CN115066187A - 多菌株益生菌组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
提供了益生菌组合物。益生菌组合物包含不同的益生菌菌株。益生菌组合物一般包含：乳双歧杆菌；嗜酸乳杆菌；植物乳杆菌；鼠李糖乳杆菌；和副干酪乳杆菌。包含此类益生菌菌株的组合物对肠道微生物组多样性具有有益作用，改善了厚壁菌门/拟杆菌门比率，并且促进了在组合物本身中并未包含的有益微生物群的生长。本文还提供的是益生菌组合物的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年12月17日提交的美国临时专利申请号62/949,227的优先权和所有优点，所述美国临时专利申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及多菌株益生菌组合物，其在治疗和/或预防生态失调以及与之相关的疾病中具有至少一种协同效应。
背景技术
在许多大型研究中，肠道微生物组已与人健康和/或疾病相关，所述研究包括人类微生物组计划(Human Microbiome Project Consortium 2012)和美国肠道计划(McDonald等人2018)。微生物组的两个主要测量包括多样性和生态失调。较少的多样性已与代谢和炎症的慢性疾病相关。基于具有较少的微生物或具有与健康个体的肠道相关的更多潜在致病菌或在健康状态下相对较高的多样性的丧失，生态失调已变成用于将不健康个体的肠道细菌表征为受损的衍生状况的称谓。另外，伴随着工业化生活方式的消毒增加在饮食模式中的重大转变已导致对细菌的更少暴露，与此同时，自身免疫状况和过敏状况以及压力、焦虑和适应不良行为一直在上升(Rook、Lowry和Raison 2013)。
由于肠道微生物组处于此类调查下，并且趋向于成为健康或疾病的代表，因此它已变成用于不仅改善肠的健康，而且还改善密切连接的大量附近免疫系统细胞的健康以及与中枢神经系统的连接(即所谓的肠脑轴)的中间靶。某些类型的细菌群体，特别是来自在肠道中占主导地位的厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的物种(HumanMicrobiome Project Consortium 2012)，在丰度方面不同的观察已与健康或疾病相关。这两个门的比率，厚壁菌门/拟杆菌门比率，被视为生态失调的指标(Rowin等人，2017)。改变厚壁菌门和拟杆菌门的干预具有改善厚壁菌门/拟杆菌门比率的潜力。类似地，多样性在更健康的群体中相对更高的观察已生成下述假设：增加肠道微生物多样性的干预可能改善健康并减少疾病的风险。这些干预有时让人想起更多暴露于细菌、土壤以及不同的饮食组分和生活方式行为的祖先时代。饮食(Z. Xu和Knight 2015)、禁食(Remely等人2015)和抗生素(Dethlefsen等人2008)以及其它因素影响微生物组的多样性。
因此，需要操纵肠道微生物组以改善生态失调或多样性，或者更确切地说，将细菌的肠道微生物组组成从生态失调或低多样性移动到更类似于健康个体的肠道环境的概况的工具，以改善健康。
尽管已存在益生菌能够定殖并提供益生菌来源以增加微生物组的多样性的假定和误解，但缺乏足够的证据来支持该想法。事实上，国际上公认的益生菌定义指定益生菌是活的微生物，其以足够的量提供了临床有效的结果(Hill等人，2014)。通常，益生菌的终点也一直是其与此定义一致的临床益处(例如腹泻或普通感冒症状的严重程度和持续时间的减少)。虽然全球公认的益生菌定义基于临床证据，但益生菌将改变微生物组和/或潜在地改变多样性的流行观点仍存在，这似乎是一些从业者轮换使用益生菌补充剂、以及使用不同类型的细菌或多重和高含量细菌背后的基础。尽管有这种信念，但基于由专利(US 8,586,026 B2)中提及的分析来自肠的细菌DNA的旧方法计算的多样性，已存在证实影响动脉硬化男性群体中的微生物组多样性的一种益生菌菌株。该专利涵盖用于增加胃肠道的多样性的该菌株和植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的少数菌株，其中在计算香农和威纳多样性指数(Shannon and Weaver diversity index )以及辛普森多样性指数(Simpsondiversity index)之前，使用用于表征DNA的T-RFLP方法来测量低细菌多样性。仅使DNA片段化，而不是实际上鉴定细菌的T-RFLP方法是使用频率不高的较旧的技术，因为下一代测序已增加了完全测序的速度和自动化，并且因此提供了与更旧和更粗略的方法不同的结果的更准确方法可用于评估影响肠道微生物组的工具。
另一方面，较大的工具(lever)，例如饮食成分包括纤维和益生元，也已假定为对肠道微生物组具有更大的影响，尤其是具有来自美国肠道计划的下述发现的支持：高得多的蔬菜摄入与来自那些个体的样品中的更大多样性相关。干预性研究提供了少数直接实例。一种益生元实际上显示了，在用于细菌鉴定的16S rRNA DNA测序后计算并使用的某些多样性指数在补充之后降低(Alfa等人，2018)。可预测地改变微生物组的多样性且从而改善个体的健康的能力仍然难以捉摸。
虽然可能预计高剂量的多重益生菌菌株组合可能增加有益细菌群体、改善微生物多样性并减少生态失调，但科学证据仍然缺乏或不存在。另外，益生菌临床研究已经常不伴随肠道微生物组或其多样性的任何测量而进行，并且仅显示了对微生物群的适度变化或根本没有变化。
因此，已变得显而易见的是，益生菌菌株和更高剂量的益生菌的组合在实现减少腹痛或其它临床症状缓解目标的所需效应方面可能不一定比单一菌株“更好”或更有效。临床有效量是通过实验得出的，并且它们可能基于某些量的多重细菌菌株的协同组合而发生。有限的已发表研究将菌株彼此比较，并且这些研究经常具有不同的研究设计，使得结果的直接比较几乎不可能。作为菌株重要性的实例，植物乳杆菌299v (Ducrotté、Sawant和Jayanthi 2012)是有益的，而同一物种中的另一种菌株(MF1298)显然对于肠易激综合征(IBS)是有害的(Ligaarden等人2010)。缺乏关于与症状改善相关的微生物组多样性转变的研究。
