CN114989067A - 一种帕罗韦德中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种用于合成帕罗韦德中间体的方法，包括如下步骤：S1.混合式Ⅰ所示起始化合物6,6‑二甲基‑3‑氧杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮与含有氨基基团的化合物，反应以得到式Ⅱ所示化合物；S2.碱性条件下混合式Ⅱ所示化合物与含有磺酰基基团的化合物，反应以得到式Ⅲ所示化合物；S3.式Ⅲ所示化合物通过两种不同的方法得到Ⅵ所示目标化合物。采用本申请的合成方法可有效合成6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，合成方法操作简单，成本低廉且得率高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本申请属于药物合成技术领域，尤其涉及一种帕罗韦德中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法。
背景技术
药物中间体化合物是制药工业中最重要的一个环节，其产量和质量的稳定性会很大程度上影响药品的质量，已知6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（英文名称为：6,6-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane）（CAS号：943516-54-9）是一种重要的医药中间体，是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维合成过程中所使用的重要原料，尤其在合成帕罗韦德的过程中起到重要作用。
现有常见的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法主要是以菊酸甲酯、菊酸乙酯、二氯菊酸、功夫酸或异戊烯醇酯等作为原料，先合成中间体卡龙酸酐，再经过胺化和还原反应制备出6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；以菊酸乙酯为例，菊酸乙酯本身属于农药或制备农药中大量使用的中间体，作为原料成本很高，且合成卡龙酸酐的过程中会产生大量的三废，以菊酸乙酯为原料合成每1吨的卡龙酸酐就会产生40-50吨的高盐废水，反应过程中还会产生大量污染环境的化合物；再以重氮乙酯为例，重氮乙酯属于叠氮小分子化合物，在使用时候需要特别小心，否则容易导致爆炸，因此其合成方法属于高危工艺，且合成过程中产生的三废量也非常高。
因此，如何得到一种经济、环境友好型、能耗节约型的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的新的合成方法是本领域技术人员亟需解决的技术问题，该合成方法灵活多变，易于应用于工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种用于合成帕罗韦德中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，旨在能够高效便捷的合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
本申请提供一种用于合成帕罗韦德中间体的方法，其中：帕罗韦德中间体为6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，所述方法的路径如下：
路径中，R1表示-H或-CH2Ph，R2表示-Tos或-Ms；
所述方法具体包括如下步骤：
S1.混合式Ⅰ所示的起始化合物6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮与含有氨基基团的化合物，反应以得到式Ⅱ所示化合物；
S2.碱性条件下混合式Ⅱ所示化合物与含有磺酰基基团的化合物，反应以得到式Ⅲ所示化合物；
S3.式Ⅲ所示化合物至少通过下述一种方法得到Ⅵ所示目标化合物：
（1）方法1，式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠发生关环反应，再与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应，生成产物，所生成的产物或直接为式Ⅵ所示的目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，或与氢气反应脱除R1后生成式Ⅵ所示的目标产物；
（2）方法2，式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液发生反应，再与氢氧化钠发生关环反应，生成产物，所生成的产物或直接为式Ⅵ所示目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，或与氢气反应脱除R1后生成式Ⅵ所示目标产物。
本发明的有益效果：
（1）本申请涉及一种用于合成帕罗韦德中间体的方法，即合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，该方法操作简单，反应起始化合物来源广泛且成本低廉，目标产物的得率高，合成过程中产生的三废量远小于现有技术，且不会存在危险操作，非常适于工业化生产。
具体实施方式
