CN114945559A - 三唑乙醇酸氧化酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
三唑乙醇酸氧化酶抑制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114945559A CN114945559A CN202180008665.5A CN202180008665A CN114945559A CN 114945559 A CN114945559 A CN 114945559A CN 202180008665 A CN202180008665 A CN 202180008665A CN 114945559 A CN114945559 A CN 114945559A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- solvent
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102100038837 2-Hydroxyacid oxidase 1 Human genes 0.000 title claims description 48
- 108010062584 glycollate oxidase Proteins 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 19
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 366
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 122
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 2, 4-dimethoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 139
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 55
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 52
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 46
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 claims description 28
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 claims description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical group COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 23
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 18
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 208000004777 Primary Hyperoxaluria Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000006568 Urinary Bladder Calculi Diseases 0.000 claims description 14
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- IDBYJNZTYBOAGC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3,3-difluorocyclobutyl)benzene Chemical compound C1C(F)(F)CC1C1=CC=C(Br)C=C1 IDBYJNZTYBOAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 9
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 8
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 6
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 claims description 5
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 5
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZEWCQGGAIGUPS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-diol;boric acid Chemical compound OB(O)O.OC1=CC=CC=C1O.OC1=CC=CC=C1O QZEWCQGGAIGUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N hypodiboric acid Chemical group OB(O)B(O)O SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L palladium(ii) acetylacetonate Chemical group [Pd+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDEIASRRCFZGBR-UHFFFAOYSA-N B(O)(O)O.CC(C)(CC(C)O)O.CC(C)(CC(C)O)O Chemical compound B(O)(O)O.CC(C)(CC(C)O)O.CC(C)(CC(C)O)O BDEIASRRCFZGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLGCWJLUEXQBBN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C(C)(C)C)[B]C(C)C(C)(C)C Chemical compound C(C)(C(C)(C)C)[B]C(C)C(C)(C)C NLGCWJLUEXQBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNN=N1 GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 abstract description 10
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 94
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 30
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 22
- 208000000891 primary hyperoxaluria type 1 Diseases 0.000 description 21