因此，显示出微生物组转变或增强多样性的多菌株、高含量的益生菌产品将是新颖且受欢迎的，因为许多上市的组合产品在其背后没有此类证据。从满足益生菌定义的临床有效性要求的角度来看，从具有临床功效的益生菌组合开始，提供了有效产品的基础。在组合背后的概念是这些益生菌菌株已经显示了功效，并且在组合中仍是临床上有效的。多重益生菌菌株的有效产品将保证关于每种菌株和/或作为组合的以临床上证实的有效量的CFU。
增加多样性或改善生态失调的另一个原因是解决与健康相对于患病状态相关的特定类型的细菌群体。许多细菌物种无法作为益生菌获得，并且肠道微生物群中的许多这些物种的不存在是疾病的指示。例如，普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)和嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)在患病个体中不存在或处于低水平，并且因此暗示与健康相关。具体而言，低水平的普氏栖粪杆菌与许多疾病相关，所述疾病例如炎性肠病(IBD) (Cao、Shen和Ran 2014)、肠易激综合征(IBS) (Lyra等人2009)、乳糜泻(DePalma、Collins和Bercik 2014)及其它，而低水平的嗜粘蛋白阿克曼菌与炎性肠病(Lopez-Siles等人2012)、肥胖(Dao等人2016)、代谢综合征(Dao等人2016)及其它相关。虽然可能希望施用普氏栖粪杆菌和嗜粘蛋白阿克曼菌作为益生菌补充剂，但由于其对氧的敏感性以及对培养、制造或贮存其的相关挑战，它们无法作为益生菌获得。
在生态失调及其相关病的治疗中，需要开发一种组合物，其可以转变肠微生物群(远离指示疾病的那些微生物和已知表征疾病的微生物的不健康失衡两者)，增强多样性，改善厚壁菌门/拟杆菌门比率(生态失调的指标)，并且增加与健康相关的关键物种，以便改善胃肠道、免疫和应激应答症状，以减少且预防疾病。
现有技术文件
专利文件
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发明内容
本文提供的是益生菌组合物。益生菌组合物一般包含：乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)；嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)；植物乳杆菌；鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)；和副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)。本文还提供的是与益生菌组合物相关的方法和用途。例如，益生菌组合物可以用于治疗和/或预防生态失调和/或与之相关的疾病。
本发明人发现了在本公开内容的组合物中的益生菌菌株的特定组合，其对肠道微生物组具有令人惊讶的有益作用。不受任何特定理论的束缚或限制，认为这种组合增强了多样性，改善了厚壁菌门/拟杆菌门比率(生态失调的指标)，并且出乎意料地促进了在本公开内容的组合物本身中并未包含的微生物群的生长，并且证实了来自临床角度的胃肠道健康改善以及如本文所述的其它有益效应。
本公开内容的一个目的是提供通过应激恢复力来改善胃肠道和免疫和代谢健康的手段，例如解决与炎症和代谢失调相关的低细菌多样性或生态失调状况。本公开内容的另外一个目的包括改善肠道微生物组的多样性指数，包括增加与健康相关的特定细菌群体。本公开内容的一个进一步目的是产生有益的代谢物并与肠道中的免疫细胞相互作用。本公开内容的一个再进一步目的是提供用于下述任一种的治疗：不规律，大便频率差，将稀便变为更成形的大便，肠易激综合征，便秘，腹泻，肠胃气胀，腹胀，调节与疾病例如炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)相关的肠道炎症，以及贮袋炎、乳糜泻及其它肠道病症的表现，吸收不良和消化病症，腹痛，痉挛，腹部动力问题，免疫功能受损(包括上呼吸道感染/普通感冒的易感性或发生增加)，用于免疫或任何免疫疗法的辅助支持，过敏原攻击，环境毒素，特别易受压力诱导的头痛和腹痛影响的个体，和/或自与胃肠(GI)不适共病的焦虑或抑郁的缓解。
具体实施方式
定义
本文使用的几个术语在此处为了读者，并且为了理解与本公开内容有关的权利要求进行定义：
“细菌多样性”是不同细菌(无论是鉴定的菌株、种、属还是科)的相对丰度或绝对丰度(其称为“丰富度”)和/或该丰度的分布(“均匀度”)的测量，其可以通过本领域已知的方法进行测量，例如香农多样性指数、Chao1、辛普森指数、逆辛普森指数、或本领域已知的考虑到微生物群样品中的不同细菌类型和/或量的其它测量。当它涉及本公开内容时，此类样品将取自肠道，例如粪便样品。在其它相关情况下，此类样品可以经由口腔样品或从口腔到肛门的内窥镜检查样品获取。
如本文提及的，“肠内肠道细菌的鉴定方法”可以包括通过PCR或16S rRNA或鸟枪法测序或流式细胞术或本领域已知的其它方法，对细菌进行测序。用于鉴定肠道中的细菌的标准和方法的协调正在进行中，并且多重方法是目前可用的。因此，预计方法之间的结果中的一些变化。例如，先前使用的某些组织学方法可能是过时的，但仍可以使用。
“低细菌多样性”是用于定义按照文献以及最先进的技术和科学证据测量的肠道中存在的多样化微生物的低相关指数的术语。例如，艰难梭菌(C. difficile)存在于许多个体中，但当这种微生物压倒GI道中的多样化微生物群的剩余部分时，这种变化(称为感染)可以是危及生命的。
如本文使用的，“有益代谢物”指由肠道(从口腔到肛门)中的细菌产生的任何化合物，例如短链脂肪酸(包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐)或次级胆汁酸或其它化合物。
“生态失调有关状况”指与微生物群失衡相关的状况，其特征可以在于有益细菌的丧失、潜在致病菌的过度生长或总体微生物多样性的丧失(Carding等人2015)。例如，炎性肠病如克罗恩氏病(Lopez-Siles等人2012；Sokol等人2008)和溃疡性结肠炎(Khan等人2019)、帕金森氏病、免疫介导的疾病如牛皮癣(Scher等人2015)、以及甚至代谢疾病和认知功能障碍(Carding等人2015)都与生态失调有关。