为了使本申请的申请目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本申请进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本申请，并非为了限定本申请。
为了简便，本申请仅明确地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任何上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，尽管未明确记载，但是范围端点间的每个点或单个数值都包含在该范围内。因而，每个点或单个数值可以作为自身的下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。
在本申请的描述中，需要说明的是，除非另有说明，“以上”、“以下”为包含本数，“一种或多种”中的“多种”的含义是两种及其两种以上。
本申请的上述申请内容并不意欲描述本申请中的每个公开的实施方式或每种实现方式。如下描述更具体地举例说明示例性实施方式。在整篇申请中的多处，通过一系列实施例提供了指导，这些实施例可以以各种组合形式使用。在各个实例中，列举仅作为代表性组，不应解释为穷举。
本申请提供一种用于合成用于合成帕罗韦德中间体的方法，该方法可用于进行本文中所描述的方法。
本申请提供的用于合成帕罗韦德中间体的方法，即合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，路径如下：
路径中，R1表示-H或-CH2Ph，R2表示-Tos或-Ms；
所述方法具体包括如下步骤：
S1.混合式Ⅰ所示的起始化合物6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮与含有氨基基团的化合物，反应以得到式Ⅱ所示化合物；
S2.碱性条件下混合式Ⅱ所示化合物与含有磺酰基基团的化合物，反应以得到式Ⅲ所示化合物；
S3.式Ⅲ所示化合物至少通过下述一种方法得到Ⅵ所示目标化合物：
（1）方法1，式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠发生关环反应，再与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应，生成产物，所生成的产物或直接为式Ⅵ所示的目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，或与氢气反应脱除R1后生成式Ⅵ所示的目标产物；
（2）方法2中，式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液发生反应，再与氢氧化钠发生关环反应，生成产物，所生成的产物或直接为式Ⅵ所示的目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，或与氢气反应脱除R1后生成式Ⅵ所示的目标产物。
该合成帕罗韦德中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法仅包括三个主要步骤，相比于现有技术，操作简单快捷，相当节约时间成本。
在一些实施方式中，步骤S1的反应在氮气环境内进行。将反应置于氮气中，旨在减少反应环境中氧气的相对含量，由于氮气的特性，可以起到控制反应速度的作用，进一步在大规模工业生产中起到阻燃阻爆的作用，实现安全生产。在一些实施方式中，步骤S1的反应在惰性气体环境内进行，惰性气体的作用与氮气的作用相同。
在一些实施方式中，步骤S1中式Ⅰ所示的起始化合物与含有氨基基团的化合物的当量比为1：1-1.05。且在一些实施方式中，步骤S1中含有氨基基团的化合物为苄胺或25%氨水。
本申请对于步骤S1的具体反应过程没有限制，可以采用任何适于得到式Ⅱ所示化合物的方法。
在一些实施例中，式Ⅰ所示的起始化合物中的R1为-CH2Ph，在氮气保护下，向式Ⅰ所示的起始化合物6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮中缓慢滴加含有氨基基团的化合物苄胺，式Ⅰ所示的起始化合物与苄胺的当量比为1：1-1.05，滴加过程中升温至50℃以上并控制反应温度，持续搅拌18.5-25h，反应至TLC/GC测得式Ⅰ几乎完全消耗，对得到的反应产物进行后处理，得到式Ⅱ-1所示化合物。
在另一些实施例中，式Ⅰ所示的起始化合物中的R1为-H，滴加的含有氨基基团的化合物为25%氨水，式Ⅰ所示的起始化合物与25%氨水的当量比为1：1-1.05，滴加过程中升温至50℃以上并控制反应温度，持续搅拌18.5-25h，反应至TLC/GC测得式Ⅰ几乎完全消耗，对得到的反应产物进行后处理后，得到式Ⅱ-2所示化合物。
根据本申请的一些实施例，步骤S1的后处理包括但不限于冷却降温、萃取、干燥、浓缩。在一些实施例中，对得到的反应产物（主要为式Ⅱ所示化合物，式Ⅱ可以为式Ⅱ-1或式Ⅱ-2）进行冷却降温，将反应温度降低至常温。在一些实施例中，对得到的反应产物进行萃取，用水和二氯甲烷进行多次萃取并合并有机相。萃取目的在于除去反应溶液中存在的其他杂质，提高式Ⅱ的产率。在一些实施例中，用无水硫酸钠对反应产物进行干燥。在一些实施例中，在30-40℃条件下用旋转蒸发仪对反应产物进行减压浓缩。
在一些实施方式中，步骤S2的反应在氮气环境内进行。
在一些实施方式中，步骤S2的反应温度可以为0-10℃，也可以为标准大气压下的常温。
在一些实施方式中，在碱性条件下进行步骤S2的反应。优选用三乙胺调节步骤S2反应溶液的酸碱度。
在一些实施方式中，步骤S2中式Ⅱ所示化合物溶解于溶剂二氯甲烷中。
