CN114989102A - 一种奥沙西泮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于物化学制备领域，公开了一种奥沙西泮的制备方法。本申请公开的奥沙西泮制备工艺，在不改变起始物料的情况下，通过三步反应，总收率可达70％，反应在温和条件下进行，减少了能源消耗，降低成本；合成路线短，后处理方便，减少了环境污染，使得本发明更符合低毒，低污染的绿色合成要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及奥沙西泮的制备方法。
背景技术
奥沙西泮属于短中效苯二氮
类药物，通过作用于中枢神经系统苯二氮
受体，加强 中枢抑制性神经递质GABA与GABAA受体结合，增强GABA系统的活性。奥沙西泮用于 治疗焦虑障碍的常见症状(焦虑、躁动、入睡困难)；与抗抑郁药合用，治疗有上述症状的抑郁；用于妄想症、精神错乱和急性酒精戒断综合征。通过对奥沙西泮合成路线和工艺查询结果的整理，同时参考劳拉西泮和氯甲西泮以及有关苯二氮杂
的合成路线，整理了奥沙西泮 合成的现有技术：
现有技术1：参考劳拉西泮(淮海工学院学报，2005,Vol.4,No.3)和氯甲西泮(药学研究， 2017，Vol.36,No.8)以及苯二氮杂
类化合物的合成路线，如(1)：以化合物2为起始物料， 先得到肟化合物7，经过合环、扩环、乙酰氧基化(Polonovski reaction)、水解等六步得到 奥沙西泮。这条路线的合环和扩环反应导致大量杂质，需要色谱柱纯化，不适合工业化生产。
现有技术2：文献(Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2006,339)报道另一条路线，如(2)：化合 物7在pH 11-14的醇溶液中直接得到奥沙西泮，收率59.8％，总收率50.8％，这条路线我们 尝试后，收率极低，纯化困难。
现有技术3：文献(Org.Process Res.Dev,2006,10,1192-1198)报道以化合物2为起始物 料，通过两步缩合得到七元环化合物4，化合物4氧化得到氮氧化物5，化合物5通过Polonovski reaction得到化合物9。此路线化合物5的合成，氧化收率只有50％(J.Org.Chem，1962,562)， 不容易纯化，总收率不到30％，同时使用危险试剂过氧乙酸，不利于工业生产。如(3)。
现有技术4：文献(Org.Process Res.Dev,2006,10,1192-1198)同时报道了化合物4直接 在过硫酸盐和碘的存下乙酰氧化得到化合物9，乙酰氧基化反应收率60％左右，放大后有大 量杂质产生，影响产品质量；同时反应后处理会产生大量的废水，不符合环保要求。
以上现有技术中合成合成奥沙西泮的工艺步骤均较长，产率也相对较低；因此目前急需 一种工艺简单，步骤短、收率高且适宜工业化生产的奥沙西泮制备方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一种工艺简单、产品纯度高、最终收率高、 适合于产业化的奥沙西泮的制备方法。
本发明公开了一种制备奥沙西泮的方法，包括以下步骤：
第一步：将化合物2与无机碱的丙酮溶液冷却至10℃±0℃，并在<15℃下加入氯乙酰氯， 加毕，室温反应2-3小时。体系加水打浆，离心，固体干燥得到化合物3，收率95％-98％。
第二步：化合物3与乌洛托品(HMTM)、乙酸铵在无水乙醇条件下回流4-5小时。体系加水打浆，离心，固体干燥得到去甲西泮，收率85％-90％。
第三步：去甲西泮在有机碱活化下，与环丙烷试剂在反应溶剂中在一定反应温度下反应， 待反应完成后经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到奥沙西泮粗品，收率94％，按照常规工艺进 行活性炭精制后，纯度为99.8％，单杂小于0.1％。
优选地，第一步反应中所述化合物2与氯乙酰氯投料比为1：(1.0～1.5)；
优选地，第一步反应中所述化合物2与无机碱的投料比为1：(0.5～1.0)。
优选地，第一步反应中无机碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾；更 优选地，无机碱为碳酸钠。
优选地，第一步反应中所述化合物2与丙酮投料比为1：5V)；
优选地，第一步反应中所述化合物2与水投料比为1：(5V～15V)。优选地，第二步反应中所述化合物3与HMTM投料比为1：(1.5～2.5)；
优选地，第二步反应中所述化合物3与乙酸铵投料比为1：(1.0～2.0)；
优选地，第二步反应中所述化合物3与乙醇投料比为1：5V)；
优选地，第二步反应中所述反应温度为80-90℃；
优选地，第二步反应中所述化合物2与水投料比为1：(5V～10V)。
进一步地，第三步反应中，所述去甲西泮与环丙烷试剂的投料比为1：(1.1～1.5)；去甲 西泮与有机碱的投料比为1：(1.5～2.0)。
更进一步地，第三步反应中，所述环丙烷试剂为N-磺酰基氧杂吖丙啶。
进一步地，第三步反应中，所述有机碱为二异丙基氨基锂(LDA)或叔丁醇钾；
优选地，第三步反应中，所述有机碱为叔丁醇钾。
进一步地，第三步反应中，所述反应溶剂为THF。
进一步地，第三步反应中，所述反应温度为-45℃～0℃。
进一步地，第三步反应中，反应时间为1～2小时。
优选地，第三步反应中，反应后处理溶剂为乙酸乙酯。
优选地，第三步反应中，萃取液干燥后浓缩得到粗品，按照常规工艺进行活性炭精制后， 纯度为99.8％，单杂小于0.1％。
本发明带来的有益效果有：
1、本条路线只有三步反应，总收率70％，反应在温和条件下进行，减少了能源消耗，降 低成本；
2、在与现有技术中的合成路线相比，本申请的合成路线短，后处理方便，减少了环境污 染，使得本发明更符合低毒，低污染的绿色合成要求。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换， 均属于本发明的保护范围。
本公开所用化学试剂可来自商业途径。