“炎症和代谢失调”指炎症和代谢级联和/或生物化学信号传导中改变的信号传导和/或生物标记物变化。此类变化包括但不限于与炎症相关的细胞因子的上调、葡萄糖水平的变化和/或从正常、健康的生理活性改变的胰岛素应答。
如上所述，“肠道微生物组的多样性指数”指此类多样性的量度，例如(但不限于)已知指数，如香农多样性指数、Chao1、辛普森指数、逆辛普森指数、或考虑到不同细菌类型和/或量的其它测量，例如(Finotello、Mastrorilli和Di Camillo 2016)中描述的任何多样性指数。
“益生元”是被消耗益生元的个体的肠道或胃肠道中的细菌所消耗或促进其生长的底物。这种细菌生长对个体提供了健康益处，或改善了与肠健康相关的测量或度量。此类测量或度量的实例包括菊粉、FOS (低聚果糖)、GOS (低聚半乳糖)和HMO (人乳低聚糖)及其它底物的测量。
“益生菌”指活的微生物，当以足够的量消耗时，其对宿主提供了健康益处。这些微生物经常类似于人肠道中常驻的微生物，但可能以非常少的数目发现(例如，如通过生态失调证明的)，或者它们可能需要加工益生元或其它底物，以促进其它微生物的生长。
“应激恢复力”指响应应激且从应激中恢复的能力(例如，从炎症和/或反应状态恢复到正常状态(例如，体内平衡)的恢复。在该上下文中，例如，饮食、结肠镜检查或其它肠道手术的应激，用于结肠镜检查的肠道准备或其它泻药，可能诱导腹泻或其它GI紊乱的生活应激然后将恢复到正常状态(例如，更规律的排便、正常或在应激之前的状况。恢复力将通过恢复到与其基础情况和/或在应激之前的状况相差不大、或在患者可接受的差异内的状况的时间减少进行测量。
“生物膜”指由细菌或其它微生物粘附到肠细胞和/或肠壁而形成的生物活性生物的层或“膜”。此类生物膜可以充当保护层、共生组分或消化系统的生物活性部分。
“肠道通透性”指分子、微生物、化合物、底物从肠腔穿过肠屏障转移到淋巴/血液/腹膜间隙内的速率或通量或相对量，如通过多种方法测量的，例如通过乳果糖/甘露糖醇测量，LPS、连蛋白或来自肠腔或淋巴液中的其它组分的血清测量。因为肠道天生具有选择性，并且健康的肠仅允许某些组分自由进入体内，因此“肠道通透性”经常用于描述生态失调或疾病。因此，以其最糟糕形式的肠道通透性经常被称为超通透性或“肠漏”，并且指示肠道没有选择性的能力，并且实际上允许毒素进入体内，所述毒素否则被排除且排泄。
如本文使用的，“CFU”意指“菌落形成单位”，其一般用于描述给定制剂中的活微生物、细菌或生物(“益生菌”)的数目。已知活的CFU随着时间过去而降低，制造商可能制定更高的CFU数目，但用较低的数目标记产品，该较低的数目反映了个体在摄入益生菌制剂时很可能接受的量。由于室温贮存、与其它益生菌组合、暴露于空气等，制剂在制造时具有高达四倍的所标记的CFU效力并不罕见。另外，可以调整组合以适合特定胶囊并且同样对于成本进行调整。尽管在包装中可以使用更高的CFU数目，但评估在该更高CFU量下的安全性，以确保不会出现健康或安全性问题。
如本文使用的，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treat)”指的是并且包含预防性(即，预防)、修正和治愈性治疗。因此，这些术语包括治疗处于感染疾病的风险中或疑似已感染疾病的受试者/患者(例如人)，以及生病或已诊断为患有疾病或医疗状况的受试者/患者。
如本文使用的，术语“治疗有效量”涉及实现例如在治疗患者中的特定治疗和/或预防性效应需要的组合物的量(即，数量)。同样地，如本文使用的，术语“生理有效量”涉及实现所需生理效应需要的组合物的量。如本领域技术人员将理解的，此类有效量通常依据g/天或其衍生物(例如mg/天)进行测量和/或表示。
如本文使用的，术语“食品”指可以用作食物的材料。因此，在某些情况下，术语食品用于描述可以由活生物(例如哺乳动物)消耗(例如通过进食)例如用于营养和/或维持的组合物。
如本文使用的，术语“饮料”指可饮用的液体或其它非固体组合物。因此，在某些情况下，术语饮料用于描述可以由活生物消耗用于营养和/或维持的非固体(例如液体、浆液、悬浮液等)组合物。因此，在特定情况下，术语“饮料”和“食品”可能重叠。在某些情况下，术语“营养组合物”用于描述可以由人受试者进食或饮用用于营养的食品和/或饮料制剂。
如本文使用的，术语“功能性食物添加剂”指这样的成分、添加剂、组分或补充剂，其适合于掺入食品和/或饮料中，以对消耗食品和/或饮料的宿主赋予技术、营养和/或健康益处(即，功能)。“功能性食物添加剂”可以添加到不同类型的食物中，所述食物包括但不限于医用食物、食疗食物和补充剂。
如本文使用的，术语“医用食物”通常用于指用于特殊饮食用途的食物，例如配制用于医疗状况的饮食管理的食物(例如，基于科学或医学评估)。然而，应了解，术语“医用食物”可以具有一个或多个特定定义，这取决于例如地理位置、特定用途、监管机构等等。例如，在某些情况下，术语医用食物可以定义为这样的食物，其配制为在医生的监督下进行消耗或肠内施用，并且预期用于疾病或状况的特定饮食管理，对于所述疾病或状况，通过医学评估确定了基于公认的科学原理的独特营养需求(参见例如，通过引用并入本文的孤儿药法案(Orphan Drug Act) (21 U.S.C. 360ee (b) (3)的第5(b)节)。在这些或其它情况下，术语医用食物可以定义为用于特殊饮食用途的食物，作为已进行特殊加工或配制以满足以下个人的特定需求的食物：(a)其中由于疾病、病症或损伤而存在身体或生理状况；或(b)对于其通过控制食物摄入来获得特定效应，包括但不限于重量减少(参见例如，通过引用并入本文的加拿大食品和药物法规(Canadian Food and Drug Regulations) (FDR，C.R.C.，c.870) (于2017年6月13日修订)的B.24.001节)。
如本文使用的，术语“补充剂”涉及营养补充剂，其是营养素或者可替代地具有营养或生理效应的其它物质的浓缩来源，其目的是补充正常饮食。
