CN114989262A - 一种万古霉素的提纯方法 - Google Patents

一种万古霉素的提纯方法 Download PDF

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陈劲威
刘小刚
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Abstract

本发明涉及医药领域，特别涉及一种万古霉素的提纯方法，包括如下步骤：S1、制备万古霉素粗粉的水溶解液；S2、在所述水溶解液中加入亚硫酸氢钠并用pH调节剂调节pH至6.5～7.0，并加入乙醇，获得乙醇度为5～6％的上柱液；S3、将所述上柱液上UniSil 10～120C18层析树脂柱，预洗后以低浓度乙醇溶液进行梯度洗脱，收集前杂1≤25％，前杂2≤0.36，后杂≤0.1％的万古霉素收集液；S4、将所述万古霉素收集液进行赶醇后浓缩冻干，获得万古霉素冻干粉。本发明所提供的万古霉素的提纯方法所制备得到的万古霉素纯度可达到98％，可有效降低纯化成本。

Description

一种万古霉素的提纯方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种万古霉素的提纯方法。
背景技术
随着万古霉素市场不断的发展以及对万古霉素质量要求的不断提高，现有万古霉素提纯方法均难以达到市场所需的98％纯度万古霉素。如专利CN101456903B所公开的万古霉素的分离纯化方法，所纯化的万古霉素的色谱纯度最高仅能达到90.3％。因此，亟需一种可有效提高万古霉素纯度的提纯方法。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是：提供一种可将万古霉素纯度提高至98％的提纯方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种万古霉素的提纯方法，包括如下步骤：
S1、制备万古霉素粗粉的水溶解液；
S2、在所述水溶解液中加入亚硫酸氢钠并用pH调节剂调节pH至6.5～7.0，并加入乙醇，获得乙醇度为5～6％的上柱液；
S3、将所述上柱液上UniSil 10～120C18层析树脂柱，预洗后以低浓度乙醇溶液进行梯度洗脱，收集前杂1≤25％，前杂2≤0.36，后杂≤0.1％的万古霉素收集液；
S4、将所述万古霉素收集液进行赶醇后浓缩冻干，获得万古霉素冻干粉。
进一步提供一种万古霉素冻干粉，由前述万古霉素的提纯方法制备得到。
本发明的有益效果在于：本发明所提供的万古霉素的提纯方法可有效提高万古霉素粗粉中杂质的去除率，使万古霉素纯度达到98％。同时本发明通过减少有机溶媒乙醇的使用量，并改变上样量浓度以及加入盐溶液的方式，不仅获得更高质量的万古霉素产品，还减少了万古霉素纯化过程中的成本。
附图说明
图1所示为本发明在实验例中纯化后万古霉素的色谱图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
一种万古霉素的提纯方法，包括如下步骤：
S1、制备万古霉素粗粉的水溶解液；
S2、在所述水溶解液中加入亚硫酸氢钠并用pH调节剂调节pH至6.5～7.0，并加入乙醇，获得乙醇度为5～6％的上柱液；
S3、将所述上柱液上UniSil 10～120C18层析树脂柱，预洗后以低浓度乙醇溶液进行梯度洗脱，收集前杂1≤25％，前杂2≤0.36，后杂≤0.1％的万古霉素收集液；
S4、将所述万古霉素收集液进行赶醇后浓缩冻干，获得万古霉素冻干粉。
其中，所述UniSil 10～120C18层析树脂柱购于纳微，即UniSil C18系列孔径为
Figure BDA0003732302710000021
的反相色谱硅胶填料。
进一步地，S1为：用纯化水量万古霉素粗粉溶解至3.5～4万单位，获得水溶解液。所述万古霉素粗粉优选为万古碱结晶粉。
进一步地，所述亚硫酸氢钠的添加量为2～4(v/v)％。所述亚硫酸氢钠作为缓冲剂被加入到水溶解液中，亚硫酸氢钠主要的重要是作为缓冲剂，能够使杂质和目标产物分离。
进一步地，所述pH调节剂为2mol/L NaOH或2mol/L HCl。
