CN115003679A - 酞菁染料与抗体或肽的缀合物 - Google Patents

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巽俊文
高桥和希
儿玉龙彦
杉山晓
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户田雄三
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Abstract

本发明的课题在于：提供用于在光免疫疗法中使用的新型酞菁染料及其制造方法、以及提供上述酞菁染料与抗体或肽的缀合物。根据本发明，提供下述式(1)所示的化合物或其盐。(式中，X表示末端具有亲水性基团的取代基。L3、L4、L5和L6分别独立地表示二价连接基。Y表示可与抗体或肽结合的基团。R3表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤原子、‑SR11、‑SOR12、碳原子数为6～10的芳基、‑N(R13)(R14)或‑NO2等取代基。在存在多个R3的情况下，各自可相同也可不同。S表示0～4的整数。)

Description

酞菁染料与抗体或肽的缀合物
技术领域
本发明涉及酞菁染料、酞菁染料与抗体或肽的缀合物、以及它们的制造方法。
背景技术
光免疫疗法是指为了在体内破坏特定的细胞而使用光敏剂和照射光的治疗方法。光敏剂在暴露于特异性波长的光时产生可诱发附近细胞的凋亡、坏死和/或自噬作用的细胞毒性的活性氧种。例如，专利文献1中记载了杀死细胞的方法，该方法包括以下步骤：使包含细胞表面蛋白的细胞与治疗有效量的1个或多个抗体-IR700分子接触的步骤、即该抗体特异性地与该细胞表面蛋白结合的步骤；以660～740nm的波长、并且以至少1Jcm-2的辐射剂量对该细胞进行照射的步骤；在对该细胞照射的约0～8小时后，使该细胞与1个或多个治疗剂接触，由此杀死该细胞的步骤。专利文献2中记载了：在患有疾病或病症的受试者中诱发细胞毒性的方法，该方法包括：(a) 对受试者给予缀合于与该受试者的细胞特异性地结合的探针上的IRDye (注册商标) 700DX等包含酞菁染料的对治疗有效的药剂；然后，(b) 以对诱发细胞死亡有效的量对上述细胞照射适当的激发光。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利6127045号公报；
专利文献2：日本特表2017-524659号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题在于：提供用于在光免疫疗法中使用的新型酞菁染料及其制造方法。本发明所要解决的课题还在于：提供上述酞菁染料与抗体或肽的缀合物。本发明所要解决的课题还在于：提供包含上述缀合物的治疗剂。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了深入探讨，结果发现了：通过使用酞菁染料与抗体的缀合物的光免疫疗法，可抑制癌细胞的增殖，从而完成了本发明。
即，根据本发明，提供以下的发明。
<1> 下述式(1)所示的化合物或其盐：
[化学式1]
Figure 493938DEST_PATH_IMAGE001
式中，
X表示末端具有亲水性基团的取代基；
L3、L4、L5和L6分别独立地表示二价连接基；
Y表示可与抗体或肽结合的基团；
R3表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤原子、-SR11、-SOR12、碳原子数为6～10的芳基、-N(R13)(R14)或-NO2，或者相邻的2个R3可一起形成碳原子数为6～10的芳基，R11、R12、R13和R14分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基；
这里，芳基可被碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基取代，
这里，烷基和烷氧基可被卤原子取代，
在存在多个R3的情况下，各自可相同也可不同，
s表示0～4的整数。
<2> <1>所述的化合物或其盐，其中，X表示末端具有磺酸基的取代基。
<3> <1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，X为：
[化学式2]
Figure 436486DEST_PATH_IMAGE002
。
<4> <1>～<3>中任一项所述的化合物或其盐，其中，Y为羧基的活性酯体。
<5> <1>～<4>中任一项所述的化合物或其盐，其中，L3为：
[化学式3]
Figure 874421DEST_PATH_IMAGE003
式中，m表示1～5的整数。
<6> <1>～<5>中任一项所述的化合物或其盐，其中，L4为-[(CH2)p-O)]q- (式中，p和q分别独立地表示1～5的整数。)、或-(CH2)r- (式中，r表示1～5的整数。)。
<7> <1>～<6>中任一项所述的化合物或其盐，其中，L5为-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OCO-、-CO-(Xaa)s-NH-、或-NH-(Xaa)t-CO- (式中，s和t表示1～10的整数，Xaa表示在侧链的末端具有亲水性基团的氨基酸残基)。
<8> <1>～<7>中任一项所述的化合物或其盐，其中，L6为-(CH2)r-Si(R1)(R2)-O-
式中，r表示1～5的整数，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～4的烷基。
<9> 以下的任一种化合物：
[化学式4]
Figure 357355DEST_PATH_IMAGE004
、
[化学式5]
Figure 829925DEST_PATH_IMAGE005
、
[化学式6]
Figure 943374DEST_PATH_IMAGE006
、
[化学式7]
Figure 868605DEST_PATH_IMAGE007
。
<10> 缀合物，其是抗体或肽与<1>～<8>中任一项所述的化合物或其盐中的Y所示的基团结合而形成的。
<11> <10>所述的缀合物，其中，抗体为抗HER2抗体。
<12> <10>或<11>所述的缀合物，其中，1～7分子的权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐与1分子的抗体结合。
<13> 治疗剂，其包含<10>～<12>中任一项所述的缀合物。
<14> <1>～<9>中任一项所述的化合物或其盐的制造方法，包括以下的工序(1)～(5)：
工序(1)，通过使下述化合物1与L6-NH2所示的化合物反应，制造下述化合物2：
[化学式8]
Figure 155230DEST_PATH_IMAGE008