益生菌组合物
益生菌组合物包含多重益生菌细菌菌株。因此，益生菌组合物可以被称为多菌株益生菌组合物。益生菌组合物在本文中可以简称为组合物。
在各个实施方案中，益生菌组合物包含：乳双歧杆菌；嗜酸乳杆菌；植物乳杆菌；鼠李糖乳杆菌；和副干酪乳杆菌。在进一步的实施方案中，益生菌组合物包含至少两种不同的鼠李糖乳杆菌菌株。在进一步或替代的实施方案中，益生菌组合物包含至少两种不同的乳双歧杆菌菌株。在再进一步或替代的实施方案中，益生菌组合物包含至少三种不同的乳双歧杆菌菌株。
在某些实施方案中，益生菌组合物包含：至少两种或两种不同的乳双歧杆菌菌株；至少一种或一种嗜酸乳杆菌菌株；至少一种或一种植物乳杆菌菌株；至少两种或两种不同的鼠李糖乳杆菌菌株；和至少一种或一种副干酪乳杆菌菌株。在进一步的实施方案中，益生菌组合物包含：至少三种或三种不同的乳双歧杆菌菌株；至少一种或一种嗜酸乳杆菌菌株；至少一种或一种植物乳杆菌菌株；至少两种或两种不同的鼠李糖乳杆菌菌株；和至少一种或一种副干酪乳杆菌菌株。关于每种益生菌的具体合适菌株在下文进一步描述。在具体实施方案中，组合物不含或基本上不含其它益生菌细菌菌株。换言之，在某些实施方案中，组合物基本上由作为组合物活性物的益生菌(例如，如下表1和表2中指出的)组成或由其组成。
益生菌细菌菌株各自可以以各种量使用。即，如本文例如在实施例节段中所述，某些最小量是有用的。
在各个实施方案中，组合物包括一般用于常规组合物的一种或多种添加剂，包括适于经口施用的那些添加剂。在某些实施方案中，本公开内容的组合物包含一种或多种非活性成分。如果利用的话，则非活性成分与益生菌细菌菌株不同。
非活性成分在本领域中被理解并且不同于活性成分。非活性成分的实例包括但不限于调味料；角豆胶；玉米糖浆，例如水解玉米糖浆固体；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素和粉状纤维素；果糖；麦芽糖糊精和麦芽酚例如天然麦芽酚；山梨糖醇；防腐剂；醇类，例如乙醇、丙醇和苯甲醇；甘油；山梨酸钾；苯甲酸钠；粘合剂；流动剂；硬脂酸盐，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸镁钠；磷酸二钙；甘油三乙酸酯；植物油，例如氢化植物油；矿物油；水；硅酮，例如硅油；二氧化硅；硬脂酸；蜡，例如巴西棕榈蜡和蜂蜡；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；脂肪酯和脂肪醇；二醇类和聚二醇类；及其组合。
如果用于形成组合物，则非活性成分可以以各种量使用。本公开内容并不限于特定的非活性成分或其量。
可以使用本领域理解的各种方法来制备组合物。例如，组合物的益生菌细菌菌株，以及任选的一种或多种非活性物，可以利用本领域理解的各种技术进行混合或共混且压缩或复合。本公开内容的组合物并不限于制造步骤或制造方法的特定次序。
组合物可呈各种形式。合适形式的实例包括固体、凝胶和液体。通常，组合物是固体。例如，组合物可呈丸剂的形式，所述丸剂包括片剂、胶囊和囊片。一般而言，这些术语各自可以在本领域中互换使用，例如片剂与丸剂互换使用或反之亦然。除益生菌细菌菌株(即，“活性物”或“活性成分”)外，组合物可以包括非活性物(或“非活性成分”)，包括但不限于赋形剂，例如稀释剂和粘合剂；造粒剂；助流剂(或流动助剂)；填料；润滑剂；防腐剂；稳定剂；包衣；崩解剂；甜味剂或调味剂；和色素。上文描述了非活性成分的进一步实例。一般而言，赋形剂的数目和数量应该保持在最低限度，只要活性成分是适当递送的。这是因为受试者/消费者倾向于更喜欢较小的片剂以更易于消耗。
组合物可呈粉末形式，或者从粉末压制或压实成固体剂量。包衣，例如聚合物包衣，可以用于使片剂更光滑和更易于吞咽，控制益生菌细菌菌株的释放速率，增加恢复力(或贮存期限)，和/或增强外观。组合物的其它合适的经口形式包括糖浆剂、酏剂、悬浮液、乳状液和粉末(例如用于制备食物、饮料等)。下文描述了本公开内容的组合物的进一步的非限制性实施方案。
在一些实施方案中，组合物适于作为液体消耗。例如，组合物可以是干粉，其与可消耗液体(例如水)组合，以形成包含该组合物的可消耗液体溶液、悬浮液或乳状液。同样地，组合物可以适于与食品或饮料混合。因此，在一些实施方案中，组合物是食品或饮料或者可替代地是食品或饮料的组分。在这些或其它实施方案中，组合物可以进一步定义为食物添加剂。因此，应了解，本实施方案的某些方面包括组合物作为食物添加剂的用途、以及组合物在制备食品和/或饮料的方法中的用途。
在一些实施方案中，包含该组合物的食品或饮料进一步定义为营养组合物。在这些或其它实施方案中，营养组合物呈干燥食物浓缩物的形式，其可以与液体或食物混合并随后消耗。应了解，营养组合物不同于疫苗，并且本文所述的组合物可以不含或基本上不含疫苗。
在一些实施方案中，食品或饮料进一步定义为医用食物。因此，应了解，医用食物包含该组合物，并且可以与上述营养组合物相同或不同。
通常，组合物是经口施用的。因此，组合物可以被称为经口组合物。然而，也可以使用直肠和/或肠内施用。
组合物可以以各种量施用。组合物可以根据需要、每天一次、每天几次或以任何合适的方案进行施用，使得实现所需的结果。在本公开内容的方法中，施用(例如摄入和/或消化)频率可以取决于几个因素，包括所需的效应水平。一般地，方案包括每天一次或两次的组合物施用，以包括在早上的施用和/或在晚上的施用。所施用的组合物的量可能取决于几个因素，包括所需结果的水平和具体组合物。
说明本公开内容的组合物、方法和用途的下述实施例预期说明而非限制本发明。
实施例
每种益生菌菌株就其个体安全性进行评估。安全性评估对于多菌株益生菌产品与单菌株益生菌产品同样重要。例如，致病性大肠杆菌(Escherichia coli) O157:H7显然引起腹泻，而益生菌大肠杆菌Nissle 1917据报道减少腹泻(Korada等人，2019)。由于不同的菌株可能具有此类不同的效应，因此全都潜在地影响肠道通过时间，腹部症状例如腹胀、疼痛、膨隆、咕噜声、痉挛、恶心或呕吐等的不同菌株的不同组合，可以具有不同的相互作用效应。并非所有关于益生菌的临床研究都系统地报告了与益生菌菌株相关的风险(Doron和Snydman 2015)；更多的不良事件报告是有正当理由的。因此，本组合在前瞻性耐受性研究NCT04044144中进行测试。该研究是单臂、开放标签研究，其对10个健康成人提供了在每天一粒胶囊中的1050亿CFU/天的所述组合，共10天。主要结果是新的不良事件或严重不良事件的频率。次要结果评估了关于全血细胞计数(CBC)和综合代谢组(CMP)的任何新的异常值。探索性结果评估了特定微生物群群体和短链脂肪酸的变化。