进一步地，所述以低浓度乙醇溶液进行梯度洗脱为：用乙醇度为10％乙醇溶液以3BV/h流速洗5BV，然后用乙醇度为15％乙醇溶液以3BV/h流速洗10BV。
进一步地，所述赶醇为：用300截留分子量的纳滤膜将万古霉素收集液浓缩至体积的一半后，加水顶洗，并保持加水量和纳滤流量一致，至滤液乙醇度为0。
进一步地，在S4中所述浓缩为：浓缩赶醇后的滤液至浓度为10万单位。
进一步地，所述冻干的冻干曲线为：-45℃预冻2h，10℃冻干2h，25℃冻干28h。
万古霉素冻干粉，由前述万古霉素的提纯方法制备得到。
具体的，所述万古霉素的提纯方法包括如下步骤：
S1、用纯化水将万古碱结晶粉溶解至3.5～4万单位，得到水溶解液；
S2、在所述水溶解液中加入2～4(v/v)％的亚硫酸氢钠，并用2mol/L NaOH或者2mol/L HCl调节水溶解液pH＝6.5～7.0，并往所述水溶解液中加入6(v/v)％乙醇，配制成5～6％乙醇度的上柱液；
S3、将所述上柱液上UniSil 10～120C18层析树脂柱，用乙醇度为6％的乙醇溶液以流速3BV/h进行预洗1BV，然后用乙醇度为10％的乙醇溶液以流速3BV/h洗脱5BV，再用乙醇度为15％的乙醇溶液以流速3BV/h冲洗10BV并以前杂1≤0.25％，前杂2≤0.36％，后杂≤0.1％标准收集洗脱下的万古霉素收集液，取样进行USP检测纯度；
S4、将收集的万古霉素收集液用截留分子量为300的纳滤膜进行浓缩至其体积一半后，加水顶洗，并保持加水量和纳滤流量(5L/h)一致，至纳滤膜流出端所流出滤液的乙醇度为0时，浓缩滤液至10万单位，取样检测所述滤液含量，符合条件后停止浓缩；
S5、将浓缩后的滤液进行冻干，冻干曲线为：-45℃预冻2h，10℃冻干2h，25℃冻干28h，获得万古霉素冻干粉。
实施例1
万古霉素的提纯方法，包括如下步骤：
S1、取万古霉素粗粉20g用去离子水溶解至500mL，待其溶解之后，加入0.35(v/v)％的亚硫酸氢钠，用pH调节剂调节pH＝6.82，往料液加入乙醇，配制成5％的乙醇度的上柱液，单位含量37g/L；
S2、取6g即162mL的所述上柱液上200mL UniSil 60C18层析树脂柱，以乙醇度为6％的乙醇水溶液预洗1BV后，用乙醇度为6％的乙醇溶液以流速3BV/h进行预洗1BV，然后用乙醇度为10％的乙醇溶液以流速3BV/h洗脱5BV，再用乙醇度为15％的乙醇溶液以流速3BV/h冲洗10BV并以前杂1≤0.25％，前杂2≤0.36％，后杂≤0.1％标准收集洗脱下的万古霉素收集液；
S3、得万古霉素收集液1.1L，用截留分子量为截留分子量为300的纳滤膜进行浓缩至其体积一半后，加水顶洗，并保持加水量和纳滤流量(1L/h)一致，至纳滤膜流出端所流出滤液的乙醇度为0时，浓缩滤液至1L；
S4、将浓缩的滤液进行冻干，冻干曲线为：-45℃预冻2h，10℃冻干2h，25℃冻干28h，获得万古霉素冻干粉。
对比例1
万古霉素的提纯方法，包括如下步骤：
S1、取万古霉素粗粉20g用去离子水溶解至500mL，待其溶解之后，加入0.5(v/v)％的亚硫酸氢钠，用pH调节剂调节pH＝6.82，往料液加入乙醇，配制成5％的乙醇度的上柱液，单位含量37g/L；
S2、取6g即162mL的所述上柱液上200mL UniSil 60C18层析树脂柱，以乙醇度为6％的乙醇水溶液预洗1BV后，用乙醇度为6％的乙醇溶液以流速3BV/h进行预洗1BV，然后用乙醇度为10％的乙醇溶液以流速3BV/h洗脱5BV，再用乙醇度为15％的乙醇溶液以流速3BV/h冲洗10BV并以前杂1≤0.25％，前杂2≤0.36％，后杂≤0.1％标准收集洗脱下的万古霉素收集液，
S3、得万古霉素收集液1.1L，用截留分子量为截留分子量为300的纳滤膜进行浓缩至其体积一半后，加水顶洗，并保持加水量和纳滤流量(1L/h)一致，至纳滤膜流出端所流出滤液的乙醇度为0时，浓缩滤液至1L；
S4、将浓缩的滤液进行冻干，冻干曲线为：-45℃预冻2h，10℃冻干2h，25℃冻干28h，获得万古霉素冻干粉。
对比例2
万古霉素的提纯方法，包括如下步骤：
