KR20240002809A - 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법 - Google Patents
타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240002809A KR20240002809A KR1020220080863A KR20220080863A KR20240002809A KR 20240002809 A KR20240002809 A KR 20240002809A KR 1020220080863 A KR1020220080863 A KR 1020220080863A KR 20220080863 A KR20220080863 A KR 20220080863A KR 20240002809 A KR20240002809 A KR 20240002809A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alzheimer
- disease
- tau protein
- group
- brain
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 165
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 131
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 111
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 title description 16
- 238000012216 screening Methods 0.000 title description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 title description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 81
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 81
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 79
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 claims abstract description 60
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 53
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 60
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 56
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 26
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 18
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims description 14
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 4
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 claims description 4
- 238000002098 selective ion monitoring Methods 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 4
- -1 Tryp-N Proteins 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 3
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 claims description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims description 2
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 claims description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 6
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 6
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 5
- QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N Ile-Val-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N 0.000 description 5
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 5
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 4
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- NOWXWJLVGTVJKM-PBCZWWQYSA-N Thr-Asp-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O NOWXWJLVGTVJKM-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 4
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 4
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N Gly-Ser-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 3
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N Val-Gln-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- RTJPAGFXOWEBAI-SRVKXCTJSA-N Val-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RTJPAGFXOWEBAI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 108010003885 valyl-prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZFXQNADNEBRERM-BJDJZHNGSA-N Ala-Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZFXQNADNEBRERM-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- FSBCNCKIQZZASN-GUBZILKMSA-N Ala-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FSBCNCKIQZZASN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- GNYUVVJYGJFKHN-RVMXOQNASA-N Arg-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GNYUVVJYGJFKHN-RVMXOQNASA-N 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N Asn-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VPPXTHJNTYDNFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VPPXTHJNTYDNFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)CN=C(N)N FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N Asp-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N Asp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N Asp-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N Asp-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000010777 Disulfide Reduction Effects 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RKAQZCDMSUQTSS-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RKAQZCDMSUQTSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N Gln-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N Gln-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N Glu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N Glu-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N Glu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YADRBUZBKHHDAO-XPUUQOCRSA-N His-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YADRBUZBKHHDAO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- FBOMZVOKCZMDIG-XQQFMLRXSA-N His-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N FBOMZVOKCZMDIG-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N Ile-Ala-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- CCHSQWLCOOZREA-GMOBBJLQSA-N Ile-Asp-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N CCHSQWLCOOZREA-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N Leu-Pro-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RLZDUFRBMQNYIJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Cys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N RLZDUFRBMQNYIJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SPCHLZUWJTYZFC-IHRRRGAJSA-N Lys-His-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SPCHLZUWJTYZFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N Lys-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ZVXSESPJMKNIQA-YXMSTPNBSA-N Lys-Thr-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZVXSESPJMKNIQA-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WYDFQSJOARJAMM-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WYDFQSJOARJAMM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N Phe-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N Pro-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JLPMFVAIQHCBDC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JLPMFVAIQHCBDC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N Thr-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N Thr-Met-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- VENKIVFKIPGEJN-NHCYSSNCSA-N Val-Met-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VENKIVFKIPGEJN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 238000003318 immunodepletion Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6848—Methods of protein analysis involving mass spectrometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
- G01N2030/027—Liquid chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2440/00—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material
- G01N2440/14—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material phosphorylation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
- G01N2800/2821—Alzheimer
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 발명은 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생물학적 시료 내 타우 단백질의 인산화 수준 측정을 통한 알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분 방법, 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법에 관한 것이다. 본 발명의 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드 정량 방법을 통해 알츠하이머병을 효과적으로 조기 진단하거나 단계를 구분하고 뇌의 아밀로이드 베타의 축적을 판별할 수 있다.
Description
본 발명은 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생물학적 시료 내 타우 단백질의 인산화 수준 측정을 통한 알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분 방법, 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병은 치매를 일으키는 가장 큰 원인의 하나로 환자의 수가 점점 증가하고 있어 관심이 높아지고 있다. 그러나 지금까지 정확한 원인이 규명되지 않고 있으며 치료제 또한 발견되지 않고 있다. 현재 임상적으로 사용되는 알츠하이머병의 진단은 자기공명영상법 (MRI), SPECT (single-photon emission computed tomography), positron emission tomography (PET) 등을 이용하여 특정 뇌조직 (해마, 피질 등)의 변화양상을 관찰하고, MMSE (mini mental status examination)와 같은 문진을 통하여 행동과 지각능력의 변화 관찰을 종합하여 알츠하이머병으로서 진단을 내리게 된다.
그러나, 상기 방법들은 비용이 많이 들거나 대부분의 방법이 질환이 진행되어 증상이 나타난 이후에 진단이 가능하다는 한계점을 가진다. 현재 진단을 확증할 수 있는 유일한 방법은 환자가 사망한 후 부검을 통해 뇌 조직을 검사하는 사후 분석으로 아밀로이드 베타 플라크(amyloid beta plaque)의 뇌세포에서의 침착 여부와 타우 단백질의 과인산화로 형성된 신경섬유다발(neurofibrillary tangles)을 확인하는 것이다. 이처럼 확진이 어렵고 경도의 인지기능장애 단계를 지나 치매에 이른 환자들의 치료 방법이 없기 때문에 초기 환자들을 대상으로 한 약물 개발의 필요성과 그를 위한 초기 환자들의 선별 및 정확한 조기진단의 중요성이 부각되고 있다. 알츠하이머병은 대부분 질환의 증상이 나타나기 이전 단계에 환자의 행동은 정상적으로 보이나 뇌에서는 병리학적인 변화가 일어나는 “잠복기(preclinical)” 단계와 경도의 인지기능저하가 일어난 “경도인지장애(MCI)” 단계가 존재하기 때문에 이러한 초기 단계에 알츠하이머병 진단이 이루어질 수 있다면 보다 효과적인 치료가 가능할 것이다. 또한 알츠하이머성 치매의 원인물질이며 질병의 진행과 큰 연관성을 갖는 뇌의 아밀로이드 베타 축적의 감별은 동일한 정도의 인지기능을 가진 치매 단계별 환자군에서도 알츠하이머성 질환과 비알츠하이머성 질환을 갖는 환자군으로 세분류하는 근거가 되어 환자개인별 맞춤치료 및 향후 추가진단에 활용할 수 있다.
현재 증상이 나타나기 이전의 알츠하이머병 환자의 혈액이나 뇌척수액에서 특이하게 증가하거나 감소하는 단백질 수준을 측정하여 알츠하이머병을 조기에 진단하고 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적을 감별하는 방법에 대한 연구들이 활발히 이루어지고 있다. 그러나, 뇌척수액은 시료 채취 과정에 있어서 고통을 수반하며 채취가 용이하지 않고 의학적 부작용 등이 우려되며 특히 고령의 알츠하이머병 환자로부터 채취가 어려워 실제 일반적 진단방법으로는 용이하게 사용될 수 없는 문제점이 있다. 반면 혈액의 경우 뇌척수액에 비해 채취가 용이하다는 점과 매일 500 ml의 뇌척수액이 혈액으로 흡수된다는 연구결과 등을 바탕으로 효과적인 알츠하이머병 바이오마커 개발에 적합한 시료로 여겨진다.
