CN114989055A - 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸的制备方法，涉及有机合成技术领域。N‑乙酰‑L‑半胱氨酸的制备方法以L‑半胱氨酸盐酸盐为原料，先在碱性溶液中反应之后与乙酸酐进行乙酰化反应，发明人创造性地在乙酰化反应之后蒸除反应体系中的乙酸并利用碱性溶液调节pH值后继续反应，可有效转化杂质N,S‑二乙酰半胱氨酸，降低杂质的同时提高产品收率。加入乙酸酐之前控制溶液的pH值调整为6～9，创造性地采用近中性‑弱酸性体系进行乙酰化反应，极大的降低了原料的降解，避免杂质的增多。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种N-乙酰-L-半胱氨酸的制备方法。
背景技术
N-乙酰半胱氨酸通过分解粘蛋白复合物、核酸，能够将痰中的脓性成分及其它粘液和粘液分泌物从粘稠变为稀薄，能够发挥较好的粘液溶解作用，可以应用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等，还可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。
目前报道的合成方法主要是用L-半胱氨酸盐酸盐一水物为原料，乙酸酐作为酰化试剂进行合成，现有的合成方法中主要存在以下问题：
(1)现有工艺副反应难控制，杂质含量波动较大，导致产品收率不高；
(2)生产过程中加入大量的碱调控pH值，易导致最终产品含盐量高、炽灼残渣项目不合格，同时产生的大量高盐废水，处理难度大、污染环境；
(3)反应原料(L-半胱氨酸)在强碱性条件下不稳定，反应过程容易产生降解杂质；
(4)乙酰化反应在高温(125～135℃)高压条件下进行，对设备的安全性能要求高；
(5)实际生产操作繁琐，能耗高。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-乙酰-L-半胱氨酸的制备方法，旨在减少反应过程中副反应的产生，并提高产品的收率。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种N-乙酰-L-半胱氨酸的制备方法，包括：
将L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液与碱性溶液混合，以使混合溶液pH值调整为6～9进行反应，之后与乙酸酐混合进行乙酰化反应，乙酰化反应完成之后加入水和碱性溶液调节pH值为5～7继续反应0.5～1h，分离出产品。
在可选的实施方式中，在乙酰化反应之后，控制反应釜内温度为30～70℃，真空度为-0.05～-0.1MPa，蒸除反应体系中的乙酸，待反应液中的乙酸浓缩完毕加入水和碱性溶液调节pH值为5～7，在70～80℃的条件下继续反应0.5～1h，分离出产品。
在可选的实施方式中，制备过程中所采用的碱性溶液选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种；
优选地，在制备过程中所采用的碱性溶液均为质量分数为15～30％的氢氧化钠溶液。
在可选的实施方式中，在乙酰化反应之前加入的碱性溶液中氢氧化钠的量为L-半胱氨酸盐酸盐的1.5-2.0当量。
在可选的实施方式中，在乙酰化反应之后加入的碱性溶液中氢氧化钠的量为L-半胱氨酸盐酸盐的0.05-0.3当量。
在可选的实施方式中，分离出产品的过程包括：向反应液中加入盐酸溶液调节pH值为0.5～3，冷却析晶。
在可选的实施方式中，将L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液置于反应釜中，先用惰性气体置换反应釜内的气体，再加入碱性溶液使混合溶液pH值调整为6～9进行反应20～40min；
优选地，采用氮气对反应釜内的气体进行多次置换。
在可选的实施方式中，L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液是由L-半胱氨酸盐酸盐一水物与水混合而得，控制L-半胱氨酸盐酸盐的质量分数为30～50％。
在可选的实施方式中，乙酸酐的用量为L-半胱氨酸盐酸盐的1.00～1.05当量；
优选地，控制反应液温度为40～60℃的条件下开始滴加乙酸酐，在1～2h滴加完毕，之后升温至70～80℃反应0.5～1h。
在可选的实施方式中，还包括：将反应完成之后的酰化液依次进行调酸结晶和粗品精制；其中，调酸结晶是控制pH值为0.5-3、温度为0-5℃的条件下进行结晶；粗品精制是将待精制的产品在加热条件下溶于水之后再降温结晶、过滤、干燥。