S1、取万古霉素粗粉20g用去离子水溶解至500mL，待其溶解之后，加入0.2(v/v)％的亚硫酸氢钠，用pH调节剂调节pH＝6.82，往料液加入乙醇，配制成5％的乙醇度的上柱液，单位含量37g/L；
S2、取6g即162mL的所述上柱液上200mL UniSil 60C18层析树脂柱，以乙醇度为6％的乙醇水溶液预洗1BV后，用乙醇度为6％的乙醇溶液以流速3BV/h进行预洗1BV，然后用乙醇度为10％的乙醇溶液以流速3BV/h洗脱5BV，再用乙醇度为15％的乙醇溶液以流速3BV/h冲洗10BV并以前杂1≤0.25％，前杂2≤0.36％，后杂≤0.1％标准收集洗脱下的万古霉素收集液，
S3、得万古霉素收集液1.1L，用截留分子量为截留分子量为300的纳滤膜进行浓缩至其体积一半后，加水顶洗，并保持加水量和纳滤流量(1L/h)一致，至纳滤膜流出端所流出滤液的乙醇度为0时，浓缩滤液至1L；
S4、将浓缩的滤液进行冻干，冻干曲线为：-45℃预冻2h，10℃冻干2h，25℃冻干28h，获得万古霉素冻干粉。
对比例3
万古霉素的提纯方法，包括如下步骤：
S1、取万古霉素粗粉20g用去离子水溶解至500mL，待其溶解之后，加入0.35(v/v)％的亚硫酸氢钠，用pH调节剂调节pH＝5.4，往料液加入乙醇，配制成5％的乙醇度的上柱液，单位含量37g/L；
S2、取6g即162mL的所述上柱液上200mL UniSil 60C18层析树脂柱，以乙醇度为6％的乙醇水溶液预洗1BV后，用乙醇度为6％的乙醇溶液以流速3BV/h进行预洗1BV，然后用乙醇度为10％的乙醇溶液以流速3BV/h洗脱5BV，再用乙醇度为15％的乙醇溶液以流速3BV/h冲洗10BV并以前杂1≤0.25％，前杂2≤0.36％，后杂≤0.1％标准收集洗脱下的万古霉素收集液，
S3、得万古霉素收集液1.1L，用截留分子量为截留分子量为300的纳滤膜进行浓缩至其体积一半后，加水顶洗，并保持加水量和纳滤流量(1L/h)一致，至纳滤膜流出端所流出滤液的乙醇度为0时，浓缩滤液至1L；
S4、将浓缩的滤液进行冻干，冻干曲线为：-45℃预冻2h，10℃冻干2h，25℃冻干28h，获得万古霉素冻干粉。
对比例4
万古霉素的提纯方法，包括如下步骤：
S1、取万古霉素粗粉20g用去离子水溶解至500mL，待其溶解之后，加入0.35(v/v)％的亚硫酸氢钠，用pH调节剂调节pH＝6.81，往料液加入乙醇，配制成5％的乙醇度的上柱液，单位含量37g/L；
S2、取6g即162mL的所述上柱液上200mL UniSil 60C18层析树脂柱，以乙醇度为9％的乙醇水溶液预洗1BV后，用乙醇度为9％的乙醇溶液以流速3BV/h进行预洗1BV，然后用乙醇度为15％的乙醇溶液以流速3BV/h洗脱5BV，再用乙醇度为20％的乙醇溶液以流速3BV/h冲洗10BV并以前杂1≤0.25％，前杂2≤0.36％，后杂≤0.1％标准收集洗脱下的万古霉素收集液，
S3、得万古霉素收集液1.1L，用截留分子量为截留分子量为300的纳滤膜进行浓缩至其体积一半后，加水顶洗，并保持加水量和纳滤流量(1L/h)一致，至纳滤膜流出端所流出滤液的乙醇度为0时，浓缩滤液至1L；
S4、将浓缩的滤液进行冻干，冻干曲线为：-45℃预冻2h，10℃冻干2h，25℃冻干28h，获得万古霉素冻干粉。
对比例5
万古霉素的提纯方法，包括如下步骤：
S1、取万古霉素粗粉20g用去离子水溶解至500mL，待其溶解之后，加入0.35(v/v)％的亚硫酸氢钠，用pH调节剂调节pH＝5.4，往料液加入乙醇，配制成5％的乙醇度的上柱液，单位含量17g/L；
S2、取6g即352mL的所述上柱液上200mL UniSil 60C18层析树脂柱，以乙醇度为6％的乙醇水溶液预洗1BV后，用乙醇度为6％的乙醇溶液以流速3BV/h进行预洗1BV，然后用乙醇度为10％的乙醇溶液以流速3BV/h洗脱5BV，再用乙醇度为15％的乙醇溶液以流速3BV/h冲洗10BV并以前杂1≤0.25％，前杂2≤0.36％，后杂≤0.1％标准收集洗脱下的万古霉素收集液，
S3、得万古霉素收集液1.1L，用截留分子量为截留分子量为300的纳滤膜进行浓缩至其体积一半后，加水顶洗，并保持加水量和纳滤流量(1L/h)一致，至纳滤膜流出端所流出滤液的乙醇度为0时，浓缩滤液至1L；