下文提供了组合物的几个实例。下述组合物制剂基于单一胶囊配方提供。在下表1和2中，“CFU”指“菌落形成单位”，优选地作为如所示的“每胶囊”剂量。在表1和表2中列出了与支持CFU/菌株的临床研究相关的靶CFU/菌株。
表1 - 配方的组成以及另外可能的组合和量。
鉴于上表1，应该了解，本公开内容的组合物可以包括对于细菌的每种菌株/ATCC各自的个别十亿CFU/剂量的量，例如作为最小值、下限或“至少”量，或者作为给定益生菌或组合或多种益生菌的特定量之间建立的范围。另外，可以通过从相同或不同的行和/或列中选择数字来提供每种益生菌的不同组合和范围。用于本公开内容的组合物的合适益生菌从各种来源例如ATCC®商购可得。
表2 - 配方的组成以及另外可能的组合和量。
鉴于上表2，应该了解，本公开内容的组合物可以包括对于细菌的每种菌株/ATCC各自的个别十亿CFU/剂量的量，例如作为最小值、下限或“至少”量，或者作为给定益生菌或组合或多种益生菌的特定量之间建立的范围。另外，可以通过从相同或不同的行和/或列中选择数字来提供每种益生菌的不同组合和范围。
本公开内容的组合物具有菌株的协同组合：
该产品是将这些特定细菌在单一配方中组合的其同类产品中的首个，并且它们可以以协同方式起作用，以通过其代谢物的产生来交叉喂养其它细菌，从而影响肠道中的其它细菌群体。
可能预计组合物中存在的乳杆菌属物种和双歧杆菌属物种在大便中的增加。然而，临床相关菌株嗜粘蛋白阿克曼菌和普氏栖粪杆菌的增加是完全出乎意料的。这些其它肠道细菌的这种意外增加与健康相关，提供了用于调节微生物组多样性的新型方法，其方式规避了制造足够数量的嗜粘蛋白阿克曼菌和普氏栖粪杆菌物种作为商购可得的益生菌饮食补充剂的挑战。
组合物是共混物，然后进行封装。硬壳胶囊填充有活性成分和赋形剂(包括但不限于微晶纤维素)，然后用硬壳盖进行密封，所述硬壳盖包括典型的透明植物性盖和羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)。润滑剂例如硬脂酸镁、硅石或二氧化硅或硬脂酸可以用于改善在制造过程中的产品粉末的流变性质。此类赋形剂通常以0.1至140 mg的量使用，或任选地以总计大约130 mg的量使用。
本公开内容的组合物的用途：
关于这些菌株的现有技术显示了关于各种胃肠道和免疫益处的临床证据，其推荐这种配方以通过应激恢复力来改善胃肠道和免疫和代谢健康(例如解决与炎症和代谢失调相关的低细菌多样性或生态失调状况)的方式，用于个体。另外，它证实了改善厚壁菌门/拟杆菌门比率、修正肠道微生物组的多样性指数、增加与健康相关的特定细菌群体、以及产生有益的代谢物并与肠道中的免疫细胞相互作用的能力。因此，该配方被提议用于不规律，大便频率差，将稀便变为更成形的大便，肠易激综合征，便秘，腹泻，肠胃气胀，腹胀，调节与疾病例如炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)相关的肠道炎症，以及贮袋炎、乳糜泻及其它肠道病症的表现，吸收不良和消化病症，腹痛，痉挛，腹部动力问题，免疫功能受损包括上呼吸道感染/普通感冒的易感性或发生增加，用于免疫或任何免疫疗法的辅助支持，过敏原攻击，环境毒素，特别易受压力诱导的头痛和腹痛影响的个体，和/或自与胃肠不适共病的焦虑或抑郁的缓解。
实施例1的组合物的测试：
在10个健康个体每天消耗该制剂的一粒胶囊共10天的小型开放标签研究(NCT04044144)中，发现与健康相关的几种细菌是增加的。收集了八个受试者的数据(参见表3)。
表3.
通过qPCR与消耗本公开内容的组合物的参与者的大便中的CFU相关联的细菌水平的基线和终点(第10天*)测量。这些表中使用的科学记数法，例如，6.50E+07是6.5 x 10^7或65,000,000。<表示存在的数量低于对于每个测试在数字上指定的检测限。在下表中，量表示为每克大便的菌落形成单位(CFU/g大便)。考虑到篇幅，下表分成两部分。
表3 (续)
*关于按时间次序从图表的顶部到底部列出的每个受试者的确切天数，参考表5。
使用Genova Diagnostics GI Effects概况测试通过qPCR的测量。(Chen等人，2019)。乳酸杆菌属和双歧杆菌属存在于益生菌组合物中，并且出现在大便分析中。然而，益生菌组合物中不存在的普氏栖粪杆菌、嗜粘蛋白阿克曼菌和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)物种的水平也是增加的。厚壁菌门/拟杆菌门比率在研究过程中改变(参见表3)。在基线时，一半的研究参与者具有超出实验室参考范围的厚壁菌门/拟杆菌门比率(低)。在研究结束时，所有参与者都具有在实验室参考内的厚壁菌门/拟杆菌门比率(正常)。因此，通过使用测试实验室的参考范围的这种量度及其它，生态失调的可测量指标通过本公开内容的组合物得到改善。
表4.
消耗本公开内容的组合物的参与者的大便中的厚壁菌门/拟杆菌门比率的基线和终点(第10天*)测量
*关于产品消耗的天数，参考表5。
**如通过Genova Diagnostics指示的参考范围。
比率的改善与厚壁菌门内的细菌增加潜在地有关：乳杆菌属物种、普氏栖粪杆菌和瘤胃球菌科物种。
嗜粘蛋白阿克曼菌在研究启动时在一些个体中并不以可检测的水平存在，但在本公开内容的组合物消耗后，它是可检测的，并且在开始时具有可检测水平的那些个体中，它以高得多的丰度发现。因此，通过这种量度及其它，可测量的多样性指数通过本公开内容的组合物得到改善。
改善症状学的临床观察
10个受试者在基线时以及在每天消耗实施例1中的配方的一粒胶囊10*天后完成了关于症状的问卷调查。由受试者提供的问卷调查结果和附加评论显示了如上所述的症状的变化。
表5.