本发明具有以下有益效果：以L-半胱氨酸盐酸盐为原料，先在碱性溶液中反应之后与乙酸酐进行乙酰化反应，发明人创造性地在乙酰化反应之后蒸除反应体系中的乙酸并利用碱性溶液调节pH值后继续反应，显著降低了副反应与无机盐的产生，提高了产品的收率。
特别指出的是，加入乙酸酐之前控制溶液的液pH值调整为6～9，创造性地采用近中性-弱酸性体系进行乙酰化反应，极大的降低了原料的降解，避免杂质的增多；发明人创造性地在乙酰化反应之后调整pH在5-7继续反应0.5-1小时，可有效转化杂质N,S-二乙酰半胱氨酸，降低杂质的同时提高产品收率。
需要补充的是，相对于现有工艺，本发明的工艺总体而言具备以下效果：
(1)碱和酸的用量少，成本低；相对于产生的无机盐少，无机固废少；
(2)抑制原料在碱性环境下的降解，利于收率的提高；
(3)更彻底得转化杂质N,S-二乙酰半胱氨酸，利于收率的提高；
(4)反应温和，无高温高压工艺。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
L-半胱氨酸盐酸盐进行乙酰化反应制备N-乙酰-L-半胱氨酸的过程中主要存在以下几种杂质或副反应产物：L-胱氨酸(杂质A)、L-半胱氨酸(杂质B)、N,N-二乙酰胱氨酸(杂质C)、N,S-二乙酰半胱氨酸(杂质D)、N-乙酰基-L-胱氨酸(杂质E)。发明人改进了利用L-半胱氨酸盐酸盐制备N-乙酰-L-半胱氨酸的反应过程和反应条件，显著降低了杂质的产生，提高了目标产物的收率。
本发明实施例提供一种N-乙酰-L-半胱氨酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、前反应
将L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液与碱性溶液混合，以使混合溶液pH值调整为6～9进行反应，使L-半胱氨酸盐酸盐溶于水后形成的羧基成盐，起到保护作用，便于后续氨基位点进行乙酰化反应。
在一些实施例中，将L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液置于反应釜中，先用惰性气体置换反应釜内的气体，再加入碱性溶液使混合溶液pH值调整为6～9(如6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0等)进行反应20～40min(如20min、25min、30min、35min、40min等)。
需要说明的是，惰性气体可以采用氮气等，可以采用氮气对反应釜内的气体进行多次置换。用碱解离L-半胱氨酸盐酸盐一水物时，通过氮气保护能明显减少药典杂质A的生成。这是由于杂质A的产生主要为反应液中原料(L-半胱氨酸)与空气中的氧气接触产生，氮气保护能很好的隔绝氧气与反应液的接触，杜绝了杂质A的产生。由于杂质C为杂质A的乙酰化产物，杜绝A产生的同时可以杜绝杂质C产生。
需要说明的是，原料(L-半胱氨酸)主要以盐酸盐形式存在，在酸性和中性条件下较为稳定，在碱性条件下易降解。在滴加乙酸酐进行乙酰化反应之前，用碱调整pH在6～9，可明显减少反应原料(L-半胱氨酸)在碱体系中的降解。本发明实施例突破传统工艺在强碱性条件下进行乙酰化反应，采用近中性-弱酸性体系进行乙酰化反应，极大的降低了原料的降解，避免杂质的增多。
在一些实施例中，L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液是由L-半胱氨酸盐酸盐一水物与水混合而得，控制L-半胱氨酸盐酸盐的质量分数为30～50％，如30％、35％、40％、45％、50％等，也可以为以上相邻质量分数之间的任意值。
在一些实施例中，制备过程中所采用的碱性溶液选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种，优选为质量分数为15～30％的氢氧化钠溶液。
在优选的实施例中，在乙酰化反应之前加入的碱性溶液中氢氧化钠的量为L-半胱氨酸盐酸盐的1.5-2.0当量。相比于现有技术，本申请实施例采用减少氢氧化钠用量的方式，调pH碱量的减少有助于反应降低体系中盐的含量，可降低固体废物盐的产生，减少环境污染，同时保证最终产品含盐量高炽灼残渣项目合格。
需要说明的是，本申请实施例的碱用量相比于现有工艺所用碱量减少0.5～1当量，碱经反应后全部转化成无机盐，因此产生的固体废物盐比现有工艺少0.5～1当量。且在后处理析晶过程中，由于体系中无机盐的减少，得到的乙酰半胱氨酸粗品含有的无机盐比现有工艺更少且收率更高。
S2、乙酰化反应
在S1之后，在反应釜内加入乙酸酐进行乙酰化反应，乙酸酐的用量为L-半胱氨酸盐酸盐的1.00～1.05当量，如可以为1.0当量。
在一些实施例中，控制反应液温度为40～60℃的条件下开始滴加乙酸酐，在1～2h滴加完毕，之后升温至70～80℃反应0.5～1h。整个反应在常压下进行，最高反应温度不超过80℃，反应条件温和，减少了高温高压的能耗损失。
