CN115029431A - 一种2型糖尿病基因检测试剂盒以及2型糖尿病遗传风险评估系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2型糖尿病基因检测试剂盒以及2型糖尿病遗传风险评估系统。一种2型糖尿病基因检测试剂盒,其特征在于,所述2型糖尿病基因检测试剂盒可同时对46个单核苷酸多态性位点(SNP)进行检测分型。所述的评估系统包括:采集模块,检测模块,评估模块,健康指导模块。根据本发明,通过对随访14年的2型糖尿病研究队列、全基因组关联研究和多基因型风险评估方法,构建和选择最优的适合我国汉族人群的2型糖尿病遗传风险预测模型,提供了一种专门针对我国汉族人群的2型糖尿病遗传风险评估系统和方法,为大规模筛查、识别2型糖尿病遗传易感人群(尤其在生命早期)、及早实施精准干预提供了工具。
Description
发明领域
本发明属于基因组学及公共卫生与预防医学领域,涉及一种2型糖尿病基因检测试剂盒以及2型糖尿病遗传风险评估系统。
背景技术
2型糖尿病为全球性公共卫生问题之一,也是影响我国人民群众生命健康的重大慢性病之一。据WHO统计,全球糖尿病发病、死亡人数不断上升,与肿瘤、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病的年龄标化后死亡率已呈下降趋势不同的是,糖尿病年龄标化后死亡率仍呈上升趋势,从2000-2019年增加了3%。我国糖尿病患病人数不断飙升,18岁及以上成人患病率从1980年的0.67%上升至2017年的11.2%;且发病呈年轻化趋势。糖尿病可引起脑卒中、冠心病、肾衰竭、失明等严重并发症,致死致残率高。早发现、早干预,减少糖尿病及其并发症发生是近年来国家精准医疗发展的重要目标。
90%以上的糖尿病为2型糖尿病(Type 2Diabetes,T2D),遗传易感性、不健康生活方式流行及人口老龄化等因素促使2型糖尿病疾病负担日益加重。中国人群为2型糖尿病的易感人群,在双胞胎研究中其遗传度为41%。目前全球通过全基因组关联研究(GenomeWide Association Study,GWAS)已鉴定出100多个基因位点与2型糖尿病发病相关;然而,大量研究揭示2型糖尿病是一种多基因背景下的复杂疾病,单个或少数基因位点预测的效应微弱,无法在临床实践中推广使用。多基因风险评分(Polygenic Risk Score,PRS),是近年来新兴的一种复杂性疾病风险评估方法,通过聚合多基因变异的累积效应改善了GWAS的缺点,考虑到了多个潜在致病位点间的联系,大大提高对复杂疾病预测准确度。PRS可以对个体整个人生阶段的疾病进行患病风险评估,甚至出生就可以进行预测。若能在生命早期、从基因水平识别2型糖尿病高风险人群,及早推行强化干预措施,实施精准预防,符合我国中医“上医治未病”的精髓,可避免以往通过传统危险因素(如超重/肥胖、血压升高、血脂异常、空腹血糖受损、糖耐量受损等)筛查出高危个体体内由代谢紊乱导致全身器官受损已发生问题,有望提升2型糖尿病的防控效果和效益。
2型糖尿病遗传风险评估提供了一个可早于任何已知常规指征的风险预警方法,从而帮助个体更早的积极采取防控措施以减少或延缓2型糖尿病的发生和发展。然而,不同人种遗传背景存在差异,并非在GWAS中识别的所有2型糖尿病相关基因位点都适合中国汉族人群发病风险预测;而且,大量基因位点的检测使其检测成本高昂,不适合大规模风险筛查及推广应用。因此,选择更合适中国汉族人群的基因位点和PRS构建方法,建立一种效能好、成本低、速度快的2型糖尿病遗传风险评估系统及相应检测试剂盒,将有助于开展2型糖尿病早期风险预测进而指导一级预防,推动2型糖尿病遗传风险评估、高风险人群识别及精准干预的普及。
发明内容
本发明的目的提供一种2型糖尿病基因检测试剂盒、一种2型糖尿病遗传风险评估系统、以及一种2型糖尿病遗传风险评估方法,以期解决能准确、快速、成本低廉的进行大规模人群2型糖尿病遗传风险评估和高风险人群筛查的问题。
本发明目的通过以下技术方案来实现:
本发明的第一方面,提供一种2型糖尿病基因检测试剂盒。本试剂盒可同时对2型糖尿病相关的46个SNP进行检测分型。所述的46个SNP如下所示:
rs12742393、rs1470579、rs4402960、rs6780569、rs831571、rs6815464、rs459193、rs1535500、rs6918311、rs9470794、rs2206734、rs9472138、rs17168486、rs6467136、rs10229583、rs13266634、rs10811661、rs2383208、rs10814916、rs17584499、rs1111875、rs11257655、rs7903146、rs10886471、rs10906115、rs5015480、rs7923837、rs2237895、rs2237897、rs5219、rs10751301、rs1552224、rs231359、rs2028299、rs7172432、rs1436955、rs7403531、rs16955379、rs2925979、rs17797882、rs7192960、rs8050136、rs4430796、rs391300、rs3786897、rs6017317。
试剂盒还包括用于扩增46个SNP位点的46对PCR扩增引物对,序列具体如下所示,扩增引物序列方向均为5’端至3’端,涉及的SNP位置来自hg38,rs编码来自db151。
1扩增引物对一号(1:162254796位点):正常等位基因A、危险等位基因C
SEQ ID NO.1(上游引物):TGGATGCACTATAAGCTGGGAACAGG
SEQ ID NO.2(下游引物):TGGATGAGGATAACACCACCCATACC
2扩增引物对二号(2:185811292位点):正常等位基因A、危险等位基因C
SEQ ID NO.3(上游引物):TGGATGGTTTCCAAACAGCTATCATC
SEQ ID NO.4(下游引物):TGGATGGCTTGTCTATGAGTGAGAGG
3扩增引物对三号(3:185793899位点):正常等位基因G、危险等位基因T
SEQ ID NO.5(上游引物):TGGATGCCTTATCTGGGGCATGTTTG
SEQ ID NO.6(下游引物):TGGATGAGCAGTAAGGTAGGATGGAC
4扩增引物对四号(4:23156993位点):正常等位基因A、危险等位基因G
SEQ ID NO.7(上游引物):TGGATGTCTTTTTTCTCCCTCCTTGC
SEQ ID NO.8(下游引物):TGGATGTTGGCAGGGTGATAAAAGGG
5扩增引物对五号(5:64062621位点):正常等位基因T、危险等位基因C
SEQ ID NO.9(上游引物):TGGATGAGCTGGTGACCTAGAGATAG
SEQ ID NO.10(下游引物):TGGATGGACAAGGCTATTCCATCCTC
6扩增引物对六号(6:1316113位点):正常等位基因C、危险等位基因G
SEQ ID NO.11(上游引物):TGGATGAAAGGCAAAGCTCTCACGAG
SEQ ID NO.12(下游引物):TGGATGTCCTGCTTAGGATTTTCCCG
7扩增引物对七号(7:56510924位点):正常等位基因A、危险等位基因G
SEQ ID NO.13(上游引物):TGGATGGGGTTAGCCTACAGGATTGG
SEQ ID NO.14(下游引物):TGGATGGTGCTGAAGACACTCTGAAG
8扩增引物对八号(8:39316274位点):正常等位基因G、危险等位基因T
SEQ ID NO.15(上游引物):TGGATGAGCTCTGGCTGCTCAGTAG
SEQ ID NO.16(下游引物):TGGATGAGAGATGGGGATCTTCTGAG
9扩增引物对九号(9:136966564位点):正常等位基因A、危险等位基因G
SEQ ID NO.17(上游引物):TGGATGGACGCTACATCTTGCATGTG
SEQ ID NO.18(下游引物):TGGATGTCACCTGCACATCACAAACC
10扩增引物对十号(10:38139068位点):正常等位基因T、危险等位基因C
SEQ ID NO.19(上游引物):TGGATGCTTCTGTGATGTCACACTCC
SEQ ID NO.20(下游引物):TGGATGGCTGGGTGATTTTAGAGGAG
11扩增引物对十一号(11:20694653位点):正常等位基因C、危险等位基因A
SEQ ID NO.21(上游引物):TGGATGAAGCAGTGACAAAGGCCTTC
SEQ ID NO.22(下游引物):TGGATGCTTTCACCAAATAGCCCACG
12扩增引物对十二号(12:43844025位点):正常等位基因C、危险等位基因T
SEQ ID NO.23(上游引物):TGGATGGATTAGTAGCTGCCTGAGAC
SEQ ID NO.24(下游引物):TGGATGCTTCTGTTACCCTAAGCACG
13扩增引物对十三号(13:14858657位点):正常等位基因C、危险等位基因T
SEQ ID NO.25(上游引物):TGGATGGCACCGTGAGGGATATTAAG
SEQ ID NO.26(下游引物):TGGATGGCTTTCTGCTGATCTGGTTG