[化学式9]
Figure 216726DEST_PATH_IMAGE009
；
工序(2)，通过使上述化合物2与Z1-L4-Z2所示的化合物(式中，Z1表示叠氮基，Z2表示羧基的活性酯体)反应，制造下述化合物4：
[化学式10]
Figure 501077DEST_PATH_IMAGE010
；
工序(3)，通过使上述化合物4与用于引入亲水性基团的试剂反应，制造下述化合物5：
[化学式11]
Figure 913604DEST_PATH_IMAGE011
式中，X1、X2和X3表示包含亲水性基团的基团；
工序(4)，通过使上述化合物5与CH≡C-(CH2)t-COONa (式中，t表示1～5的整数)反应，制造下述化合物6或其盐：
[化学式12]
Figure 3920DEST_PATH_IMAGE012
上述式中，
R3表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤原子、-SR11、-SOR12、碳原子数为6～10的芳基、-N(R13)(R14)或-NO2，或者相邻的2个R3可一起形成碳原子数为6～10的芳基，R11、R12、R13和R14分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基，
这里，芳基可被碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基取代，
这里，烷基和烷氧基可被卤原子取代，
在存在多个R3的情况下，各自可相同也可不同，
s表示0～4的整数；
工序(5)，对上述化合物6中的与L3结合的羧基进行活化酯化。
发明效果
通过本发明的使用酞菁染料与抗体的缀合物的光免疫疗法，可抑制癌细胞的增殖。
附图说明
[图1] 图1显示通过SDS-PAGE分析赫赛汀(Herceptin)和Her-SiPc而得的结果。
[图2] 图2显示按照以下的测定条件通过尺寸排阻HPLC分析赫赛汀和Her-SiPc而得的结果。
[图3] 图3显示PBS中的Her-SiPc的光谱特性。
[图4] 图4显示使用Her-SiPc的体外细胞毒性试验的结果(SK-BR-3细胞：有光照射)。
[图5] 图5显示使用Her-SiPc的体外细胞毒性试验的结果(SK-BR-3细胞：没有光照射)。
[图6] 图6显示使用Her-SiPc的体外细胞毒性试验的结果(MCF7细胞：有光照射)。
[图7] 图7显示使用Her-SiPc的体外细胞毒性试验的结果(SK-BR-3细胞：有光照射)。
[图8] 图8显示使用Her-SiPc的体外细胞毒性试验的结果(KPL-4细胞：有光照射)。
具体实施方式
以下，更详细地对本发明进行说明。
(1) 酞菁染料
本发明涉及酞菁染料，具体而言，为下述式(1)所示的化合物或其盐：
[化学式13]
Figure 185502DEST_PATH_IMAGE013
。
X表示末端具有亲水性基团的取代基。作为亲水性基团，优选磺酸基、磷酸基、铵基等。
X优选为末端具有磺酸基的取代基。
作为X的一例，可列举：下式所示的基团：
[化学式14]
Figure 375175DEST_PATH_IMAGE014
。
在本说明书中，Me表示甲基。
L3、L4、L5和L6分别独立地表示二价连接基。
L3优选为下式：
[化学式15]
Figure 337315DEST_PATH_IMAGE015
(式中，m表示1～5的整数。)。
L4优选为m-[(CH2)p-O)]q- (式中，p和q分别独立地表示1～5的整数。)、或-(CH2)r-(式中，r表示1～5的整数。)。
L5优选为-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OCO-、-CO-(Xaa)s-NH-或-NH-(Xaa)t-CO- (式中，s和t表示1～10的整数，Xaa表示在侧链的末端具有亲水性基团的氨基酸残基)。
L5更优选为-CONH-或-CO-(Xaa)s-NH- (式中，s表示1～10的整数，Xaa表示在侧链的末端具有亲水性基团的氨基酸残基)。s更优选表示1或2。
Xaa所示的氨基酸残基优选为-NH-CH(R10)-CO-所示的基团。需要说明的是，氨基酸残基中的-NH与邻接氨基酸残基的-CO-形成酰胺键，氨基酸残基中的CO-与邻接氨基酸残基的-NH-形成酰胺键。R10表示末端具有亲水性基团的氨基酸的侧链。R10中作为氨基酸侧链末端的亲水性基团，优选磺酸基、磷酸基、铵基等，特别优选磺酸基。作为R10，例如可列举：-CH2-SO3 -或-(CH2)u-NHCO-CH2-SO3 - (式中，u表示1～10的整数，优选表示2～6的整数)等。
L6优选为-(CH2)r-、-(CH2)r-O-或-(CH2)r-Si(R1)(R2)-O- (式中，r表示1～5的整数。R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～4的烷基。)。R1和R2特别优选为甲基。
Y表示可与抗体或肽结合的基团。Y优选为羧基的活性酯体，更优选为羧基的琥珀酰亚胺酯。
R3表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤原子、-SR11、-SOR12、碳原子数为6～10的芳基、-N(R13)(R14)或-NO2，或者相邻的2个R3可一起形成碳原子数为6～10的芳基。R11、R12、R13和R14分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基。
这里，芳基可被碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基取代。
这里，烷基和烷氧基可被卤原子取代。
在存在多个R3的情况下，各自可相同也可不同。
s表示0～4的整数。优选s为0。
作为卤原子，可以是氟、氯、溴、碘中的任一者，优选为氟、氯或溴。
本发明的化合物可依据实施例的制造例1～5中记载的方法来合成。即，根据本发明，提供本发明的化合物或其盐的制造方法，该制造方法包括以下的工序(1)～(5)。
工序(1)：通过使下述化合物1与L6-NH2所示的化合物反应，制造下述化合物2：
[化学式16]
Figure 903426DEST_PATH_IMAGE016
[化学式17]
Figure 205094DEST_PATH_IMAGE017
在化合物1中加入L6-NH2所示的化合物(其一例为(3-氨基丙基)二甲基乙氧基硅烷)和脱水吡啶，进行搅拌、加热回流。减压馏去溶剂后通过柱层析进行纯化，从而可得到化合物2。
工序(2)：通过使化合物2与Z1-L4-Z2所示的化合物(式中，Z1表示叠氮基，Z2表示羧基的活性酯体)反应，制造下述化合物4：
[化学式18]
Figure 565668DEST_PATH_IMAGE018