그에 따라, 혈액 내 아밀로이드 베타와 타우 단백질을 조기진단 마커로서 사용하고자 많은 연구가 이루어졌다. 그러나 아밀로이드 베타의 경우 연구그룹마다 전혀 상반된 결과들이 나왔고 타우 단백질 전체를 대상으로 분석하는 경우 알츠하이머병 환자군와 정상 대조군의 타우 단백질의 농도범위가 많이 겹치는 결과가 나왔기 때문에 조기진단을 위한 지표로서의 활용도와 특이성이 매우 떨어지는 것으로 보였다. 그에 반해 혈액 내 타우 단백질의 과인산화 현상은 기존 타우 전체 단백질보다 알츠하이머병에 특이적이고 뇌에서의 아밀로이드 베타 병변 및 타우 병변과의 연관성도 더 높은 것으로 드러나 타우 단백질의 과인산화 현상을 혈액 내 지표로 이용해 알츠하이머병을 진단하려는 연구들이 진행되고 있다. 특히, 혈액 내 인산화된 타우 단백질은 뇌조직으로부터 뉴런의 사멸(신경변성)에 의한 수동적 방출뿐만 아니라 인산화 위치에 따른 타우 단백질의 능동적 방출을 종합적으로 반영하기 때문에, 뇌조직이 아닌 혈액 내 존재하는 타우 단백질의 인산화 수준을 직접적으로 측정하여 조기진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 감별을 위한 지표로 이용하는 것이 필수적이다. 그러나, 현재 혈액 내 타우 단백질의 인산화를 정량하고 진단하는 방법은 수십 마이크로 크기의 마이크로웰 어레이를 이용, 효소 단일 분자 활동을 디지털방식으로 측정하는 초고감도 면역분석기술인 Digital ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent assay)에 의해서만 이루어졌다. 상기 방법은 immunoassay의 문제점(low throughput, 시료와 epitope들에 따라 달라지는 항체의 친화도와 특이성, 정량하려는 epitope에 대한 antibody 개발의 필요성)을 가지고 있으며 타우 단백질의 181번과 217번 인산화 위치에 한정되어 분석을 하기 때문에 실제 임상에서 사용이 가능한 알츠하이머병 조기진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 감별을 위해서는 대체적인 방법이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 알츠하이머병의 효과적인 조기진단 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 감별을 위한 검사방법을 개발하고자 연구 노력한 결과, 효율적인 인산화 펩타이드 농축 방법과 액체크로마토그래피-질량분석기(LC-MS)를 이용하여 혈액 내에 존재하는 타우 단백질로부터 유래된 다양한 인산화 펩타이드의 양들을 동시에 측정함으로써 알츠하이머병 특이적인 타우 단백질 인산화위치들과 이들의 인산화 정도 차이를 이용하여 알츠하이머병의 조기진단과 단계 구분을 가능하게 하고 뇌의 아밀로이드 베타 축적을 감별할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은, 혈액과 뇌척수액을 포함한 생물학적 시료 내 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 수득하고 정량 분석함으로써 알츠하이머병의 조기 진단, 단계 구분과 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 상기 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분과 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한 바이오마커 및 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 (a) 분리된 생물학적 시료로부터 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분을 위한 정보의 제공 방법을 제공한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 (a) 분리된 생물학적 시료로부터 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 단계를 포함하는, 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한 정보의 제공 방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, (c) 상기 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 대조군과 비교하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법은, 분리된 생물학적 시료 내 단백질을 단백질 분해효소를 이용하여 펩타이드화하는 단계; 상기 수득된 펩타이드에 인산화 펩타이드 농축법을 적용하여 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 농축하는 단계; 액체크로마토그래피-질량분석기(LC-MS)를 이용한 질량분석법을 이용하여 상기 농축된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 단계; 및 상기 정량된 인산화 펩타이드의 양을 대조군과 비교하는 단계를 포함하여 수행될 수 있다.
본 발명의 기본적인 특징은, 알츠하이머병의 효과적인 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한 검사방법을 개발하고자 하는 데에 있는 것으로서, 알츠하이머병에 아직 도달하기 이전의 환자에 대하여, 잠복기 단계(preclinical AD, 전임상 알츠하이머병) 및/또는 알츠하이머성 경도인지장애(MCI) 여부를 조기에 알 수 있고 동일한 정도의 인지기능을 가진 인지기능 정상군, 경도인지장애군 또는 치매군에서의 뇌의 아밀로이드 베타 축적 감별을 하는 것일 수 있다.
기존에는 실제 알츠하이머병 치매 환자와 정상인 간의 유의미한 차이를 보이는 연구는 다수 진행되었으나, 질환의 증상이 나타나기 이전 단계인 잠복기 단계(preclinical AD) 및/또는 알츠하이머성 경도인지장애(MCI) 단계와 정상인 간에는 유의미한 차이가 나타나지 않아 조기 진단이 어려웠다. 그러나, 본 발명에서는 다양한 위치에서 인산화가 일어난 타우 단백질 유래 펩타이드를 통한 정량을 통해 혈액 시료를 이용한 조기 진단 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 감별 방법을 개발한 것이다.
구체적으로는 상기 인산화 펩타이드의 종류에 따라 알츠하이머병의 각 단계를 판단하고 동일 인지기능 단계에 있는 환자군으로부터 뇌의 아밀로이드 베타 축적을 감별할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 알츠하이머병 조기 진단은 알츠하이머병 잠복기 및 알츠하이머성 경도인지장애의 조기 진단을 포함할 수 있으며, 알츠하이머병 단계 구분은 알츠하이머병 잠복기 단계, 알츠하이머성 경도인지장애 단계, 및 알츠하이머성 치매 단계 간의 구분을 포함할 수 있다.
상기 알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분을 위하여 정량되는 타우 단백질의 인산화는 Y394;S396;(T403/S404), Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404, T231, 및/또는 T181 위치의 인산화일 수 있다. 구체적으로 상기 알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분을 위한 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드는 서열번호 14의 아미노산 서열로 표시되는 타우 단백질에서 Y394;S396;(T403/S404), Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404, T231, 및/또는 T181 위치의 인산화를 포함하는 인산화 펩타이드일 수 있으며, 상기 인산화 펩타이드는 상기 나열된 위치의 인산화를 포함하는 3 내지 50개의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있고, 구체적으로는 5 내지 30개의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있으며, 보다 구체적으로는 9 내지 21개의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태로서, 상기 알츠하이머병 조기 진단은 정상 대조군과 구분하여 알츠하이머병 잠복기를 조기 진단하는 것일 수 있다. 정상 대조군과 구분하여 알츠하이머병 잠복기를 조기 진단하는 방법은, Y394;S396;(T403/S404) 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 인지기능이 정상이고 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 정상 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머병 잠복기인 것으로 판단할 수 있다. 구체적으로, 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드가 인지기능이 정상이고 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 정상 대조군과 비교하여 2배 이상, 바람직하게는 3배 이상, 보다 바람직하게는 4배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상 높은 경우 알츠하이머병 잠복기인 것으로 판단할 수 있으며, 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머병 잠복기인 것으로 판단할 수 있다.
