CN114948980B - 一种预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属中医药技术领域，提供一种预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物及其应用。包含如下重量份的原料：当药黄素1‑3份、维采宁Ⅱ1‑10份、山奈酚‑3‑O‑芸香糖苷5‑15份、斯皮诺素100‑120份、异牡荆素1‑3份、6'''‑阿魏酰斯皮诺素30‑60份、芦丁1‑10份。以不同剂量比应用于药效学评价及神经递质测定。经高架十字迷宫实验、旷场实验、戊巴比妥钠睡眠实验、悬尾实验、水平横丝实验等药效学评价及神经递质测定，表明药物组合物较黄酮粗提物具有良好的抗焦虑性失眠作用，克服了地西泮等抗失眠药物的肌松副作用。药物组合物可添加药物学上可接受的辅料及载体用于临床抗焦虑性失眠新药开发，有较高的安全性及有效性。
Description
技术领域
本发明属于中医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物及其应用。
背景技术
焦虑障碍（anxiety disorder）俗称焦虑症，是最常见的精神心理疾病之一，是指过度的紧张、恐惧或担忧。焦虑症是最普遍的情绪障碍之一，影响着世界各地的许多人。它经常与精神疾病(抑郁症和药物滥用障碍)以及非精神疾病(慢性疲劳、心脏病或呼吸系统损害)疾病一起被发现。焦虑可能损害体内平衡；典型症状包括心悸、高血压、呼吸急促、胸痛、出汗、易怒和肌肉增多。2015年，全球人口中有3.6%（2.64亿）患有焦虑症。焦虑常还伴有抑郁、失眠等症状。抗焦虑药物，如苯二氮䓬类（BZDs）、抗抑郁药和β受体阻滞剂，但是已知这些药物中的大多数都有各种副作用，成功率低，出现戒断症状和耐受性发展。此外，这些治疗剂只作用于神经的一小部分，很难全面作用于疾病。此外，对于黄酮应用于抗焦虑性失眠的研究也较少。
黄酮类成分是中药抗焦虑的活性成分。焦虑症的发生发展与5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素（NE）、γ-氨基丁酸（GABA）等多种神经递质的功能失调有关。此外，斯皮诺素可以明显增加高架十字迷宫实验中动物进入开臂的次数百分比以及开臂时间百分比来发挥抗焦虑作用。
发明内容
本发明从黄酮组分药物进行药效学评价及神经递质测定，为预防和/或治疗焦虑性失眠新药的研发提供研究基础。本发明提供了一种预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物及其应用。
本发明将当药黄素、维采宁Ⅱ、山奈酚-3-O-芸香糖苷、斯皮诺素、异牡荆素、6'''-阿魏酰斯皮诺素、芦丁进行配比，进行药效学评价及神经递质测定，表明其可以改善焦虑性失眠，将其应用于焦虑性失眠的研究，研发出潜在的抗焦虑性失眠的制剂。
本发明由如下技术方案实现的：一种预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物，包含如下重量份的原料：当药黄素1-3份、维采宁Ⅱ1-10份、山奈酚-3-O-芸香糖苷5-15份、斯皮诺素100-120份、异牡荆素1-3份、6'''-阿魏酰斯皮诺素30-60份、芦丁1-10份。
进一步的，包含如下重量份的原料：当药黄素1份、维采宁Ⅱ 5份、山奈酚-3-O-芸香糖苷7份、斯皮诺素113份、异牡荆素1份、6'''-阿魏酰斯皮诺素40份、芦丁2份。
所述当药黄素、维采宁Ⅱ、山奈酚-3-O-芸香糖苷的纯度均≥70％；斯皮诺素的纯度≥80％；异牡荆素、6'''-阿魏酰斯皮诺素、芦丁的纯度均≥60％。
所述药物组合物还包含药物学上可接受的辅料及载体。药物组合物的剂型为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
所述的预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物在制备预防和/或治疗焦虑性失眠药物中的应用。