14扩增引物对十四号(14:127524904位点):正常等位基因A、危险等位基因G
SEQ ID NO.27(上游引物):TGGATGTGATGAGATCCAATTTATC
SEQ ID NO.28(下游引物):TGGATGAGGTAATATTTTCTTGGAC
15扩增引物对十五号(15:127606849位点):正常等位基因A、危险等位基因G
SEQ ID NO.29(上游引物):TGGATGTGGAAAATTTGCCCCATACC
SEQ ID NO.30(下游引物):TGGATGGAATCTCTCTTATGTTCCAG
16扩增引物对十六号(16:117172544位点):正常等位基因A、危险等位基因C
SEQ ID NO.31(上游引物):TGGATGGCAATTTCTCTCCGAACCAC
SEQ ID NO.32(下游引物):TGGATGGCAATCAGTGCTAATCTCCC
17扩增引物对十七号(17:22134095位点):正常等位基因A、危险等位基因T
SEQ ID NO.33(上游引物):TGGATGAGATCAGGAGGGTAATAGAC
SEQ ID NO.34(下游引物):TGGATGGTCAATAAGCGTTCTTGCCC
18扩增引物对十八号(18:22132077位点):正常等位基因G、危险等位基因A
SEQ ID NO.35(上游引物):TGGATGTCTTGAAACTAGTAGATGC
SEQ ID NO.36(下游引物):TGGATGGCAACTAAAACTGTGACAGG
19扩增引物对十九号(19:4293150位点):正常等位基因A、危险等位基因C
SEQ ID NO.37(上游引物):TGGATGCACACAAGAGGGTACATAAG
SEQ ID NO.38(下游引物):TGGATGCTTAGTCATATGGACTAAGTG
20扩增引物对二十号(20:8879118位点):正常等位基因C、危险等位基因T
SEQ ID NO.39(上游引物):TGGATGTACGCCTATAGATACTTGGG
SEQ ID NO.40(下游引物):TGGATGAGTAGGCCTAAGTTACACGC
21扩增引物对二十一号(21:92703125位点):正常等位基因T、危险等位基因C
SEQ ID NO.41(上游引物):TGGATGAAAAAATGGACCCTGAGTGC
SEQ ID NO.42(下游引物):TGGATGACCTCCGTACCATCAAGTCA
22扩增引物对二十二号(22:12265895位点):正常等位基因C、危险等位基因T
SEQ ID NO.43(上游引物):TGGATGAACTGGGTAAGGCTCACTTC
SEQ ID NO.44(下游引物):TGGATGTGCAAAGCACCTACTGCTTC
23扩增引物对二十三号(23:112998590位点):正常等位基因C、危险等位基因T
SEQ ID NO.45(上游引物):TGGATGGCCTCAAAACCTAGCACAGC
SEQ ID NO.46(下游引物):TGGATGAACTAAGGGTGCCTCATACG
24扩增引物对二十四号(24:119389891位点):正常等位基因T、危险等位基因C
SEQ ID NO.47(上游引物):TGGATGTACAGAAGTGCTTGTGTCCC
SEQ ID NO.48(下游引物):TGGATGAATCTGAGGATGAGCTGAAC
25扩增引物对二十五号(25:12272998位点):正常等位基因G、危险等位基因A
SEQ ID NO.49(上游引物):TGGATGATTGAGGACTCCGTTTTGGC
SEQ ID NO.50(下游引物):TGGATGTGGTTACGTGTATGCGATCC
26扩增引物对二十六号(26:92705802位点):正常等位基因A、危险等位基因C
SEQ ID NO.51(上游引物):TGGATGTTCCACGTGCCACATTGTAG
SEQ ID NO.52(下游引物):TGGATGGAAGTAAACTCGAATGTTG
27扩增引物对二十七号(27:92722160位点):正常等位基因A、危险等位基因G
SEQ ID NO.53(上游引物):TGGATGTTGCACGTTGTCAGTTCAGC
SEQ ID NO.54(下游引物):TGGATGTAGGCAAGAAACTTTGTGGC
28扩增引物对二十八号(28:2835964位点):正常等位基因A、危险等位基因C
SEQ ID NO.55(上游引物):TGGATGAGATGACAGGGCAGTGACAG
SEQ ID NO.56(下游引物):TGGATGCTCCTATGACTTCGATTCCC
29扩增引物对二十九号(29:2837316位点):正常等位基因T、危险等位基因C
SEQ ID NO.57(上游引物):TGGATGGCTCAGGGGAAGGATGAGG
SEQ ID NO.58(下游引物):TGGATGTGGCCAATGTTGAGGGACG
30扩增引物对三十号(30:17388025位点):正常等位基因A、危险等位基因T
SEQ ID NO.59(上游引物):TGGATGAGGAATACGTGCTGACACGC
SEQ ID NO.60(下游引物):TGGATGCCTTTCTTGGACACAAAGCG
31扩增引物对三十一号(31:78983593位点):正常等位基因G、危险等位基因C
SEQ ID NO.61(上游引物):TGGATGAAACCGACTGGCTTTTGCAC
SEQ ID NO.62(下游引物):TGGATGTTGGCACATGCCAGGCAAG
32扩增引物对三十二号(32:72722053位点):正常等位基因A、危险等位基因C
SEQ ID NO.63(上游引物):TGGATGCGCACGTAGAGAAGTGATTC
SEQ ID NO.64(下游引物):TGGATGTCTTGGAGGTTTTTGAGCCC
33扩增引物对三十三号(33:2673376位点):正常等位基因C、危险等位基因A
SEQ ID NO.65(上游引物):TGGATGGCCAGCTTTTGGAAACAGTC
SEQ ID NO.66(下游引物):TGGATGGAAGGTGGGCTAAACAAAGG
34扩增引物对三十四号(34:89831025位点):正常等位基因A、危险等位基因C
SEQ ID NO.67(上游引物):TGGATGACTTCTTGCTACCAGGGATG
SEQ ID NO.68(下游引物):TGGATGCTGTTCAGCAAAAGACTCCC
35扩增引物对三十五号(35:62104190位点):正常等位基因G、危险等位基因A
SEQ ID NO.69(上游引物):TGGATGCTTTGGGAGATAGGTTCTGC
SEQ ID NO.70(下游引物):TGGATGCTGGCTTAAAAGAGGGCTTG
36扩增引物对三十六号(36:62112183位点):正常等位基因T、危险等位基因C
SEQ ID NO.71(上游引物):TGGATGAGGTATGCACTGCGTTAATG
SEQ ID NO.72(下游引物):TGGATGATCTCTGCTCTACATTGCCC
37扩增引物对三十七号(37:38530704位点):正常等位基因A、危险等位基因T
SEQ ID NO.73(上游引物):TGGATGACTTGCCATCTCAACTTTCC
SEQ ID NO.74(下游引物):TGGATGTCACCCAGGACACGTCTAAG
38扩增引物对三十八号(38:81455768位点):正常等位基因T、危险等位基因C
SEQ ID NO.75(上游引物):TGGATGCAGGCCTGGGATTTGGAGTA
SEQ ID NO.76(下游引物):TGGATGTGAAGAGTGGTGGTAATGGC
39扩增引物对三十九号(39:81501185位点):正常等位基因C、危险等位基因T
SEQ ID NO.77(上游引物):TGGATGCTGGAGAACGCAGTAATTTG
SEQ ID NO.78(下游引物):TGGATGTCCTTAGCAAGACAAGACTG
40扩增引物对四十号(40:79373021位点):正常等位基因C、危险等位基因T
SEQ ID NO.79(上游引物):TGGATGAATAGCAAAGGTGAGGCAAC
SEQ ID NO.80(下游引物):TGGATGAGATCTCTGCTAGAGAGTCC
41扩增引物对四十一号(41:79382666位点):正常等位基因A、危险等位基因C
SEQ ID NO.81(上游引物):TGGATGGCTATTGACGAAAAAGTGG
SEQ ID NO.82(下游引物):TGGATGGCAGCTTACAGACATGTTAC
42扩增引物对四十二号(42:53782363位点):正常等位基因C、危险等位基因A
SEQ ID NO.83(上游引物):TGGATGTAGTCTAGGCATGCCAGTTG
SEQ ID NO.84(下游引物):T GGATGCTCTACAGTTTACCTAAGGC
43扩增引物对四十三号(43:37738049位点):正常等位基因A、危险等位基因G
SEQ ID NO.85(上游引物):TGGATGCAAAGACCCAACAACGCTTG
SEQ ID NO.86(下游引物):TGGATGTGAATACAGAGAGGCAGCAC
44扩增引物对四十四号(44:2312964位点):正常等位基因T、危险等位基因G