- 101000629622 Homo sapiens Serine-pyruvate aminotransferase Proteins 0.000 description 20
- 102100026842 Serine-pyruvate aminotransferase Human genes 0.000 description 20
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010033918 Alanine-glyoxylate transaminase Proteins 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical group OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 8
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- IVXLYTCDVDSMKL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-difluorocyclopentyl)phenol Chemical compound Oc1ccc(cc1)C1CCC(F)(F)C1 IVXLYTCDVDSMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001031589 Homo sapiens 2-Hydroxyacid oxidase 1 Proteins 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N phenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HHJOEYPURRYNKO-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F HHJOEYPURRYNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAKGGJYLHBHSQD-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 IAKGGJYLHBHSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- BWSXTICSGRCQSB-UHFFFAOYSA-N COC(C(N=NN1CC(C=C2)=CC=C2OC)=C1O)=O Chemical compound COC(C(N=NN1CC(C=C2)=CC=C2OC)=C1O)=O BWSXTICSGRCQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFKVGBIQGCWCRJ-UHFFFAOYSA-N COC(C(N=NN1CC(C=C2)=CC=C2OC)=C1OC(C=C1)=CC=C1Br)=O Chemical compound COC(C(N=NN1CC(C=C2)=CC=C2OC)=C1OC(C=C1)=CC=C1Br)=O NFKVGBIQGCWCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 208000008852 Hyperoxaluria Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZDUEESPNHBGSE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]triazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=C(N=NN1CC1=CC=C(C=C1)OC)C(=O)OC HZDUEESPNHBGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGWJMXYWLWPYKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4,4-difluorocyclohexyl)benzene Chemical compound FC1(F)CCC(CC1)c1ccc(Br)cc1 DGWJMXYWLWPYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGGLDBIZIQMEGH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethenylbenzene Chemical compound BrC1=CC=C(C=C)C=C1 WGGLDBIZIQMEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOQRHYVNXUDNKL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)cyclobutan-1-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1CC(=O)C1 FOQRHYVNXUDNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIPCPQNVFMMVCM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)cyclopentan-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CC(=O)CC1 QIPCPQNVFMMVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYVCFGNCJKEOOF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1CCC(=O)CC1 BYVCFGNCJKEOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 208000031752 chronic bilirubin encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 3
- 229940013640 flavin mononucleotide Drugs 0.000 description 3
- FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N flavin mononucleotide Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQSZCMOJNOVPS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium-3-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)N1C=CN=C1 DJQSZCMOJNOVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDSSKADVGDFDF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C=N1 MNDSSKADVGDFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIQJDWGODFNEHC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(3,3-difluorocyclobutyl)phenyl]phenoxy]-1H-triazole-5-carboxylic acid Chemical compound FC1(F)CC(C2=CC=C(C3=CC=C(OC4=C(N=NN4)C(=O)O)C=C3)C=C2)C1 DIQJDWGODFNEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WVSYONICNIDYBE-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WVSYONICNIDYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030648 Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase Human genes 0.000 description 2
- 101001010442 Homo sapiens Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000897 Primary hyperoxaluria type 2 Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- WFMNHCSATCWAAQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [K+].CC(C)(C)C([O-])=O WFMNHCSATCWAAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 208000018561 primary hyperoxaluria type 3 Diseases 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010944 silver (metal) Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- CPWJKGIJFGMVPL-UHFFFAOYSA-K tricesium;phosphate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[Cs+].[O-]P([O-])([O-])=O CPWJKGIJFGMVPL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N ((18)O)water Chemical compound [18OH2] XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HEYONDYPXIUDCK-UHFFFAOYSA-L (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)-diphenylphosphane;palladium(2+);dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HEYONDYPXIUDCK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RRHPTXZOMDSKRS-PGUQZTAYSA-L (5z)-cycloocta-1,5-diene;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1C\C=C/CCC=C1 RRHPTXZOMDSKRS-PGUQZTAYSA-L 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FPSFCZBNEGBENQ-VAABLSLRSA-L (nz)-n-[(4-chlorobenzene-6-id-1-yl)-(4-chlorophenyl)methylidene]hydroxylamine;chloropalladium(1+) Chemical compound [Pd+]Cl.[Pd+]Cl.C=1C=C(Cl)C=[C-]C=1C(=N/O)/C1=CC=C(Cl)C=C1.C=1C=C(Cl)C=[C-]C=1C(=N/O)/C1=CC=C(Cl)C=C1 FPSFCZBNEGBENQ-VAABLSLRSA-L 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- WRCBGEAYMXTKOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,3-difluorocyclobutyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C(C)(C)OB(O1)C1=CC=C(C2CC(F)(F)C2)C=C1)C WRCBGEAYMXTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCMUWBCBVPWJPS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-Collidin Natural products CC1=CN=CC(C)=C1C VCMUWBCBVPWJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDFBXJODFADZBN-UHFFFAOYSA-L 3-diphenylphosphanylpropyl(diphenyl)phosphane;palladium(2+);dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LDFBXJODFADZBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXJBXVWVPVTOO-UHFFFAOYSA-L 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane;palladium(2+);dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQXJBXVWVPVTOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SSPOQURGNAWORH-UHFFFAOYSA-N 4-ditert-butylphosphanyl-N,N-dimethylaniline palladium Chemical compound [Pd].CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 SSPOQURGNAWORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 108010071258 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase Proteins 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000045403 