*在整个研究服用的胶囊数目上存在轻微变化
实施例2 - 体内研究
该益生菌组合物对动物中的肠微生物组和代谢组的影响的评估，如测量微生物组和代谢组影响的先前研究(Li等人2019)中所述执行，伴随先前描述的扩展多样性分析(Finotello、Mastrorilli和Di Camillo 2016)。发现显示了，动物模型的肠中的细菌变化对应于有益代谢物的产生，从而证实了用于调节肠道环境和生理结果的潜在治疗剂。
如先前证实的(de Queiroz等人2014)，在患有营养不良和腹泻动物的背景下的益生菌组合物的进一步评估，证实了营养素的改善吸收、炎症降低和肠道通透性改善。发现提示了用于因抗生素使用、旅行、肠道高通透性/肠漏、炎性肠病或肠中的炎症的腹泻以及由于肠道功能受损的营养不良的治疗应用。
实施例3 - 体外研究
在衍生自健康或患病/生态失调个体的粪便的背景下评估的益生菌组合物证实了通过温育的微生物群体变化。如先前所述(Forssten和Ouwehand 2017)进行的测量显示了，潜在致病菌降低，而有益细菌增加或保持不变。另外，如该模型中所述(Li等人2019)，有益代谢物如营养素、神经递质如血清素或短链脂肪酸的产生在温育培养物中是增加的。
如先前所述(Kaur等人2018)，个别菌株和/或配方组合已证实破坏存在于肠上皮细胞层上的生物膜层，特别是致病菌层。
实施例4 - 组合物在微生物群繁殖中的临床用途
一个47岁男性在国外旅行后呈现持续的“旅行者腹泻”。在一个疗程的抗生素和寄生虫筛查后，患者继续显示出症状。患者服用每日剂量的实施例1的组合物。症状在一周内消退。
基于这些结果，预计关于微生物组的相关应激，例如外科手术，由旅行、抗生素或其它生活方式因素诱导的应激，环境或心理学展示的症状，例如呼吸道感染、过敏、皮肤或特应性疾病的倾向，在结肠镜检查或外科手术后的疼痛，可以通过消耗本公开内容的益生菌组合物的疗程进行治疗。由于过敏原的应激(L.-Z. Xu等人2016)、特应性疾病及其它皮肤相关刺激(Larsen等人2011)或食物耐受不良(Canani等人2012)的免疫应答，另外对于IBS经由问卷调查的腹痛改善(Ducrotté、Sawant和Jayanthi 2012)，抗生素相关腹泻及其它应激诱导的腹泻的严重程度和持续时间的减少(Dudzicz等人2018)，以及感冒和流感样症状减轻(S. Liu等人2013)，证实了通过消耗本公开内容的组合物的应激恢复力。
实施例5 - 临床研究
在以n-of-1设计(Kravitz和Duan 2014，1)治疗以评估使用和不使用益生菌组合物(含有该制剂的1个剂量/天，共1周、10天、2周、1个月、3个月和/或6个月的时期)的效应的一组异质性成人(包括具有肠道通透性过高或GI不适伴有生态失调或低多样性的那些成人)中，在干预前和干预后(具有干预和控制的交替期)执行测量如下：
使用鉴定细菌的16S核糖体rRNA测序或鸟枪法测序的大便分析(表征相对丰度)，使用指数(Finotello、Mastrorilli和Di Camillo 2016)的多样性，使用先前描述的代谢组技术(Li等人2019)的代谢物和SCFA (包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异戊酸盐)的测量，健康问卷调查以及关于饱腹感、焦虑、应激、便秘、腹泻、胃气和腹胀的验证问卷调查(PROMIS问卷调查)。发现显示了，根据患者在基线时的抱怨，几个使用病例中的症状改善，包括IBS的改善、经由乳果糖甘露糖醇测试(Musa等人2019)及其它测试的肠道通透性过高评分的减少。另外的组比较证实了类似的GI和免疫益处。
实施例6 – 关于应激和过敏原/环境挑战的临床研究
在倾向于对环境挑战如季节性过敏和压力诱导的疲劳反应的一组敏感个体中，含有该制剂的1个剂量/天，共1周、10天、2周、1个月、3个月和/或6个月的时期，在干预前和干预后(具有干预和控制的交替期)执行测量如下：
使用鉴定细菌的16S核糖体rRNA测序或鸟枪法测序的大便分析(表征相对丰度(Maier等人2017))，使用指数(Finotello、Mastrorilli和Di Camillo 2016)的多样性，以及使用先前描述的代谢组技术(Li等人2019；Maier等人2017)的SCFA (包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异戊酸盐)的测量，证实了多样性的变化、生态失调的改善和肠道环境中的有益变化。健康问卷调查以及关于饱腹感、焦虑、应激、便秘、腹泻、胃气和腹胀的验证问卷调查(PROMIS问卷调查)证实了对环境和生活应激源的恢复力。血液生物标记物(包括免疫细胞、细胞因子、免疫球蛋白(Paineau等人2008)(包括但不限于IgG亚类(Zhang等人2015))、肝酶和吞噬细胞或天然杀伤细胞活性测定(H. S. Gill等人2000)，证实了免疫应答或通过肝的解毒途径)显示了应激恢复力效应。发现显示了，根据患者在基线时的抱怨，几个使用病例中的症状改善，包括与安慰剂或不使用该材料相比的症状减少、以及经由来自个体血清的免疫标记物(Harsharnjit S. Gill等人2001)或通过来自个体的粪便样品的体外评价(Y. Liu、Gibson和Walton 2016)的免疫应答改善。
技术人员将了解上述组合物的效用及其合理变化。组合物可用于治疗以从胃不适到IBS的多种方式表现自身的生态失调。如证实的，它产生了临床结果，例如腹胀缓解、排便规律性增加、食欲减少、更成形的粪便、腹痛降低、减轻感知到的压力感和/或情绪低落例如与胃肠不适相关的焦虑或抑郁。
另外的实施方案
提供了下述另外的实施方案，其编号不应被解释为指定重要性级别。此外，应理解，下文叙述的实施方案与上述实施方案以及下文进一步请求保护的实施方案结合并作为其补充而提供。因此，还应理解，实施方案和/或实施方案的特征的变化、组合和/或修改可以在本发明的范围内。同样地，起因于组合、整合和/或省略本文所述实施方案的特征的替代实施方案也可以在本发明的范围内。
实施方案1涉及一种益生菌组合物，其包含：乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、乳双歧杆菌和副干酪乳杆菌。
实施方案2涉及根据实施方案1的益生菌组合物，其包含：乳双歧杆菌ATCC 5220、嗜酸乳杆菌ATCC 5221、乳双歧杆菌ATCC 5219、植物乳杆菌ATCC 5209或ATCC 14917T、鼠李糖乳杆菌ATCC 7017、鼠李糖乳杆菌ATCC 5675、乳双歧杆菌ATCC 5674和副干酪乳杆菌ATCC5275。
实施方案3涉及根据实施方案1的益生菌组合物，其包含：乳双歧杆菌Bi-07、嗜酸乳杆菌NCFM、乳双歧杆菌Bl-04、植物乳杆菌Lp-115或299v、鼠李糖乳杆菌GG、鼠李糖乳杆菌HN001、乳双歧杆菌HN019和副干酪乳杆菌Lpc-37。