다른 일 실시양태로서, 상기 알츠하이머병 조기 진단은 정상 대조군과 구분하여 알츠하이머성 경도인지장애를 조기 진단하는 것일 수 있다. 정상 대조군과 구분하여 알츠하이머성 경도인지장애를 조기 진단하는 방법은, Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404 및 T231로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 보다 바람직하게는 Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S199;S202 및 S404로 구성된 군에 해당하는 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 인지기능이 정상이고 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 정상 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머성 경도인지장애인 것으로 판단할 수 있다. 구체적으로, 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드가 인지기능이 정상이고 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 정상 대조군과 비교하여 2배 이상, 바람직하게는 3배 이상, 보다 바람직하게는 4배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상 높은 경우 알츠하이머성 경도인지장애인 것으로 판단할 수 있으며, 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머성 경도인지장애인 것으로 판단할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태로서, 상기 알츠하이머병 단계 구분은 알츠하이머병 잠복기 단계와 알츠하이머성 경도인지장애 단계를 구분하는 것일 수 있다. 알츠하이머병 잠복기 단계와 알츠하이머성 경도인지장애 단계를 구분하는 방법은, Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404 및 T231로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 보다 바람직하게는 Y394;S396, S202, S404로 구성된 군에 해당하는 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 알츠하이머병 잠복기 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머성 경도인지장애 단계인 것으로 판단할 수 있다. 구체적으로, 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드가 알츠하이머병 잠복기 대조군과 비교하여 2배 이상, 바람직하게는 3배 이상, 보다 바람직하게는 4배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상 높은 경우 알츠하이머성 경도인지장애 단계인 것으로 판단할 수 있으며, 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머성 경도인지장애 단계인 것으로 판단할 수 있다.
다른 일 실시양태로서, 상기 알츠하이머병 단계 구분은 알츠하이머성 경도인지장애 단계와 알츠하이머성 치매 단계를 구분하는 것일 수 있다. 알츠하이머성 경도인지장애 단계와 알츠하이머성 치매 단계를 구분하는 방법은, Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404, T231 및 T181로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 보다 바람직하게는 S202, S404, T231 및 T181로 구성된 군에 해당하는 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 알츠하이머성 경도인지장애 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머성 치매 단계인 것으로 판단할 수 있다. 구체적으로, 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드가 알츠하이머성 경도인지장애 대조군과 비교하여 2배 이상, 바람직하게는 3배 이상, 보다 바람직하게는 4배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상 높은 경우 알츠하이머성 치매 단계인 것으로 판단할 수 있으며, 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머성 치매 단계인 것으로 판단할 수 있다.
본 발명에서, 상기 생물학적 시료는 전혈, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 타액, 뇨, 객담, 림프액 및 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드는 분리된 생물학적 시료 내 단백질을 단백질 분해효소를 이용하여 펩타이드화하여 수득되는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 단백질 분해효소는 Lys-c, Arg-C, Asp-N, Gluc-C, Lys-N, 서몰리신(thermolysin), 엘라스타제(elastase), Tryp-N, 트립신(trypsin) 및 키모트립신(chymotrypsin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질 분해효소일 수 있다. 또한, 상기 인산화된 타우 단백질 또는 타우 단백질의 단편은 인산화 단백질 또는 인산화 펩타이드 농축법에 의해 수득되는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드의 정량은 액체크로마토그래피-질량분석기(LC-MS)를 이용한 질량분석법에 의해 수행되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 질량분석법은 LC-SRM(liquid chromatography-selected reaction monitoring), PRM(Parallel Reaction Monitoring), SIM(Selected Ion monitoring) 또는 MRM(Multiple Reaction Monitoring)일 수 있다.
본 발명에서, 상기 정량된 인산화 펩타이드의 양은 총 타우에 대한 비율일 수 있다.
본 발명에서, 상기 정량된 인산화 펩타이드의 양에 대하여 정량적 프로파일링을 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 정량된 인산화 펩타이드의 양에 대하여 T 검정 p-값 분석, ROC (Receiver-Operating curve) 및 AUC (Area under the ROC curve) 분석 중 한 가지 이상을 선택하여 수행함을 특징으로 하는 정량적 프로파일링을 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 정량적 프로파일링은 동위원소로 치환된 단백질 표준물(stable isotope labeled protein standard) 또는 펩타이드 표준물(stable isotope labeled peptide standard)을 단백질들의 펩타이드화 이전 또는 이후에 주입하여 합성 표지 펩타이드를 이용하여 구한 인산화 펩타이드의 절대 정량값을 이용하여 얻어지는 것일 수 있다. 상기 절대 정량값은 총 타우 단백질양에 대한 비율로서 비교될 수 있고, 여기서 총 타우 단백질의 양도 동위원소로 치환된 단백질 표준물(stable isotope labeled protein standard) 또는 펩타이드 표준물(stable isotope labeled peptide standard)에 의해 구해진 절대 정량값일 수 있다. 해당 기준치는 구체적인 실시양태에 따라 적절한 기준치를 설정하여 실시할 수 있다. 그 예로 대조군 범위의 임계값 (cutoff) (증가하는 경우에는 상한치 / 감소하는 경우에는 하한치)을 결정하여, 인산화가 일어난 타우 단백질의 단편 펩타이드의 양이 임계값보다 변동한 경우, “평균에 비해 유의하게 높은 경우”로 판단할 수 있다. 상기 정량된 인산화 펩타이드의 절대 함량값을 이용하여 대조군에 해당하는 절대 정량값 참조 정보와 비교하여 2배 이상, 바람직하게는 3배 이상, 보다 바람직하게는 4배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상 높은 경우 각각의 단계인 것으로 판단할 수 있다.
본 발명에서 상기 알츠하이머병 조기 진단이라 함은, 이후의 발병에 대하여 대상체를 식별하는 것을 포함할 수 있다. 구체적으로, 알츠하이머병 잠복기의 조기 진단은 알츠하이머성 경도인지장애의 발병으로부터 약 5 년 내지 25 년 이하로 대상체를 식별하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 알츠하이머성 경도인지장애의 조기 진단은 알츠하이머성 치매 발병으로부터 약 5 년 내지 25 년 이하로 대상체를 식별하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 알츠하이머병 단계 구분이라 함은, 피험자를 대상으로 임상시험에서 실제 치료제가 목표로 하는 알츠하이머병 단계에 해당하는 대상만으로 선별하기 위한 것이거나, 또는 각 단계에 해당하는 약학 조성물을 투여하기 위한 대상을 선별하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시양태에서, 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은 인지기능 정상군, 경도인지장애 환자군 또는 치매 환자군에서 뇌의 아밀로이드 베타 축적 여부를 판별하는 것일 수 있다.