将溶解有化合物2的脱水二氯甲烷溶液冷却至0℃，边搅拌边向其中加入Z1-L4-Z2所示的化合物(式中，Z1表示叠氮基，Z2表示羧基的活性酯体)的脱水二氯甲烷溶液，遮光，在室温下搅拌。减压馏去溶剂后通过柱层析进行纯化，从而可得到化合物4。
工序(3)：通过使化合物4与用于引入亲水性基团的试剂反应，从而制造下述化合物5：
[化学式19]
Figure 15104DEST_PATH_IMAGE019
(式中，X1、X2和X3表示包含亲水性基团的基团。)
在化合物4中加入用于引入亲水性基团的试剂(其一例为1,3-丙磺酸内酯)、二异丙基乙胺和甲醇，遮光，进行搅拌。在反应开始后第7天和第10天追加用于引入亲水性基团的试剂(其一例为1,3-丙磺酸内酯)和二异丙基乙胺。在反应开始后第14天减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释后通过反相HPLC进行纯化，从而可得到化合物5。
工序(4)：通过使化合物5与CH≡C-(CH2)t-COONa (式中，t表示1～5的整数)反应，制造下述化合物6或其盐：
[化学式20]
Figure 384906DEST_PATH_IMAGE020
在化合物5中加入CH≡C-(CH2)t-COONa (式中，t表示1～5的整数) (其一例为5-己炔酸钠盐)、硫酸铜五水合物、0.15mg (0.28μmol)三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺、L(+)-抗坏血酸钠盐、叔丁醇、水和乙腈，遮光，在室温下搅拌。减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释后通过反相HPLC进行纯化，从而可得到化合物6。
工序(5)：对化合物6中的与L3结合的羧基进行活化酯化：
在化合物6中加入N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、三乙胺(Et3N)、脱水二甲基亚砜，遮光，在室温下搅拌。通过在反应溶液中加入二乙醚使产生沉淀，去除上清液后，用二乙醚洗涤沉淀物，从而可得到目标化合物。
本发明的化合物也可依据实施例的制造例7～11和制造例13～17中记载的方法进行合成。
在制造例7中，搅拌溶解有半胱氨酸、NaHCO的1:2的二噁烷/水的混合溶液，向其中一点点地加入化合物3的二噁烷溶液，在室温下搅拌。减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释后通过反相HPLC进行纯化，从而可得到目标化合物8。制造例8～11可依据制造例2～5来实施。
在制造例13中，利用标准的肽固相合成法使Fmoc-Lys(Mmt)-OH、Fmoc-Lys(Mmt)-OH、叠氮乙酸依次与Wang Resin反应。之后，用1%三氟乙酸/5%三异丙基硅烷的二氯甲烷溶液洗涤，用二氯甲烷洗涤。再重复进行该操作19次。在室温下搅拌磺基乙酸、N,N’-二异丙基碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、三乙胺的二甲基甲酰胺溶液后，与树脂混合，在室温下进行反应，之后用二甲基甲酰胺进行洗涤。再重复进行该操作2次。用二氯甲烷、甲醇洗涤树脂后，在减压下干燥。加入95%三氟乙酸/2.5%三异丙基硅烷/2.5%水的混合液，在室温下进行搅拌、过滤。减压馏去滤液，加入二乙醚，从而使产物析出。将去除上清液后的产物溶解于水，通过反相HPLC进行纯化，从而可得到目标化合物14。制造例14～17可依据制造例2～5来实施。
(2) 酞菁染料与抗体或肽的缀合物、以及治疗剂
根据本发明，提供上述的本发明的化合物或其盐与抗体或肽的缀合物。根据本发明，提供包含上述缀合物的治疗剂。
作为抗体或肽，具体而言，可使用以特异性地表达于癌症中的以下抗原为靶向的抗体或肽。
表皮调节素(EREG)、ROBO1、2、3、4、1-40-β-淀粉样蛋白、4-1BB、5AC、5T4、ACVR2B、腺癌抗原、α-甲胎蛋白、血管生成素2、炭疽毒素、AOC3 (VAP-1)、B-淋巴瘤细胞、B7-H3、BAFF、β淀粉样蛋白、C242抗原、C5、CA-125、碳酸酐酶9 (CA-IX)、心肌肌球蛋白、CCL11(eotaxin-1，嗜酸性粒细胞趋化因子-1)、CCR4、CCR5、CD11、CD18、CD125、CD140a、CD147(basigin)、CD147 (basigin)、CD15、CD152、CD154 (CD40L)、CD154、CD19、CD2、CD20、CD200、CD22、CD221、CD23 (IgE受体)、CD25 (IL-2受体的α链)、CD28、CD3、CD30 (TNFRSF8)、CD33、CD37、CD38 (环状ADP核糖水解酶)、CD4、CD40、CD41 (整联蛋白α-IIb)、CD44 v6、CD5、CD51、CD52、CD56、CD6、CD70、CD74、CD79B、CD80、CEA、CFD、ch4D5、CLDN18.2、艰难梭菌(Clostridium difficile)、聚集因子A、CSF2、CTLA-4、巨细胞病毒、巨细胞病毒糖蛋白B、DLL4、DR5、志贺毒素1型大肠杆菌、志贺毒素2型大肠杆菌、EGFL7、EGFR、内毒素、EpCAM、上皮唾液蛋白(episialin)、ERBB3、大肠杆菌(Escherichia coli)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)的F蛋白、FAP、血纤蛋白IIβ链、纤连蛋白额外结构域-B、叶酸受体1、卷曲受体、GD2、GD3神经节苷脂、GMCSF受体α链、GPNMB、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎病毒、HER1、HER2/neu、HER3、HGF、HIV-1、HLA-DRβ、HNGF、Hsp90、人β淀粉样蛋白、人分散因子(scatter factor)受体激酶、人TNF、ICAM-1 (CD54)、IFN-α、IFN-γ、IgE、IgE Fc 区、IGF-1受体、IGF-I、IgG4、IGHE、IL-1β、IL-12、IL-13、IL-17、IL-17A、IL-22、IL-23、IL-4、IL-5、IL-6、IL-6受体、IL-9、ILGF2、甲型流感病毒血凝素、胰岛素样生长因子I受体、整联蛋白α4、整联蛋白α4β7、整联蛋白α5β1、整联蛋白α7 β7、整联蛋白αIIbβ3、整联蛋白αvβ3、整联蛋白γ诱导蛋白、干扰素受体、干扰素α/β受体、ITGA2、ITGB2 (CD18)、KIR2D、L-选择蛋白(CD62L)、Lewis-Y抗原、LFA-1 (CD11a)、脂磷壁酸、LOXL2、LTA、MCP-1、间皮素、MS4A1、MUC1、粘蛋白CanAg、肌肉生长抑制素、N-羟乙酰神经氨酸、NARP-1、NCA-90 (粒细胞抗原)、NGF、NOGO-A、NRP1、穴兔(Oryctolagus cuniculus)、OX-40、oxLDL、PCSK9、PD-1、PDCD1、PDGF-Rα、磷脂酰丝氨酸、前列腺癌细胞、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、狂犬病病毒糖蛋白、RANKL、呼吸道合胞病毒、RHD、Rh (Rhesus)因子、RON、RTN4、骨硬化蛋白、SDC1、选择蛋白P、SLAMF7、SOST、鞘氨醇1-磷酸酯、TAG-72、TEM1、生腱蛋白C、TFPI、TGFβ1、TGFβ2、TGF-β、TNF-α、TRAIL-R1、TRAIL-R2、肿瘤抗原CTAA16.88、MUC1的肿瘤特异性糖基化、TWEAK受体、TYRP1 (糖蛋白75)、VEGF-A、VEGFR-1、VEGFR2、波形蛋白、VWF。