化合物的结构通过核磁共振(1HNMR与13CNMR)来确定的。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR 与13CNMR)的测定是用BrukerAVANCE-800核磁仪，测定溶剂为二甲亚砜(DMSO-d6)， 内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10℃～25℃之间。
实施例1奥沙西泮的制备方法
向反应釜中加入3.90a kg丙酮，开启搅拌，加入1.00a kg氨基-5-氯-二苯甲酮和0.19a kg 碳酸氢钠搅拌，降温至15±5℃。将0.54a kg氯乙酰氯通过恒压滴液漏斗缓慢加入反应中，加 入过程中控制温度不超过25℃。加毕，控温20±5℃反应3h后，TLC中控。反应完后，体系 降温至10±5℃。缓慢加入10.0a kg饮用水，加入过程中控制温度不超过25℃。加毕，在20±5℃ 搅拌1±0.5h。离心，离心所得固体减压干燥，得淡黄色固体中间体Ⅰ，收率95％。
向反应釜中加入4.8b kg乙醇，依次加入1.00b kg乌洛托品、0.55b kg乙酸铵。体系升 温至90±5℃，反应5h，TLC监控反应。反应完成后，反应体系降至20±5℃。反应体系反应 液转移至准备好的水体系中，有粘稠物析出(均相→固液两相)，加毕，在55±5℃搅拌6小 时。体系降至20±5℃搅拌2小时。离心，将滤饼减压干燥，得淡黄色固体粉末，收率：80％。
在氮气保护下，将去甲西泮(10g，0.037mol)溶于无水四氢呋喃(400ml)溶液冷却至 -15℃～-25℃。向其中分批加入叔丁醇钾(6.2g，0.056mol)，保持温度不超过-10℃。搅拌老 化半小时，同时保持温度在-15℃～-25℃。向反应体系加入N-磺酰基氧杂吖丙啶(11.6g， 0.044mol)，体系搅拌1小时，体系降温至0℃以下，加入饱和氯化铵水溶液(100ml)，用400ml 乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，有机相硫酸钠干燥后过滤得到萃取 物。蒸发后得奥沙西泮10.0g，收率94.5％。
实施例2奥沙西泮的制备方法
去甲西泮的制备同实施例1。
在氮气保护下，将去甲西泮(10g，0.037mol)溶于无水四氢呋喃(400ml)溶液冷却至-15℃～-25℃。向其中滴加2.0M LDA(28ml，0.056mol)，保持温度不超过-10℃。搅拌老化半小时，同时保持温度在-15℃～-25℃。向反应体系加入N-磺酰基氧杂吖丙啶(11.6g，0.044mol)，体系搅拌1小时，体系降温至0℃以下，加入饱和氯化铵水溶液(100ml)，用400ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(100ml*2)洗涤，有机相硫酸钠干燥后过滤得到萃取物。 蒸发后得奥沙西泮9.0g，收率85.1％。
1H NMR(800MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.54–7.51(m,1H), 7.50(dd,J＝5.3,3.2Hz,2H),7.47(dd,J＝10.1,4.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝ 2.5Hz,1H),6.38(d,J＝8.7Hz,1H),4.81(d,J＝8.7Hz,1H)。
13C NMR(201MHz,DMSO)δ170.28,162.80,138.49,138.24,132.28,130.97,129.75,129.71,128.89,128.30,127.10,123.66.
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行 限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的 各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种奥沙西泮的制备方法，其特征在于，该方法为去甲西泮在有机碱活化下，与环丙烷试剂在反应溶剂中在一定反应温度下反应，反应完成后经乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到奥沙西泮，
其中，所述去甲西泮与环丙烷试剂的投料比为1：(1.1～1.5)；所述去甲西泮与有机碱的投料比为1：(1.5～2.0)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述环丙烷试剂为N-磺酰基氧杂吖丙啶。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机碱为二异丙基氨基锂或叔丁醇钾。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机碱为有机碱为叔丁醇钾。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为THF。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为-45℃～0℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为1～2小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法在制备奥沙西泮中的应用
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：将所述化合物2与无机碱的丙酮溶液冷却至10℃±5℃，并在<15℃下加入氯乙酰氯，加毕，室温反应2-3小时；体系加水打浆，离心，固体干燥得到化合物3。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：将所述化合物3与HMTM、乙酸铵在无水乙醇条件下回流4-5小时，体系加水打浆，离心，固体干燥得到去甲西泮。
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