Astragalus propinquus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IZAPMAGHJGMLDA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(N=NN1)OC2=CC=C(C=C2)C3=CC=C(C=C3)C4CC(C4)(F)F Chemical compound COC(=O)C1=C(N=NN1)OC2=CC=C(C=C2)C3=CC=C(C=C3)C4CC(C4)(F)F IZAPMAGHJGMLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJXQJHOTGNMCJT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)CN2C(=C(N=N2)C(=O)OC)OC3=CC=C(C=C3)C4=CC=C(C=C4)C5CC(C5)(F)F Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CN2C(=C(N=N2)C(=O)OC)OC3=CC=C(C=C3)C4=CC=C(C=C4)C5CC(C5)(F)F KJXQJHOTGNMCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710131017 Glycolate oxidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006067 Goα proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034596 Gyrate atrophy of choroid and retina Diseases 0.000 description 1
- 101150105486 HAO1 gene Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- SITOJGZDPHZJLX-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound S(=O)(=O)(O)C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O SITOJGZDPHZJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHUGVJKWTZFHU-UHFFFAOYSA-N [B].[B].C(=CCCCC)C(C(=O)O)O.C(=CCCCC)C(C(=O)O)O Chemical compound [B].[B].C(=CCCCC)C(C(=O)O)O.C(=CCCCC)C(C(=O)O)O NZHUGVJKWTZFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 1
- 208000021024 autosomal recessive inheritance Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- AVPBPSOSZLWRDN-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);methanidylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound [Pd+]Cl.[CH2-]C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVPBPSOSZLWRDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 108010011677 glyoxylate aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 125000001487 glyoxylate group Chemical group O=C([O-])C(=O)[*] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000001039 kidney glomerulus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GTSFBKGHQLDFHU-UHFFFAOYSA-L methyl(diphenyl)phosphane;palladium(2+);dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 GTSFBKGHQLDFHU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 201000000173 nephrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVSNKCOMJVGLM-UHFFFAOYSA-N octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O FSVSNKCOMJVGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-ULWFUOSBSA-M sodium;fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-ULWFUOSBSA-M 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2020年1月8日提交的美国临时申请 NO.62/958,443和2020年1月8日提交的美国临时申请NO.62/958,445各自的优先权,这些临时申请每一个的内容通过引用以其整体并入本文以用于所有目的。
背景技术
肾结石病(KSD)在发达国家的患病率约为10%,终生复发率高达50%[Johri,等人(2010年)肾病临床实践.116:c159]。KSD患者出现血尿和肾绞痛,药物治疗基本上是对症的。给药以促进结石通过对小结石(<5mm)是有效的。对于较大的结石,使用体外声波或微创手术将结石破碎成更容易通过尿路的小块[Coe等人(2005)临床研究杂志.115:2598]。
大约75%的肾结石主要含有草酸钙,并且在多达50%的KSD患者中发现尿草酸盐水平升高。此外,尿草酸盐水平的升高会增加形成肾结石的风险 [Moe(2006)柳叶刀367:333;Sakhaee(2009)肾脏国际.75:585;考夫曼等人(2008 年)美国肾脏病学会杂志.19:1197]。在哺乳动物中,钙在许多过程中具有重要的生理作用,其水平受到严格调节。然而,草酸盐是一种代谢终产物,没有已知的生理作用。草酸盐是一种二价阴离子,必须随尿液排出,并倾向于沉淀为对组织有害的不溶性草酸钙晶体。
原发性高草酸尿症(PH)是一组罕见的代谢疾病,具有常染色体隐性遗传,影响乙醛酸盐或羟脯氨酸途径。它们都有一个共同点,就是过量产生草酸盐。到目前为止,已经确定了三种形式的原发性高草酸尿症。它们被称为原发性高草酸尿症1、2和3型。原发性高草酸尿症1型(PH1)是由肝脏特异性酶丙氨酸-乙醛酸转氨酶(AGT)突变引起的。原发性高草酸尿症2型(PH2)是由乙醛酸还原酶- 羟基丙酮酸还原酶(GRHPR)突变引起的。原发性高草酸尿症3型(PH3)是由4-羟基-2-氧戊二酸醛缩酶(HOGA1)突变引起的。PH1最终会在数年后导致肾衰竭。 PH2和PH3的病程较轻。大约80%的PH患者患有PH1,这是最严重的PH类型。考虑到其统计优势,大多数关于PH的研究基本上都是指PH1[Salido等人.(2012) 生物化学与生物物理学.1822:1453]。