SEQ ID NO.87(上游引物):TGGATGCTTTTTCAAGAGATAGGGTC
SEQ ID NO.88(下游引物):TGGATGGGGAGTGTGTTATTATCACG
45扩增引物对四十五号(45:33402102位点):正常等位基因G、危险等位基因A
SEQ ID NO.89(上游引物):TGGATGTCATCTGCATAGGACAGCCC
SEQ ID NO.90(下游引物):TGGATGAAGCCATCCTGGAAGACCTG
46扩增引物对四十六号(46:44318326位点):正常等位基因T、危险等位基因G
SEQ ID NO.91(上游引物):TGGATGAAGAAAAGGCAAAGGATCTG
SEQ ID NO.92(下游引物):TGGATGCTGTTGGCCATTTCTATGTTG
根据本发明提供的这样一种2型糖尿病遗传风险基因检测试剂盒还包括用于依次鉴定这46个SNP位点的46条延伸引物,序列方向均为5’端至3’端,所述延伸引物的序列如下所示:
SEQ ID NO.93:ATACCACAGATTGTAC
SEQ ID NO.94:TCCTTTTCTTGATAGGCAGGAT
SEQ ID NO.95:GGATGGACAGTAGATT
SEQ ID NO.96:GAGAATTGAGAGTAT
SEQ ID NO.97:TCTTGACAACAAGATAGGCTTTA
SEQ ID NO.98:CTGTACCCCGGGTTTTG
SEQ ID NO.99:CACTCTGAAGTGACTG
SEQ ID NO.100:GGGTCAGAGGCT
SEQ ID NO.101:CCAAGTGAGGC
SEQ ID NO.102:GGAGCAGCAGT
SEQ ID NO.103:GGATGACCACATATATAC
SEQ ID NO.104:GTTCTCCTCATA
SEQ ID NO.105:CCATTTGACACC
SEQ ID NO.106:TTACTTTAAAAGTGCAA
SEQ ID NO.107:TTTCAGCCTTCT
SEQ ID NO.108:TCAACAGCAGCCAGC
SEQ ID NO.109:CAGCTTTAGTTTTC
SEQ ID NO.110:CTGTGACAGGAAGGAAGTCC
SEQ ID NO.111:GTTTAGTTACACAGAC
SEQ ID NO.112:CAGTACACCTTTCTGTATT
SEQ ID NO.113:CAAGTCATTTCCTCT
SEQ ID NO.114:CTCGGGGCAAGTGT
SEQ ID NO.115:ATACGGCAATTAAATTATATA
SEQ ID NO.116:AAGCAGCTGGGCCAAGA
SEQ ID NO.117:TATGCGATCCCAAGTTTG
SEQ ID NO.118:AACTCGAATGTTGATTATA
SEQ ID NO.119:TTTGTGGCACTGGTT
SEQ ID NO.120:TCCCCGACCCC
SEQ ID NO.121:CAGGGAGCTGGGGA
SEQ ID NO.122:GCACGGTACCTGGGCT
SEQ ID NO.123:tGAAGCCGCTAGTCTCCA
SEQ ID NO.124:cGCCCAGGTATGGCTTTGC
SEQ ID NO.125:GCTAAACAAAGGCCAAGGGGA
SEQ ID NO.126:CAGCAAAAGACTCCCACTCCG
SEQ ID NO.127:AGTTTCTTTGGGAA
SEQ ID NO.128:TGAAGCTTGTGTA
SEQ ID NO.129:TATCTATGGGAAGATGCTA
SEQ ID NO.130:CTGGTGGGCTTTCCACTAGAGA
SEQ ID NO.131:TCTCCAACCCCATC
SEQ ID NO.132:GCATTTCCTGTAAAATATATG
SEQ ID NO.133:AGACATGTTACTAGTGTTTGGAG
SEQ ID NO.134:ACCACAGGCTCAGATATT
SEQ ID NO.135:GAGAGGCAGCACAGACTGGA
SEQ ID NO.136:gTGTGGCCTGGGCAAC
SEQ ID NO.137:CTTCCAGGGAAAAAGGG
SEQ ID NO.138:CTATGTTGTCTTGTTTTGAG
根据本发明,优选地,该试剂盒的PCR扩增的反应体系如下:
根据本发明,优选地,该试剂盒还包括SAP反应体系,所述SAP反应体系如下:
SAP缓冲液 0.17μL
SAP酶 0.5U
ddH2O 补齐至2μL
所述试剂盒采用飞行时间质谱仪进行检测。首先,通过多重PCR在一个体系内同时扩增目标序列,然后加入SNP序列特异延伸引物,在SNP位点上,延伸1个碱基。将制备的样品分析物与芯片基质共结晶后在质谱仪的真空管经强激光激发,核酸分子解吸附为单电荷离子,电场中离子飞行时间与离子质量成反比,通过检测核酸分子在真空管中的飞行时间而获得样品分析物的精确分子量,从而检测出SNP位点信息。
本发明的第二方面,提供一种2型糖尿病遗传风险评估系统及方法,包括:采集模块,包括用于采集测试者的DNA样本的器械或设备;检测模块,包括如上面所述的一种2型糖尿病基因检测试剂盒和质谱设备,用于对所述DNA样本进行基因检测分型;评估模块,包括一种基于多基因风险评分的2型糖尿病遗传风险评估模型,用于对测试者基因检测结果分析,计算遗传风险评分,确定遗传风险等级;健康指导模块,包括不同程度健康生活方式对遗传风险的抵消效应,根据测试者的2型糖尿病遗传风险等级不同,给予分类健康指导。
根据本发明的一个优选方案,所述基于PRS的2型糖尿病遗传风险评估模型,基于随访14年的2型糖尿病研究队列及全基因组关联分析、多基因风险评分及Cox比例风险回归分析方法,构建适合中国汉族人群2型糖尿病风险预测的最优模型;整合危险基因位点信息和权重来对2型糖尿病遗传风险进行预测和量化打分。
本发明的2型糖尿病遗传风险预测模型所包含的特征ID和模型权重和危险等位基因信息如下表2所示(涉及的SNP位置参考hg38,rs编号来自db151)。
表2
使用该2型糖尿病遗传风险预测模型时,严格根据危险等位基因在基因型中的剂量个数进行编码。例如,rs12742393,正常等位基因为A,危险等位基因为C,基因型AA编码为0,基因型AC编码为1,基因型CC编码为2。
根据本发明的一个优选方案,所采用的2型糖尿病遗传风险等级划分体系通过对2型糖尿病遗传风险评估模型得到的风险评分进行分组,且根据前瞻性队列研究人群在的75岁时发生2型糖尿病的风险提示其终身风险程度。
风险等级分组:等级1:低遗传风险,PRS分值≤5.5;等级2:中遗传风险,PRS分值5.5-6.8;等级3:高遗传风险,PRS分值≥6.8。从等级1到等级3,表示2型糖尿病遗传风险逐渐升高,与低遗传风险者比较,中、高遗传风险者发生2型糖尿病的风险比分别为1.46(95%CI:1.04-2.05,P=0.027)、2.06(95%CI:1.42-2.97,P=1.30×10-4)(附图1)。该体系提供基于社区人群的遗传风险等级占比以及各自终身发生2型糖尿病发病风险(表3)。同时,该体系还提供了不同遗传风险等级者、在不同程度健康生活方式下发生2型糖尿病的风险(附图2),对中、高遗传风险者,理想健康生活方式者较很不健康生活方式者糖尿病发病风险降低50%以上,为2型糖尿病一级预防提供分类健康指导和精准干预。
表3
风险等级 | 人群占比(%) | 终身发生2型糖尿病风险(%) |
等级1:低遗传风险 | 20 | 23.98 |
等级2:中遗传风险 | 60 | 34.74 |
等级3:高遗传风险 | 20 | 50.34 |
根据本发明的第三方面,提供一种2型糖尿病遗传风险评估方法,包括以下步骤:
S1:采集测试者的DNA样本;
S2:使用如上面所述的一种2型糖尿病基因检测试剂盒对所述DNA样本进行基因分型;
S3:构建一种基于PRS的2型糖尿病遗传风险评估模型和遗传风险等级划分体系,使用所述模型和体系,获得测试者的2型糖尿病遗传风险评分和遗传风险等级;
S4:依据不同遗传风险与生活方式的交互效应,使用2型糖尿病风险等级划分体系,根据测试者的不同遗传风险等级,分别给与健康指导建议。
步骤S3中,所述2型糖尿病遗传风险评估模型的构建包括以下步骤:
S31:获取研究对象的基线数据(人口社会学和临床特征、疾病史、生活方式信息等)。
S32:获取研究对象基因数据。
S33:进行随访获取结局数据。
S34:对收集到的基线数据、基因数据、结局数据进行分析,构建、筛选能预测未来2型糖尿病发病风险的最优PRS模型。
S35:根据最优的PRS模型确定受试者不同遗传风险等级,评估健康干预抵消遗传风险的效应,提供健康指导建议。