상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위하여 정량되는 타우 단백질의 인산화는 Y394;S396;(T403/S404), S396;S404, 및/또는 S285;S289 위치의 인산화일 수 있다. 구체적으로 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드는 서열번호 14의 아미노산 서열로 표시되는 타우 단백질에서 Y394;S396;(T403/S404), S396;S404, 및/또는 S285;S289 위치의 인산화를 포함하는 인산화 펩타이드일 수 있으며, 상기 인산화 펩타이드는 상기 나열된 위치의 인산화를 포함하는 3 내지 50개의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있고, 구체적으로는 5 내지 30개의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있으며, 보다 구체적으로는 9 내지 21개의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태로서, 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은 인지기능 정상군에서 판별하는 것일 수 있다. 인지기능 정상군에서 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은, Y394;S396;(T403/S404) 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 뇌의 아밀로이드 베타 축적되지 않은 인지기능 정상 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단할 수 있다. 구체적으로, 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드가 뇌의 아밀로이드 베타 축적되지 않은 인지기능 정상군과 비교하여 2배 이상, 바람직하게는 3배 이상, 보다 바람직하게는 4배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상 높은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단할 수 있으며, 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단할 수 있다.
다른 일 실시양태로서, 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은 경도인지장애 환자군에서 판별하는 것일 수 있다. 경도인지장애 환자군에서 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은, S396;S404 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 뇌의 아밀로이드 베타 축적되지 않은 경도인지장애 환자 대조군과 비교하여 낮은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 낮은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단할 수 있다. 구체적으로, 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드가 뇌의 아밀로이드 베타 축적되지 않은 경도인지장애 환자군과 비교하여 2배 이상, 바람직하게는 3배 이상, 보다 바람직하게는 4배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상 낮은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단할 수 있으며, 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 낮은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단할 수 있다.
다른 일 실시양태로서, 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은 치매 환자군에서 판별하는 것일 수 있다. 치매 환자군에서 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은, S285;S289 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 뇌의 아밀로이드 베타 축적되지 않은 치매 환자 대조군과 비교하여 낮은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 낮은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단할 수 있다. 구체적으로, 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드가 뇌의 아밀로이드 베타 축적되지 않은 치매 환자군과 비교하여 2배 이상, 바람직하게는 3배 이상, 보다 바람직하게는 4배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상 낮은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단할 수 있으며, 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 낮은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단할 수 있다.
본 발명에서 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별이라 함은, 피험자를 대상으로 임상시험에서 실제 치료제가 목표로 하는 뇌 아밀로이드 베타 축적에 해당하는 대상만으로 선별하기 위한 것이거나, 또는 각 단계에서 뇌 아밀로이드 베타 축적에 해당하는 약학 조성물을 투여하기 위한 대상을 선별하기 위한 것일 수 있다. 또한 상기 뇌 아밀로이드 베타 축적은 뇌 아밀로이드 베타 축적과 관련된 질환의 진단, 또는 아밀로이드 베타 관련 PET 검사가 필요한지 여부의 판단으로 사용되며, 상기 뇌 아밀로이드 베타 축적 질환은 알츠하이머병 파킨슨병 치매, 루이소체 치매, 헌팅톤병 치매, 또는 전임상 알츠하이머병, 다운 신드롬, 또는 인지장애를 포함하는 것인 뇌 아밀로이드 축적 여부의 판단을 위한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 타우 단백질에서 Y394;S396;(T403/S404), Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404, T231, 및 T181로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 위치의 인산화 부위를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분, 또는 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한 조성물을 제공한다.
상기 인산화 부위 및 알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분, 또는 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분, 또는 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한 인산화 펩타이드를 제공할 수 있다. 구체적으로, 서열번호 14의 아미노산 서열로 표시되는 타우 단백질에서 각각의 위치의 인산화를 포함하는 인산화 펩타이드로서, 각각의 위치의 인산화를 포함하는 3 내지 50개의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있고, 구체적으로는 5 내지 30개의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있으며, 보다 구체적으로는 9 내지 21개의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있다.
일 실시양태로서, 정상 대조군과 구분하여 알츠하이머병 잠복기를 조기 진단하기 위한, Y394;S396;(T403/S404) 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로는 서열번호 4의 인산화 펩타이드일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 일 실시양태로서, 정상 대조군과 구분하여 알츠하이머성 경도인지장애를 조기 진단하기 위한, Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404 및/또는 T231 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 보다 바람직하게는 Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S199;S202 및/또는 S404 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 및/또는 서열번호 12의 인산화 펩타이드, 보다 바람직하게는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7 및/또는 서열번호 8의 인산화 펩타이드일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 일 실시양태로서, 알츠하이머병 잠복기 단계와 알츠하이머성 경도인지장애 단계를 구분하기 위한, Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404 및/또는 T231 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 보다 바람직하게는 Y394;S396, S202 및/또는 S404 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 및/또는 서열번호 12의 인산화 펩타이드, 보다 바람직하게는 서열번호 2, 서열번호 5 및/또는 서열번호 8의 인산화 펩타이드일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 일 실시양태로서, 알츠하이머성 경도인지장애 단계와 알츠하이머성 치매 단계를 구분하기 위한, Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404, T231 및/또는 T181 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 보다 바람직하게는 S202, S404, T231 및/또는 T181 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 12 및/또는 서열번호 13의 인산화 펩타이드, 보다 바람직하게는 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 12 및/또는 서열번호 13의 인산화 펩타이드일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 일 실시양태로서, 인지기능 정상군에서 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한, Y394;S396;(T403/S404) 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로는 서열번호 4의 인산화 펩타이드일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 일 실시양태로서, 경도인지장애 환자군에서 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한, S396;S404 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로는 서열번호 1의 인산화 펩타이드일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 일 실시양태로서, 치매 환자군에서 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한, S285;S289 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드일 수 있으며, 구체적으로는 서열번호 11의 인산화 펩타이드일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서는 전술한 바와 같이 타우 단백질의 과인산화를 측정하여 알츠하이머병의 조기 진단 및 단계 구분과 뇌내 아밀로이드 베타 축적 감별을 가능하게 하며, 이러한 타우 단백질의 과인산화는 타우병증(tauopathy)의 주된 특징이기 때문에 알츠하이머병 뿐만 아니라, 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP), 피질기저핵변성(Corticobasal degeneration, CBD), 피크병(Pick’s disease), FTDP-17(frontotemporal dementias with parkinsonism liked to chromosome 17), 만성 외상성 뇌병증(Chronic traumatic encephalopathy, CTE)을 비롯한 타우병증과 관련된 퇴행성 뇌질환에도 적용이 가능하다.
본 발명의 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드 정량 방법을 통해 알츠하이머병을 효과적으로 조기 진단하거나 단계를 구분하고 뇌의 아밀로이드 베타의 축적을 판별할 수 있다.
도 1은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 전체적인 모식도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 구체적인 단계를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 인산화 펩타이드의 정량을 수치로 기재한 도이다.