本发明通过药效学评价及神经递质测定，证明最优黄酮组分药物对焦虑性失眠小鼠具有改善作用，为抗焦虑性失眠新药开发奠定基础。
本发明提供的药物组合物，具有疗效优越、有效成分明确、药效针对性强、质量易于控制等特点，对焦虑性失眠具有很好的改善作用，克服了地西泮等抗失眠药物的肌松副作用以及传统中药配伍有效组分不清楚、质量无法控制而导致治疗效果不明确的缺陷，对目前抗焦虑性失眠药物的研发有重要意义。
附图说明
图1为小鼠高架十字迷宫实验结果；图中A：进入开臂的次数百分比；B：进入开臂的时间百分比；*表示对照组与模型组比较；#表示模型组与各治疗组比较；ns表示模型组与各治疗组比较无显著性影响；
图2为小鼠旷场实验结果；图中：A：总移动距离；B：直立次数；C：理毛时间；*表示对照组与模型组比较；#表示模型组与各治疗组比较；ns表示模型组与各治疗组比较无显著性影响；
图3为戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠实验结果；图中：A.睡眠潜伏期；B.睡眠时间；*表示对照组与模型组比较；#表示模型组与各治疗组比较；ns表示模型组与各治疗组比较无显著性影响；
图4为小鼠悬尾实验结果；图中：*表示对照组与模型组比较；#表示模型组与各治疗组比较；ns表示模型组与各治疗组比较无显著性影响；
图5为小鼠水平横丝实验结果；图中：#表示对照组与各治疗组比较；ns表示对照组与各治疗组比较无显著性影响；
图6为小鼠海马神经递质测定结果；图中：*表示对照组与模型组比较；#表示模型组与各治疗组比较；ns表示模型组与各治疗组比较无显著性影响。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有定义，所有在此使用的技术和科学术语，和本发明所属领域内的技术人员所通常理解的意思相同，在此公开引用及他们引用的材料都将以引用的方式被并入。
本领域技术人员意识到的通过常规实验就能了解到的描述的特定实施方案的等同技术，都将包含在本申请中。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的仪器设备，如无特殊说明，均为实验室常规仪器设备；下述实施例中所用的实验材料，如无特殊说明，均为由常规生化试剂商店购买得到的。
1、实验动物：SPF级雄性CD-1（ICR）小鼠（体重：18-20 g，年龄：6-8周），120只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK（京）2016-0006。
模型复制及给药：除空白对照组外，将其余各组小鼠装于50 mL的离心管中，尾部填充垫料使得小鼠不能在管内自由移动或者掉头，每天束缚3 h，持续14天。于每日上午8:00灌胃给药，给药体积0.2 mL/10 g，连续给药14天；空白对照组（Control）、焦虑模型组（Model）给予同体积的0.5%羧甲基纤维素钠；阳性组给予地西泮水溶液（DZP）（2.0 mg/kg）；黄酮粗提物（FCE，参考文献《酸枣仁黄酮组分提取纯化工艺的研究》中所述的酸枣仁黄酮提取方法）以及黄酮药物组合物组按照组分配比分别用0.5%羧甲基纤维素钠溶解后进行给药。
2、预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物配比设计方案见表1。所有实验数据均采用Graphpad prism 9.0进行统计学处理，结果以±SD表示，组间差异采用Qne-wayANOVA检验，P<0.05为差异有统计学意义。
表1：药物组合物配比方案
实验例1：小鼠高架十字迷宫实验（EPM）：小鼠边灌胃给药边造模2周后，末次给药1h后，将小鼠面朝开臂放入高架十字迷宫，记录5分钟内小鼠的行为。EPM装置由四个臂组成，两个开放臂和两个封闭臂，以每种类型的两个臂彼此相对的方式排列。迷宫高出地面30厘米，闭合臂的壁高12厘米。
实验开始时将小鼠从中央格面向闭合臂放入迷宫，记录5 min内的活动情况。观察指标包括：开放臂进入次数(必须有两只前爪进入臂内)，开放臂停留时间，闭合臂进入次数，闭合臂停留时间。计算开放臂停留时间比例，开放臂进入次数比例，高架十字迷宫中总进入次数。实验完成后将小鼠取出，将两臂清理干净，喷洒10%乙醇除去气味。开放臂进入次数百分比(OE%)＝开放臂进入次数/（开臂进入次数＋闭臂进入次数）。开放臂停留时间百分比(OT%)＝开放臂停留时间/（开放臂停留时间＋封闭臂停留时间）。