本发明的发明点在于构建了适用于我国汉族人群2型糖尿病遗传风险评估的系统和方法,提供了一种2型糖尿病基因检测试剂盒,成本低、效能高,可用于人群大规模筛查。本发明解决问题的技术方案包括:(1)建立2型糖尿病研究队列:以标准操作程序(SOP)对10858名30岁及以上社区人群,开展基线时流行病学问卷调查(内容包括人口社会学信息、生活方式、疾病史)、体格检查和血生化检测,采集符合标准的血液样本,建立流行病学调查数据库和标本库。(2)确定结局变量开展随访:以被诊断为2型糖尿病(ICD-10编码:E11)为结局变量,对10858例对象每年开展主动和被动随访了解是否发生结局及发生时间,共随访14年。(3)SNPs的选择:搜索查阅全球T2D的GWAS研究文献,在已发表的大型GWAS meta分析中达到全基因组显著性(P<5×10-8)114个SNPs,排除X染色体上的、高连锁不平衡(r2>0.8)、少量等位基因频率(MAF)<0.01的SNPs,最终纳入80个SNPs进行基因型检测。(4)基因型检测:10858对象中,有5024人符合本研究纳入标准(基线时无糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤、DNA质量符合基因型检测要求);其中,经14年随访发生2型糖尿病440例。对5024例对象,以飞行时间质谱仪检测方法检测80个SNPs基因型。(5)构建筛选最优PRS模型:对80个SNPs,分别采用经在东亚人群识别或验证的46个SNPs和在欧美人群识别或验证的50个SNPs,以携带的危险等位基因数乘以效应值之和,计算各自PRS,分析与未来糖尿病发病是否相关。发现东亚人群46个SNPs构建的PRS与未来2型糖尿病发病显著相关,PRS每增加1标准差(Standard Deviation,SD)的风险比(Hazard Ratio,HR)为1.21,(95%CI=1.08-1.35,P=6.00×10-4);在欧美人群50个SNPs的PRS未见显著关联。(6)分析健康生活方式对不同遗传风险的抵消效应:将东亚人群的46个SNPs构建的PRS做进一步分析,PRS≤5.5为低遗传风险、5.5<PRS<6.8为中遗传风险、PRS≥6.8为高遗传风险,在调整基线时年龄、性别、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和糖尿病家族史后,与低遗传风险者比较,中、高遗传风险者发生2型糖尿病的风险比分别为1.46(95%CI:1.04-2.05,P=0.027)、2.06(95%CI:1.42-2.97,P=1.30×10-4)(附图1)。中、高遗传风险者,若坚持很不健康生活方式,则终身发生2型糖尿病的风险比分别为47.10%、73.51%;若坚持理想健康生活方式,则终身发生2型糖尿病风险比分别下降到23.18%、35.20%(附图2)。
本发明的有益效果:
本发明提供的适用于我国汉族人群2型糖尿病遗传风险评估的系统和方法,提供了一种2型糖尿病基因检测试剂盒,其优越性在于:
本发明基于随访14年的社区人群前瞻性队列研究。(1)于14年前,以标准操作程序(SOP)收集了符合研究对象标准的、完整的流行病学调查信息、临床信息及血液样本,每年进行随访,以发生2型糖尿病为结局。(2)对全球GWAS报道的2型糖尿病相关的SNPs按照一定标准(大型GWAS meta分析P<5×10-8,排除X染色体上的、高连锁不平衡r2>0.8、MAF<0.01的SNPs),最终选择了80个SNPs进行基因型检测、分析。(3)分别构建东亚人群SNPs、欧美人群SNPs的PRS,发现在调整基线时年龄、性别、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和糖尿病家族史后,基于东亚人群的46个SNPs构成的PRS增加与我国人群未来T2D发病高度相关,为最优预测模型。(4)进一步分析了东亚人群46个SNPs构成的PRS与基线时不同程度健康生活方式,对未来2型糖尿病发病风险的交互效应,为不同遗传风险等级人群提供分类干预健康指导。
本发明是基于社区人群的前瞻性队列研究,研究对象的暴露资料在结局发生前收集,资料可靠性强,充分、直接分析暴露的病因作用,验证病因能力强;采用GWAS、PRS和Cox比例风险回归分析等统计方法,构建了基于东亚人群的46个SNPs的PRS遗传风险评估方法和等级体系,具有效能高、成本低等优点;提供了不同程度健康生活方式对不同遗传风险的交互效应,为分类干预、精准开展健康指导提供有力的科学证据。
附图说明
图1不同遗传风险等级与未来2型糖尿病发病风险
PRS≤5.5为低遗传风险、5.5<PRS<6.8为中遗传风险、PRS≥6.8为高遗传风险,在调整基线时年龄、性别、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和糖尿病家族史后,与低遗传风险者比较,中、高遗传风险者发生2型糖尿病的风险比分别为1.46(95%CI:1.04-2.05,P=0.027)、2.06(95%CI:1.42-2.97,P=1.30×10-4)。
图2不同遗传风险、以不同生活方式发生2型糖尿病风险
健康生活方式包括6个方面:(1)不吸烟;(2)不饮酒;(3)定期体育锻炼;(4)清淡饮食、少吃或不吃油炸烟熏腌制食物;(5)18.5Kg/m2≤体质指数(BMI)<28Kg/m2;(6)男性腰围<90cm、女性腰围<85cm。很不健康生活方式:0-2种健康生活方式;中等健康生活方式:3种健康生活方式;理想健康生活方式:4-6种健康生活方式。中、高遗传风险者,若坚持很不健康生活方式,则终身发生2型糖尿病的风险比分别为47.10%、73.51%;若坚持理想健康生活方式,发病风险降低50%以上,终身发生2型糖尿病风险比分别下降到23.18%、35.20%。
具体实施方式
实施例1研究对象资料和样本收集
发明人于2007年4-6月,采样整群随机抽样方法,对无锡市梁溪区江海社区和北大街社区30岁及以上10858常住居民采集了晨起空腹血样,并进行了流行病学问卷调查(包括人口社会学信息、行为和生活方式、疾病史和家族史)、体格检查(测量身高、体重、腰围、血压);血样按标准操作程序进行分离、储存和血生化检测(空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇)。
每年开展随访,了解是否发生2型糖尿病结局。以被诊断为2型糖尿病(ICD-10编码:E11)为结局变量,对10858例对象开展随访,以身份证号码为识别码,通过与全国死因监测系统、无锡市慢性病发病报告系统、无锡市健康档案系统、无锡市医院信息系统数据对接、比对,随访研究对象是否发生结局及发生时间。
对10858研究对象,排除基线时患有糖尿病(自报有糖尿病病史或体检时空腹血糖≥7.0mmol/L)或心脑血管疾病4328例、失访1062例(失访率9.78%)、DNA质量不符基因型检测444例后,共5024例纳入研究;其中经14年随访,440例发生2型糖尿病。
实施例2SNPs选择和基因型检测
对全球GWAS报道的2型糖尿病相关的SNPs按照标准:大型GWAS meta分析P<5×10-8,排除X染色体上的、高连锁不平衡r2>0.8、MAF<0.01的SNPs,最终80个SNPs进行基因型检测。
对5024例研究对象80个SNPs进行基因分型检测:(1)取受试者DNA样本;(2)设计SNPs的特异性扩增引物和延伸引物;(3)进行PCR反应、SAP消化、延伸反应、质谱检测基因型。
实施例3统计分析
针对选择的SNP位点,查阅既往GWAS文献确定其对不同人群T2D的效应值及危险等位基因;将各个SNP位点效应值作为权重,乘以对应的危险等位基因个数;对所有SNPs进行权重加和,分别构建基于东亚人群46个SNPs的PRS和欧美人群50个SNPs的PRS。运用Cox比例风险回归分析基线时人口社会学特征、临床特征、生活方式、PRS与2型糖尿病发生的关系;东亚人群的PRS增加与未来2型糖尿病发生风险相关,PRS每增加一个SD的HR(95%CI)为1.21(1.08-1.35)(P=6.00×10-4)。在欧美人群50个SNPs的PRS未见显著关联。筛选出基于东亚人群的46个SNPs的PRS模型为最优的筛查预测模型,46个SNPs的PRS模型如下:
PRS=(0.16×rs12742393的危险等位基因C个数)+(0.17×rs1470579的危险等位基因C个数)+(0.13×rs4402960的危险等位基因T个数)+(0.16×rs6780569的危险等位基因G个数)+(0.09×rs831571的危险等位基因C个数)+(0.11×rs6815464的危险等位基因G个数)+(0.07×rs459193的危险等位基因G个数)+(0.08×rs1535500的危险等位基因T个数)+(0.08×rs6918311的危险等位基因G个数)+(0.11×rs9470794的危险等位基因C个数)+(0.22×rs2206734的危险等位基因A个数)+(0.17×rs9472138的危险等位基因T个数)+(0.07×rs17168486的危险等位基因T个数)+(0.10×rs6467136的危险等位基因G个数)+(0.13×rs10229583的危险等位基因G个数)+(0.11×rs13266634的危险等位基因C个数)+(0.21×rs10811661的危险等位基因T个数)+(0.29×rs2383208的危险等位基因A个数)+(0.10×rs10814916的危险等位基因C个数)+(0.45×rs17584499的危险等位基因T个数)+(0.13×rs1111875的危险等位基因C个数)+(0.11×rs11257655的危险等位基因T个数)+(0.39×rs7903146的危险等位基因T个数)+(0.11×rs10886471的危险等位基因C个数)+(0.12×rs10906115的危险等位基因A个数)+(0.16×rs5015480的危险等位基因C个数)+(0.29×rs7923837的危险等位基因G个数)+(0.22×rs2237895的危险等位基因C个数)+(0.25×rs2237897的危险等位基因C个数)+(0.04×rs5219的危险等位基因T个数)+(0.10×rs10751301的危险等位基因C个数)+(0.25×rs1552224的危险等位基因C个数)+(0.29×rs231359的危险等位基因A个数)+(0.12×rs2028299的危险等位基因C个数)+(0.10×rs7172432的危险等位基因A个数)+(0.12×rs1436955的危险等位基因C个数)+(0.10×rs7403531的危险等位基因T个数)+(0.08×rs16955379的危险等位基因C个数)+(0.04×rs2925979的危险等位基因T个数)+(0.08×rs17797882的危险等位基因T个数)+(0.19×rs7192960的危险等位基因C个数)+(0.16×rs8050136的危险等位基因A个数)+(0.10×rs4430796的危险等位基因G个数)+(0.25×rs391300的危险等位基因G个数)+(0.10×rs3786897的危险等位基因A个数)+(0.09×rs6017317的危险等位基因G个数)