도 4는 본 발명의 인산화 펩타이드의 정량을 히스토그램으로 도식화한 도이다.
도 5는 본 발명의 인산화 펩타이드의 정량을 히트맵(heatmap)으로 도식화한 도이다.
도 6은 본 발명의 인산화 펩타이드의 정량 결과를 정상 대조군 대비 fold change로 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 알츠하이머병 단계에 따른 특이적 증가를 보이거나 동일 단계에서 뇌의 아밀로이드 축적에 따른 특이적 변화를 보이는 인산화 위치들을 도식화한 도이다.
도 8은 본 발명의 알츠하이머병 잠복기 단계를 판단할 수 있는 인산화 펩타이드를 정량한 결과이다.
도 9는 본 발명의 알츠하이머성 경도인지장애를 판단할 수 있는 인산화 펩타이드를 정량한 결과이다.
도 10은 MCI 동일 단계에서 아밀로이드 침착 여부를 구분할 수 있는 인산화 펩타이드를 정량한 결과이다.
도 11은 AD 동일 단계에서 아밀로이드 침착 여부를 구분할 수 있는 인산화 펩타이드를 정량한 결과이다.
도 12는 본 발명에서 알츠하이머병 단계 구분을 통하여 임상시험을 위한 알츠하이머병 단계에 해당하는 환자군 또는 정상군을 선별하기 위한 구체적인 단계를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 구체적인 단계를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 인산화 펩타이드의 정량을 수치로 기재한 도이다.
도 4는 본 발명의 인산화 펩타이드의 정량을 히스토그램으로 도식화한 도이다.
도 5는 본 발명의 인산화 펩타이드의 정량을 히트맵(heatmap)으로 도식화한 도이다.
도 6은 본 발명의 인산화 펩타이드의 정량 결과를 정상 대조군 대비 fold change로 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 알츠하이머병 단계에 따른 특이적 증가를 보이거나 동일 단계에서 뇌의 아밀로이드 축적에 따른 특이적 변화를 보이는 인산화 위치들을 도식화한 도이다.
도 8은 본 발명의 알츠하이머병 잠복기 단계를 판단할 수 있는 인산화 펩타이드를 정량한 결과이다.
도 9는 본 발명의 알츠하이머성 경도인지장애를 판단할 수 있는 인산화 펩타이드를 정량한 결과이다.
도 10은 MCI 동일 단계에서 아밀로이드 침착 여부를 구분할 수 있는 인산화 펩타이드를 정량한 결과이다.
도 11은 AD 동일 단계에서 아밀로이드 침착 여부를 구분할 수 있는 인산화 펩타이드를 정량한 결과이다.
도 12는 본 발명에서 알츠하이머병 단계 구분을 통하여 임상시험을 위한 알츠하이머병 단계에 해당하는 환자군 또는 정상군을 선별하기 위한 구체적인 단계를 나타낸다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 출원의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
혈액을 통해 알츠하이머병을 진단하는 것은 비침습성, 비용, 시설 등 여러 측면에 있어서 장점이 있지만 혈액은 뇌를 포함한 다양한 조직들과 물질교환이 이루어지기 때문에 혈액 내 지표를 통한 진단에 있어 지표로서의 특이성이 떨어지는 경우가 많다. 아울러, Immunoassay 방법을 이용하는 기존의 사례에서는, 항체의 가용도, 특이도, 민감도 등에 의해 제한이 존재하였다.
그에 따라, 혈액시료를 분석하는데 방해가 되는 혈액시료의 특성에서 기인한 문제점들을 해결하기 위한 다양한 전처리 방법, 예컨대, 소수의 고농도 단백질들을 제거하는 immunodepletion 방법, 단백질 농도의 dynamic range를 줄이는 방법으로서 다양한 펩타이드 리간드 조합의 bead library를 이용하여 고농도의 단백질 농도를 희석시키고 저농도의 인산화 단백질을 농축시키는 방법, complexity를 낮추기 위해 fractionation하는 방법 등이 시도되었으나, 각각의 한계점이 존재하였다.
이러한 혈액시료의 특성을 극복하기 위한 많은 연구들이 있었음에도 불구하고 혈액 인산화 단백질의 분석은 조직이나 세포시료에 비해 현저히 낮은 인산화 펩타이드 농축효율과 선택성으로 고통받고 있다.
이에, 본 발명에서는 높은 complexity와 넓은 dynamic range를 가진 depletion이 시행되지 않은 혈액 시료를 대상으로 인산화 펩타이드 농축법을 최적화하고 가장 높은 인산화 펩타이드 농축효율을 가진 방법을 개발하고자 하였다. 그에 따라, 동일한 양의 혈장시료를 사용했음에도 불구하고 인산화 펩타이드 농축법의 종류나 버퍼조성에 따라서 동정된 인산화 펩타이드, 인산화단백질, 인산화 위치, 인산화 펩타이드에 해당하는 spectra의 수가 크게 달라지는 것을 알 수 있었으며, 본 발명의 방법은 높은 인산화 펩타이드 농축효율을 가진 농축법을 이용할 수 있으나 이에 한정되지 아니한다.
실시예 1: 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드의 정량
알츠하이머병 조기 진단을 위하여 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하여 이를 토대로 알츠하이머병 잠복기 단계(preclinical AD 단계) 또는 알츠하이머성 경도인지장애(MCI-AD)를 판단하고자 하였다.
전체적인 실험의 모식도는 도 1에 나타내었고 구체적인 실험 방법은 도 2에 도시된 바와 같다. 구체적으로, 실험에 이용한 그룹별 혈장은 각 그룹에 해당하는 환자 10명으로부터 동일한 양을 얻어 합쳐진 혈액샘플로부터 얻었다.
여기에서 각 그룹은 다음을 의미한다.