在一些实施方式中，步骤S2中式Ⅱ所示化合物与含有磺酰基基团的化合物的当量比为1：0.95-1.1。且在一些实施方式中，步骤S2中含有磺酰基基团的化合物为对氯苯磺酰氯或甲磺酰氯。
本申请对于步骤S2的具体反应过程没有限制，可以采用任何适于得到式Ⅲ所示化合物的方法。
在一些实施例中，式Ⅱ所示化合物中的R1为-CH2Ph，在氮气保护下，溶解式Ⅱ所示化合物，控制反应温度为0-10℃，用三乙胺调节反应溶液至碱性，式Ⅱ所示化合物与三乙胺的当量比为1：1.5-1.55，随后向反应溶液中缓慢加入含有磺酰基基团的化合物，即对氯苯磺酰氯，式Ⅱ所示化合物与对氯苯磺酰氯的当量比为1：0.95-1.1，缓慢升温至常温反应直至TLC/GC测得式Ⅱ几乎完全消耗，对得到的反应产物进行后处理，得到式Ⅲ-1-1所示化合物。在另一些实施例中，式Ⅱ中R1为-CH2Ph，含有磺酰基基团的化合物为甲磺酰氯，此时式Ⅱ所示化合物与甲磺酰氯的当量比为1：1-1.05，得到的产物为式Ⅲ-1-2所示化合物。
在另一些实施例中，式Ⅱ所示化合物中的R1为-H，在氮气保护下，溶解式Ⅱ所示化合物，用三乙胺调节反应溶液至碱性，随后向反应溶液中缓慢加入含有磺酰基基团的化合物，即对氯苯磺酰氯，式Ⅱ所示化合物与对氯苯磺酰氯的当量比为1：0.95-1.1，缓慢升温至常温反应直至TLC/GC测得式Ⅱ几乎完全消耗，对得到的反应产物进行后处理，得到式Ⅲ-2-1所示化合物。在另一些实施例中，式Ⅱ中R1表示-H，含有磺酰基基团的化合物为甲磺酰氯，此时式Ⅱ所示化合物与甲磺酰氯的当量比为1：1-1.05，得到的产物为式Ⅲ-2-2所示化合物。
根据本申请的实施例，步骤S2的后处理包括但不限于淬灭、萃取、浓缩。在一些实施例中，对得到的反应产物（主要为式Ⅲ所示化合物，式Ⅲ可以为Ⅲ-1-1、Ⅲ-1-2、Ⅲ-2-1或Ⅲ-2-2）加水进行淬灭反应。在一些实施例中，用二氯甲烷溶液对反应产物进行多次萃取并合并有机相。在一些实施例中，在30-40℃条件下用旋转蒸发仪对反应产物进行减压浓缩。
在一些实施方式中，步骤S3的反应在氮气环境内进行。
在一些实施方式中，步骤S3可以通过（1）提供的方法1，或（2）提供的方法2，这两种方法，得到式Ⅵ所示化合物，对具体的方式没有限制。
在一些实施方式中，步骤S3，不论方法1或方法2，三氟化硼溶液可以为三氟化硼四氢呋喃溶液，也可以为三氟化硼乙醚溶液。
在一些实施方式中，步骤S3通过（1）中的方法1得到式Ⅵ所示化合物，路径如下：
在一些实施方式中，R1可以为-CH2Ph，此时具体的合成路径为：
在另一些实施方式中，R1还可以为-H，此时具体的合成路径为：
在本申请一些实施例中，不限制R1，均可以使用（1）中的步骤S3中的方法1获得式Ⅵ，方法1包括如下步骤：
S31(a).氮气保护下，式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠发生关环反应，生成式Ⅳa所示中间产物；
S32(a).氮气保护下，式Ⅳa所示中间产物与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应；
由于R1不同，步骤S32(a)生成的产物不同：当R1为-H时，反应产物直接为式Ⅵ所示目标产物；当R1为-CH2Ph时，反应生成式Ⅴ所示化合物，需要进行步骤S33(a)的操作，使其与氢气反应脱除掉基团；
S33(a).在中低压氢化仪内混合式Ⅴ所示化合物、甲醇以及10%Pd/C催化剂，与氢气反应脱除R1，生成式Ⅵ所示目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
在一些实施方式中，步骤S31(a)中的式Ⅲ所示化合物溶解于溶剂二氯甲烷中。
在一些实施方式中，步骤S31(a)中式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠的当量比为1：1-1.1。
在一些实施方式中，步骤S31(a)的具体操作可以为：在氮气保护下，将式Ⅲ溶解于二氯甲烷中，降低反应温度至-10-0℃范围内，向溶液中缓慢加入氢氧化钠，式Ⅲ与氢氧化钠的当量比为1：1-1.1，维持反应温度在-10-0℃范围内持续反应3-5h，直至TLC/GC测得式Ⅲ几乎完全消耗，对反应所得物进行后处理，得到式Ⅳa所示中间产物。在一些实施方式中，R1为-CH2Ph，即反应物是式Ⅲ-1-1或式Ⅲ-1-2，反应后得到的中间产物为式Ⅳa-1。在一些实施方式中，R1为-H，即反应物是式Ⅲ-2-1或式Ⅲ-2-2，反应后得到的中间产物为式Ⅳa-2。
在一些实施方式中，步骤S31(a)的后处理操作包括但不限于洗涤、静置分离、萃取、干燥、浓缩。在一些实施方式中，对反应所得物（主要为式Ⅳa所示中间产物，可以为式Ⅳa-1或式Ⅳa-2）加水以及稀盐酸水溶液进行搅拌洗涤，静置分层。在一些实施方式中，用二氯甲烷对反应所得物进行多次萃取并合并有机相。在另一些实施方式中，用无水氯化镁进行干燥处理。在另一些实施方式中，在30-40℃条件下用旋转蒸发仪对反应所得物减压浓缩。
在一些实施方式中，步骤S32(a)中式Ⅳa所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液的当量比为1：1-1.1：1-1.05。
在一些实施方式中，步骤S32(a)的具体操作可以为：在氮气保护下，将式Ⅳa溶解于四氢呋喃溶液，降低反应温度至-10-0℃，随后依次缓慢滴加硼氢化钠和三氟化硼溶液，式Ⅳa、硼氢化钠、三氟化硼溶液的当量比为1：1-1.1：1-1.05，全部滴加完成后缓慢升温至常温并持续搅拌6.5-9.5h，直至TLC/GC测得式Ⅳa几乎完全消耗，对反应产物进行后处理。在一些具体实施例中，R1为-CH2Ph，即该步骤反应物为式Ⅳa-1，反应生成式Ⅴ所示化合物，需与氢气继续反应脱除R1。在一些实施方式中，R1为-H，该步骤反应物为式Ⅳa-2，反应直接得到式Ⅵ所示的目标产物。