实施例4健康生活方式对不同遗传风险等级危害的抵消效应
按东亚人群识别SNPs构成的PRS分值在人群中的分布,将遗传风险等级分为低遗传风险(PRS≤5.5)、中遗传风险(5.5<PRS<6.8)和高遗传风险(PRS≥6.8);调整基线时人口社会学特征、临床特征(年龄、性别、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、糖尿病家族史)后,与低遗传风险者比较,中、高遗传风险者发生2型糖尿病风险比分别为1.46(95%CI:1.04-2.05,P=0.027)、2.06(95%CI:1.42-2.97,P=1.30×10-4);中、高遗传风险者,若坚持很不健康生活方式,则终身发生2型糖尿病的风险比分别为47.10%、73.51%;若坚持理想健康生活方式,则终身发生2型糖尿病风险比分别下降到23.18%、35.20%。
实施例5筛查试剂盒制备方法
筛选出与T2D发病相关的46个SNPs组成的筛查试剂盒(rs12742393、rs1470579、rs4402960、rs6780569、rs831571、rs6815464、rs459193、rs1535500、rs6918311、rs9470794、rs2206734、rs9472138、rs17168486、rs6467136、rs10229583、rs13266634、rs10811661、rs2383208、rs10814916、rs17584499、rs1111875、rs11257655、rs7903146、rs10886471、rs10906115、rs5015480、rs7923837、rs2237895、rs2237897、rs5219、rs10751301、rs1552224、rs231359、rs2028299、rs7172432、rs1436955、rs7403531、rs16955379、rs2925979、rs17797882、rs7192960、rs8050136、rs4430796、rs391300、rs3786897、rs6017317)。试剂包括这些SNPs的特异性扩增引物、延伸引物以及酶和试剂,如iPLEX酶、DNA聚合酶、DNA合成原料、MgCl2溶液、超纯水、PCR buffer、iPLEX buffer plus、SAP buffer、SAP等,也可包含标准品和/或对照品。
实施例6在评估2型糖尿病遗传风险水平方面的应用
1.采集1例受试者DNA:
为1例受试者采集5ml静脉血,置于含EDTA抗凝剂的采血管中,编号为T2D_01;按下列步骤提取抗凝血液样本中DNA:
(1)使用低速离心机离心采血管,室温1600xg,离心10min。离心后小心取出采血管,避免摇晃。
(2)用洁净1mL巴氏吸管将采血管中上层血浆(完全避开白膜)小心吸出;再用巴氏吸管吸取白膜(白细胞)置于2mL冻存管中。
(3)向储存于2ml冻存管中的白细胞加入溶血试剂,颠倒混匀后完全转入5mlEP管中,用溶血试剂补至4ml,颠倒混匀,4000rpm离心10分钟,弃上清。
(4)向沉淀中加入4ml溶血试剂,再次颠倒混匀清洗一次,4000rpm离心10分钟,弃上清。
(5)向沉淀中加1ml抽提液和8ul蛋白酶K,震荡器上充分震荡混匀,37℃水浴过夜。
(6)加1ml饱和酚充分混匀(上下颠倒混匀15分钟),4000rpm离心10分钟,取上清转入新的5mlEP中。
(7)在上清液中加入等体积氯仿与异戊醇混合液(氯仿:异戊醇=24:1),充分混匀后(上下颠倒混匀15分钟),4000rpm离心10分钟,取上清入1.5ml的EP管。
(8)在上清液中加入3M的醋酸钠60ul,再加入与上清液等体积的冰无水乙醇,上下轻摇,可见白色絮状沉淀物,以12000rpm离心10min。
(9)在沉淀中加入冰无水乙醇1ml,12000rpm离心10min,弃上清后真空抽干或置于清洁干燥环境中蒸干。
(10)干燥后产物加入TE缓冲液100ul溶解,置4度冰箱保存备测。
2.检测46个SNP基因型、获取危险等位基因数
将提取的DNA,按照实施例2提供的实验步骤,使用2型糖尿病基因检测试剂盒和飞行时间质谱仪、TYPER4.0软件分型并输出检测结果。
T2D_01的基因分型结果如下表4所示。
表4
3.计算多基因风险评分评估遗传风险
按照实施例3中基于多基因风险评分的2型糖尿病遗传风险评估模型和遗传风险等级划分体系,得出该受检者多基因风险评分(PRS)为6.91;根据实施例4中2型糖尿病遗传风险划分体系,编号为T2D_01的受试者属“2型糖尿病高遗传风险人群”。
4.给予健康指导
2型糖尿病高遗传风险等级者在人群中占20%,终身发生2型糖尿病风险为50.34%;若坚持很不健康生活方式(0-2种健康生活方式),则发生2型糖尿病风险为73.51%;若坚持理想健康生活方式(4-6种健康生活方式),则发生2型糖尿病风险降低到35.20%。6种健康生活方式分别为:不吸烟,不饮酒,定期体育锻炼,清淡饮食、少吃或不吃油炸烟熏腌制食物,保持理想体重,保持理想体型。
该受试者属2型糖尿病高遗传风险等级,建议其及早坚持理想健康生活方式,不吸烟,不饮酒,定期体育锻炼(每周中等强度及以上锻炼≥5次,每次≥30min),清淡饮食、少吃或不吃油炸烟熏腌制食物,保持理想体重(18.5Kg/m2≤BMI<28Kg/m2),保持理想体型(男性腰围<90cm;女性腰围<85cm),降低2型糖尿病发病风险。
序列表
<110> 无锡市疾病预防控制中心
<120> 一种2 型糖尿病基因检测试剂盒以及2 型糖尿病遗传风险评估系统
<160> 138
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<211> 26
<212> DNA
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<212> DNA
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<210> 24
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 24
tggatgcttc tgttacccta agcacg 26
<210> 25
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 25
tggatggcac cgtgagggat attaag 26
<210> 26
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 26
tggatggctt tctgctgatc tggttg 26
<210> 27
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 27
tggatgtgat gagatccaat ttatc 25
<210> 28
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 28
tggatgaggt aatattttct tggac 25
<210> 29
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 29
tggatgtgga aaatttgccc catacc 26
<210> 30
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 30
tggatggaat ctctcttatg ttccag 26
<210> 31
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 31
tggatggcaa tttctctccg aaccac 26
<210> 32
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 32
tggatggcaa tcagtgctaa tctccc 26
<210> 33
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 33
tggatgagat caggagggta atagac 26
<210> 34
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 34