S3、蒸除乙酸
在乙酰化反应之后，控制反应釜内温度为30～70℃，真空度为-0.05～-0.1MPa，蒸除反应体系中的乙酸，通过真空浓缩法去除反应产生的乙酸，分离的乙酸可作为副产物出售。因此，该方法不仅减少了反应中无机盐的产生量，还通过副产物的利用，减少了生产成本。
在一些实施例中，也可以不蒸除乙酸，直接进行后续的反应。
S4、继续反应
待反应液中的乙酸浓缩完毕加入水和碱性溶液调节pH值为5～7，在70～80℃的条件下继续反应0.5～1h。
具体地，pH值可以为5.0、5.5、6.0、6.5、7.0等，也可以为以上相邻pH值之间的任意值；反应温度可以为70℃、72℃、74℃、76℃、78℃、80℃等，也可以为以上相邻温度值之间的任意值。
需要说明的是，杂质D为乙酰半胱氨酸合成过程中产生的主要副产物，为过乙酰化产物。现有技术通过调控乙酰化反应过程的pH、乙酰化反应试剂的用量、反应温度等条件尽可能少的产生。发明人创造地发现：杂质D可在pH值5-7、环境温度80℃左右的条件下继续反应，可几乎全部转化为目标产物。本发明实施例用此方法将反应前期产生较多的杂质D在后续反应过程中转化为产物(杂质D<0.5％)，从而减少杂质D的数量，提高反应的收率。
在一些实施例中，在乙酰化反应之后加入的碱性溶液中氢氧化钠的量为L-半胱氨酸盐酸盐的0.05-0.3当量，该步骤所需碱量也较少，整体方案用碱总量可以在2.0当量左右，降低固体废物盐的产生，减少环境污染，同时保证最终产品含盐量高炽灼残渣项目合格。
S5、分离纯化
可以采用常规的分离方法将产品分离，具体方法在此不做限定。
在一些实施例中，分离出产品的过程包括：向反应液中加入盐酸溶液调节pH值为0.5～3，冷却析晶，即得到N-乙酰-L-半胱氨酸粗品。
需要说明的是，本发明实施例的原料用量采用当量进行限定，是指摩尔用量，比如乙酸酐的用量为L-半胱氨酸盐酸盐的1.0当量，即二者是等摩尔量的。
在一些实施例中，分离纯化的过程包括：将反应完成之后的酰化液依次进行调酸结晶和粗品精制；其中，调酸结晶是控制pH值为0.5-3、温度为0-5℃的条件下进行结晶；粗品精制是将待精制的产品在加热条件下溶于水之后再降温结晶、过滤、干燥。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种N-乙酰-L-半胱氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)酰化反应：
反应瓶中加入120克质量分数为50％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液(含L-半胱氨酸盐酸盐一水物60克)，氮气置换三次。向溶液中滴加30％氢氧化钠溶液调节pH值至8，向反应液中滴加34.9克乙酸酐(反应体系中半胱氨酸和乙酸酐的摩尔比为1:1)，控制体系温度小于60℃，乙酸酐滴加时间60分钟，滴加结束后80℃保温搅拌0.5小时。控制反应瓶中内温50～60℃，真空度-0.08MPa，开始浓缩出水和醋酸，浓缩结束后加90克水溶解，在向反应液中滴加氢氧化钠溶液调节pH值6，然后在80℃下继续保温搅拌1小时，取样检测反应终点。
(2)调酸结晶：
将酰化液降温到20℃，加入精制盐酸调节pH值至1.8，再降温至0～5℃，搅拌至结晶完全，将结晶液过滤，晶体干燥得N-乙酰半胱氨酸粗品52.0克。
(3)粗品精制：
将干燥后的粗品52.0克，加入60克纯化水，搅拌加热至溶解后再降温析晶，过滤，干燥得N-乙酰半胱氨酸精制品47.0克。
实施例2
本实施例提供一种N-乙酰-L-半胱氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)酰化反应：
反应瓶中加入120克质量分数为50％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液(含L-半胱氨酸盐酸盐一水物60克)，氮气置换三次。向溶液中滴加30％氢氧化钠溶液调节pH值至6，控制反应液pH为6向反应液中同时滴加氢氧化钠溶液和34.9克乙酸酐(反应体系中半胱氨酸和乙酸酐的摩尔比为1:1)，控制体系温度小于60℃，乙酸酐滴加时间60分钟，滴加结束后80℃保温搅拌0.5小时。控制反应瓶中内温50～60℃，真空度-0.08MPa，开始浓缩出水和醋酸，浓缩结束后加90克水溶解，在向反应液中滴加氢氧化钠溶液调节pH值6，然后在80℃下继续保温搅拌1小时，取样检测反应终点。
(2)调酸结晶：
将酰化液降温到20℃，加入精制盐酸调节pH值至1.5，再降温至0～5℃，搅拌至结晶完全，将结晶液过滤，晶体干燥得N-乙酰半胱氨酸粗品51.1克。
(3)粗品精制：