实施方案4涉及根据实施方案1的益生菌组合物，其具有如下的益生菌比率：乳双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌和副干酪乳杆菌(75 : 50 : 40 : 25 :20)。
实施方案5涉及根据实施方案1的益生菌组合物，其具有如下的在每种益生菌的有效期的CFU；125亿CFU的乳双歧杆菌ATCC 5220、125亿CFU的嗜酸乳杆菌ATCC 5221、200亿CFU的乳双歧杆菌ATCC 5219、200亿CFU的植物乳杆菌ATCC 5209或ATCC 14917T、200亿CFU的鼠李糖乳杆菌ATCC 7017、50亿CFU的鼠李糖乳杆菌ATCC 5675、50亿CFU的乳双歧杆菌ATCC 5674和100亿CFU的副干酪乳杆菌ATCC 5275。
实施方案6涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物在治疗选自以下的病症中的用途：不规律，大便频率差，将稀便变为更成形的大便，肠易激综合征，便秘，腹泻，肠胃气胀，腹胀，肠道炎症例如炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)以及贮袋炎、乳糜泻及其它肠道病症的表现，吸收不良和消化病症，腹痛，痉挛，腹部动力问题，免疫受损例如上呼吸道感染/普通感冒的易感性或发生增加，用于免疫的辅助支持，过敏原攻击，环境毒素，特别易受压力诱导的头痛和腹痛影响的个体，和/或自与胃肠不适共病的焦虑或抑郁的缓解。
实施方案7涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物产生增强的微生物组多样性的用途。
实施方案8涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物增加物种嗜粘蛋白阿克曼菌和普氏栖粪杆菌和瘤胃球菌属物种的用途。
实施方案9涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物改善厚壁菌门/拟杆菌门比率且降低生态失调的用途。
实施方案10涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物在肠道中降低生态失调且增加多样性，抑制潜在致病菌的生长且增加有益细菌的水平的用途。
实施方案11涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物增加细菌的有益代谢物(包括短链脂肪酸)的水平的用途。
实施方案12涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物消退抗生素相关性腹泻或旅行者腹泻的用途。
实施方案13涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物治疗炎性肠病的用途。
实施方案14涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物降低食欲的用途。
实施方案15涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物降低与通过环境过敏原和污染物的变应性应答或刺激相关的症状的用途。
实施方案16涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物强化肠道屏障功能且改善肠道通透性的用途。
实施方案17涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物改善对应激的应答的用途。
实施方案18涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物增加营养素吸收的用途。
实施方案19涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物增加通过肠道中的细菌的营养素产生的用途。
实施方案20涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物促进神经递质产生的用途。
实施方案21涉及实施方案1-5中任何一个的益生菌组合物作为医用食物以管理营养需要以支持微生物多样性而用于以下的用途：不规律，大便频率差，将稀便变为更成形的大便，肠易激综合征，便秘，腹泻，肠胃气胀，腹胀，肠道炎症例如炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)以及贮袋炎、乳糜泻及其它肠道病症的表现，吸收不良和消化病症，腹痛，痉挛，腹部动力问题，免疫受损例如上呼吸道感染/普通感冒的易感性或发生增加，用于免疫的辅助支持，过敏原攻击，环境毒素，特别易受压力诱导的头痛和腹痛影响的个体，和/或自与胃肠不适共病的焦虑或抑郁的缓解。
如此定义的每个另外的实施方案可以与本文描述的本发明的实施方案的任何其它实施方案或方面组合。特别地，指示为任选或有利的任何特征可以与指示为任选或有利的任何其它一个或多个特征组合，并且组合物的实施方案的每个方面应理解为适用于使用组合物的方法的实施方案中。
术语“包含(comprising)”或“包含(comprise)”在本文中以其最广泛的含义使用，以意指且包含“包括(including)”、“包括(include)”、“基本上由……组成”和“由……组成”的概念。列出说明性实例的“例如(for example)”、“例如(e.g.)”、“例如(such as)”和“包括”的使用并不仅限于所列出的实例。因此，“例如(for example)”或“例如(such as)”意指“例如但不限于(for example, but not limited to)”或“例如但不限于(such as,but not limited to)”，并且包含其它类似或等价的实例。如本文使用的，术语“约”用于合理地包含或描述通过仪器分析测量或作为样品处理结果的数值中的微小变化。此类微小变化可以在数值的±0-25、±0-10、±0-5或±0-2.5%的量级上。进一步地，当与值范围相关时，术语“约”应用于两个数值。此外，即使当没有明确陈述时，术语“约”也可以应用于数值。
一般地，如本文使用的，在值范围内的连字符“-”或破折号“-”是“至”或“直到”；“>”是“高于”或“大于”；“≥”是“至少”或“大于或等于”；“<”是“低于”或“小于”；且“≤”是“最多”或“小于或等于”。在个别的基础上，上述专利申请、专利和/或专利申请公开各自明确地通过引用以其整体并入本文的一个或多个非限制性实施方案中。
应理解，所附权利要求并不限于具体实施方式中描述的表述和特定化合物、组合物或方法，其可以在落入所附权利要求范围内的特定实施方案之间变化。关于本文所依赖的用于描述各个实施方案的特定特征或方面的任何马库什组，应了解可以从不依赖于所有其它马库什成员的分别马库什组的每个成员获得不同的、特殊的和/或出乎意料的结果。马库什组的每个成员都可以个别地和/或以组合被依赖并且对于在所附权利要求的范围内的具体实施方案提供足够的支持。