tggatggtca ataagcgttc ttgccc 26
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<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 35
tggatgtctt gaaactagta gatgc 25
<210> 36
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 36
tggatggcaa ctaaaactgt gacagg 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 37
tggatgcaca caagagggta cataag 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 38
tggatgctta gtcatatgga ctaagtg 27
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 39
tggatgtacg cctatagata cttggg 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 40
tggatgagta ggcctaagtt acacgc 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 41
tggatgaaaa aatggaccct gagtgc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 42
tggatgacct ccgtaccatc aagtca 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 43
tggatgaact gggtaaggct cacttc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 44
tggatgtgca aagcacctac tgcttc 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 45
tggatggcct caaaacctag cacagc 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 46
tggatgaact aagggtgcct catacg 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 47
tggatgtaca gaagtgcttg tgtccc 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 48
tggatgaatc tgaggatgag ctgaac 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 49
tggatgattg aggactccgt tttggc 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 50
tggatgtggt tacgtgtatg cgatcc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 51
tggatgttcc acgtgccaca ttgtag 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 52
tggatggaag taaactcgaa tgttg 25
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 53
tggatgttgc acgttgtcag ttcagc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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tggatgtagg caagaaactt tgtggc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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tggatgagat gacagggcag tgacag 26
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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tggatgctcc tatgacttcg attccc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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tggatggctc aggggaagga tgagg 25
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 58
tggatgtggc caatgttgag ggacg 25
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 59
tggatgagga atacgtgctg acacgc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 60
tggatgcctt tcttggacac aaagcg 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 61
tggatgaaac cgactggctt ttgcac 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 62
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 63
tggatgcgca cgtagagaag tgattc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 64
tggatgtctt ggaggttttt gagccc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 65
tggatggcca gcttttggaa acagtc 26
<210> 66
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 66
tggatggaag gtgggctaaa caaagg 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 67
tggatgactt cttgctacca gggatg 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 68
tggatgctgt tcagcaaaag actccc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 69
tggatgcttt gggagatagg ttctgc 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 70
tggatgctgg cttaaaagag ggcttg 26
<210> 71
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 71
tggatgaggt atgcactgcg ttaatg 26
<210> 72
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 72
tggatgatct ctgctctaca ttgccc 26
<210> 73
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 73
tggatgactt gccatctcaa ctttcc 26
<210> 74
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 74
tggatgtcac ccaggacacg tctaag 26
<210> 75
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 75
tggatgcagg cctgggattt ggagta 26
<210> 76
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 76
tggatgtgaa gagtggtggt aatggc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 77
tggatgctgg agaacgcagt aatttg 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 78