上述之中，也优选表皮调节素(EREG)、CEA和HER2，特别优选HER2。
作为抗体，可使用各种分子。多克隆抗体、单克隆抗体均可使用。对抗体的亚类没有限定，优选适合使用IgG、特别是IgG1。另外，“抗体”包括修饰抗体和抗体片段的全部。可列举：人源化抗体、人型抗体、人抗体、来自小鼠、兔、大鼠、豚鼠、猴等各种动物的抗体、人抗体与来自各种动物的抗体的嵌合抗体、双抗体、scFv、Fd、Fab、Fab’、F(ab)’2，但不限于这些。
在本发明的缀合物中，优选1～7分子的本发明的化合物或其盐与1分子的抗体结合。
通过将本发明的缀合物给予至患者，可使酞菁染料特异性地聚集于癌细胞。
(3) 光免疫疗法
通过将本发明的缀合物给予至受试者，并以对诱发细胞增殖抑制或细胞死亡有效的量对细胞照射激发光，可诱发细胞增殖抑制或细胞死亡，而对受试者进行治疗。
作为受试者，包含人和非人哺乳动物，可列举：人或小鼠等实验动物。作为受试者，优选患有希望诱发细胞增殖抑制或细胞死亡的疾病的受试者，例如可列举：具有癌症或实体瘤的受试者。
“癌症”可列举：癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或恶性淋巴瘤。作为癌症的具体例子，可列举：扁平上皮癌(例如，上皮性扁平细胞癌)、包括小细胞肺癌在内的肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺的扁平上皮癌、腹膜癌、肝细胞性癌、包括消化器官癌的胃体或胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌瘤、唾液腺癌瘤、肾脏或肾脏部癌、前列腺癌、外阴部癌、甲状腺癌、肝细胞癌瘤、肛门癌瘤、阴茎癌瘤、以及头颈部癌。
实体瘤可以是良性也可以是恶性，通常是指不含包囊的细胞的异常团块。作为实体瘤，可列举：神经胶质瘤、星状细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、髓膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、以及视网膜母细胞瘤。
在光免疫疗法中，通过将本发明的缀合物给予至受试者，之后进行光照射，可处置受试者。
作为向受试者给药的方法，可列举：局部途径、注射(皮下注射、肌肉内注射、皮内注射、腹腔内注射、肿瘤内注射和静脉内注射等)、口服途径、眼途径、舌下途径、直肠途径、经皮途径、鼻腔内途径、阴道途径和吸入途径等，但并不限于这些。
本发明的缀合物优选以治疗有效量进行给药。治疗有效量为：至少0.5毫克/60千克(mg/60kg)、至少5mg/60kg、至少10mg/60kg、至少20mg/60kg、至少30mg/60kg、至少50mg/60kg。例如，在静脉内给药的情况下，为1mg/60kg、2mg/60kg、5mg/60kg、20mg/60kg或50mg/60kg的用量(剂量)等、例如0.5～50mg/60kg。在另一例子中，治疗有效量为至少100μg/kg、至少500μg/kg或至少500μg/kg等、至少10μg/kg，例如在肿瘤内给药或腹腔内给药的情况下，为100μg/kg、250μg/kg、约500μg/kg、750μg/kg或1000μg/kg的用量等、例如10μg/kg～1000μg/kg。在一个例子中，治疗有效量为以局部用溶液进行给药的10μg/ml、20μg/ml、30μg/ml、40μg/ml、50μg/ml、60μg/ml、70μg/ml、80μg/ml、90μg/ml或100μg/ml等、20μg/ml～100μg/ml之间等、至少500μg/ml等、至少1μg/ml。
可将上述的给药量以1次或多次的分割用量(2、3或4次的用量等)或单一制剂进行给药。
缀合物可单独给药，也可在药学上可接受的载体的存在下进行给药，还可在其他治疗剂(其他抗癌药等)的存在下进行给药。
缀合物可与循环中的肿瘤细胞或实体瘤的细胞等靶向细胞或靶向组织结合。之后，若进行光照射，则上述缀合物或复合物可吸收光，损伤或破坏靶向细胞或组织。
在光免疫疗法中，照射光的波长优选为660～740nm，例如具有660nm、670nm、680nm、690nm、700nm、710nm、720nm、730nm或740nm的波长。光的照射可通过使用具备近红外(NIR)发光二极管的设备来进行。
光的照射量为至少1J/cm2、例如至少4J/cm2、至少10J/cm2、至少15J/cm2、至少20J/cm2、至少50J/cm2或至少100J/cm2、例如1～500J/cm2。光照射可实施多次(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10次)。
通过以下的实施例，进一步具体地说明本发明，但本发明并不受实施例的限定。
实施例
<制造例1：化合物2的合成>
[化学式21]
Figure 275501DEST_PATH_IMAGE021
在50mg (87μmol)酞菁二氢氧化硅1中加入113mg (700μmol) (3-氨基丙基)二甲基乙氧基硅烷和30mL脱水吡啶，搅拌5小时，进行加热回流。减压馏去溶剂后通过柱层析(梯度: 1%、3分钟; 1-10%、15分钟； 10-20%、10分钟，甲醇的二氯甲烷溶液, YamazenCorporation UniversalTM Column Amino 40μm 60A 2.3×12.3cm, 16g, 流速=10mL/分钟)进行纯化，从而得到了62mg (77μmol)深蓝色的目标化合物2 (88%)。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.65 (dd, J=2.8Hz, 5.7Hz, 8H), 8.34 (dd, J=2.8Hz, 5.7Hz, 8H), 1.18 (t, J=7.6Hz, 4H), -1.23 (m, 4H), -2.30 (m, 4H), -2.86(s, 12H).