在一些实施方式中，步骤S32(a) 的后处理操作包括但不限于淬灭、萃取、静置分离、浓缩。在一些实施方式中，对反应所得物（可以为式Ⅴ，也可以为式Ⅵ所示的目标产物）加冰水搅拌进行淬灭反应。在一些实施方式中，用二氯甲烷对反应所得物进行多次萃取并合并有机层。在一些实施方式中，用1.0N的盐酸水溶液调节反应所得物的pH值至中性，静置分层。在另一些实施方式中，在40-50℃条件下用旋转蒸发仪对反应所得物减压浓缩。
在一些实施方式中，R1为-CH2Ph，步骤S32(a)的反应物为式Ⅳa-1，反应生成式Ⅴ所示化合物，式Ⅴ需继续步骤S33(a)的反应，与氢气反应脱除R1，具体操作可以，但不限制为：向中低压氢化仪内依次加入式Ⅴ、甲醇、10%Pd/C催化剂，先后进行3次氮气置换以及3次氢气置换，调节反应温度为40-50℃，保证氢气压力为2.0MPa，反应3-5h直至TLC/GC测得式Ⅴ几乎完全消耗，降低反应温度至常温，后处理后得到目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，即式Ⅵ所示化合物。
在一些实施方式中，步骤S33(a)的后处理操作包括但不限于氮气置换、过滤、浓缩。在一些实施方式中，对反应所得物（主要为式Ⅵ）进行3-5次氮气置换。在一些实施方式中，过滤催化剂，并用旋转蒸发仪减压浓缩所得滤液，浓缩过程中控制水浴温度为85-90℃。
在一些实施方式中，步骤S3通过（2）中的方法2得到式Ⅵ所示化合物，路径如下：
在一些实施方式中，R1可以为-CH2Ph，此时具体的合成路径为：
在另一些实施方式中，R1还可以为-H，此时具体的合成路径为：
在本申请一些实施例中，不限制R1，均可以使用（2）中的步骤S3中的方法2获得式Ⅵ，方法2包括如下步骤：
S31(b).氮气保护下，式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应，生成式Ⅳb所示化合物；
S32(b).氮气保护下，式Ⅳb所示化合物与氢氧化钠发生关环反应；
由于R1不同，步骤S32(b)生成的产物不同：当R1为-H时，反应产物与氢氧化钠反应直接生成式Ⅵ所示目标产物；当R1为-CH2Ph时，反应产物与氢氧化钠反应生成式Ⅴ所示化合物，需要进行步骤S33(b)的操作，使其与氢气反应脱除掉基团；
S33(b).在中低压氢化仪内混合式Ⅴ所示化合物、甲醇以及10%Pd/C催化剂，与氢气反应脱除R1，生成式Ⅵ所示目标产物。
在一些实施例中，步骤S31(b)中式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液的当量比为1：1-1.1：1-1.05。
在一些实施例中，步骤S31(b)中式Ⅲ所示化合物可以溶解于四氢呋喃溶液中。
在一些实施例中，步骤S31(b) 的具体操作可以，但不限制为：在氮气保护下，溶解式Ⅲ，降低反应温度至-10-0℃，随后依次缓慢加入硼氢化钠和三氟化硼溶液，式Ⅲ、硼氢化钠、三氟化硼的当量比为1：1-1.1：1-1.05，全部滴加完成后缓慢升温至常温并持续搅拌6.5-9.5h，直至TLC/GC测得式Ⅲ几乎完全消耗，对反应所得物进行后处理，得到式Ⅳb。在一些实施方式中，R1为-CH2Ph，即反应物是式Ⅲ-1-1或式Ⅲ-1-2，当反应物是式Ⅲ-1-1时，生成式Ⅳb-1-1，当反应物是式Ⅲ-1-2时，生成式Ⅳb-1-2。在一些实施方式中，R1为-H，即反应物是式Ⅲ-2-1或式Ⅲ-2-2，当反应物是式Ⅲ-2-1时，生成式Ⅳb-2-1，当反应物是Ⅲ-2-2时，生成式Ⅳb-2-2。
在一些实施方式中，步骤S31(b) 的后处理操作包括但不限于淬灭、用二氯甲烷进行萃取、静置分层、浓缩。在一些实施方式中，在40-50℃条件下用旋转蒸发仪对反应所得物（主要为式Ⅳb，可以为式Ⅳb-1-1、式Ⅳb-1-2、式Ⅳb-2-1或式Ⅳb-2-2）减压浓缩。
在一些实施例中，步骤S32(b)中式Ⅳb与氢氧化钠的当量比为1：1-1.05。
在一些实施方式中，步骤S32(b) 的具体操作可以为：在氮气保护下，将式Ⅳb溶于二氯甲烷溶液，降低反应温度至-10-0℃，再缓慢加入氢氧化钠，式Ⅳb、氢氧化钠的当量比为1：1-1.05，维持反应温度在-10-0℃内持续反应3-5h，直至TLC/GC测得式Ⅳb几乎完全消耗，对反应产物进行后处理。在一些具体实施例中，R1为-CH2Ph，该步骤反应物为式Ⅳb-1-1或式Ⅳb-1-2，反应生成式Ⅴ所示化合物，需与氢气继续反应脱除R1。在一些实施方式中，R1为-H，该步骤反应物为式Ⅳb-2-1或式Ⅳb-2-2，反应直接得到式Ⅵ所示的目标产物。
在一些实施方式中，步骤S32(b) 的后处理操作包括但不限于萃取、干燥、过滤、浓缩。在一些实施方式中，在30-40℃条件下用旋转蒸发仪对反应所得物（可以为式Ⅴ，也可以为式Ⅵ所示的目标产物）进行减压浓缩操作。
在一些实施方式中，R1为-CH2Ph，步骤S32(b) 的反应物为式Ⅳb-1-1或式Ⅳb-1-2，反应生成式Ⅴ所示化合物，式Ⅴ需继续步骤S33(b) 的反应，与氢气反应脱除R1，具体操作可以，但不限制为：向中低压氢化仪内依次加入式Ⅴ、甲醇、10%Pd/C催化剂，先后进行3次氮气置换以及3次氢气置换，调节反应温度至40-50℃，保证氢气压力为2.0MPa，反应3-5h直至TLC/GC测得式Ⅴ几乎完全消耗，降低反应温度至常温，再进行3次氮气置换，后处理得式Ⅵ所示目标产物。