tggatgtcct tagcaagaca agactg 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 79
tggatgaata gcaaaggtga ggcaac 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 80
tggatgagat ctctgctaga gagtcc 26
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 81
tggatggcta ttgacgaaaa agtgg 25
<210> 82
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 82
tggatggcag cttacagaca tgttac 26
<210> 83
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 83
tggatgtagt ctaggcatgc cagttg 26
<210> 84
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 84
tggatgctct acagtttacc taaggc 26
<210> 85
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 85
tggatgcaaa gacccaacaa cgcttg 26
<210> 86
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 86
tggatgtgaa tacagagagg cagcac 26
<210> 87
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 87
tggatgcttt ttcaagagat agggtc 26
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 88
tggatgggga gtgtgttatt atcacg 26
<210> 89
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 89
tggatgtcat ctgcatagga cagccc 26
<210> 90
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 90
tggatgaagc catcctggaa gacctg 26
<210> 91
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 91
tggatgaaga aaaggcaaag gatctg 26
<210> 92
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 92
tggatgctgt tggccatttc tatgttg 27
<210> 93
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 93
ataccacaga ttgtac 16
<210> 94
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 94
tccttttctt gataggcagg at 22
<210> 95
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 95
ggatggacag tagatt 16
<210> 96
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 96
gagaattgag agtat 15
<210> 97
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 97
tcttgacaac aagataggct tta 23
<210> 98
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 98
ctgtaccccg ggttttg 17
<210> 99
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 99
cactctgaag tgactg 16
<210> 100
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 100
gggtcagagg ct 12
<210> 101
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 101
ccaagtgagg c 11
<210> 102
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 102
ggagcagcag t 11
<210> 103
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 103
ggatgaccac atatatac 18
<210> 104
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 104
gttctcctca ta 12
<210> 105
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 105
ccatttgaca cc 12
<210> 106
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 106
ttactttaaa agtgcaa 17
<210> 107
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 107
tttcagcctt ct 12
<210> 108
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 108
tcaacagcag ccagc 15
<210> 109
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 109
cagctttagt tttc 14
<210> 110
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 110
ctgtgacagg aaggaagtcc 20
<210> 111
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 111
gtttagttac acagac 16
<210> 112
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 112
cagtacacct ttctgtatt 19
<210> 113
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 113
caagtcattt cctct 15
<210> 114
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 114
ctcggggcaa gtgt 14
<210> 115
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 115
atacggcaat taaattatat a 21
<210> 116
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 116
aagcagctgg gccaaga 17
<210> 117
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 117
tatgcgatcc caagtttg 18
<210> 118
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 118
aactcgaatg ttgattata 19
<210> 119
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 119
tttgtggcac tggtt 15
<210> 120
<211> 11
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 120
tccccgaccc c 11
<210> 121
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 121
cagggagctg ggga 14
<210> 122
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 122
gcacggtacc tgggct 16
<210> 123