LRMS (ESI): m/z 805.30 [M+H] +
<制造例2：化合物4的合成>
[化学式22]
Figure 72556DEST_PATH_IMAGE022
将溶解有100mg (124µmol)化合物2的27mL脱水二氯甲烷溶液冷却至0℃，边搅拌边向其中一点点地加入39.2mg (124µmol)化合物3的3mL脱水二氯甲烷溶液，用铝箔遮光，在室温下搅拌30分钟。减压馏去溶剂后通过柱层析(梯度: 1%、3分钟; 1-5%、15分钟，甲醇的二氯甲烷溶液, Yamazen Corporation UniversalTM Column Amino 40μm 60A 2.3×12.3cm, 16g, 流速=10mL/分钟)进行纯化，从而得到了52.3mg (51.9μmol)深蓝色的目标化合物4 (42%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.65 (dd, J=2.8Hz, 5.7Hz, 8H), 8.35 (d, J=2.8Hz, 5.7Hz, 8H), 4.08 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.73-3.60 (m, 8H), 3.39 (t, J=5.7Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.18 (t, J=6.7Hz, 2H), -1.23 (m, 4H), -2.30 (m,4H), -2.86 (s, 12H).
LRMS (ESI): m/z 1006.85 [M+H] +
<制造例3：化合物5的合成>
[化学式23]
Figure 743709DEST_PATH_IMAGE023
在22.2mg (22.1μmol)化合物4中加入86.2mg (707μmol) 1,3-丙磺酸内酯、137mg(1.06mmol)二异丙基乙胺(DIPEA)和3mL甲醇，用铝箔遮光，在50℃下进行搅拌。在反应开始后第7天和第10天同时追加86.2mg (707μmol) 1,3-丙磺酸内酯和137mg (1.06mmol)DIPEA。在反应开始后第14天减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释至6000μL，将所得的稀释物分2次通过反相HPLC (梯度：50%、5分钟; 50-80%、25分钟; 80-100% 10分钟，乙腈的50mM乙酸三乙铵水溶液(pH7.0), 保留时间=15.8分钟, YMC-Actus Triart C18, 流速=10mL/分钟)进行纯化，从而得到了12.7mg (8.09µmol)深蓝色的目标化合物5 (37%)。
化合物5: 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.72 (dd, J=2.8Hz, 5.7Hz, 8H),8.46 (dd, J=2.8Hz, 5.7Hz, 8H), 3.97 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.63-3.58 (m, 8H), 3.32(m, 2H), 2.80-2.70 (m, 12H), 1.99 (t, J=6.7Hz, 2H), 1.70 (m, 6H), 1.60 (t, J=6.7Hz, 2H), -1.07 (m, 2H), -1.14 (m, 2H), -2.12 (m, 2H), -2.28 (m, 2H), -2.82(s, 6H), -2.89 (s, 6H).
LRMS (ESI): m/z 1372.55 [M+H] +
<制造例4：化合物6的合成>
[化学式24]
Figure 917201DEST_PATH_IMAGE024
在1.3mg (0.95μmol)化合物5中加入0.19mg (1.4μmol) 5-己炔酸钠盐、0.71mg(2.8μmol)硫酸铜五水合物、0.15mg (0.28μmol)三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺、1.1mg (5.7μmol) L(+)-抗坏血酸钠盐、300μL叔丁醇、300μL水和150μL乙腈，用铝箔遮光，在室温下搅拌14小时。减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释至3000μL，将所得的稀释物通过反相HPLC (梯度：30%、5分钟; 30-80%、40分钟; 80-100%、10分钟，乙腈的50mM乙酸三乙铵水溶液(pH7.0), 保留时间=24.6分钟, YMC-Triart C18, 流速=3.5mL/分钟)进行纯化，从而得到了1.6mg (0.90μmol)深蓝色的目标化合物6 (95%)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.73 (dd, J=2.8Hz, 5.7Hz, 8H), 8.46 (dd, J=2.8Hz, 5.7Hz, 8H), 7.75 (s, 1H), 4.48 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.95 (t, J=3.8Hz,2H), 3.83 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 6H), 2.80-2.70 (m, 12H), 2.67 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.24 (brt, 2H), 2.00 (t, J=8.6Hz, 2H), 1.90 (t, J= 7.6Hz, 2H),1.71 (quin, J=7.6Hz, 6H), 1.61 (t, J=6.7Hz, 2H), -1.03 (brt, 2H), -1.11 (brt,2H), -2.13 (t, J=8.6Hz, 2H), -2.27 (t, J=8.6Hz, 2H), -2.80 (s, 6H), -2.88 (s,6H).
LRMS (ESI): m/z 1485.15 [M+H] +
<制造例5：化合物7的合成>
[化学式25]
Figure 927882DEST_PATH_IMAGE025
在2.3mg (1.3µmol)化合物6中加入1.7mg (6.8μmol) N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、1.4mg (14μmol) Et3N、500μL脱水二甲基亚砜，用铝箔遮光，在室温下搅拌14小时。通过在反应溶液中加入50mL二乙醚而产生沉淀，去除上清液后，用50mL二乙醚洗涤沉淀物，从而得到了化合物7。该化合物未经柱纯化而直接用于下一个反应。
<制造例6：Her-SiPC的合成>
[化学式26]
Figure 958155DEST_PATH_IMAGE026
使用pH8.0的磷酸缓冲液，利用PD Minitrap G-25纯化8.0mg Herceptin (赫赛汀) (Roche)，得到了7.7mg/mL赫赛汀溶液。相对于其100μL溶液加入88μg (50nmol)化合物7的20μL二甲基亚砜溶液，在暗处、室温下搅拌12小时。使用PD Minitrap G-25，用PBS纯化反应溶液2次，得到了Her-SiPc溶液。
<药物抗体比的确定>
Her-SiPc的PBS溶液的抗体浓度通过Bradford法(595nm的吸光度)来确定(5.28μM)。另外，将Her-SiPc的PBS溶液用DMSO稀释至8倍后测定673nm的吸收强度，由DMSO/PBS=7:1溶液中的化合物5在673nm的吸光度系数算出Her-SiPc的PBS溶液中的SiPc的浓度(27.4μM)。由这些抗体浓度和SiPc浓度算出DAR为5.19。