实验结果如表2所示，在EPM实验中，与模型组相比，F2组进入开臂次数百分比为54.93±11.94%（P＜0.01），进入开臂时间百分比为62.42±5.66%（P＜0.01），均显著高于模型组；与FCE及其他配比组相比，F2组可以增加进入开臂次数百分比（P＜0.05）和进入开臂时间百分比（P＜0.05）（见图1），表明该配比药物组合物具有显著的抗焦虑作用。
表2 黄酮药物对小鼠高架十字迷宫行为的影响（±SD，n=15）
注：与对照组比较，*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01。
实验例2：小鼠旷场实验（OFT）：小鼠边灌胃给药边造模2周后，末次给药1h后，将小鼠朝旷场箱正中央放入旷场，适应1min，记录后5分钟小鼠的行为。实验于长50×宽10×高50 cm的旷场箱内进行，旷场箱被分为25个小正方形，正中间为中央区，其余区域为外周，旷场箱周围及底部位白色，实验于安静的环境下进行。在测试开始时，小鼠被置于中心区域，测试时间6 min。前1 min为适应期，记录5 min内小鼠总移动距离，直立次数，理毛时间。
实验结果如表3所示，在OFT实验中，与模型组相比，F2组总移动距离为1665.00±325.79cm（P＜0.01），直立次数为42.92±6.92次（P＜0.01），理毛时间为21.60±6.24 s（P＜0.05），均显著高于模型组；与FCE及其他配比组相比，F2组可以显著增加总移动距离（P＜0.05），显著增加直立次数（P＜0.01），显著增加理毛时间（P＜0.05）（见图2），表明该配比药物组合物具有良好的自主活动能力。
表3 黄酮药物对小鼠旷场实验的影响（±SD，n=15）
注：与对照组比较，*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01。
实验例3：戊巴比妥钠诱导的睡眠实验：小鼠边灌胃给药边造模2周后，在进行其他药效学评价后，灌胃给药30 min后，各组小鼠腹腔注射戊巴比妥钠46 mg/kg（腹腔注射前禁食不禁水12 h），将小鼠腹部朝上置于黑色泡沫垫上，记录小鼠的睡眠潜伏期和睡眠时长。
实验结果如表4所示，在戊巴比妥钠诱导的睡眠实验中，与模型组相比，F2组睡眠潜伏期为189.43±42.87 s（P＜0.01），睡眠时长为63.41±13.01min（P＜0.01），F2组可以显著减少睡眠潜伏期、增加睡眠时长；与FCE及其他配比组相比，F2组可以显著减少睡眠潜伏期（P＜0.01）、增加睡眠时长（P＜0.01）（见图3），表明该配比药物组合物具有显著的抗焦虑性失眠作用。
表4黄酮药物对小鼠睡眠的影响（±SD，n=15）
注：与对照组比较，*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01。
实验例4：小鼠悬尾测试（TST）：小鼠边灌胃给药边造模2周后，于末次灌胃给药1 h后，用白色医用胶布将小鼠尾尖固定于悬尾箱顶板中心，使小鼠成倒挂状态。小鼠悬挂1min后，立即开始观察，观察持续4 min，累计此4 min内小鼠的不动时间。
实验结果如表5所示，在TST实验中，与模型组相比，F2组不动时间为20.13±3.26s（P＜0.01），F2组显著减少不动时间；与FCE及其他配比组相比，F2组可以显著减少不动时间（P＜0.05）（见图4），表明该配比药物组合物抗焦虑效果最好。
表5黄酮药物对小鼠悬尾实验的影响（±SD，n=15）
注：与对照组比较，*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01。
实验例5：水平横丝实验：小鼠边灌胃给药边造模2周后，于末次灌胃给药1 h后，抓起小鼠尾巴，使其前爪抓住一根水平拉紧的线(长15 cm，直径1 mm，高出桌面20 cm)，然后松开。记录每组中5 s内未抓线或至少一只后爪主动抓线的小鼠的数量。在5 s内出现以上一种或两种情况的小鼠被认为没有通过测试。