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 123
tgaagccgct agtctcca 18
<210> 124
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 124
cgcccaggta tggctttgc 19
<210> 125
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 125
gctaaacaaa ggccaagggg a 21
<210> 126
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 126
cagcaaaaga ctcccactcc g 21
<210> 127
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 127
agtttctttg ggaa 14
<210> 128
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 128
tgaagcttgt gta 13
<210> 129
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 129
tatctatggg aagatgcta 19
<210> 130
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 130
ctggtgggct ttccactaga ga 22
<210> 131
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 131
tctccaaccc catc 14
<210> 132
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 132
gcatttcctg taaaatatat g 21
<210> 133
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 133
agacatgtta ctagtgtttg gag 23
<210> 134
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 134
accacaggct cagatatt 18
<210> 135
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 135
gagaggcagc acagactgga 20
<210> 136
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 136
gtgtggcctg ggcaac 16
<210> 137
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 137
cttccaggga aaaaggg 17
<210> 138
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 138
ctatgttgtc ttgttttgag 20
Claims (9)
1.一种2型糖尿病基因检测试剂盒,其特征在于,所述2型糖尿病基因检测试剂盒同时对46个单核苷酸多态性位点SNP进行检测分型,所述46个SNP位点如下所示:rs12742393、rs1470579、rs4402960、rs6780569、rs831571、rs6815464、rs459193、rs1535500、rs6918311、rs9470794、rs2206734、rs9472138、rs17168486、rs6467136、rs10229583、rs13266634、rs10811661、rs2383208、rs10814916、rs17584499、rs1111875、rs11257655、rs7903146、rs10886471、rs10906115、rs5015480、rs7923837、rs2237895、rs2237897、rs5219、rs10751301、rs1552224、rs231359、rs2028299、rs7172432、rs1436955、rs7403531、rs16955379、rs2925979、rs17797882、rs7192960、rs8050136、rs4430796、rs391300、rs3786897、rs6017317。
3.根据权利要求2所述的2型糖尿病基因检测试剂盒,其特征在于,所述2型糖尿病基因检测试剂盒还包括用于依次鉴定这46个SNP突变位点的46条延伸引物,所述延伸引物的序列如SEQ ID NO.93~SEQ ID NO.139所示。
4.一种2型糖尿病遗传风险评估系统,其特征在于,包括:
采集模块,包括用于采集测试者的DNA样本的器械或设备;
检测模块,包括权利要求1~3中任意一项所述的2型糖尿病基因检测试剂盒和质谱仪,用于对所述DNA样本进行基因检测分型;
评估模块,包括计算机或其他设备,所述的计算机或其他设备运行一种基于多基因风险评分的2型糖尿病遗传风险评估模型和2型糖尿病遗传风险等级划分体系,对测试者基因检测结果分析,计算遗传风险评分,确定遗传风险等级。
5.根据权利要求4所述2型糖尿病遗传风险评估系统,其特征在于,所述的2型糖尿病遗传风险评估系统还包括健康指导模块,包括不同程度健康生活方式对遗传风险的抵消效应,根据测试者的2型糖尿病遗传风险等级,给予分类健康指导建议。
6.根据权利要求4所述2型糖尿病遗传风险评估系统,其特征在于,检测模块的计算机或其他设备中包括:使用Iplex Sequennom MassARRAY平台进行基因分型,实现所述基因数据的获取。
8.根据权利要求7所述的2型糖尿病遗传风险评估系统,其特征在于,所述的多基因风险评分的2型糖尿病遗传风险评估模型如下:PRS=(0.16×rs12742393的危险等位基因C个数)+(0.17×rs1470579的危险等位基因C个数)+(0.13×rs4402960的危险等位基因T个数)+(0.16×rs6780569的危险等位基因G个数)+(0.09×rs831571的危险等位基因C个数)+(0.11×rs6815464的危险等位基因G个数)+(0.07×rs459193的危险等位基因G个数)+(0.08×rs1535500的危险等位基因T个数)+(0.08×rs6918311的危险等位基因G个数)+(0.11×rs9470794的危险等位基因C个数)+(0.22×rs2206734的危险等位基因A个数)+(0.17×rs9472138的危险等位基因T个数)+(0.07×rs17168486的危险等位基因T个数)+(0.10×rs6467136的危险等位基因G个数)+(0.13×rs10229583的危险等位基因G个数)+(0.11×rs13266634的危险等位基因C个数)+(0.21×rs10811661的危险等位基因T个数)+(0.29×rs2383208的危险等位基因A个数)+(0.10×rs10814916的危险等位基因C个数)+(0.45×rs17584499的危险等位基因T个数)+(0.13×rs1111875的危险等位基因C个数)+(0.11×rs11257655的危险等位基因T个数)+(0.39×rs7903146的危险等位基因T个数)+(0.11×rs10886471的危险等位基因C个数)+(0.12×rs10906115的危险等位基因A个数)+(0.16×rs5015480的危险等位基因C个数)+(0.29×rs7923837的危险等位基因G个数)+(0.22×rs2237895的危险等位基因C个数)+(0.25×rs2237897的危险等位基因C个数)+(0.04×rs5219的危险等位基因T个数)+(0.10×rs10751301的危险等位基因C个数)+(0.25×rs1552224的危险等位基因C个数)+(0.29×rs231359的危险等位基因A个数)+(0.12×rs2028299的危险等位基因C个数)+(0.10×rs7172432的危险等位基因A个数)+(0.12×rs1436955的危险等位基因C个数)+(0.10×rs7403531的危险等位基因T个数)+(0.08×rs16955379的危险等位基因C个数)+(0.04×rs2925979的危险等位基因T个数)+(0.08×rs17797882的危险等位基因T个数)+(0.19×rs7192960的危险等位基因C个数)+(0.16×rs8050136的危险等位基因A个数)+(0.10×rs4430796的危险等位基因G个数)+(0.25×rs391300的危险等位基因G个数)+(0.10×rs3786897的危险等位基因A个数)+(0.09×rs6017317的危险等位基因G个数)。
9.根据权利要求8所述的2型糖尿病遗传风险评估系统,其特征在于,所述2型糖尿病风险等级划分体系一共包括三个等级;等级1:低遗传风险,多基因风险评分PRS分值≤5.5;等级2:中遗传风险,PRS分值5.5-6.8;等级3:高遗传风险,PRS分值≥6.8;从等级1到等级3,表示2型糖尿病遗传风险逐渐升高。
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