在一些实施方式中，步骤S33(b) 的后处理操作包括但不限于过滤催化剂、浓缩。在一些实施方式中，对反应所得物（主要为式Ⅵ）进行过滤操作，用旋转蒸发仪减压浓缩所得滤液，浓缩过程中控制水浴温度为85-90℃。
在本申请的一些实施方式中，可以通过公式“各步骤收率%=（各步骤反应产物重量/各步骤反应产物分子量）/（各步骤底物投料量/各步骤底物分子量）”计算每个步骤的收率。
在本申请的一些实施方式中，可以通过公式“总收率%=（目标产物重量/目标产物分子量）/（起始化合物投料量/起始化合物分子量）”计算目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的总收率。
在本申请的一些实施例中，采用上述任一实施方式所述的方法制得的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的应用，用于合成帕罗韦德。
下面将详细结合具体的示例性实施例，对本申请进行进一步详细描述。应理解，此处所描述的具体实施例仅意在解释本申请，而不是限定本申请。
实施例1
本实施例的步骤S3通过方法1合成目标化合物，R1为-CH2Ph，R2为-Tos：
S1.氮气保护，向三口反应瓶内加入126.15g式Ⅰ，缓慢滴加112.51g苄胺并搅拌22h，该过程控制反应温度为70-80℃，直至TLC/GC测得式Ⅰ几乎完全消耗；降低反应温度至常温，加252.30g水和378.39g二氯甲烷萃取分层，用252.30g二氯甲烷萃取水层2次，合并有机相；根据实际情况选择是否用无水硫酸钠进行干燥；用旋转蒸发仪减压浓缩，浓缩过程中控制水浴温度为30-40℃，浓缩后得到221.64g式Ⅱ-1，算得收率为95%；
S2.氮气保护下，将221.64g式Ⅱ-1溶于664.92g二氯甲烷溶液中，加入144.20g三乙胺调节溶液至碱性；降低反应温度至0-10℃，缓慢加入190.17g对氯苯磺酰氯，升温至常温继续反应直至TLC/GC测得式Ⅱ-1几乎完全消耗，加443.28g水进行淬灭反应，静置分层；用221.64g二氯甲烷萃取水层2次，合并有机相；根据实际情况选择是否用无水硫酸钠进行干燥；用旋转蒸发仪减压浓缩，浓缩过程中控制水浴温度为30-40℃，浓缩后得到342.35g式Ⅲ-1-1，算得收率为93%；
S31(a).氮气保护下，将342.35g式Ⅲ-1-1溶于1027.55g二氯甲烷溶液中，降低反应温度至-10-0℃，再缓慢加入35.2g氢氧化钠，维持反应温度为-10-0℃持续反应4h，直至TLC/GC测得式Ⅲ-1-1几乎完全消耗；加300g水、300.0g的0.1mol/l的稀盐酸水溶液进行搅拌洗涤，静置分层；用342.35g二氯甲烷萃取有机层2次，合并有机相；用25.0g无水氯化镁干燥；过滤；用旋转蒸发仪减压浓缩，浓缩过程中控制水浴温度为30-40℃，浓缩后得到181.89g式Ⅳa-1所示化合物，算得收率为96%；
S32(a).氮气保护下，将215.30g式Ⅳa-1溶于1076.50g四氢呋喃溶液中，降低反应温度至-10-0℃，依次向瓶中加入37.83g硼氢化钠、139.91g三氟化硼四氢呋喃溶液，全部滴加完成后缓慢升温至常温持续搅拌8h，直至TLC/GC测得式Ⅳa-1几乎完全消耗；加300g冰水搅拌进行淬灭反应，静置分层；用500g二氯甲烷萃取有机层2次，合并有机层；用1.0N的盐酸水溶液调节pH值至中性，静置分层；用旋转蒸发仪减压浓缩，浓缩过程中控制水浴温度为40-50℃，浓缩后得到183.19g式Ⅴ，算得收率为91%；
S33(a).向中低压氢化仪内依次加入183.19g式Ⅴ、915.96g甲醇、2.0g的10%Pd/C催化剂，先后进行3次氮气置换以及3次氢气置换；调节反应温度至40-50℃，保证氢气压力为2.0MPa，反应4h直至TLC/GC测得式Ⅴ几乎完全消耗；降低反应温度至常温，再进行3次氮气置换，过滤催化剂，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，浓缩过程中控制水浴温度为85-90℃，浓缩后即得到目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，即得到99.15g式Ⅵ所示化合物，算得收率为98%。
实施例2-4
实施例2 通过方法1合成目标化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，R1为-CH2Ph，R2为-Ms；
实施例3 通过方法1合成目标化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，R1为-H，R2为-Tos；
实施例4 通过方法1合成目标化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，R1为-H，R2为-Ms；
实施例2-4的具体合成方法及步骤见实施例1。
表1为实施例1-4的步骤S1的合成参数。
表2为实施例1-4的步骤S2的合成参数。
表3为实施例1-4的步骤S3的合成参数。
表1-表3中未列出的参数均与实施例1相同。
表1 实施例1-4的步骤S1的合成参数
表2 实施例1-4的步骤S2的合成参数
表3 实施例1-4的步骤S3的合成参数
实施例5
本实施例通过方法2合成目标化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，R1为-CH2Ph，R2为-Tos：
S1.同实施例1，得到221.64g式Ⅱ-1，算得收率为95%；
S2.同实施例1，得到342.35g式Ⅲ-1-1，算得收率为93%；