还应理解，在描述本发明的各个实施方案时所依赖的任何范围和子范围独立地和共同地落入所附权利要求的范围内，并且被理解为描述且考虑所有范围，包括其中的整数值和/或分数值，即使此类值并未在本文中明确写出。本领域技术人员容易认识到，所列举的范围和子范围充分描述且实现了本发明的各个实施方案，并且此类范围和子范围可以进一步描绘成相关的一半、三分之一、四分之一、五分之一等等。仅作为一个实例，“从0.1到0.9”的范围可以进一步划分为下三分之一，即从0.1到0.3，中间三分之一，即从0.4到0.6，以及上三分之一，即从0.7到0.9，其个别地和共同地在所附权利要求的范围内，并且可以个别地和/或共同地被依赖并且对于在所附权利要求的范围内的具体实施方案提供足够的支持。另外，关于限定或修饰范围的语言，如“至少”、“大于”、“小于”、“不多于”等等，应理解为此类语言包括子范围和/或上限或下限。作为另一个实例，“至少10”的范围固有地包括从至少10到35的子范围、从至少10到25的子范围、从25到35的子范围等等，并且每个子范围可以个别地和/或共同地被依赖并且对于在所附权利要求的范围内的具体实施方案提供足够的支持。最后，在所公开的范围内的个别数目可以被依赖并且对于在所附权利要求的范围内的具体实施方案提供足够的支持。例如，“从1到9”的范围包括各种个别整数，例如3，以及包括小数点(或分数)的个别数目，例如4.1，其可以被依赖并且对于在所附权利要求的范围内的具体实施方案提供足够的支持。
本发明已在本文中以说明性方式进行描述，并且应理解，已使用的术语预期具有描述性而不是限制性词语的性质。鉴于上文教导，本发明的许多修改和变化是可能的。本发明可以不同于所附权利要求的范围内具体描述的进行实践。独立权利要求和从属权利要求(单个和多重从属两者)的所有组合的主题，都在本文中明确地加以考虑。
Claims (17)
1.一种益生菌组合物，其包含：乳双歧杆菌；嗜酸乳杆菌；植物乳杆菌；鼠李糖乳杆菌；和副干酪乳杆菌。
2.根据权利要求1的益生菌组合物，其包含至少两种不同的鼠李糖乳杆菌菌株。
3.根据权利要求1或2的益生菌组合物，其包含至少两种不同的乳双歧杆菌菌株。
4.根据权利要求3的益生菌组合物，其包含至少三种不同的乳双歧杆菌菌株。
5.根据权利要求1至4中任一项的益生菌组合物，其包含：乳双歧杆菌ATCC 5220；嗜酸乳杆菌ATCC 5221；乳双歧杆菌ATCC 5219；选自植物乳杆菌ATCC 5209和植物乳杆菌ATCC14917T的至少一种植物乳杆菌；鼠李糖乳杆菌ATCC 7017；鼠李糖乳杆菌ATCC 5675；乳双歧杆菌ATCC 5674；和副干酪乳杆菌ATCC 5275。
6.根据权利要求5的益生菌组合物，其包含植物乳杆菌ATCC 5209。
7.根据权利要求5的益生菌组合物，其包含植物乳杆菌ATCC 14917T。
8.根据权利要求1至7中任一项的益生菌组合物，其包含：乳双歧杆菌Bi-07；嗜酸乳杆菌NCFM；乳双歧杆菌Bl-04；选自植物乳杆菌Lp-115和植物乳杆菌299v的至少一种植物乳杆菌；鼠李糖乳杆菌GG；鼠李糖乳杆菌HN001；乳双歧杆菌HN019；和副干酪乳杆菌Lpc-37。
9.根据权利要求8的益生菌组合物，其包含植物乳杆菌Lp-115。
10.根据权利要求8的益生菌组合物，其包含植物乳杆菌299v。
11.根据权利要求1至10中任一项的益生菌组合物，其具有如下的每种益生菌的CFU比率：乳双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌和副干酪乳杆菌(75 : 50 : 40 :25 : 20)。
12.根据权利要求1至11中任一项的益生菌组合物，其具有如下的在每种益生菌的有效期的CFU：至少125亿CFU的乳双歧杆菌ATCC 5220；至少125亿CFU的嗜酸乳杆菌ATCC 5221；至少200亿CFU的乳双歧杆菌ATCC 5219；至少200亿CFU的植物乳杆菌ATCC 5209或至少200亿CFU的植物乳杆菌ATCC 14917T；至少200亿CFU的鼠李糖乳杆菌ATCC 7017；至少50亿CFU的鼠李糖乳杆菌ATCC 5675；至少50亿CFU的乳双歧杆菌ATCC 5674；和至少100亿CFU的副干酪乳杆菌ATCC 5275。
13.用于治疗和/或预防生态失调和/或与之相关的疾病的食品或饮料，其中所述食品或饮料包含根据权利要求1至12中任一项的益生菌组合物。
14.权利要求13的食品或饮料，其进一步定义为医用食物。
15.权利要求1至12中任一项的组合物或者权利要求13或权利要求14的食品或饮料在治疗选自以下的病症中的用途：不规律，大便频率差，将稀便变为更成形的大便，肠易激综合征，便秘，腹泻，肠胃气胀，腹胀，肠道炎症例如包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的炎性肠病以及贮袋炎、乳糜泻及其它肠道病症的表现，吸收不良和消化病症，腹痛，痉挛，腹部动力问题，免疫受损例如上呼吸道感染/普通感冒的易感性或发生增加，用于免疫的辅助支持，过敏原攻击，环境毒素，特别易受压力诱导的头痛和腹痛影响的个体，自与胃肠不适共病的焦虑或抑郁的缓解及其组合。
16.权利要求1至12中任一项的组合物、或者权利要求13或权利要求14的食品或饮料用于以下中的至少一种的用途：
i)产生增强的微生物组多样性；和/或
ii)增加物种嗜粘蛋白阿克曼菌和普氏栖粪杆菌和瘤胃球菌属物种；和/或
iii)改善厚壁菌门/拟杆菌门比率且降低生态失调；和/或
iv)在肠道中降低生态失调且增加多样性，抑制潜在致病菌的生长且增加有益细菌的水平；和/或
v)增加细菌的包括短链脂肪酸在内的有益代谢物的水平；和/或
vi)消退抗生素相关性腹泻或旅行者腹泻；和/或
vii)治疗炎性肠病；和/或
viii)降低食欲；和/或
ix)降低与通过环境过敏原和污染物的变应性应答或刺激相关的症状；和/或
x)强化肠道屏障功能且改善肠道通透性；和/或
xi)改善对应激的应答；和/或
xii)增加营养素吸收；和/或
xiii)增加通过肠道中的细菌的营养素产生；和/或
xiv)促进神经递质的产生。
17.权利要求1至12中任一项的组合物、或者权利要求13或14的食品或饮料用于管理营养需要以支持微生物多样性而用于以下的用途：不规律，大便频率差，将稀便变为更成形的大便，肠易激综合征，便秘，腹泻，肠胃气胀，腹胀，肠道炎症例如包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的炎性肠病以及贮袋炎、乳糜泻及其它肠道病症的表现，吸收不良和消化病症，腹痛，痉挛，腹部动力问题，免疫受损例如上呼吸道感染/普通感冒的易感性或发生增加，用于免疫的辅助支持，过敏原攻击，环境毒素，特别易受压力诱导的头痛和腹痛影响的个体，自与胃肠不适共病的焦虑或抑郁的缓解。
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