通过SDS-PAGE分析赫赛汀和Her-SiPc，结果见图1。
按照以下的测定条件，通过尺寸排阻HPLC分析赫赛汀和Her-SiPc，结果见图2。
测定条件：
柱：Agilent AdvanceBio SEC, 300 A, 2.7μm, 7.8×300mm；
流速：0.5mL/分钟；
流动相：1×PBS；
温度：室温；
吸收波长：220nm；
注入量：5μL。
PBS中的Her-SiPc的光谱特性见图3。
<使用Her-SiPc的体外细胞毒性试验1>
关于使用表1所示的3种(HerSiPc-1、HerSiPc-2、HerSiPc-3) ADC药实施的细胞毒性试验如下所示。HerSiPc-2是通过制造例6制造的。HerSiPc-1和HerSiPc-3是依据制造例6中记载的方法，通过调节化合物7的使用量而制造的。通过增加化合物7的量，可得到高DAR的HerSiPc。
将HER2高度表达SK-BR-3细胞和HER2低度表达MCF7细胞接种在细胞培养用96孔板中，使细胞数为5×103个细胞/孔、培养液为 100µL/孔，培养一夜。对于3种ADC药，以培养液为溶剂，由2.5E+01µg/mL制作8个5倍稀释系列。具体而言，为6.4E-05µg/mL、3.2E-04µg/mL、1.6E-03µg/mL、8.0E-03µg/mL、4.0E-02µg/mL、2.0E-01µg/mL、1.0E+00µg/mL、5.0E+00µg/mL、2.5E+01µg/mL这8个。
[表1]
Figure 54287DEST_PATH_IMAGE027
接下来，将培养了一夜的细胞的培养基废弃，用PBS冲洗细胞后，添加所调制的ADC药，培养24小时。在24小时后废弃培养基，添加新的培养基后，使用发射690±10nm波长的光的LED，对细胞进行光照射使达到100J/cm2。之后，培养24小时，使用细胞计数试剂盒-8 (同仁化学公司)进行活细胞数的比较。用法用量依照操作说明书，添加试剂1个半小时后用37℃、CO2培养箱进行培养后，测定450nm的吸光度，计算平均值，在背景校正后，以对照为100%，计算各条件下的细胞增殖与对照的比例。
SK-BR-3细胞的结果见图4 (有光照射)、图5 (无光照射)、MCF7细胞的图6 (有光照射)。由图4 (有光照射)、图5 (无光照射)确认到：Her_SiPc具有光依赖性、浓度依赖性且DAR依赖性的细胞毒性。另外，由图4 (有光照射)、图6 (有光照射)还确认到：具有抗原表达量依赖性的细胞毒性。
<制造例7：化合物8的合成>
[化学式27]
Figure 765891DEST_PATH_IMAGE028
在0℃下搅拌溶解有59.6mg (353μmol)半胱氨酸、297mg (3.53mmol) NaHCO3的二噁烷/水=1:2的4.5mL混合溶液，向其中一点点地加入112mg (353µmol)化合物3的1.5mL二噁烷溶液，在室温下搅拌7小时。减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释至3000μL，将所得的稀释物通过反相HPLC (梯度：0%、5分钟; 0-100%、30分钟; 乙腈的0.1%三氟乙酸水溶液,保留时间=16.6分钟, YMC- Actus Triart C18, 流速=10.0mL/分钟)进行纯化，从而得到了126mg (340μmol)无色目标化合物8 (96%)。
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 4.18 (dd, J=4.6Hz, 7.4Hz, 1H), 3.81-3.78 (m,2H), 3.31 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.27-3.26 (m, 6H), 3.04 (t, J=4.6Hz, 2H), 2.99(dd, J=4.0Hz, 14.3Hz), 2.93 (dd, J=7.4Hz, 14.3Hz).
LRMS (ESI): m/z 369.05 [M-H] -
<制造例8：化合物9的合成>
[化学式28]
Figure 631079DEST_PATH_IMAGE029
在15.9mg (42.9μmol)化合物8的3mL二甲基甲酰胺溶液中加入72.4μL (55.4mg，429μmol) DIPEA、14.8mg (129μmol) N-羟基琥珀酰亚胺、6.65μL (5.41mg，42.9μmol) N,N’-二异丙基碳化二亚胺，搅拌1小时。在0℃下将该溶液一点点地加入到溶解有34.5mg(42.9µmol)化合物2的27mL脱水二氯甲烷溶液中，用铝箔遮光，在室温下搅拌5小时。减压馏去溶剂后通过反相HPLC (梯度：50%、5分钟; 50-100%、25分钟; 乙腈的50mM乙酸三乙铵水溶液(pH7.0), 保留时间=22.8分钟, YMC-Actus Triart C18, 流速=10.0mL/分钟)进行粗纯化，从而得到了目标化合物9，直接用于下一个反应。
<制造例9：化合物10的合成>
[化学式29]
Figure 832253DEST_PATH_IMAGE030
在粗纯化的12.0mg化合物9中加入32.0μL (44.5mg，364μmol)的1,3-丙磺酸内酯、91.0μL (69.7mg，539mmol)的DIPEA和10mL甲醇，使用微波合成装置(Biotage, Initiator+)在70℃下搅拌3小时。再加入32.0μL (44.5mg，364μmol)的1,3-丙磺酸内酯、91.0μL(69.7mg，539mmol)的DIPEA，使用微波合成装置(Biotage, Initiator+)在70℃下搅拌3小时。再重复该操作18次。之后，减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释至6000μL，将所得的稀释物分2次通过反相HPLC (梯度：50%、5分钟; 50-80%、25分钟; 80-100%、10分钟; 乙腈的50mM乙酸三乙铵水溶液(pH 7.0), 保留时间=15.8分钟, YMC-Actus Triart C18, 流速=10mL/分钟)进行纯化，从而得到了1.8mg (1.0µmol)深蓝色的目标化合物10 (2步、2%)。
LRMS (ESI): m/z 760.80 [M-2H] 2-
<制造例10：化合物11的合成>
[化学式30]
Figure 415681DEST_PATH_IMAGE031
在3.1mg (1.8μmol)化合物10中加入0.48mg (3.6μmol) 5-己炔酸钠盐、0.45mg(1.8μmol)硫酸铜五水合物、0.29mg (0.54μmol)三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺、2.2mg (11μmol) L(+)-抗坏血酸钠盐、300μL叔丁醇、300μL水和150μL乙腈，用铝箔遮光，在室温下搅拌4.5小时。减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释至3000μL，将所得的稀释物通过反相HPLC (梯度：30%、5分钟; 30-100%、40分钟; 乙腈的50mM乙酸三乙铵水溶液(pH7.0), 保留时间=16.4分钟, YMC-Actus Triart C18, 流速=10mL/分钟)进行纯化，从而得到了2.0mg (1.1μmol)深蓝色的目标化合物11 (61%)。
LRMS (ESI): m/z 816.85 [M-2H] 2-
<制造例11：化合物12的合成>
[化学式31]
Figure 665397DEST_PATH_IMAGE032
在1.9mg (1.0μmol)化合物11中加入2.6mg (10μmol) N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、4.0mg (40μmol) Et3N、500μL脱水二甲基亚砜，用铝箔遮光，在室温下搅拌一夜(14小时)。通过在反应溶液中加入50mL二乙醚而产生沉淀，去除上清液后，用50mL二乙醚洗涤沉淀物，从而得到了化合物12。该化合物未经柱纯化而直接用于下一个反应。