S31(b).氮气保护下，向三口反应瓶内缓慢加入342.35g式Ⅲ-1-1所示化合物、1711.75g四氢呋喃、33.29g硼氢化钠、123.12g三氟化硼四氢呋喃溶液，滴加过程中控制反应温度为-10-0℃，全部滴加完成后缓慢升温至常温持续搅拌8h，直至TLC/GC测得式Ⅲ-1-1几乎完全消耗；加400g冰水搅拌进行淬灭反应，静置分层；用600g二氯甲烷萃取有机层2次，合并有机层；用1.0N的盐酸水溶液调节pH值至中性，静置分层；用旋转蒸发仪减压浓缩，浓缩过程中控制水浴温度在40-50℃范围内，浓缩后得到299.11g式Ⅳb-1，算得收率为91%；
S32(b).氮气保护下，向三口反应瓶内缓慢加入299.11g式Ⅳb-1、897.33g二氯甲烷，降低反应温度至-10-0℃，缓慢加入32.01g氢氧化钠，维持反应温度为-10-0℃内持续反应4h，直至TLC/GC测得式Ⅳb-1几乎完全消耗；加300g水、276.97g的0.1mol/l的稀盐酸水溶液进行搅拌洗涤，静置分层；用299.11g二氯甲烷萃取有机层2次，合并有机相；用旋转蒸发仪减压浓缩，浓缩过程中控制水浴温度为30-40℃，浓缩后得到151.38g式Ⅴ，算得收率为94%；
S33(b).向中低压氢化仪内依次加入201.31g式Ⅴ、1006.55g甲醇、2.01g的10%Pd/C催化剂，先后进行3次氮气置换以及3次氢气置换；调节反应温度至40-50℃，保证氢气压力为2.0MPa，反应4h直至TLC/GC测得式Ⅴ几乎完全消耗；降低反应温度至常温，再进行3次氮气置换，过滤催化剂，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，浓缩过程中控制水浴温度在85-90℃范围内，浓缩后即得到目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，即得到108.96g式Ⅵ，算得收率为98%。
实施例6-8
实施例6 通过方法2合成目标化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，R1为-CH2Ph，R2为-Ms；
实施例7 通过方法2合成目标化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，R1为-H，R2为-Tos；
实施例8 通过方法2合成目标化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，R1为-H，R2为-Ms；
实施例6-8的具体合成方法及步骤见实施例5。
表4为实施例5-8的步骤S1的合成参数。
表5为实施例5-8的步骤S2的合成参数。
表6为实施例5-8的步骤S3的合成参数。
表4-表6中未列出的参数均与实施例5相同。
表4 实施例5-8的步骤S1的合成参数
表5 实施例5-8的步骤S2的合成参数
表6 实施例5-8的步骤S3的合成参数
对比例1
采用申请公布号为CN113999160A的发明专利中的实施例1记载的方法制备化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，其合成路径参见原说明书第[0026]段和第[0027]段。
对比例2
采用申请公布号为CN113999160A的发明专利中的实施例3记载的方法制备化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，其合成路径与对比例1相同。
由于对比例1和对比例2涉及的合成路径包括5个步骤，与实施例1-8的步骤数量相同，因此作为本申请实施例1-8的对比例，仅用于对比每步骤收率以及最终目标产物的收率。
试验例
为进一步验证本发明所涉及的合成方法的实用性，对实施例1-4、实施例5-8、对比例1、对比例2的各步骤收率以及总收率进行对比，实施例1-8的各步骤收率、总收率以及对比例1和对比例2的各步骤收率、总收率如表7所示。
表7 实施例1-8、对比例1、对比例2的各步骤收率及总收率
由表7可看出，对比例1和对比例2的步骤S1、步骤S2、步骤S32和步骤S33的收率均低于本发明实施例1-8各步骤的收率，尤其步骤S32的收率更是低至75%，本发明所涉及的合成方法每步收率均在90%以上，最后一步目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的收率更是高达98%，整体来看远高于对比例1和对比例2的目标产物的得率，因此本发明涉及的合成方法在大规模的生产中将占有巨大优势，能够大量节约生产的时间成本和金钱成本，使得对应的目标产物在市场中占有足够的优势。
进一步的，对实施例1-8中各步骤的反应产物的1H-NMR（400MHz，CDCL3）图谱进行分析。
实施例1-2中各步骤反应产物的数据如表8所示。
实施例3-4中各步骤反应产物的数据如表9所示。
实施例5-6中各步骤反应产物的数据如表10所示。
实施例7-8中各步骤反应产物的数据如表11所示。
表8 实施例1-2的图谱数据
表9 实施例3-4的图谱数据
表10 实施例5-6的图谱数据
表11 实施例7-8的图谱数据
以上所述，仅为本申请的具体实施方式，但本申请的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本申请揭露的技术范围内，可容易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都被应涵盖在本申请的保护范围之内。因此，本申请的保护范围应以权利要求的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种用于合成帕罗韦德中间体的方法，其中：