Normal-: 인지기능도 정상이고 아밀로이드(amyloid) 침착이 일어나지 않은 그룹
Normal+ (preclinical AD): 인지기능은 정상이지만 아밀로이드 침착이 발견된 그룹
MCI-: 경도인지장애를 가지고 있지만 아밀로이드 침착이 일어나지 않은 그룹
MCI+ (MCI-AD): 경도인지장애를 가지고 있고 아밀로이드 침착이 발견된 그룹
AD-: 치매로 진단될 정도의 인지기능 저하가 일어났지만 아밀로이드 침착이 일어나지 않은 그룹
AD+ (Dementia-AD): 치매로 진단될 정도의 인지기능 저하가 일어났고 amyloid 침착이 발견되어 알츠하이머성 치매로 진단된 그룹
혈장 샘플을 용해 버퍼 (50mM Tris HCl pH 8.0, 8M urea, 25x Complete (protease inhibitor), 10X phosphatase inhibitor)로 용해(lysis)시켰다. 상기 용해된 샘플을 37℃에서 DTT(최종 농도 20mM)를 첨가하여 실온에서 30분 내지 1시간 동안 디설파이드 환원반응 시키고, 이오도아세트아미드(최종 농도 50mM)를 첨가하여 실온에서 암조건으로 30분간 설프히드릴기 알킬화 반응을 수행하였다. 처리된 샘플을 50mM NH4HCO3 를 이용하여 우레아의 최종 농도가 2M 이하가 되도록 희석하였고, 트립신과 샘플의 비율을 1:50으로 트립신 처리하여 37℃에서 18시간 반응시켰다. 그 후 C-18 Reverse Phase로 탈염화 하여 펩타이드 혼합물을 수득하였다. 리간드로 철 이온(Fe3+)이 흡착된 Fe-IMAC column을 사용하여 고정화 금속 이온 친화성 크로마토그래피 (Immobilized Metal ion Affinity Chromatography, IMAC)를 수행하였다. 수득된 펩타이드 혼합물을 로딩 버퍼 용액에 용해시킨 후 동일한 로딩 버퍼 용액으로 평형화 시켜놓은 Fe-IMAC column에 주입하였다. 샘플이 로딩된 Fe-IMAC column을 로딩 버퍼 용액으로 세척된 후 용출 버퍼 용액에 의해 인산화 펩타이드가 농축된 용출액을 수득하였다. 수득한 용출액을 액체크로마토그래피-병행 반응 모니터링(liquid chromatography-parallel reaction monitoring: LC-PRM)을 이용한 질량분석법을 통해 정량하였다.
여기에서 정량된 인산화 펩타이드의 목록은 하기 표 1에 기재된 바와 같다. 구체적으로, 타우 단백질 전체 아미노산 서열(서열번호 14)로부터 넘버링된 인산화 위치를 기재하였으며, 각 펩타이드의 인산화 위치를 밑줄 및 볼드로 표시하였다.
| 일련번호 | 아미노산 서열 | 인산화 위치 | 서열목록 |
| #1 | TDHGAEIVYK S PVVSGDT S PR | S396;S404 | 서열번호 1 |
| #2 | TDHGAEIV Y K S PVVSGDTSPR | Y394;S396 | 서열번호 2 |
| #3 | TDHGAEIVYK S PVV S GDT S PR | S396;S400;S404 | 서열번호 3 |
| #4 | TDHGAEIV Y K S PVVSGD TS PR | Y394;S396;(T403/S404) | 서열번호 4 |
| #5 | SGYSSPG S PGTPGSR | S202 | 서열번호 5 |
| #6 | SGY S SPG S PGTPGSR | S198;S202 | 서열번호 6 |
| #7 | SGYS S PG S PGTPGSR | S199;S202 | 서열번호 7 |
| #8 | SPVVSGDT S PR | S404 | 서열번호 8 |
| #9 | SPVV S GDT S PR | S400;S404 | 서열번호 9 |
| #10 | KLDLSNVQ S K | S289;N286(deami) | 서열번호 10 |
| #11 | KLDL S NVQ S K | S285;S289 | 서열번호 11 |
| #12 | VAVVR T PPK | T231 | 서열번호 12 |
| #13 | TPPAPK T PPSSGEPPK | T181 | 서열번호 13 |
실시예 2: 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드의 정량결과 확인
상기 실시예 1의 방법을 통하여 각 그룹 별로 인산화 펩타이드를 정량한 결과를 나타내었다.
구체적으로, 도 3에서 인산화 펩타이드의 정량을 수치로 기재하였으며, 이를 히스토그램(도 4)과 히트맵(heatmap)(도 5)을 이용하여 도식화하였다. 히트맵에서는 정상 대조군 대비 fold change로 도식화하였으며, 그 수치를 도 6에 나타내었다.
도 3 내지 도 6에서 보는 바와 같이, 타우 단백질로부터 유래된 인산화 펩타이드들이 알츠하이머병 특이적으로 증가된 것이 확인되었으며, 그 중 일부 인산화 펩타이드들은 알츠하이머성 치매 초기, 즉 이전 단계인 preclinical AD 와 MCI-AD에서 이미 2배 이상으로 증가한 것이 확인되었다.
실시예 3: 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드의 정량결과 분석
상기 실시예 2의 결과를 통하여, 일부 인산화 펩타이드들이 알츠하이머성 치매 초기에 이미 증가한 것을 확인하였는바, 도 7에 나타난 바와 같이 각 단계에 따른 특이적 증가와 각 단계에서 뇌의 아밀로이드 축적에 특이적인 변화를 보다 상세하게 확인하였다.
3-1: preclinical AD 단계에서 조기 진단이 가능한 인산화 펩타이드
도 8은 #4 인산화 펩타이드를 정량한 결과를 나타낸다. Normal- 그룹에 비하여 Normal+ 그룹, 즉 인지기능은 정상이지만 아밀로이드 침착이 발견되어 preclinical AD로 진단할 수 있는 그룹의 인산화 펩타이드 측정값이 2배 이상 증가한 것을 확인하였다.
이를 통해, #4 인산화 펩타이드의 정량을 통해 아직 증상이 나타나지 않더라도 preclinical AD 단계에 있는 피검체를 진단할 수 있음을 확인할 수 있었다.
3-2: MCI-AD 단계에서 조기 진단이 가능한 인산화 펩타이드
도 9는 #2, #3, #5, #6, #7, #8, #9, #12 인산화 펩타이드를 정량한 결과를 나타낸다. Normal+ 그룹에서는 별다른 증가를 확인할 수 없으나, MCI+ 그룹, 즉 경도인지장애를 가지고 있고 아밀로이드 침착이 발견된 그룹의 인산화 펩타이드 측정값이 2배 이상 증가한 것을 확인하였다.
이를 통해, #2, #3, #5, #6, #7, #8, #9, #12 인산화 펩타이드의 정량을 통해 경도인지장애가 있을 뿐 아니라 추후 치매로 발전될 수 있는 가능성이 있는 피검체를 진단할 수 있음을 확인할 수 있었다.
3-3: MCI 동일 단계에서 아밀로이드 침착 여부를 구분할 수 있는 인산화 펩타이드
도 10은 #1 인산화 펩타이드를 정량한 결과를 나타낸다. MCI+ 그룹에 비하여 MCI- 그룹에서 오히려 측정값이 증가한 것을 확인하였다.
이러한 결과는, 경도인지장애를 가지는 동일한 단계에 있는 피검체라 하더라도, 아밀로이드 침착이 일어나지 않는 것으로 보아 비알츠하이머성 경도인지장애인지를 구분하는 데에도 활용될 수 있음을 나타낸다.
3-4: AD 동일 단계에서 아밀로이드 침착 여부를 구분할 수 있는 인산화 펩타이드
도 11은 #11 인산화 펩타이드를 정량한 결과를 나타낸다. AD+ 그룹에 비하여 AD- 그룹에서 오히려 측정값이 증가한 것을 확인하였다.