S4、将浓缩的滤液进行冻干，冻干曲线为：-45℃预冻2h，10℃冻干2h，25℃冻干28h，获得万古霉素冻干粉。
实验例
将实施例1所制备得到的万古霉素冻干粉进行纯度检测，检测图谱如图1所示，检测峰图表如表1所示。
表1
Figure BDA0003732302710000071
其中，表1中部分杂质名称对照美国药典杂质名称如表2所示。
表2
Figure BDA0003732302710000072
Figure BDA0003732302710000081
参见图1、表1及表2可以看出，本申请所提供的万古霉素的提纯方法所制备得到的万古霉素纯度可达到98％。
实验例2
将实施例1和对比例1至5纯化后的万古霉素进行杂质分析，分析结果如表3所示。
表3
序号 组份名称 前杂1 前杂2 后杂 纯度 收率
1 标准 ≤0.25％ ≤0.36％ ≤0.10％ ＞98％ -
2 上柱液 0.28％ 1.15％ 0.19％ 96.21％ -
3 本申请工艺 0.00％ 0.22％ 0.00％ 98.69％ 81.32％
4 对比例1 0.26％ 0.28％ 0.21％ 96.98％ 78.06％
5 对比例2 0.21％ 0.27％ 0.1％ 97.32％ 79.68％
6 对比例3 0.23％ 0.89％ 0.12％ 96.31％ 89.21％
7 对比例4 0.19％ 0.56％ 0.09％ 96.67％ 56.78％
8 对比例5 0.22％ 0.21％ 0.05％ 97.89％ 76.45％
从表3中可以看出，相较于对比例1至5，本申请所提供的万古霉素纯化方法所制备得到的万古霉素纯度可达到98％，各杂质含量均符合标准且收率显著提高。
综上所述，本发明所提供的万古霉素的提纯方法可有效提高万古霉素粗粉中杂质的去除率，使万古霉素纯度达到98％。同时本发明通过减少有机溶媒乙醇的使用量，并改变上样量浓度以及加入盐溶液的方式，不仅获得更高质量的万古霉素产品，还减少了万古霉素纯化过程中的成本。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种万古霉素的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、制备万古霉素粗粉的水溶解液；
S2、在所述水溶解液中加入亚硫酸氢钠并用pH调节剂调节pH至6.5～7.0，并加入乙醇，获得乙醇度为5～6％的上柱液；
S3、将所述上柱液上UniSil 10～120C18层析树脂柱，预洗后以低浓度乙醇溶液进行梯度洗脱，收集前杂1≤25％，前杂2≤0.36％，后杂≤0.1％的万古霉素收集液；
S4、将所述万古霉素收集液进行赶醇后浓缩冻干，获得万古霉素冻干粉。
2.根据权利要求1所述万古霉素的提纯方法，其特征在于，S1为：用纯化水量万古霉素粗粉溶解至3.5～4万单位，获得水溶解液。
3.根据权利要求1所述万古霉素的提纯方法，其特征在于，所述万古霉素粗粉为万古碱结晶粉。
4.根据权利要求1所述万古霉素的提纯方法，其特征在于，所述亚硫酸氢钠的添加量为2～4(v/v)％。
5.根据权利要求1所述万古霉素的提纯方法，其特征在于，所述pH调节剂为2mol/LNaOH或2mol/L HCl。
6.根据权利要求1所述万古霉素的提纯方法，其特征在于，所述以低浓度乙醇溶液进行梯度洗脱为：用乙醇度为10％乙醇溶液以3BV/h流速洗5BV，然后用乙醇度为15％乙醇溶液以3BV/h流速洗10BV。
7.根据权利要求1所述万古霉素的提纯方法，其特征在于，所述赶醇为：用300截留分子量的纳滤膜将万古霉素收集液浓缩至体积的一半后，加水顶洗，并保持加水量和纳滤流量一致，至滤液乙醇度为0。
8.根据权利要求1所述万古霉素的提纯方法，其特征在于，在S4中所述浓缩为：浓缩赶醇后的滤液至浓度为10万单位。
9.根据权利要求1所述万古霉素的提纯方法，其特征在于，所述冻干的冻干曲线为：-45℃预冻2h，10℃冻干2h，25℃冻干28h。
10.万古霉素冻干粉，其特征在于，由权利要求1至9任一项所述万古霉素的提纯方法制备得到。
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