帕罗韦德中间体为6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
所述方法的路径如下：
路径中，R1表示-H或-CH2Ph，R2表示-Tos或-Ms；
所述方法具体包括如下步骤：
S1.混合式Ⅰ所示起始化合物6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮与含有氨基基团的化合物，反应以得到式Ⅱ所示化合物；
S2.碱性条件下混合式Ⅱ所示化合物与含有磺酰基基团的化合物，反应以得到式Ⅲ所示化合物；
S3.式Ⅲ所示化合物至少通过下述一种方法得到Ⅵ所示目标化合物：
（1）方法1，式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠发生关环反应，再与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应，生成产物，所生成的产物或直接为式Ⅵ所示目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，或与氢气反应脱除R1后生成式Ⅵ所示目标产物；
（2）方法2，式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液发生反应，再与氢氧化钠发生关环反应，生成产物，所生成的产物或直接为式Ⅵ所示目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，或与氢气反应脱除R1后生成式Ⅵ所示目标产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤S1中含有氨基基团的化合物为苄胺或25%氨水。
3.根据权利要求2所述的方法，其中：步骤S1中式Ⅰ所示的起始化合物与含有氨基基团的化合物的当量比为1：1-1.05。
4.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤S2中含有磺酰基基团的化合物为对氯苯磺酰氯或甲磺酰氯。
5.根据权利要求4所述的方法，其中：步骤S2中式Ⅱ所示化合物与含有磺酰基基团的化合物的当量比为1：0.95-1.1。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤S3中的方法1的路径如下：
步骤S3中的方法1包括如下步骤：
S31(a).式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠发生关环反应，生成式Ⅳa所示中间产物；
S32(a).式Ⅳa所示中间产物与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应，生成产物至少满足下述一种：
（1）式Ⅳa中R1为-H，与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应生成式Ⅵ所示目标产物；
（2）式Ⅳa中R1为-CH2Ph，与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应生成式Ⅴ所示化合物，进行步骤S33(a)操作；
S33(a).步骤S32(a)所得产物式Ⅴ所示化合物与氢气发生脱除反应生成式Ⅵ所示目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
7.根据权利要求6所述的方法，其中：
步骤S31(a)中式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠的当量比为1：1-1.1；
步骤S32(a)中式Ⅳa所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液的当量比为1：1-1.1：1-1.05。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤S3中的方法2的路径如下：
步骤S3中的方法2包括如下步骤：
S31(b).式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应，生成式Ⅳb所示化合物；
S32(b).式Ⅳb所示化合物与氢氧化钠发生关环反应，生成产物至少满足下述一种：
（1）式Ⅳb中R1为-H，与氢氧化钠反应生成式Ⅵ所示目标产物；
（2）式Ⅳb中R1为-CH2Ph，与氢氧化钠反应生成式Ⅴ所示化合物，进行步骤S33(b)操作；
S33(b).步骤S32(b)所得产物式Ⅴ所示化合物与氢气发生脱除反应生成式Ⅵ所示目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
9.根据权利要求8所述的方法，其中：
步骤S31(b)中式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液的当量比为1：1-1.1：1-1.05；
步骤S32(b)中式Ⅳb所示化合物与氢氧化钠的当量比为1：1-1.05。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1805931A (zh) * | 2003-06-17 | 2006-07-19 | 先灵公司 | 制备(1r,2s,5s)－6,6－二甲基－3－氮杂双环[3,1,0]己烷－2－羧酸酯或其盐的方法和中间体 |