이러한 결과는, 치매를 가지는 동일한 단계에 있는 피검체라 하더라도, 아밀로이드 침착이 일어나지 않는 것으로 보아 비알츠하이머성 치매인지를 구분하는 데에도 활용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 4: 혈액내 타우를 포함한 치매 관련 단백질 유래 인산화 펩타이드의 정량을 통해 비임상/임상시험을 위한 알츠하이머병 단계별 환자군 또는 정상군을 선별하는 방법
전술한 결과들에 따르면, 혈액내 타우를 포함한 치매 관련 단백질 유래 인산화 펩타이드의 정량을 통해 알츠하이머병군 또는 정상군 선별에 활용하여 임상시험 성공 확률을 높이는 방법을 제공할 수 있다. 약 효능 입증을 위한 임상시험은 미리 예측한 기대 효과를 임상시험 참여자들에 대해 달성하는지 통계적 유의성을 보임으로서 결과가 판정되는데, 도 7에서 나타나는 바와 같이, 본 발명에서 이용된 타우를 포함한 치매 관련 단백질 유래 인산화 펩타이드의 정량을 통해 알츠하이머병 단계들을 구분하는 경우 정확히 신약이 목표로 하는 알츠하이머병 환자만을 시험 대상자로 포함시킴으로써, 최대한 임상시험 성공 확률을 높일 수 있다. 알츠하이머병의 경우, 약 효능에 의한 증상의 호전 여부 측정은 이미지/뇌척수액을 이용한 바이오마커 또는 문진에 의해 측정되는데 이미지/뇌척수액을 이용한 바이오마커는 비용, 시설, 시료 채취에서의 접근성과 부작용 등의 문제점이 있었고 문진에 의한 방법 또는 문진의 경우 척도가 세밀하지 않고 객관적이고 표준화된 정량이 어렵다는 문제점이 있다.
본 발명에서는 이 문제점을 해결하기 위해, 정확히 치료제가 목표로 하는 알츠하이머병 환자만을 효능평가를 위한 임상시험 대상자로 선별하여 최대한 임상시험 성공 확률을 높이고자 한다. 중추신경계 약물의 경우 위약에 대한 반응비율이 높아 대상 군의 이질성을 낮추고 약물 반응성을 예측할 수 있는 바이오마커를 설정하는 것이 성공률을 높이는데 있어 중요한 전략이 된다. 특히 알츠하이머병의 경우, 확진 자체가 어렵기 때문에 치료제가 목표로 하는 정확한 대상자 선별 및 약물 반응군 선별이 더욱 중요하다. 따라서 본 발명은 도 12에 나와 있는 방법을 통해 타우를 포함한 치매 관련 단백질 유래 인산화 펩타이드의 정량을 대상자 또는 대상모델의 선별에 활용하여 임상시험의 확률을 높이는데 활용하고자 한다.
도 12를 참조하면, 가장 먼저, 알츠하이머병 치료제 효능 입증을 위한 임상시험 실험 후보군을 모집하는 단계(S1)가 진행된다. 이후, 복수의 실험 후보군을 대상으로, 실험 후보군의 혈액 시료를 준비하는 단계(S2), 혈액내 단백질을, 단백질 분해효소를 이용하여 펩타이드화하는 단계(S3), 상기 수득된 펩타이드에 인산화 펩타이드 농축법을 적용하여 타우를 포함한 치매 관련 단백질 유래 인산화 펩타이드를 농축하는 단계 (S4), 액체크로마토그래피-질량분석기(LC-MS)를 이용한 질량분석법을 이용하여 상기 농축된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 단계 (S5) 및 정량 결과를 토대로 알츠하이머 병이 존재하는지 진단하는 단계(S6)가 진행된다. 이후 S6 단계를 통해 진단 결과가 도출되면, 진단 결과를 기초로, 복수의 실험 후보군을 치료제가 목표로 하는 알츠하이머병 단계에 해당하는 환자군과 정상 환자군으로 구분하는 단계(S7)가 진행될 수 있다. 이 때 실제 목표로 하는 알츠하이머병 단계에 해당하는 환자군만을 기초로, 임상 시험을 진행하는 단계(S8) 및 임상 시험 결과를 토대로 치료제 효과를 입증하는 단계(S9)를 통해, 정확히 새로운 치료제가 목표로 하는 알츠하이머병 단계에 해당하는 군만을 임상 시험 대상으로 포함시킴으로써 최대한 임상 시험 성공 확률을 높일 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
<110> Gwangju Institute of Science and Technology
Industry-Academic Cooperation Foundation, Chosun University
Seoul National University R&DB Foundation
<120> Method for Early Diagnosis and Staging of Alzheimer's Disease and
Screening Cerebral Amyloid Deposition Using Phosphorylated
Peptide Derived from Tau Protein
<130> KPA190116-KR
<160> 14
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 1
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ser Pro Arg
20
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 2
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ser Pro Arg
20
<210> 3
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 3
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ser Pro Arg
20
<210> 4
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(19)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 4
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ser Pro Arg
20
<210> 5
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 5
Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg
1 5 10 15
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 6
Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg
1 5 10 15
<210> 7
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 7
Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg
1 5 10 15
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 8
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg
1 5 10
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 9
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg
1 5 10
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)
<223> deamination
<400> 10
Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys
1 5 10
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> PHOSPHORYLATION
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 11
Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys
1 5 10
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 12
Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys
1 5
<210> 13
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phophorylated peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> PHOSPHORYLATION
<400> 13
Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys
1 5 10 15
<210> 14
<211> 441
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser
305 310 315 320
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln
325 330 335
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
340 345 350
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
355 360 365
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
370 375 380
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
385 390 395 400
Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser
405 410 415
Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val
420 425 430
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
435 440
Claims (25)
- (a) 분리된 생물학적 시료로부터 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 단계를 포함하는,
알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분을 위한 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알츠하이머병 조기 진단은 알츠하이머병 잠복기 및 알츠하이머성 경도인지장애의 조기 진단을 포함하고; 알츠하이머병 단계 구분은 알츠하이머병 잠복기 단계, 알츠하이머성 경도인지장애 단계, 및 알츠하이머성 치매 단계 간의 구분을 포함하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 타우 단백질의 인산화는 Y394;S396;(T403/S404), Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404, T231, 및 T181로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 위치의 인산화인 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드는 서열번호 14의 아미노산 서열로 표시되는 타우 단백질에서 Y394;S396;(T403/S404), Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404, T231, 및 T181로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 위치의 인산화를 포함하는 5 내지 30개의 아미노산 서열로 구성되는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, (c) 상기 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 대조군과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알츠하이머병 조기 진단은 정상 대조군과 구분하여 알츠하이머병 잠복기를 조기 진단하는 것으로서, Y394;S396;(T403/S404) 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 상기 정량값이 인지기능이 정상이고 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 정상 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머병 잠복기인 것으로 판단하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알츠하이머병 조기 진단은 정상 대조군과 구분하여 알츠하이머성 경도인지장애를 조기 진단하는 것으로서, Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404 및 T231로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 인지기능이 정상이고 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 정상 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머성 경도인지장애인 것으로 판단하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알츠하이머병 단계 구분은 알츠하이머병 잠복기 단계와 알츠하이머성 경도인지장애 단계를 구분하는 것으로서, Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404 및 T231로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 알츠하이머병 잠복기 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머성 경도인지장애 단계인 것으로 판단하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알츠하이머병 단계 구분은 알츠하이머성 경도인지장애 단계와 알츠하이머성 치매 단계를 구분하는 것으로서, Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404, T231 및 T181로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 알츠하이머성 경도인지장애 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 알츠하이머성 치매 단계인 것으로 판단하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드는 분리된 생물학적 시료 내 단백질을, 단백질 분해효소를 이용하여 펩타이드화하여 수득되는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제10항에 있어서, 단백질 분해효소는 Lys-c, Arg-C, Asp-N, Gluc-C, Lys-N, 서몰리신(thermolysin), 엘라스타제(elastase), Tryp-N, 트립신(trypsin) 및 키모트립신(chymotrypsin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질 분해효소인 것인, 정보의 제공 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 수득된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 인산화 펩타이드 농축법에 의해 농축하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 전혈, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 타액, 뇨, 객담, 림프액 및 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드의 정량은 액체크로마토그래피-질량분석기(LC-MS)를 이용한 질량분석법에 의해 수행되는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 질량분석법은 LC-SRM(liquid chromatography-selected reaction monitoring), PRM(Parallel Reaction Monitoring), SIM(Selected Ion monitoring) 또는 MRM(Multiple Reaction Monitoring)인 것인, 정보의 제공 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 정량된 인산화 펩타이드의 양에 대하여 T 검정 p-값 분석, ROC (Receiver-Operating curve) 및 AUC (Area under the ROC curve) 분석 중 한 가지 이상을 선택하여 수행함을 특징으로 하는 정량적 프로파일링을 수행하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 정보의 제공 방법.