将干燥后的粗品51.1克，加入60克纯化水，搅拌加热至溶解后再降温析晶，过滤，干燥得N-乙酰半胱氨酸精制品46.3克。
实施例3
与实施例1的区别仅在于：第一次加氢氧化钠溶液调节pH值为8.8，第二次加氢氧化钠溶液调节pH值为7。
最终收料为粗品：51.7g；粗品精制为：46.6g。
对比例1
与实施例1的区别仅在于：
(1)酰化反应，具体内容如下：
反应瓶中加入120克质量分数为50％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液(含L-半胱氨酸盐酸盐一水物60克)，氮气置换三次。向溶液中滴加3当量30％氢氧化钠溶液(136.6g)，向反应液中滴加34.9克乙酸酐(反应体系中半胱氨酸和乙酸酐的摩尔比为1:1)，控制体系温度小于60℃，乙酸酐滴加时间60分钟，滴加结束后80℃保温搅拌2小时，取样检测反应终点。浓缩掉45g水后进行调酸析晶操作。
(2)调酸结晶：
将浓缩后的酰化液降温到20℃，加入精制盐酸调节pH值至0.5，再同实施例1一样进行降温结晶。
最终收料为粗品：50.6g；粗品精制为：41.7g。
实施例1
采用液相方法测试实施例1和实施例2中制备得到产品的纯度、杂质含量和收率，结果如表1所示。
表1实施例中产品质量、收率、物料、固废相关结果
通过对比可知：本发明实施例的工艺不仅在产品质量和收率方面高于对比例，而且还大大减少了物料成本与无机固废的产生。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种N-乙酰-L-半胱氨酸的制备方法，其特征在于，包括：
将L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液与碱性溶液混合，以使混合溶液pH值调整为6～9进行反应，之后与乙酸酐混合进行乙酰化反应，乙酰化反应完成之后加入水和碱性溶液调节pH值为5～7继续反应0.5～1h，分离出产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述乙酰化反应之后，控制反应釜内温度为30～70℃，真空度为-0.05～-0.1MPa，蒸除反应体系中的乙酸，待反应液中的乙酸浓缩完毕加入水和碱性溶液调节pH值为5～7，在70～80℃的条件下继续反应0.5～1h，分离出产品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，制备过程中所采用的碱性溶液选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种；
优选地，在制备过程中所采用的所述碱性溶液均为质量分数为15～30％的氢氧化钠溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述乙酰化反应之前加入的所述碱性溶液中氢氧化钠的量为L-半胱氨酸盐酸盐的1.5-2.0当量。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述乙酰化反应之后加入的所述碱性溶液中氢氧化钠的量为L-半胱氨酸盐酸盐的0.05-0.3当量。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，分离出产品的过程包括：向反应液中加入盐酸溶液调节pH值为0.5～3，冷却析晶。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液置于反应釜中，先用惰性气体置换反应釜内的气体，再加入所述碱性溶液使混合溶液pH值调整为6～9进行反应20～40min；
优选地，采用氮气对反应釜内的气体进行多次置换。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液是由L-半胱氨酸盐酸盐一水物与水混合而得，控制L-半胱氨酸盐酸盐的质量分数为30～50％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，乙酸酐的用量为L-半胱氨酸盐酸盐的1.00～1.05当量；
优选地，控制反应液温度为40～60℃的条件下开始滴加乙酸酐，在1～2h滴加完毕，之后升温至70～80℃反应0.5～1h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：将反应完成之后的酰化液依次进行调酸结晶和粗品精制；
其中，所述调酸结晶是控制pH值为0.5-3、温度为0-5℃的条件下进行结晶；
所述粗品精制是将待精制的产品在加热条件下溶于水之后再降温结晶、过滤、干燥。
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