<制造例12：化合物13的合成>
[化学式32]
Figure 650671DEST_PATH_IMAGE033
使用pH8.0的磷酸缓冲液，通过PD Minitrap G-25纯化8.0mg赫赛汀(Roche)，得到了7.7mg/mL赫赛汀溶液。相对于该100μL溶液，加入97μg (50nmol)化合物12的20μL二甲基亚砜溶液，在暗处、室温下搅拌12小时。使用PD Minitrap G-25，用PBS纯化反应溶液2次，得到了Her-SiPc 13溶液。
<制造例13：化合物14的合成>
[化学式33]
Figure 22746DEST_PATH_IMAGE034
按照标准的肽固相合成法，使312mg (0.50mmol) Fmoc-Lys(Mmt)-OH、312mg(0.50mmol) Fmoc-Lys (Mmt)-OH、50.5mg (0.50mmol)叠氮乙酸依次与97.0mg(0.100mmol) Wang Resin反应。之后，用1%三氟乙酸/5%三异丙基硅烷的2mL二氯甲烷溶液洗涤30秒，用2mL二氯甲烷洗涤3次。再重复该操作19次。在室温下搅拌140mg (1.0mmol)磺基乙酸、126mg (1.0mmol) N,N’-e二异丙基碳化二亚胺、230mg (2.0mmol) N-羟基琥珀酰亚胺、1.01g (10mmol)三乙胺的二甲基甲酰胺溶液1分钟，之后与树脂混合，在室温下反应1小时，之后用2mL二甲基甲酰胺洗涤3次。再重复该操作2次。用二氯甲烷、甲醇洗涤树脂后，在减压下干燥。加入95%三氟乙酸/2.5%三异丙基硅烷/2.5%水的2mL混合液，在室温下搅拌1小时，之后进行过滤。减压馏去滤液，加入二乙醚，从而使产物析出。去除上清液后溶于3000μL水中，通过反相HPLC (梯度：30%、5分钟; 30-80%、40分钟; 80-100%、10分钟；乙腈的0.1%三氟乙酸水溶液(pH7.0), 保留时间=24.6分钟, YMC-Actus Triart C18, 流速=10mL/分钟)进行纯化，从而得到了27.9mg (46μmol)无色的目标化合物14 (46%)。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.42-4.38 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.85 (s,4H), 3.32-3.21 (m, 16H), 2.01-1.75 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.50-1.45 (m,4H), 1.33 (t, J=9.7Hz, 18H).
LRMS (ESI): m/z 599.95 [M-H] -
<制造例14：化合物15的合成>
[化学式34]
Figure 93470DEST_PATH_IMAGE035
在16.6mg (20.6μmol)化合物14的3mL脱水二甲基甲酰胺溶液中加入34.8μL(26.6mg，206μmol)的DIPEA、6.20mg (20.6μmol) N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲四氟硼酸盐(TSTU)，搅拌1小时。在0℃下向溶解有16.6mg (20.6μmol)化合物2的27mL脱水二氯甲烷溶液中一点点地加入该溶液，用铝箔遮光，在室温下搅拌10小时。减压馏去溶剂后通过反相HPLC (梯度：50%、5分钟; 50-100%、35分钟; 乙腈的50mM乙酸三乙铵水溶液(pH7.0), 保留时间=15.4分钟, YMC-Actus Triart C18, 流速=10mL/分钟)进行粗纯化，从而得到了目标化合物15，直接用于下一个反应。
<制造例15：化合物16的合成>
[化学式35]
Figure 146877DEST_PATH_IMAGE036
在4.1mg (2.6μmol)化合物15中加入14.6μL (20.3mg，166μmol)的1,3-丙磺酸内酯、42.1μL (32.2mg，250μmol)的DIPEA和7mL甲醇，进行搅拌。反应开始后每天同时追加14.6μL (20.3mg，166μmol)的1,3-丙磺酸内酯、42.1μL (32.2mg，250μmol)的DIPEA，继续搅拌10天。再加入96.0μL (134mg，1.09μmol)的1,3-丙磺酸内酯、273μL (209mg，1.62mmol)的DIPEA，使用微波合成装置(Biotage, Initiator+)，在70℃下搅拌5小时。减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释至6000μL，将所得的稀释物分2次通过反相HPLC (梯度：30%、5分钟;30-80%、30分钟; 80-100%、10分钟; 乙腈的50mM乙酸三乙铵水溶液(pH7.0), 保留时间=19.2分钟, YMC-Actus Triart C18, 流速=10mL/分钟)进行纯化，从而得到了3.00mg(1.39µmol)深蓝色的目标化合物16 (7%)。
LRMS (ESI): m/z 876.30 [M-2H] 2-
<制造例16：化合物17的合成>
[化学式36]
Figure 986657DEST_PATH_IMAGE037
在3.00mg (1.46μmol)化合物16中加入0.39mg (2.9μmol) 5-己炔酸钠盐、0.37mg(1.5μmol)硫酸铜五水合物、0.23mg (0.44μmol)三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺、1.74mg (8.76μmol) L(+)-抗坏血酸钠盐、300μL叔丁醇、300μL水和150μL乙腈，用铝箔遮光，在室温下搅拌12小时。减压馏去溶剂后，用水/乙腈=1:1稀释至3000μL，将所得的稀释物通过反相HPLC (梯度：30%、5分钟; 30-100%、40分钟; 乙腈的50mM乙酸三乙铵水溶液(pH7.0), 保留时间=16.4分钟, YMC-Actus Triart C18, 流速=10mL/分钟)进行纯化，从而得到了1.8mg (0.83μmol)深蓝色的目标化合物17 (57%)。
LRMS (ESI): m/z 932.50 [M-2H] 2-
<制造例17：化合物18的合成>
[化学式37]
Figure 535493DEST_PATH_IMAGE038
在1.8mg (0.83µmol)化合物17中加入2.1mg (8.3μmol) N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、3.3mg (33μmol) Et3N、500μL脱水二甲基亚砜，用铝箔遮光，在室温下搅拌一夜(12小时)。通过在反应溶液中加入50mL二乙醚而产生沉淀，去除上清液后，用50mL二乙醚洗涤沉淀物，从而得到了化合物18。该化合物未经柱纯化而直接用于下一个反应。
<制造例18：化合物19的合成>
[化学式38]
Figure 827934DEST_PATH_IMAGE039
使用pH8.0的磷酸缓冲液，利用PD Minitrap G-25纯化8.0mg赫赛汀(Roche)，得到了7.7mg/mL赫赛汀溶液。在该100μL溶液中加入113μg (50nmol)化合物18的20μL二甲基亚砜溶液，在暗处、室温下搅拌12小时。使用PD Minitrap G-25，用PBS纯化反应溶液2次，得到了Her-SiPc 19溶液。
<药物抗体比的确定>
化合物13和化合物19的PBS溶液的抗体浓度通过Bradford法(595nm的吸光度)来确定(13: 6.18μM、19: 6.29μM)。另外，将Her-SiPc的PBS溶液用DMSO稀释至8倍后测定673nm的吸收强度，由DMSO/PBS=7:1溶液中的化合物在673nm的吸光度系数算出Her-SiPc的PBS溶液中的SiPc的浓度(13: 18.3μM、19: 23.4μM)。由这些抗体浓度和SiPc浓度算出DAR。
[表2]
Figure 685032DEST_PATH_IMAGE040
<使用Her_SiPc的体外细胞毒性试验2>
关于使用化合物13 (Her_SiPc-4)、化合物19 (Her_SiPc-5)的ADC药实施的细胞毒性试验如下所示。接种HER2高度表达SK-BR-3细胞和KPL-4细胞使达到1×104个细胞/孔、培养液为100µL/孔，培养一夜。
接下来，调制化合物13 (Her_SiPc-4)、化合物19 (Her_SiPc-5)的稀释系列，将其添加到细胞中使最终浓度为5E-06µg/mL、5E-05µg/mL、5E-04µg/mL、5E-03µg/mL、5E-02µg/mL、5E-01µg/mL、5E+00µg/mL。
在24小时后废弃培养基，添加新的培养基后，使用发射680±10nm波长的光的LED，对细胞进行光照射使达到100J/cm2。之后，培养24小时，使用细胞计数试剂盒-8 (同仁化学公司)进行活细胞数的比较。用法用量依照操作说明书，添加试剂1小时半后在37℃、CO2培养箱中进行培养后，测定450nm的吸光度，计算平均值，在背景校正后，以对照为100%，计算各条件下的细胞增殖与对照的比例。
结果见图7和8。由结果确认到：化合物13 (Her_SiPc-4)、化合物19 (Her_SiPc-5)在光照射时具有浓度依赖性的细胞毒性。

Claims (14)

1.下述式(1)所示的化合物或其盐：
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，
X表示末端具有亲水性基团的取代基；
L3、L4、L5和L6分别独立地表示二价连接基；
Y表示可与抗体或肽结合的基团；
R3表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤原子、-SR11、-SOR12、碳原子数为6～10的芳基、-N(R13)(R14)或-NO2，或者相邻的2个R3可一起形成碳原子数为6～10的芳基，R11、R12、R13和R14分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基；
这里，芳基可被碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基取代，
这里，烷基和烷氧基可被卤原子取代，
在存在多个R3的情况下，各自可相同也可不同；
s表示0～4的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X表示末端具有磺酸基的取代基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X为：
[化学式2]
Figure 357937DEST_PATH_IMAGE002
。
4.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，Y为羧基的活性酯体。
5.权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，L3为：
[化学式3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式中，m表示1～5的整数。
6.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，L4为-[(CH2)p-O)]q-，式中，p和q分别独立地表示1～5的整数；或者L4为-(CH2)r-，式中，r表示1～5的整数。
7.权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其中，L5为-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OCO-、-CO-(Xaa)s-NH-或-NH-(Xaa)t-CO-，式中，s和t表示1～10的整数，Xaa表示在侧链的末端具有亲水性基团的氨基酸残基。
8.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，L6为-(CH2)r-Si(R1)(R2)-O-，
式中，r表示1～5的整数，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～4的烷基。
9.以下的任一种化合物：
[化学式4]
Figure 212761DEST_PATH_IMAGE004
、
[化学式5]
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
[化学式6]
Figure 992498DEST_PATH_IMAGE006
、
[化学式7]
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
10.缀合物，其是抗体或肽与权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐中的Y所示的基团结合而形成的。
11.权利要求10所述的缀合物，其中，抗体为抗HER2抗体。
12.权利要求10或11所述的缀合物，其中，1～7分子的权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐与1分子的抗体结合。
13.治疗剂，其包含权利要求10～12中任一项所述的缀合物。
14.权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐的制造方法，该制造方法包括：以下的工序(1)～(5)，
工序(1)，通过使下述化合物1与L6-NH2所示的化合物反应，制造下述化合物2，
[化学式8]
Figure 325390DEST_PATH_IMAGE008
[化学式9]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；
工序(2)，通过使上述化合物2与式Z1-L4-Z2所示的化合物反应，制造下述化合物4，式中，Z1表示叠氮基，Z2表示羧基的活性酯体，
[化学式10]
Figure 77445DEST_PATH_IMAGE010
；
工序(3)，通过使上述化合物4与用于引入亲水性基团的试剂反应，制造下述化合物5，
[化学式11]
Figure DEST_PATH_IMAGE011
式中，X1、X2和X3表示包含亲水性基团的基团；
工序(4)，通过使上述化合物5与式CH≡C-(CH2)t-COONa反应，制造下述化合物6或其盐，式中，t表示1～5的整数，
[化学式12]
Figure 899908DEST_PATH_IMAGE012
上述式中，
R3表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤原子、-SR11、-SOR12、碳原子数为6～10的芳基、-N(R13)(R14)或-NO2，或者相邻的2个R3可一起形成碳原子数为6～10的芳基，R11、R12、R13和R14分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基；
这里，芳基可被碳原子数为1～6的烷基或碳原子数为1～6的烷氧基取代，
这里，烷基和烷氧基可被卤原子取代，
在存在多个R3的情况下，各自可相同也可不同，
s表示0～4的整数；
工序(5)，对上述化合物6中的与L3结合的羧基进行活化酯化。
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