- (a) 분리된 생물학적 시료로부터 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 단계를 포함하는,
뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한 정보의 제공 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은 인지기능 정상군, 경도인지장애 환자군 또는 치매 환자군에서 뇌의 아밀로이드 베타 축적 여부를 판별하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 타우 단백질의 인산화는 Y394;S396;(T403/S404), S396;S404, 및 S285;S289로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 위치의 인산화인 것인, 정보의 제공 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드는 서열번호 14의 아미노산 서열로 표시되는 타우 단백질에서 Y394;S396;(T403/S404), S396;S404, 및 S285;S289로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 위치의 인산화를 포함하는 5 내지 30개의 아미노산 서열로 구성되는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제17항에 있어서, (c) 상기 정량된 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 대조군과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 정보의 제공 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은 인지기능 정상군에서 판별하는 것으로서, Y394;S396;(T403/S404) 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 뇌의 아밀로이드 베타 축적되지 않은 인지기능 정상 대조군과 비교하여 높은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 높은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은 경도인지장애 환자군에서 판별하는 것으로서, S396;S404 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 뇌의 아밀로이드 베타 축적되지 않은 경도인지장애 환자 대조군과 비교하여 낮은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 낮은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별은 치매 환자군에서 판별하는 것으로서, S285;S289 위치의 인산화를 포함하는 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 정량하는 것이며, 정량값이 뇌의 아밀로이드 베타 축적되지 않은 치매 환자 대조군과 비교하여 낮은 경우 또는 대조군의 정량값으로 정해진 기준치보다 낮은 경우 뇌의 아밀로이드 베타 축적된 것으로 판단하는 것인, 정보의 제공 방법.
- 타우 단백질에서 Y394;S396;(T403/S404), Y394;S396, S396;S400;S404, S202, S198;S202, S199;S202, S404, S400;S404, T231, 및 T181로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 위치의 인산화 부위를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 알츠하이머병 조기 진단 또는 단계 구분, 또는 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별을 위한 조성물.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220080863A KR20240002809A (ko) | 2022-06-30 | 2022-06-30 | 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법 |
| PCT/KR2023/009231 WO2024005591A1 (ko) | 2022-06-30 | 2023-06-30 | 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220080863A KR20240002809A (ko) | 2022-06-30 | 2022-06-30 | 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240002809A true KR20240002809A (ko) | 2024-01-08 |
Family
ID=89381124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220080863A KR20240002809A (ko) | 2022-06-30 | 2022-06-30 | 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240002809A (ko) |
| WO (1) | WO2024005591A1 (ko) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201509134D0 (en) * | 2015-05-28 | 2015-07-15 | Electrophoretics Ltd | Biomolecules involved in Alzheimer's disease |
| SG11202010094TA (en) * | 2018-05-03 | 2020-11-27 | Univ Washington | Methods of diagnosing and treating based on site-specific tau phosphorylation |
-
2022
- 2022-06-30 KR KR1020220080863A patent/KR20240002809A/ko not_active Application Discontinuation
-
2023
- 2023-06-30 WO PCT/KR2023/009231 patent/WO2024005591A1/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024005591A1 (ko) | 2024-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4659025B2 (ja) | 神経系傷害および他の神経障害についての生物マーカーとしての神経タンパク質 | |
| EP3260866B1 (en) | Novel biomarkers for cognitive impairment and methods for detecting cognitive impairment using such biomarkers | |
| US20140303041A1 (en) | In vitro diagnostic devices for nervous system injury and other neural disorders | |
| KR101850827B1 (ko) | 인지기능장애질환의 바이오 마커 및 당해 바이오 마커를 사용하는 인지기능장애질환의 검출방법 | |
| DK2389587T3 (en) | Diagnostic and prognostic methods related Alzheimer's Disease | |
| EP3088899B1 (en) | Biomarkers for psychiatric diseases including cognitive impairment and methods for detecting psychiatric diseases including cognitive impairment using the biomarkers | |
| US20220299527A1 (en) | Methods to detect mtbr tau isoforms and use thereof | |
| JP2024054181A (ja) | アルツハイマー病の判定薬および判定方法 | |
| WO2020037311A1 (en) | Protein and peptide biomarkers for traumatic injury to the central nervous system | |
| KR20220062024A (ko) | 부위-특이적 tau 포스포릴화를 기반으로 한 진단 및 치료를 위한 혈액-기반 검정 | |
| WO2006108051A2 (en) | Compositions and methods relating to alzheimer's disease | |
| KR20210127145A (ko) | 다중 분석 및 이의 사용 방법 | |
| KR20240002809A (ko) | 타우 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법 | |
| WO2021157634A1 (ja) | タウオパチーおよび認知症関連疾患の判定薬および判定方法 | |
| KR20240002810A (ko) | 알츠하이머성 치매 관련 단백질 유래 인산화 펩타이드를 이용한 알츠하이머병 조기 진단, 단계 구분 및 뇌의 아밀로이드 베타 축적 판별 방법 | |
| WO2005116659A2 (en) | Compositions and methods relating to alzheimer’s disease | |
| JP2024507328A (ja) | アルツハイマー病のステージおよび進行に伴うｃｓｆタウ種を検出する方法、およびその使用 | |
| WO2023220276A1 (en) | METHODS TO DETECT Aβ PROTEOFORMS AND USE THEREOF |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |