”和“抗体C”的两种抗体产生了夹心ELISA (总ELISA)。作为定量的标准品，制备了上述大肠杆菌中的重组蛋白（标准蛋白），并通过两种ELISA进行测量。将样品应用于在其上面固定化了每种抗体的平板，并温育。洗涤3次后，加入每种HRP标记的抗体并温育。洗涤3次后，添加3% 3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)溶液，并将混合物在遮光下温育。最后，添加8%的硫酸以停止反应，并测量在450 nm的吸光度(O.D.)。结果，观察到标准蛋白浓度依赖性反应，并获得了良好的标准曲线（图7）。在长ELISA中，未观察到对S38AA短片段标准蛋白的反应。
实施例1：人血浆中的S38AA长片段和S38AA短片段的定量(总ELISA-长ELISA减法)
为了定量人血浆中所含的S38AA长片段和S38AA短片段，进行了通过使用减法的ELISA的定量。
具体而言，使用前述总ELISA和长ELISA对源自5位健康受试者和5位PSP患者、5位CBD患者、5位MSA患者、5位ALS患者、5位PDD患者和5位MS患者的每份血浆中所含的S38AA短片段的量进行定量。根据在参考实施例4中描述的方法进行定量。通过测量S38AA长片段标准蛋白，创建每个ELISA的标准曲线。通过从总ELISA的定量值中减去长ELISA的定量值，计算S38AA短片段的量。获得每个样品中S38AA长片段和S38AA短片段的定量值。
作为测量结果，明确了S38AA长片段的量和S38AA短片段的量在“健康人”与“PSP患者、CBD患者、MSA患者、PDD患者和MS患者”之间是不同的。因此，明确了通过测量S38AA长片段的量或S38AA短片段的量，可以以高灵敏度确定/筛选患者（图8）。
具体地，明确了S38AA短片段的量在“健康人”与“PSP患者、CBD患者、MSA患者、PDD患者和MS患者”之间是显著不同的。对于所述疾病，特别是在“PSP患者、PDD患者和MS患者”中观察到了大差异。
实施例2：人血浆中S38AA长片段和S38AA短片段的定量(总ELISA-长ELISA减法)
为了定量人血浆中所含的S38AA长片段和S38AA短片段，进行了通过使用减法的ELISA的定量。
具体而言，使用前述总ELISA和长ELISA对源自5位健康受试者和5位PSP患者、5位DLB患者、10位FTD患者、10位MCI患者、5位PD患者和5位VaD患者的每份血浆中所含的S38AA短片段的量进行定量。根据在参考实施例4中描述的方法进行定量。通过测量S38AA长片段标准蛋白，创建每个ELISA的标准曲线。通过从总ELISA的定量值中减去长ELISA的定量值，计算S38AA短片段的量。获得每个样品中S38AA长片段和S38AA短片段的定量值。
作为测量结果，明确了S38AA长片段的量和S38AA短片段的量在“健康人”与“DLB患者、FTD患者、MCI患者、PD患者和VaD患者”之间是不同的。因此，明确了通过测量S38AA长片段的量或S38AA短片段的量，可以以高灵敏度确定/筛选患者(图9)。
具体地，明确了S38AA短片段的量在“健康人”与“DLB患者、FTD患者、MCI患者、PD患者和VaD患者”之间是显著不同的。对于所述疾病，特别是从“VaD患者观察到了大差异。
[工业适用性]
本发明可用于Tau病变和痴呆相关疾病的诊断和治疗等。
本申请是基于在日本提交的专利申请号2020-018249（提交日期：2020年2月5日），其内容全部并入本文。
序列表
<110> 住友制药株式会社
<120> 用于TAU病变和痴呆相关疾病的确定试剂和确定方法
<130> 093103
<150> JP2020-018249
<151> 2020-02-05
<160> 23
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 433
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Gly Leu Ala Val Gly Gly Gly Glu Lys Ala Lys Gly Gly Pro Pro Pro
1 5 10 15
Gly Asn Ala Ala Gly Asp Thr Gly Gln Pro Ala Glu Asp Ser Asp His
20 25 30
Gly Gly Lys Pro Pro Leu Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Gly Pro Gly
35 40 45
Leu Pro Pro Glu Pro Arg Glu Gln Arg Asp Val Glu Arg Ala Gly Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Gln His Lys Glu Ile His Gln Gln Arg Gln Glu Asp Glu Glu Asp Lys
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Pro Arg Gln Val Glu Val His Gln Glu Pro Gly Ala Ala Val Pro Arg
130 135 140
Gly Gln Glu Ala Pro Glu Gly Lys Ala Arg Glu Thr Val Glu Asn Leu
145 150 155 160
Pro Pro Leu Pro Leu Asp Pro Val Leu Arg Ala Pro Gly Gly Arg Pro
165 170 175
Ala Pro Ser Gln Asp Leu Asn Gln Arg Ser Leu Glu His Ser Glu Gly
180 185 190
Pro Val Gly Arg Asp Pro Ala Gly Pro Pro Asp Gly Gly Pro Asp Thr
195 200 205
Glu Pro Arg Ala Ala Gln Ala Lys Leu Arg Asp Gly Gln Lys Asp Ala
210 215 220
Ala Pro Arg Ala Ala Gly Thr Val Lys Glu Leu Pro Lys Gly Pro Glu
225 230 235 240
Gln Val Pro Val Pro Asp Pro Ala Arg Glu Ala Gly Gly Pro Glu Glu
245 250 255
Arg Leu Ala Glu Glu Phe Pro Gly Gln Ser Gln Asp Val Thr Gly Gly
260 265 270
Ser Gln Asp Arg Lys Lys Pro Gly Lys Glu Val Ala Ala Thr Gly Thr
275 280 285
Ser Ile Leu Lys Glu Ala Asn Trp Leu Val Ala Gly Pro Gly Ala Glu
290 295 300
Thr Gly Asp Pro Arg Met Lys Pro Lys Gln Val Ser Arg Asp Leu Gly
305 310 315 320
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325 330 335
Gln Ala Val Leu Arg Gln Pro Glu Leu Arg Val Ile Ser Asp Gly Glu
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<211> 651
<212> PRT
<213> 智人
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Lys Arg Arg Thr Tyr Ala Gly Leu Ala Phe His Ala Tyr Gly Lys Ala
65 70 75 80
Gly Lys Met Leu Val Glu Thr Ser Met Ile Gly Leu Met Leu Gly Thr
85 90 95
Cys Ile Ala Phe Tyr Val Val Ile Gly Asp Leu Gly Ser Asn Phe Phe
100 105 110
Ala Arg Leu Phe Gly Phe Gln Val Gly Gly Thr Phe Arg Met Phe Leu
115 120 125
Leu Phe Ala Val Ser Leu Cys Ile Val Leu Pro Leu Ser Leu Gln Arg
130 135 140
Asn Met Met Ala Ser Ile Gln Ser Phe Ser Ala Met Ala Leu Leu Phe
145 150 155 160
Tyr Thr Val Phe Met Phe Val Ile Val Leu Ser Ser Leu Lys His Gly
165 170 175
Leu Phe Ser Gly Gln Trp Leu Arg Arg Val Ser Tyr Val Arg Trp Glu
180 185 190
Gly Val Phe Arg Cys Ile Pro Ile Phe Gly Met Ser Phe Ala Cys Gln
195 200 205
Ser Gln Val Leu Pro Thr Tyr Asp Ser Leu Asp Glu Pro Ser Val Lys
210 215 220
Thr Met Ser Ser Ile Phe Ala Ser Ser Leu Asn Val Val Thr Thr Phe
225 230 235 240
Tyr Val Met Val Gly Phe Phe Gly Tyr Val Ser Phe Thr Glu Ala Thr
245 250 255
Ala Gly Asn Val Leu Met His Phe Pro Ser Asn Leu Val Thr Glu Met
260 265 270
Leu Arg Val Gly Phe Met Met Ser Val Ala Val Gly Phe Pro Met Met
275 280 285
Ile Leu Pro Cys Arg Gln Ala Leu Ser Thr Leu Leu Cys Glu Gln Gln
290 295 300
Gln Lys Asp Gly Thr Phe Ala Ala Gly Gly Tyr Met Pro Pro Leu Arg
305 310 315 320
Phe Lys Ala Leu Thr Leu Ser Val Val Phe Gly Thr Met Val Gly Gly
325 330 335
Ile Leu Ile Pro Asn Val Glu Thr Ile Leu Gly Leu Thr Gly Ala Thr
340 345 350
Met Gly Ser Leu Ile Cys Phe Ile Cys Pro Ala Leu Ile Tyr Lys Lys
355 360 365
Ile His Lys Asn Ala Leu Ser Ser Gln Val Val Leu Trp Val Gly Leu
370 375 380
Gly Val Leu Val Val Ser Thr Val Thr Thr Leu Ser Val Ser Glu Glu
385 390 395 400
Val Pro Glu Asp Leu Ala Glu Glu Ala Pro Gly Gly Arg Leu Gly Glu
405 410 415
Ala Glu Gly Leu Met Lys Val Glu Ala Ala Arg Leu Ser Ala Gln Asp
420 425 430
Pro Val Val Ala Val Ala Glu Asp Gly Arg Glu Lys Pro Lys Leu Pro
435 440 445
Lys Glu Arg Glu Glu Leu Glu Gln Ala Gln Ile Lys Gly Pro Val Asp
450 455 460
Val Pro Gly Arg Glu Asp Gly Lys Glu Ala Pro Glu Glu Ala Gln Leu
465 470 475 480
Asp Arg Pro Gly Gln Gly Ile Ala Val Pro Val Gly Glu Ala His Arg
485 490 495
His Glu Pro Pro Val Pro His Asp Lys Val Val Val Asp Glu Gly Gln
500 505 510
Asp Arg Glu Val Pro Glu Glu Asn Lys Pro Pro Ser Arg His Ala Gly
515 520 525
Gly Lys Ala Pro Gly Val Gln Gly Gln Met Ala Pro Pro Leu Pro Asp
530 535 540
Ser Glu Arg Glu Lys Gln Glu Pro Glu Gln Gly Glu Val Gly Lys Arg
545 550 555 560
Pro Gly Gln Ala Gln Ala Leu Glu Glu Ala Gly Asp Leu Pro Glu Asp
565 570 575
Pro Gln Lys Val Pro Glu Ala Asp Gly Gln Pro Ala Val Gln Pro Ala
580 585 590
Lys Glu Asp Leu Gly Pro Gly Asp Arg Gly Leu His Pro Arg Pro Gln
595 600 605
Ala Val Leu Ser Glu Gln Gln Asn Gly Leu Ala Val Gly Gly Gly Glu
610 615 620
Lys Ala Lys Gly Gly Pro Pro Pro Gly Asn Ala Ala Gly Asp Thr Gly
625 630 635 640
Gln Pro Ala Glu Asp Ser Asp His Gly Gly Lys Pro Pro Leu Pro Ala
645 650 655
Glu Lys Pro Ala Pro Gly Pro Gly Leu Pro Pro Glu Pro Arg Glu Gln
660 665 670
Arg Asp Val Glu Arg Ala Gly Gly Asn Gln Ala Ala Ser Gln Leu Glu
675 680 685
Glu Ala Gly Arg Ala Glu Met Leu Asp His Ala Val Leu Leu Gln Val
690 695 700
Ile Lys Glu Gln Gln Val Gln Gln Lys Arg Leu Leu Asp Gln Gln Glu
705 710 715 720
Lys Leu Leu Ala Val Ile Glu Glu Gln His Lys Glu Ile His Gln Gln
725 730 735
Arg Gln Glu Asp Glu Glu Asp Lys Pro Arg Gln Val Glu Val His Gln
740 745 750
Glu Pro Gly Ala Ala Val Pro Arg Gly Gln Glu Ala Pro Glu Gly Lys
755 760 765
Ala Arg Glu Thr Val Glu Asn Leu Pro Pro Leu Pro Leu Asp Pro Val
770 775 780
Leu Arg Ala Pro Gly Gly Arg Pro Ala Pro Ser Gln Asp Leu Asn Gln
785 790 795 800
Arg Ser Leu Glu His Ser Glu Gly Pro Val Gly Arg Asp Pro Ala Gly
805 810 815
Pro Pro Asp Gly Gly Pro Asp Thr Glu Pro Arg Ala Ala Gln Ala Lys
820 825 830
Leu Arg Asp Gly Gln Lys Asp Ala Ala Pro Arg Ala Ala Gly Thr Val
835 840 845
Lys Glu Leu Pro Lys Gly Pro Glu Gln Val Pro Val Pro Asp Pro Ala
850 855 860
Arg Glu Ala Gly Gly Pro Glu Glu Arg Leu Ala Glu Glu Phe Pro Gly
865 870 875 880
Gln Ser Gln Asp Val Thr Gly Gly Ser Gln Asp Arg Lys Lys Pro Gly
885 890 895
Lys Glu Val Ala Ala Thr Gly Thr Ser Ile Leu Lys Glu Ala Asn Trp
900 905 910
Leu Val Ala Gly Pro Gly Ala Glu Thr Gly Asp Pro Arg Met Lys Pro
915 920 925
Lys Gln Val Ser Arg Asp Leu Gly Leu Ala Ala Asp Leu Pro Gly Gly
930 935 940
Ala Glu Gly Ala Ala Ala Gln Pro Gln Ala Val Leu Arg Gln Pro Glu
945 950 955 960
Leu Arg Val Ile Ser Asp Gly Glu Gln Gly Gly Gln Gln Gly His Arg
965 970 975
Leu Asp His Gly Gly His Leu Glu Met Arg Lys Ala Arg Gly Gly Asp
980 985 990
His Val Pro Val Ser His Glu Gln Pro Arg Gly Gly Glu Asp Ala Ala
995 1000 1005
Val Gln Glu Pro Arg Gln Arg Pro Glu Pro Glu Leu Gly Leu Lys
1010 1015 1020
Arg Ala Val Pro Gly Gly Gln Arg Pro Asp Asn Ala Lys Pro Asn
1025 1030 1035
Arg Asp Leu Lys Leu Gln Ala Gly Ser Asp Leu Arg Arg Arg Arg
1040 1045 1050
Arg Asp Leu Gly Pro His Ala Glu Gly Gln Leu Ala Pro Arg Asp
1055 1060 1065
Gly Val Ile Ile Gly Leu Asn Pro Leu Pro Asp Val Gln Val Asn
1070 1075 1080
Asp Leu Arg Gly Ala Leu Asp Ala Gln Leu Arg Gln Ala Ala Gly
1085 1090 1095
Gly Ala Leu Gln Val Val His Ser Arg Gln Leu Arg Gln Ala Pro
1100 1105 1110
Gly Pro Pro Glu Glu Ser
1115
<210> 4
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 4
Gly Ser Leu Asp Gln Ser Asn Cys Leu Gly Tyr Ile Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Pro Ser Arg Phe Leu Ser Tyr Ser Ser Ser Gly Leu Leu Ser Arg Thr
20 25 30
Val His Val Ala Ser Cys Trp Arg Pro Gln Gln Gly Met Thr Glu Gly
35 40 45
Leu His Arg Val Trp Gly Arg Ser Lys Lys Thr Glu Leu Lys Asn Gln
50 55 60
Asp Asn Pro Glu Gln Thr Val Arg Asp Met Leu Ser Ile Tyr Arg Gly
65 70 75 80
Cys Thr Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys
85 90 95
Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly
100 105 110
Tyr Phe
<210> 5
<211> 194
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 5
Asp Ser Lys Val Leu Met Arg Ile Val Val Ile Ser Gly Pro Lys Phe
1 5 10 15
Lys Asp Lys Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile
20 25 30
Ser Ala Ser Val Ile Leu Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser
35 40 45
Pro Pro Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Ile Met Thr Cys
50 55 60
Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Met Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
65 70 75 80
Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser
85 90 95
Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
100 105 110
Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
115 120 125
Gln Gln Trp Ser Tyr Tyr Pro Pro Ile Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys
130 135 140
Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro
145 150 155 160
Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe
165 170 175
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp
180 185 190
Gly Ser
<210> 6
<211> 184
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 6
Lys Asn Asn Thr Cys Pro Met Ser Ser Pro Gln Thr Leu Asn Thr Leu
1 5 10 15
Thr Pro Thr Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly
20 25 30
Thr Gly Gly Val Leu Ser Glu Val Leu Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu
35 40 45
Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly
50 55 60
Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser Met Lys Trp Val Arg Gln Ser His Gly
65 70 75 80
Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asp Pro Asn Asn Gly Asp Thr
85 90 95
Leu Tyr Asn Gln Met Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys
100 105 110
Ser Ser Thr Thr Ala Tyr Ile Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp
115 120 125
Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Ser Asn Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr
145 150 155 160
Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu
165 170 175
Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe
180
<210> 7
<211> 194
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 7
Gly Val Thr Asp Gln Ser Pro Gln Ala Val Ser Ser Gly Cys Leu Leu
1 5 10 15
Lys Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro
20 25 30
Ala Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro
35 40 45
Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
50 55 60
Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys
65 70 75 80
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Lys Arg Phe
85 90 95
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
100 105 110
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr
115 120 125
Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
130 135 140
Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro
145 150 155 160
Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe
165 170 175
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp
180 185 190
Gly Ser
<210> 8
<211> 193
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 8
Asn Asn Thr Cys Pro Met Ser Ser Pro Gln Thr Leu Asn Thr Leu Thr
1 5 10 15
Pro Thr Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr
20 25 30
Gly Gly Val His Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu
35 40 45
Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
50 55 60
Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys
65 70 75 80
Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asp Ile Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asp
85 90 95
Ile Asp Pro Asn Asn Gly Asp Asn Leu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly
100 105 110
Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln
115 120 125
Phe Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
130 135 140
Ser Asn Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala
145 150 155 160
Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp
165 170 175
Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe
180 185 190
Pro
<210> 9
<211> 202
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 9
Ser Ser Gly Ile Asn Ala Glu Tyr Met Gly Thr Asp Gln Ser Pro Gln
1 5 10 15
Ala Val Ser Ser Gly Cys Leu Leu Lys Met Lys Leu Pro Val Arg Leu
20 25 30
Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala Ser Thr Ser Asp Val Leu Met
35 40 45
Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser
50 55 60
Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr
65 70 75 80
Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu
85 90 95
Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
100 105 110
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu
115 120 125
Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro
130 135 140
Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala
145 150 155 160
Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser
165 170 175
Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp
180 185 190
Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser
195 200
<210> 10
<211> 190
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 10
Glu Gly Tyr Gln His Pro Glu His Asn Thr Cys Pro Met Ser Ser Pro
1 5 10 15
Gln Thr Leu Asn Thr Leu Thr Pro Thr Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe
20 25 30
Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Gly Gly Val Leu Ser Glu Val Gln Leu
35 40 45
Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met
50 55 60
Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Leu Thr Asp Tyr Thr Met Lys Trp
65 70 75 80
Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asp
85 90 95
Pro Asn Asn Gly Asp Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala
100 105 110
Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Asn
115 120 125
Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Ser Asn
130 135 140
Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
145 150 155 160
Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr
165 170 175
Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe
180 185 190
<210> 11
<211> 192
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 11
Thr Asp Gln Ser Pro Gln Ala Val Ser Ser Gly Cys Leu Leu Lys Met
1 5 10 15
Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala Ser
20 25 30
Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Val Ser Leu Pro Val Ser
35 40 45
Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val
50 55 60
His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly
85 90 95
Val Pro Asp Arg Phe Ile Ala Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
100 105 110
Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Tyr Cys Phe
115 120 125
Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Thr Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser
180 185 190
<210> 12
<211> 193
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 12
Val Gly Ser Cys Pro Glu Phe Pro Asn Leu His Ile Gln Lys Ser Ala
1 5 10 15
Leu Ser Pro Val Thr Met Lys Leu Trp Leu Asn Trp Val Phe Leu Leu
20 25 30
Thr Leu Leu His Gly Ile Gln Cys Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly
35 40 45
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr
50 55 60
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Pro
65 70 75 80
Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile Ala Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn
85 90 95
Asp Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Ile Val
100 105 110
Ser Arg Asp Thr Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu
115 120 125
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Asp Ala Leu Thr
130 135 140
Ser Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
145 150 155 160
Ala Thr Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Val Pro Gly Cys Ser
165 170 175
Asp Thr Ser Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
180 185 190
Phe
<210> 13
<211> 192
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 13
Ser Cys Gln Glu Pro Lys Lys His Pro Leu Phe Gln Leu Ser Glu Met
1 5 10 15
Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro Gly
20 25 30
Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val
35 40 45
Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val
50 55 60
Thr Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
100 105 110
Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
His Ser Arg Glu Leu Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser
180 185 190
<210> 14
<211> 195
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 14
Leu Ala Val Gly Ser Cys Pro Glu Phe Pro Asn Leu His Ile Gln Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Ser Pro Val Thr Met Lys Leu Trp Leu Asn Trp Val Phe
20 25 30
Leu Leu Thr Leu Leu His Gly Ile Gln Cys Glu Val Lys Leu Val Glu
35 40 45
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
50 55 60
Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe Tyr Met Glu Trp Val Arg
65 70 75 80
Gln Pro Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile Ala Ala Ser Arg Asn Lys
85 90 95
Ala Asn Asp Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe
100 105 110
Ile Val Ser Arg Asp Thr Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn
115 120 125
Ala Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Asp Ala
130 135 140
Leu Asn Ser Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly
165 170 175
Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys
180 185 190
Gly Tyr Phe
195
<210> 15
<211> 201
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 15
Ser Ser Gly Gln Arg Arg Val His Gly Ser Cys Gln Glu Pro Lys Lys
1 5 10 15
His Pro Leu Phe Gln Leu Ser Glu Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu
20 25 30
Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu
35 40 45
Ala Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr
50 55 60
Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Thr Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr
65 70 75 80
Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
85 90 95
Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu
115 120 125
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Pro
130 135 140
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala
145 150 155 160
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
180 185 190
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser
195 200
<210> 16
<211> 186
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 16
Ile Ala Leu Ser Ser Leu Gln Thr Leu Asn Leu Lys Val Leu Thr Met
1 5 10 15
Lys Cys Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly Val
20 25 30
Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro
35 40 45
Gly Ala Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys
50 55 60
Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu
65 70 75 80
Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Ile Thr Lys Tyr Asp Pro
85 90 95
Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr
100 105 110
Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
115 120 125
Tyr Cys Ser Asp Tyr Tyr Arg Tyr Asp Asp Ser Met Asp Phe Trp Gly
130 135 140
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
145 150 155 160
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val
165 170 175
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe
180 185
<210> 17
<211> 185
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 17
Leu Ser Leu Ser Leu Gln Ser Gly Leu Ser Met Asp Met Arg Ala Pro
1 5 10 15
Ala Gln Ile Phe Gly Phe Leu Leu Leu Leu Phe Pro Gly Thr Arg Cys
20 25 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
35 40 45
Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn
50 55 60
Leu Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Arg Arg Leu Ile
65 70 75 80
Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
85 90 95
Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
100 105 110
Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Thr Ser Pro Tyr
115 120 125
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
130 135 140
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
165 170 175
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser
180 185
<210> 18
<211> 186
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 18
Ile Ala Leu Ser Ser Leu Gln Thr Leu Asn Leu Lys Val Leu Thr Met
1 5 10 15
Lys Cys Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly Val
20 25 30
Asn Ser Glu Val His Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro
35 40 45
Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys
50 55 60
Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Gln Gly Leu Glu
65 70 75 80
Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro
85 90 95
Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr
100 105 110
Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
115 120 125
Tyr Cys Ser Asn Tyr Tyr Arg Tyr Asp Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly
130 135 140
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
145 150 155 160
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val
165 170 175
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe
180 185
<210> 19
<211> 184
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 19
Ala Leu Ser Leu Gln Ser Gly Leu Ser Met Asp Met Arg Ala Pro Ala
1 5 10 15
Gln Thr Phe Gly Phe Leu Leu Leu Leu Phe Pro Gly Thr Arg Cys Asp
20 25 30
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Glu
35 40 45
Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser Leu
50 55 60
Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile Tyr
65 70 75 80
Asp Thr Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly Ser
85 90 95
Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser Glu
100 105 110
Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr Thr
115 120 125
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
130 135 140
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
165 170 175
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser
180
<210> 20
<211> 193
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 20
Asp Arg Arg Thr Thr Leu Asp Ser Gln Val Phe Leu Phe Ser Asp Lys
1 5 10 15
His Arg Asn Arg Thr Phe Thr Met Tyr Leu Gly Leu Asn Cys Val Phe
20 25 30
Ile Val Phe Leu Leu Lys Gly Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu
35 40 45
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys
50 55 60
Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg
65 70 75 80
Gln Ser Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Leu Lys
85 90 95
Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
100 105 110
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn
115 120 125
Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Glu Leu Gly Pro
130 135 140
Ala Trp Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ala
145 150 155 160
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala
165 170 175
Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
180 185 190
Phe
<210> 21
<211> 183
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 21
Asn Gln Phe Leu Pro Gly His Ser Leu Asp Met Arg Phe Gln Val Gln
1 5 10 15
Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Ile Ser Gly Ala Gln Cys Asp Val
20 25 30
Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly Glu Thr
35 40 45
Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala
50 55 60
Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile Tyr Ser
65 70 75 80
Gly Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
85 90 95
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Glu Pro Glu Asp
100 105 110
Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Leu Thr Phe
115 120 125
Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr
130 135 140
Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala
145 150 155 160
Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val
165 170 175
Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser
180
<210> 22
<211> 191
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（重链）
<400> 22
Val Thr Tyr Gln Gln Gly Ser Asp Gln Leu Val Leu Arg His His Ala
1 5 10 15
Gln Val Leu Asp Ile Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met
20 25 30
Ala Ala Ala Gln Ser Ile Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly
35 40 45
Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala
50 55 60
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala
65 70 75 80
Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly
85 90 95
Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu
100 105 110
Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn
115 120 125
Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Tyr Gly Pro Leu Tyr Val
130 135 140
Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys
145 150 155 160
Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly Asp Thr
165 170 175
Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe
180 185 190
<210> 23
<211> 187
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗S38AA抗体的可变区（轻链）
<400> 23
Gln Leu Pro Gly Ala Glu Ala Ser Ser Leu Pro Ala Leu Arg Asp Gly
1 5 10 15
Asp Arg His Thr Pro Val Met Gly Thr Ala Ala Leu Gly Ser Arg Phe
20 25 30
His Trp His Cys Ala Asp Thr Val Ser Cys Phe Leu Ser Cys Ile Ser
35 40 45
Gly Ala Glu Gly His His Leu Ile Gln Gly Gln Gln Lys Cys Gln Tyr
50 55 60
Ile Trp Leu Leu Tyr Ala Leu Glu Pro Thr Glu Thr Arg Thr Ala Thr
65 70 75 80
Gln Thr Pro His Leu Ser Cys Ile Gln Pro Arg Ile Trp Gly Pro Cys
85 90 95
Gln Val Gln Trp Gln Trp Val Trp Asp Arg Leu His Pro Gln His Pro
100 105 110
Ser Cys Gly Gly Gly Gly Cys Cys Asn Leu Leu Leu Ser Ala His Gly
115 120 125
Ala Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp
130 135 140
Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys
165 170 175
Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser
180 185

Claims (136)

1. 用于确定Tau病变或痴呆相关疾病(不包括阿尔茨海默氏病)的试剂盒，所述试剂盒包含识别多肽的抗体，所述多肽由以下序列组成：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
2. 根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
3. 根据权利要求1或2所述的试剂盒，其中所述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的试剂盒，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的试剂盒，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO:20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
6. 根据权利要求1-5中的任一项所述的试剂盒，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的试剂盒，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
8. 根据权利要求1-7中的任一项所述的试剂盒，所述试剂进一步包含由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的试剂盒，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
10. 用于确定Tau病变或痴呆相关疾病(不包括阿尔茨海默氏病)的试剂，所述试剂包含能够测量多肽的量的抗体，所述多肽由以下序列组成：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
11. 根据权利要求10所述的试剂，其中所述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
12. 根据权利要求10或11所述的试剂，其中所述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
13. 根据权利要求10-12中的任一项所述的试剂，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
14. 根据权利要求10-13中的任一项所述的试剂，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
15. 根据权利要求10-14中的任一项所述的试剂，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23。
16.根据权利要求10-15中的任一项所述的试剂，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
17. 根据权利要求10-16中的任一项所述的试剂，所述试剂进一步包含由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
18.根据权利要求10-17中的任一项所述的试剂，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
19. 识别多肽的抗体在制备用于确定Tau病变或痴呆相关疾病(不包括阿尔茨海默氏病)的试剂中的用途，所述多肽由以下序列组成：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
20. 根据权利要求19所述的用途，其中所述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
21. 根据权利要求19或20所述的用途，其中所述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
22. 根据权利要求19-21中的任一项所述的用途，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
23. 根据权利要求19-22中的任一项所述的用途，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
24. 根据权利要求19-23中的任一项所述的用途，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23。
25.根据权利要求19-24中的任一项所述的用途，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
26. 根据权利要求19-25中的任一项所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
27.根据权利要求19-26中的任一项所述的用途，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
28. 用于确定试验动物目前是否罹患Tau病变或痴呆相关疾病或将来是否可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的方法，所述方法包含在从所述试验动物收集的样品中检测由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
其中所述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
29.根据权利要求28所述的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iii)：
(i)对从试验动物收集的样品中的所述多肽进行定量的步骤，
(ii)将在(i)中定量的所述多肽的量与从健康动物收集的样品中的所述多肽的量(在下文中将被称作对照值)进行对比的步骤，和
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的所述多肽的量高于对照值时，确定所述试验动物目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或所述动物在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤。
30.根据权利要求29所述的方法，其中在(i)中定量的所述多肽的量不小于对照值的1.1倍。
31.根据权利要求28所述的方法，所述方法包含下述步骤(i)和(ii)：
(i)对从试验动物收集的样品中的所述多肽进行定量的步骤，
(ii)当在(i)中定量的所述多肽的量高于截断值时，确定试验动物目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或所述动物在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述截断值是45 - 85个单位。
33. 根据权利要求31所述的方法，其中所述截断值是45 - 85 ng/mL。
34.根据权利要求28-33中的任一项所述的方法，其中所述试验动物是人。
35.根据权利要求28-34中的任一项所述的方法，其中所述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
36.根据权利要求28-35中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
37. 根据权利要求28-36中的任一项所述的方法，其中所述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
38.根据权利要求28-37中的任一项所述的方法，其中使用抗体检测所述多肽。
39. 根据权利要求38所述的方法，其中所述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
40. 根据权利要求38和39中的任一项所述的方法，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
41. 根据权利要求38-40中的任一项所述的方法，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
42. 根据权利要求38-41中的任一项所述的方法，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23。
43.根据权利要求38-42中的任一项所述的方法，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
44.根据权利要求28-43中的任一项所述的方法，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
45. 用于确定Tau病变或痴呆相关疾病(不包括阿尔茨海默氏病)的进展程度的方法，所述方法包含在从试验动物收集的样品中检测由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列。
46.根据权利要求45所述的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iii)：
(i)对从试验动物收集的样品中的所述多肽进行定量的步骤，所述试验动物正在罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病，
(ii)将在(i)中定量的所述多肽的量与从罹患处于特定进展程度的Tau病变或痴呆相关疾病的动物收集的样品中的多肽的量(在下文中称作对照值)进行对比的步骤，和
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的所述多肽的量高于对照值时，确定试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病的进展程度高于作为对照的罹患所述疾病的动物的进展程度，并且当所述量小于对照值时，确定试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病的进展程度低于作为对照的罹患所述疾病的动物的进展程度的步骤。
47.根据权利要求45所述的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iii)：
(i)对从试验动物收集的样品中的所述多肽进行定量的步骤，所述试验动物正在罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病，
(ii)将在(i)中定量的所述多肽的量与过去从试验动物收集的样品中所述多肽的量(在下文中称作对照值)进行对比的步骤，和
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的所述多肽的量高于对照值时，确定试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中，和当所述量小于对照值时，确定试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病被改善的步骤。
48.根据权利要求46和47中的任一项所述的方法，其中当在(i)中定量的所述多肽的量不小于对照值的1.1倍时，确定所述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中。
49.根据权利要求46和47中的任一项所述的方法，其中当在(i)中定量的所述多肽的量不超过对照值的0.9倍时，确定所述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病得到改善。
50.根据权利要求45所述的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iii)：
(i)对从试验动物收集的样品中的所述多肽进行定量的步骤，
(ii)当在(i)中定量的所述多肽的量高于截断值时确定所述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病加重的步骤。
51.根据权利要求45-50中的任一项所述的方法，其中所述试验动物是人。
52.根据权利要求45-51中的任一项所述的方法，其中所述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
53.根据权利要求45-52中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
54. 根据权利要求45-53中的任一项所述的方法，其中所述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
55.根据权利要求45-54中的任一项所述的方法，其中使用抗体检测所述多肽。
56. 根据权利要求55所述的方法，其中所述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
57. 根据权利要求55或56所述的方法，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
58. 根据权利要求55-57中的任一项所述的方法，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
59. 根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23。
60.根据权利要求55-59中的任一项所述的方法，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
61.根据权利要求45-60中的任一项所述的方法，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
62. 用于治疗或预防Tau病变或痴呆相关疾病的方法，所述方法包含在从试验动物收集的样品中检测由以下序列组成的多肽：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
和给所述试验动物施用Tau病变和痴呆相关疾病的治疗药物，其中所述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
63.根据权利要求62所述的方法，所述方法包含下述步骤(i)至(iv)：
(i)对从试验动物收集的样品中的根据权利要求1和2中的任一项所述的多肽进行定量的步骤，
(ii)将在(i)中定量的所述多肽的量与从健康动物收集的样品中的所述多肽的量(在下文中将被称作对照值)进行对比的步骤，
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的所述多肽的量高于对照值时，确定试验动物目前罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病、或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤，和
(iv)基于(iii)的结果，将Tau病变和痴呆相关疾病的治疗或预防药物施用给试验动物的步骤，所述试验动物被确定为目前罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病、或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病。
64.根据权利要求63所述的方法，其中在(i)中定量的所述多肽的量不小于对照值的1.1倍。
65.根据权利要求62所述的方法，所述方法包含下述步骤(i)和(ii)：
(i)对从试验动物收集的样品中的所述多肽进行定量的步骤，
(ii)当在(i)中定量的所述多肽的量高于截断值时，确定试验动物目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或所述动物在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤。
66. 根据权利要求65所述的方法，其中所述截断值是45 - 85个单位。
67. 根据权利要求65所述的方法，其中所述截断值是45 - 85 ng/mL。
68.根据权利要求62-67中的任一项所述的方法，其中所述试验动物是人。
69.根据权利要求62-68中的任一项所述的方法，其中所述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
70.根据权利要求62-69中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
71. 根据权利要求62-70中的任一项所述的方法，其中所述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
72.根据权利要求62-71中的任一项所述的方法，其中使用抗体检测所述多肽。
73. 根据权利要求72所述的方法，其中所述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
74. 根据权利要求72-73中的任一项所述的方法，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
75. 根据权利要求72-74中的任一项所述的方法，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
76. 根据权利要求72-75中的任一项所述的方法，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23。
77.根据权利要求72-76中的任一项所述的方法，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
78.根据权利要求62-77中的任一项所述的方法，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
79.根据权利要求62-78中的任一项所述的方法，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物选自：胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、tau蛋白除去剂和产生抑制剂、帕金森病治疗药物和多发性硬化治疗药物。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂是选自以下的至少一种：多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、石杉碱甲和他克林。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚。
82.根据权利要求79所述的方法，其中所述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：tau蛋白疫苗、除去tau蛋白的抗体、修饰tau蛋白的抑制剂、tau蛋白凝固抑制剂和tau蛋白酶解促进剂。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：TRx-237、TPI-287、ABBV-8E12、RG-6100、AADvac1、RO7105705、PTI-80、JNJ-63733657、UCB-0107、BIIB-076、MC-1、ACI-35和AZP-2006。
84.根据权利要求79所述的方法，其中所述帕金森病治疗药物是选自以下的至少一种：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、普罗吩胺、异丙嗪、美速胺、屈昔多巴、EPI-589、NXN-462、Ferriprоx、GM608、OXB-101、NTCELL、Ibiglustat、ENT-01、RG7935和BIIB054。
85.根据权利要求79所述的方法，其中所述多发性硬化治疗药物是选自以下的至少一种：类固醇、干扰素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、那他珠单抗、MN-166、西尼莫德、拉喹莫德和马赛替尼。
86. 用于施用Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物的方法，所述方法包含对从试验动物收集的样品中的由以下序列组成的多肽进行定量：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
选择Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物，和将Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物施用给所述试验动物，其中所述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
87.根据权利要求86所述的方法，所述方法包含
(i)对从试验动物收集的样品中的所述多肽进行定量的步骤，所述试验动物目前罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病，
(ii)将在(i)中定量的所述多肽的量与过去从试验动物收集的样品中所述多肽的量(在下文中称作对照值)进行对比的步骤，
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的所述多肽的量高于对照值时，确定试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中，和当所述量小于对照值时，确定试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病被改善的步骤，
(iv)基于(iii)的结果，选择Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物的步骤，和
(v)将在(iv)中选择的Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物施用给试验动物的步骤。
88.根据权利要求87所述的方法，其中当在(i)中定量的所述多肽的量不小于对照值的1.1倍时，确定所述试验动物中的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中。
89.根据权利要求87所述的方法，其中当在(i)中定量的所述多肽的量不超过对照值的0.9倍时，确定所述试验动物中的Tau病变或痴呆相关疾病正在改善中。
90.根据权利要求86-89中的任一项所述的方法，其中所述试验动物是人。
91.根据权利要求86-90中的任一项所述的方法，其中所述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
92.根据权利要求86-91中的任一项所述的方法，所述方法进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
93. 根据权利要求86-92中的任一项所述的方法，其中所述多肽由在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列组成。
94.根据权利要求86-93中的任一项所述的方法，其中使用抗体检测所述多肽。
95. 根据权利要求94所述的方法，其中所述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
96. 根据权利要求94或95所述的方法，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
97. 根据权利要求94-96中的任一项所述的方法，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
98. 根据权利要求94-97中的任一项所述的方法，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23。
99.根据权利要求94-98中的任一项所述的方法，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
100.根据权利要求86-99中的任一项所述的方法，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
101.根据权利要求86-100中的任一项所述的方法，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物选自：胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂和tau蛋白除去剂和产生抑制剂。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂是选自以下的至少一种：多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、石杉碱甲和他克林。
103.根据权利要求101所述的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚。
104.根据权利要求101所述的方法，其中所述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：tau蛋白疫苗、除去tau蛋白的抗体、修饰tau蛋白的抑制剂、tau蛋白凝固抑制剂和tau蛋白酶解促进剂。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：TRx-237、TPI-287、ABBV-8E12、RG-6100、AADvac1、RO7105705、PTI-80、JNJ-63733657、UCB-0107、BIIB-076、MC-1、ACI-35和AZP-2006。
106.根据权利要求101所述的方法，其中所述帕金森病治疗药物是选自以下的至少一种：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、普罗吩胺、异丙嗪、美速胺、屈昔多巴、EPI-589、NXN-462、Ferriprоx、GM608、OXB-101、NTCELL、Ibiglustat、ENT-01、RG7935和BIIB054。
107.根据权利要求101所述的方法，其中所述多发性硬化治疗药物是选自以下的至少一种：类固醇、干扰素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、那他珠单抗、MN-166、西尼莫德、拉喹莫德和马赛替尼。
108. Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物，其用于在从试验动物收集的样品中定量由以下序列组成的多肽以后确定了Tau病变或痴呆相关疾病的进展程度的患者：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
其中所述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
109.根据权利要求108所述的治疗药物，其用于已经通过下述步骤(i)至(iv)确定其Tau病变和痴呆相关疾病的进展程度的患者：
(i)对从试验动物收集的样品中的所述多肽进行定量的步骤，所述试验动物目前正在罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病，
(ii)将在(i)中定量的所述多肽的量与过去从试验动物收集的样品中的所述多肽的量(在下文中称作对照值)进行对比的步骤，
(iii)基于(ii)的结果，当在(i)中定量的所述多肽的量高于对照值时，确定试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中，和当所述量小于对照值时，确定试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病被改善的步骤，和
(iv)基于(iii)的结果，确定施用Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物的步骤。
110.根据权利要求109所述的治疗药物，其中当在(i)中定量的所述多肽的量不小于对照值的1.1倍时，确定所述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病正在进展中。
111.根据权利要求109所述的治疗药物，其中当在(i)中定量的所述多肽的量不超过对照值的0.9倍时，确定所述试验动物的Tau病变或痴呆相关疾病得到改善。
112. Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物，其用于被确定目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的患者：
(i)对从试验动物收集的样品中的所述多肽进行定量的步骤，所述试验动物目前罹患或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病，
(ii)当在(i)中定量的所述多肽的量高于截断值时，确定试验动物目前可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病或所述动物在将来可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的步骤，
(iii)基于(ii)的结果，确定施用Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物的步骤，其中所述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
113. 根据权利要求112所述的治疗药物，其中所述截断值是45 - 85个单位。
114. 根据权利要求112所述的治疗药物，其中所述截断值是45 - 85 ng/mL。
115.根据权利要求108-114中的任一项所述的治疗药物，其中所述试验动物是人。
116.根据权利要求108-115中的任一项所述的治疗药物，其中所述样品是血液、脑脊液、唾液、泪液或尿。
117.根据权利要求108-116中的任一项所述的治疗药物，所述治疗药物进一步包含检测其它的一种或多种Tau病变和痴呆相关疾病诊断标志物。
118. 根据权利要求108-117中的任一项所述的治疗药物，其中所述多肽由在SEQ IDNO: 1中所示的氨基酸序列组成。
119.根据权利要求108-118中的任一项所述的治疗药物，其中使用抗体检测所述多肽。
120. 根据权利要求119所述的治疗药物，其中所述抗体进一步识别SEQ ID NO: 2的多肽。
121. 根据权利要求119和权利要求120中的任一项所述的治疗药物，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ IDNO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少95%同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少95%同源性。
122. 根据权利要求119-121中的任一项所述的治疗药物，其中所述抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ IDNO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22具有至少99% 同源性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ IDNO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 23具有至少99% 同源性。
123. 根据权利要求119-122中的任一项所述的治疗药物，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 22，且
所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列是SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ IDNO: 21或SEQ ID NO: 23。
124.根据权利要求119-123中的任一项所述的治疗药物，其中所述抗体是
(1)包含SEQ ID NO: 4的重链可变区和SEQ ID NO: 5的轻链可变区的抗体，
(2)包含SEQ ID NO: 6的重链可变区和SEQ ID NO: 7的轻链可变区的抗体，
(3)包含SEQ ID NO: 8的重链可变区和SEQ ID NO: 9的轻链可变区的抗体，
(4)包含SEQ ID NO: 10的重链可变区和SEQ ID NO: 11的轻链可变区的抗体，
(5)包含SEQ ID NO: 12的重链可变区和SEQ ID NO: 13的轻链可变区的抗体，
(6)包含SEQ ID NO: 14的重链可变区和SEQ ID NO: 15的轻链可变区的抗体，
(7)包含SEQ ID NO: 16的重链可变区和SEQ ID NO: 17的轻链可变区的抗体，
(8)包含SEQ ID NO: 18的重链可变区和SEQ ID NO: 19的轻链可变区的抗体，
(9)包含SEQ ID NO: 20的重链可变区和SEQ ID NO: 21的轻链可变区的抗体，或
(10)包含SEQ ID NO: 22的重链可变区和SEQ ID NO: 23的轻链可变区的抗体。
125.根据权利要求108-124中的任一项所述的治疗药物，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病是至少一种选自以下的疾病：进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、多系统萎缩(MSA)、皮克病(PiD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、与帕金森病(PDD)有关的认知功能障碍和多发性硬化(MS)。
126.根据权利要求108-125中的任一项所述的治疗药物，其中所述Tau病变或痴呆相关疾病的治疗药物选自：胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白β除去剂和产生抑制剂、以及Tau蛋白除去剂和产生抑制剂。
127.根据权利要求126所述的治疗药物，其中所述胆碱酯酶抑制剂是选自以下的至少一种：多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、石杉碱甲和他克林。
128.根据权利要求126所述的治疗药物，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚。
129.根据权利要求126所述的治疗药物，其中所述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：tau蛋白疫苗、除去tau蛋白的抗体、修饰tau蛋白的抑制剂、tau蛋白凝固抑制剂和tau蛋白酶解促进剂。
130.根据权利要求129所述的治疗药物，其中所述tau蛋白除去剂和产生抑制剂是选自以下的至少一种：TRx-237、TPI-287、ABBV-8E12、RG-6100、AADvac1、RO7105705、PTI-80、JNJ-63733657、UCB-0107、BIIB-076、MC-1、ACI-35和AZP-2006。
131.根据权利要求126所述的治疗药物，其中所述帕金森病治疗药物是选自以下的至少一种：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、普罗吩胺、异丙嗪、美速胺、屈昔多巴、EPI-589、NXN-462、Ferriprоx、GM608、OXB-101、NTCELL、Ibiglustat、ENT-01、RG7935和BIIB054。
132.根据权利要求126所述的治疗药物，其中所述多发性硬化治疗药物是选自以下的至少一种：类固醇、干扰素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、那他珠单抗、MN-166、西尼莫德、拉喹莫德和马赛替尼。
133. 用于Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物，所述药物包含作为活性成分的能够在具有Tau病变或痴呆相关疾病的患者或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的人的体内减少由以下序列组成的多肽的量的药物：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
或能够在具有Tau病变或痴呆相关疾病的患者或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的人的体内抑制所述多肽产生的药物，其中所述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
134.根据权利要求133所述的药物，其中使用抗体检测所述多肽的量。
135. 用于选择Tau病变或痴呆相关疾病的治疗或预防药物的候选物质的方法，所述方法包含使用试验物质在具有Tau病变或痴呆相关疾病的患者或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的人的体内对由以下序列组成的多肽的量的减少作为指标：
(1)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列，或
(2)在SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列中取代、缺失、添加或插入一个至几个氨基酸而产生的氨基酸序列，
或使用试验物质在具有Tau病变或痴呆相关疾病的患者或可能罹患Tau病变或痴呆相关疾病的人的体内对所述多肽的产生的抑制作为指标，其中所述Tau病变和痴呆相关疾病不包括阿尔茨海默氏病。
136.根据权利要求135所述的方法，其中使用抗体检测所述多肽的量的减少。
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