实验结果如表6所示，在水平横丝实验中，F2组小鼠抓线能力为89.50±4.01%，与对照组相比，F2组抓线能力无明显变化；与其他组相比，F2组抓线能力提升。长期给药后，地西泮组抓线能力为67.00±1.41%，与对照组相比，显著下降（P＜0.01）（见图5），具有副作用，产生肌松效应，而F2组在发挥抗焦虑性失眠作用的同时，没有出现地西泮肌松的副作用，表明此药物组合物可以用于长期用药。
表6 黄酮药物对小鼠水平横丝实验的影响（±SD，n=15）
注：与对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。
长期给药后，地西泮具有副作用，产生肌松效应，而F2组在发挥抗焦虑性失眠作用的同时，没有出现地西泮肌松的副作用，表明此药物组合物可以用于长期用药。
在长期给药后药物组合物在发挥抗焦虑性失眠作用效果明显优于黄酮粗提物，并且没有出现地西泮的肌松副作用，表明此药物组合物具有较高的安全性及有效性。
实验例6：神经递质测定：小鼠行为学实验结束后，立即断头处死，冰盒上迅速剥离全脑，取海马，用万分之一天平精密称重，以海马组织（g）：生理盐水（mL）=1:10的比例加入冰冷的生理盐水，低温下用超声波细胞粉碎机进行匀浆，匀浆液在4 ℃，3000 r/min条件下离心15 min，取上清分装与1.5 mL离心管中，即得小鼠海马匀浆液，取海马匀浆液进行酶联免疫吸附法，分别测定脑组织中5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、去甲肾上腺素（NE）、一氧化氮合酶（NOS）的含量。
实验结果如表7所示，与空白对照组比较，F2组5-HT、GABA、NE表达显著上升（P<0.05），NOS表达显著降低（P<0.05）。与FCE及其他配比组相比，F2组均可以显著改善（P＜0.05）（见图6）。
表7 黄酮药物对小鼠海马神经递质含量的影响（±SD，n=6）
注：与对照组比较，*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较,#P<0.05,##P<0.01。
实验例7：药物组合物颗粒剂的制备：按照配方比例，选药物组合物共8g、玉米淀粉16 g、微晶纤维3 g、羧甲基淀粉钠5 g，将药物组合物与其他几味辅料粉碎过八号筛（150目），混合均匀，在制粒机上制成颗粒，均匀分装，即可制成100包颗粒剂。
实验例8：实验例片剂的制备：按照配方比例，选药物组合物共8g、玉米淀粉16 g、微晶纤维3 g、羧甲基淀粉钠5 g，将药物组合物与其他几味辅料粉碎过八号筛（150目），混合均匀，在制粒机上制成颗粒，经整粒压片，均匀分装，即可制成100片片剂成品。
实验例9：药物组合物胶囊剂的制备：按照配方比例，选药物组合物共8g、玉米淀粉16 g、微晶纤维3g、羧甲基淀粉钠5 g，将药物组合物与其他几味辅料粉碎过八号筛（150目），混合均匀，在制粒机上制成颗粒，经整粒，均匀分装，制成100粒胶囊成品。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (3)
1.一种预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物，其特征在于：由如下重量份的原料组成：当药黄素1份、维采宁Ⅱ-5份、山奈酚-3-O-芸香糖苷7份、斯皮诺素113份、异牡荆素1份、6'''-阿魏酰斯皮诺素40份、芦丁2份。
2.根据权利要求1所述的一种预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物，其特征在于：药物组合物的剂型为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
3.权利要求1所述的预防和/或治疗焦虑性失眠的药物组合物在制备治疗焦虑性失眠药物中的应用。
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