CN114989046A - 一种达伯西汀氧化杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：(a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；(b)将所述反应液倒入NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；(c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。通过严格控制反应原料盐酸达伯西汀与过氧化物的种类和比例，并辅助配合后处理步骤，能够获得高得率、高纯度的达伯西汀氧化杂质。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种药物杂质的合成方法，具体涉及一种达伯西汀氧化杂质的合成方法。
背景技术
盐酸达泊西汀中文化学名：(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐(1:1)(如式A所示)，
盐酸达泊西汀最初由美国礼来公司开发用于治疗重型抑郁障碍(MDD)，但其药代动力学性质(比如口服给予后半衰期短，24小时较少的蓄积)不适用于该适应症，因此它的开发就停止了。PPDGenuPro发现该化合物治疗早泄(Premature ejaculation，PE)的可能性，并于1998年为该化合物注册了专利。
盐酸达泊西汀有关物质(如式I所示)是盐酸达泊西汀的降解杂质，其结构式如下：
为有效控制盐酸达伯西汀的质量，有必要开发如式I所示的高纯度盐酸达伯西汀杂质的制备方法，应用于盐酸达伯西汀原料药的质量研究，对盐酸达伯西汀的质量控制提供保障。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的缺陷，提供了一种达伯西汀氧化杂质的合成方法。
为了达成上述目的，本发明提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：
(a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；
(b)将所述反应液倒入NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；
(c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。
优化地，步骤(a)中，所述过氧化物为选自过氧苯甲酸衍生物、双氧水和过氧化尿素中的一种或多种组成的混合物，以有利于提高产物的纯度和得率。进一步地，所述过氧化物最优为3-氯过氧苯甲酸，此时产物的纯度和得率最高。
优化地，步骤(a)中，所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.2～1.5；优选为1：1.3，以进一步提高产物的纯度和得率最高。
优化地，步骤(a)中，所述第一溶剂和所述第二溶剂相互独立地为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种组成的混合物。
优化地，步骤(a)中，所述反应的温度为10～30℃、时长为2～24h。
进一步地，步骤(a)中，用薄层色谱法判断反应终点；展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，其体积比为10：1。
优化地，步骤(b)中，所述NaHCO3水溶液和Na2CO3水溶液相互独立地为饱和水溶液。
优化地，步骤(c)中，所述第三溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种组成的混合物。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明达伯西汀氧化杂质的合成方法，通过严格控制反应原料盐酸达伯西汀与过氧化物的种类和比例，并辅助配合后处理步骤，能够获得高得率、高纯度的达伯西汀氧化杂质。
附图说明
图1为本发明达伯西汀氧化杂质的核磁谱图；
图2为本发明达伯西汀氧化杂质的高效液相色谱谱图(HPLC)。
具体实施方式
本发明提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：(a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；(b)将所述反应液倒入NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；(c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。通过严格控制反应原料盐酸达伯西汀与过氧化物的种类和比例，并辅助配合后处理步骤，能够获得高得率、高纯度的达伯西汀氧化杂质。
步骤(a)中，所述过氧化物为选自过氧苯甲酸衍生物、双氧水和过氧化尿素中的一种或多种组成的混合物，以有利于提高产物的纯度和得率；进一步地，所述过氧化物最优为3-氯过氧苯甲酸，此时产物的纯度和得率最高。步骤(a)中，所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.2～1.5；优选为1：1.3，以进一步提高产物的纯度和得率最高。步骤(a)中，所述第一溶剂和所述第二溶剂相互独立地为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种组成的混合物。步骤(a)中，所述反应的温度为10～30℃、时长为2～24h。步骤(a)中，用薄层色谱法判断反应终点；展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，其体积比为10：1。步骤(b)中，所述NaHCO3水溶液和Na2CO3水溶液相互独立地为饱和水溶液。步骤(c)中，所述第三溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种组成的混合物。
下面对本发明优选实施方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：
(a)将盐酸达伯西汀(10.0g、29mmol、1.0eq)、DCM(60mL，二氯甲烷，6V)加入到单口瓶中，加入3-氯过氧苯甲酸(6.6g、38mmol、1.3eq)，于室温下反应过夜；用TLC(薄层色谱法，DCM：甲醇的体积比为10：1)显示反应完得反应液；
(b)将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液中，用二氯甲烷萃取，取有机相干燥、浓缩；过柱纯化(过柱子的展开剂为体积比10～30：1的DCM和甲醇混合溶剂，该范围内的展开效果类似)得到8.7g黄色油状物；
(c)将上述黄色油状物用15mL EA(乙酸乙酯)溶解，于冰水浴下，滴加HCl的乙酸乙酯溶液(即HCl为溶质、乙酸乙酯为溶剂，浓度为4mol/L)，搅拌析出白色固体，过滤、烘干，得到白色固体7.3g(核磁谱图如图1所示)。收率69.8％、HPLC纯度99.84％(如图2所示)。
实施例2
本实施例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a)中，3-氯过氧苯甲酸的用量为1.1eq，收率58.4％、HPLC纯度98.95％。
实施例3
本实施例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a)中，3-氯过氧苯甲酸的用量为1.5eq，收率67.3％、HPLC纯度99.15％。
实施例4
本实施例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a)中，3-氯过氧苯甲酸的用量为3.0eq，收率68.0％、HPLC纯度98.37％。
实施例5
本实施例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a)中，过氧化物为双氧水，收率39.5％、HPLC纯度96.83％。
实施例6
本实施例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a)中，过氧化物为过氧化尿素，收率45.9％、HPLC纯度97.26％。
对比例1
本例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a)中，3-氯过氧苯甲酸的用量为0.9eq，收率52.5％、HPLC纯度98.31％。
对比例2
本例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a)中，3-氯过氧苯甲酸的用量为3.2eq，收率66.5％、HPLC纯度97.75％。
对比例3
本例提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：未进行步骤(c)，最终产物的HPLC纯度仅为89.57％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；
(b)将所述反应液倒入NaHCO3水溶液或Na2CO3水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；
(c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。
2.根据权利要求1所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述过氧化物为选自过氧苯甲酸衍生物、双氧水和过氧化尿素中的一种或多种组成的混合物。
3.根据权利要求2所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述过氧化物为3-氯过氧苯甲酸。
4.根据权利要求1或3所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.2～1.5；优选为1：1.3。
5.根据权利要求1所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述第一溶剂和所述第二溶剂相互独立地为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种组成的混合物。
6.根据权利要求1所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述反应的温度为10～30℃、时长为2～24h。
7.根据权利要求1或5或6所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，用薄层色谱法判断反应终点；展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，其体积比为10：1。
8.根据权利要求1或5所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(b)中，所述NaHCO3水溶液和Na2CO3水溶液相互独立地为饱和水溶液。
9.根据权利要求1所述达伯西汀氧化杂质的合成方法，其特征在于：步骤(c)中，所述第三溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种组成的混合物。
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| Title |
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| ELIMINATIONANDRÁS DARCSI ET AL.: "Identification and characterization of a new dapoxetine impurity byNMR: Transformation of N-oxide by Cope elimination", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS 》, vol. 134, 27 November 2016 (2016-11-27), pages 192 * |
| ELIMINATIONANDRÁS DARCSI ET AL.: "Identification and characterization of a new dapoxetine impurity byNMR: Transformation of N-oxide by Cope elimination", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》, vol. 134, 27 November 2016 (2016-11-27), pages 192 * |
| 赵临襄 等: "《化学制药工艺学》", vol. 4, 31 August 2015, 中国医药科技出版社, pages: 106 * |
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