| CN103694162A (zh) * | 2014-01-03 | 2014-04-02 | 上海现代制药股份有限公司 | (1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-n,n-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法 |
| CN113999160A (zh) * | 2021-10-21 | 2022-02-01 | 江苏省药物研究所有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3．1．0]己烷的制备方法 |
| CN114031543A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-02-11 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种帕罗韦德中间体的制备方法 |
| CN114085181A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-25 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法及其应用 |
| CN114605307A (zh) * | 2022-03-10 | 2022-06-10 | 浙江新和成股份有限公司 | 胺化反应及其催化剂 |
| CN114605308A (zh) * | 2022-03-18 | 2022-06-10 | 阜新孚隆宝医药科技有限公司 | 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体 |
-
2022
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1805931A (zh) * | 2003-06-17 | 2006-07-19 | 先灵公司 | 制备(1r,2s,5s)－6,6－二甲基－3－氮杂双环[3,1,0]己烷－2－羧酸酯或其盐的方法和中间体 |
| CN103694162A (zh) * | 2014-01-03 | 2014-04-02 | 上海现代制药股份有限公司 | (1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-n,n-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法 |
| CN113999160A (zh) * | 2021-10-21 | 2022-02-01 | 江苏省药物研究所有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3．1．0]己烷的制备方法 |
| CN114031543A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-02-11 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种帕罗韦德中间体的制备方法 |
| CN114085181A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-25 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法及其应用 |
| CN114605307A (zh) * | 2022-03-10 | 2022-06-10 | 浙江新和成股份有限公司 | 胺化反应及其催化剂 |
| CN114605308A (zh) * | 2022-03-18 | 2022-06-10 | 阜新孚隆宝医药科技有限公司 | 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BING ZHENG 等: "Enantioselective synthesis of quaternary stereogenic centers through catalytic asymmetric addition of dimethylzinc to a-ketoesters with chiral cis-cyclopropane-based amide alcohol as ligand", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 * |
| KAZUAKI NAKADA 等: "Cyclopropane-based conformational restriction of GABA by a stereochemical diversity-oriented strategy: Identification of an efficient lead for potent inhibitors of GABA transports", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 段传奇 等: "口服小分子抗新冠药物莫努匹韦和帕罗韦德合成路线综述", 《中国医药工业杂志》 * |
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|---|---|
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