由于钙水平在有机体中受到如此严格的调节,因此在尿液中改变它们是非常困难的,而且它还可能在重要的生理过程中产生不想要的影响。尿草酸的轻微增加会对草酸钙晶体的形成产生很大的影响,尿草酸水平升高是草酸钙肾结石形成的主要危险因素[Pak,等人.(2004年)肾脏国际.66:2032]。因此,草酸盐浓度的小幅降低可以将草酸钙水平降低到饱和以下,从而防止草酸钙结石的形成。无论肾结石患者、原发性高草酸尿症或继发性高草酸尿症患者的尿草酸盐(UOx)水平如何,降低UOx水平都会降低草酸盐对草酸钙形成的贡献,从而降低结石形成的概率和/或减轻草酸钙沉积过多相关病症的严重程度[Marengo 等人.(2008年)自然临床实践肾脏病学.4:368]。
开发一种降低尿草酸水平的有效药物是预防和治疗与草酸钙相关的疾病的一种有价值的治疗选择。治疗草酸钙引起的尿石症的常用方法包括手术切除结石、改变饮食以增加流体摄入量并限制草酸盐摄入量、尿液碱化、利尿剂和结晶抑制剂如柠檬酸盐、碳酸氢盐和镁[Moe,超分子化学]。然而,这些治疗方法都没有解决疾病的起源。没有可商购获得用于预防和治疗草酸钙沉积相关病症的特异性抑制内源性生物合成形成草酸盐的药物。
在人类中,饮食中的草酸盐仅占排泄的尿草酸盐量的10-50%[Holmes,等人.(2001年)肾脏国际.59:270]。大多数尿草酸盐来源于内源性代谢,主要在肝脏中。在人类中,草酸盐的主要前体是乙醛酸盐。因此,减少草酸盐产生的方法必须阻止乙醛酸盐转化为草酸盐,或阻止乙醛酸盐从其前体产生。在人类中,乙醛酸盐的主要前体是反应中被过氧化物酶体肝酶乙醇酸氧化酶(GO)催化的乙醇酸,也称为羟基酸氧化酶1。小分子对GO活性的药理抑制会减少内源性草酸盐的产生并导致尿液中草酸钙水平的降低,从而为预防和治疗草酸钙沉积和相关病症提供了一种特定的方法。有证据表明GO是人类安全的治疗靶点。一份报告描述了一个发现,在一个个体中,人类GO的有缺陷的剪接变体仅导致孤立的无症状乙醇酸尿症而没有明显的不良影响[Frishberg,等人.(2014年)医学遗传学杂志.51:526]。
最近,一系列1,2,3-三唑-4-羧酸已被描述用于治疗GO相关疾病。尽管还描述了制备此类化合物的初始方法,但仍然需要在这些工艺中能够大规模运行并提高产量的改进方法。
如PCT/US2019/040690(本文称为'690申请)中所述,式(Ia-1)化合物:
根据图1所示的方案合成。通过铃木偶联反应得到式(IIIa-1a-1)化合物,相对于式(VI-1a-1)化合物,反应需要3.36当量的化合物(33)(2-(4-(3,3-二氟环丁基) 苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)。化合物(33)由1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯制备,产率约为59%,需要进一步纯化。对于铃木偶联反应,式(IIIa-1a-1) 化合物以约51%的产率分离。通过使用如'690申请中所述的铃木反应,从式 (VI-1a-1)化合物开始,式(IIIa-1a-1)化合物以仅约30%的两步总产率分离。
尽管有上述方法,仍然需要开发更有效和改进的方法来制备1,2,3-三唑-4- 羧酸相关化合物,尤其是环烷基二苯基1,2,3-三唑-4-羧酸化合物。
简述
在一个方面,本发明提供了一种制备如式(II)所示化合物、其互变异构体或其盐的方法:
所述方法包括:
a)将式(IV)化合物或其盐:
与式(V)化合物:
第一过渡金属催化剂和第一碱在第一溶剂中接触以形成式(III)化合物或其盐:
和
b)去除式(III)化合物或其盐的PG基团,得到式(II)化合物、其互变异构体或其盐,
其中:
下标m和n各自独立地为1或2;
R1是C1-6烷基;
R2和R3各自独立地为H或卤素;
X1代表含硼基团;
X2是卤素或磺酸酯基;和
PG是胺保护基团。
另一方面,本发明提供了一种如式(Ia-1)所示化合物、其互变异构体或其盐的制备方法:
所述方法包括:
a1)将式(VI-1a-1)化合物或其盐:
与双联频哪醇基二硼、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和乙酸钾在1,4-二氧六环中转化成式(IV-1a-2)化合物或其盐:
a)使式(IV-1a-2)化合物或其盐在1,4-二氧六环和水的混合物中与1-溴 -4-(3,3-二氟环丁基)苯、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和碳酸钾接触以形成式(IIIa-1a-1)化合物或其盐:
b)在二氯甲烷中,用三氟乙酸和苯甲醚处理式(IIIa-1a-1)化合物或其盐,得到式(IIa-1)化合物、其互变异构体或其盐:
c)用氢氧化钠在四氢呋喃中的水溶液皂化式(IIa-1)化合物、其互变异构体或其盐;和
d)用HCl水溶液酸化,得到式(Ia-1)化合物、其互变异构体或其盐。
在相关方面,本文提供了式(X)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐:
其中,R1为H或C1-6烷基;R2和R3各自独立地为H或卤素。
在另一方面,本文提供了包含式(X)化合物,其互变异构体或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在又一方面,本文提供了用式(X)化合物在受试者中抑制乙醇酸氧化酶以治疗原发性高草酸尿症、I型(PH1)和肾和/或膀胱结石的方法。
附图简述
图1是如PCT/US2019/040690所述制备式(Ia-1)化合物的合成方案。
图2是制备式(I)化合物的合成方案。
图3是制备式(Ia-1)化合物的合成方案。
图4是制备式(VI-1a-1)化合物的合成方案。
图5是制备1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯的合成方案。
图6是制备式(Ib-1)和式(IIb-1)化合物的合成方案。
图7是制备式(Ic-1)和式(IIc-1)化合物的合成方案。
图8是制备用于制备式(Ib-1)、式(IIb-1)、式(Ic-1)和式(IIc-1)化合物的中间体的合成方案。
图9显示了用于测定乙醇酸氧化酶活性的催化反应。
详述
I.概述
本公开提供了通过铃木偶联反应制备式(I)和(II)所示1,2,3-三唑-4-羧酸相关化合物的方法。铃木偶联反应通过将式(IV)化合物,1,2,3-三唑-4-羧酸盐的含硼衍生物与式(V)所示环烷基苯基卤化物或磺酸盐偶联来实现。从式(VI)化合物开始,该化合物是胺保护的5-(4-卤代苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸盐,铃木偶联反应提供了两步约61%的优异产率。
本公开还提供了用于抑制生物合成草酸盐的形成和用于治疗原发性高草酸尿症、I型(PH1)和与草酸钙沉积相关的其他病症的有效治疗方法。提供了可用作乙醇酸氧化酶抑制剂的新型环烷基三唑化合物,以及制备和使用该环烷基三唑化合物的方法。
II.定义
烷基是指具有所示碳原子数的直链或支链饱和脂肪族基团(即,C1-6表示一到六个碳)。烷基可以包括任意数量的碳,例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、 C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如,C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基还可以指具有多达20个碳原子的烷基基团,例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。
亚烷基是指具有所示碳原子数的直链或支链饱和脂肪族基团(即,C1-6表示一到六个碳),并且连接至少两个其他基团,即,二价烃基。连接到亚烷基的两个基团可以连接到亚烷基的相同原子或不同原子。例如,直链亚烷基可以是-(CH2)n-的二价基团,其中,n是1、2、3、4、5或6。代表性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲-亚丁基、亚戊基和亚己基。
“烷氧基”是指将烷基连接到连接点且具有氧原子的烷基:烷基-O-。烷氧基可以具有任何合适的碳原子数,例如C1-C6。烷氧基包括,例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异-丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“芳基”是指具有任何合适的环原子数和任何合适的环数的芳环系统。芳基可包括任何合适的环原子数,例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15 或16个环原子,以及6至10、6至12,或6至14元环。芳基可以是单环的,稠合形成双环或三环基团,或通过化学键连接形成联芳基。代表性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括苄基,具有亚甲基连接基团。一些芳基是6至12 元环,例如苯基、萘基或联苯基。其他芳基是6至10元环,例如苯基或萘基。其他一些芳基是6元环,例如苯基。
“芳氧基”是指将芳基连接到连接点且具有氧原子的芳基:芳基-O-。可用于本发明的芳氧基包括C6-10芳氧基,其中,芳基是6至10元环。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
羧酸盐是指具有式RC(O)O-的单羧酸盐基团,其中,所述R基团可以是烷基、芳基或芳烷基;或二羧酸盐基团R(C(O)O-)2,其中,R基团可以是亚烷基、亚烷基-O-亚烷基、亚烷基-NH-亚烷基或亚烷基-N(烷基)-亚烷基。可用于本发明的羧酸盐包括,但不限于乙酸盐、丙二酸盐、2,2'-氧二乙酸盐、亚氨基二乙酸盐和2,2'-(甲基氮杂二基)乙酸盐。
磺酸盐是指-SO3R基团,其中,R基团可以是卤素(例如,-F)、烷基(例如,甲基或乙基)、卤代烷基(例如,三氟甲基)、芳基(例如,苯基、甲苯磺酰基、对-氟苯基或对硝基苯基)、杂芳基(例如咪唑基)。示例性磺酸盐基团包括,但不限于氟磺酸盐、甲磺酸盐(OMs)、三氟甲磺酸盐(OTf)、对甲苯磺酸盐(OTs)、对氟苯磺酸盐、对硝基苯磺酸盐(nosylate)和咪唑-1-磺酸盐 (imidazylate)。
“OMs”是指甲磺酸盐;“-OTs”是指对甲苯磺酸盐;“-OTf”是指三氟甲磺酸盐。
“双齿”是指具有至少两个氧原子(-O-)的烷氧基、芳氧基或羧酸酯基团,两个氧原子可以与相同的第三个原子如硼(B)形成两个键,条件是这两个氧原子不是羰基(-C=O)的一部分。可用于本发明的二齿基团包括二齿C2-8烷氧基、二齿C6-10芳氧基和二齿羧酸酯基团。
“三齿”是指具有至少三个碳原子和三个氧原子(-O-)的烷氧基,其中三个氧原子可以与相同的第四原子例如硼(B)形成键。可用于本发明的三齿基团包括三齿C3-10烷氧基。
“催化剂”是指通过降低活化能来提高化学反应速率但反应产物不变的物质。
“金属”是指周期表中的金属元素,其可以是中性的,或者由于在价层中具有比中性金属元素更多或更少的电子而带正电。可用于本发明的金属包括碱金属和过渡金属。本发明中的碱金属包括碱金属阳离子。可用于本发明的碱金属阳离子包括Li+、Na+、K+和Cs+。可用于本发明的过渡金属包括Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、 Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg和Ac。
“过渡金属催化剂”是指由如上定义的过渡金属组成的化合物,其可以是中性的或带正电的。
可用于本发明的碱包括有机碱和无机碱。示例性的有机碱包括如本文所定义的胺、碱金属羧酸盐和碱金属醇盐。示例性的无机碱包括如本文所定义的碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸三盐和碱金属氢氧化物。在本发明中用作碱的胺包括如本文所定义的叔胺和芳胺碱。
胺是指具有式N(R)3的化合物,其中,R基团可以是氢、烷基、芳基或杂烷基等。所述R基团可以相同或不同。例如,胺可以是伯胺(两个R各自是氢)、仲胺(一个R是氢)和叔胺(每个R不是氢)。在一些实施方案中,仲胺是环状胺,其中,与氮原子相连的两个R基团形成5-6元杂环。环状胺的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶和吗啉。
叔胺是指具有式N(R)3的化合物,其中,R基团可以是烷基、芳基、杂烷基、杂芳基等,或两个R基团一起形成N连接的杂环烷基。所述R基团可以相同或不同。叔胺的非限制性实例包括三乙胺、三正丁胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、二乙基苯胺、1,8-双(二甲基氨基)萘、奎宁环、和1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷(DABCO)。
芳族胺碱是指含N的5至10元杂芳基化合物或具有式N(R)3的叔胺,其中,至少一个R基团是芳基或杂芳基。可用于本申请的芳香胺碱包括但不限于吡啶、二甲基吡啶(例如,2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶和2,3-二甲基吡啶)、三甲基吡啶(例如,2,3,4-三甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,3,6-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶和3,4,5-三甲基吡啶)、4-二甲氨基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、二甲基苯胺和二乙基苯胺。
碱金属羧酸盐是指由碱金属阳离子和羧酸盐阴离子(RC(O)O-)组成的一类化合物,其中,R基团可以是烷基或芳基。可用于本发明的碱金属羧酸盐包括但不限于乙酸锂(LiOC(O)CH3)、乙酸钠(NaOC(O)CH3)、乙酸钾(KOC(O)CH3)、乙酸铯(CsOC(O)CH3)和三甲基乙酸钾(KOC(O)C(CH3)3)。
碱金属醇盐是指由碱金属阳离子和醇盐阴离子(RO-)组成的一类化合物,其中,R为C1-4烷基。可用于本发明的碱醇盐包括但不限于甲醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和异丙醇钾。
碱金属碳酸氢盐是指由碱金属阳离子和碳酸根阴离子(HCO3 -)组成的一类化合物。可用于本发明的碱金属碳酸盐包括碳酸氢锂(LiHCO3)、碳酸氢钠 (NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)和碳酸氢铯(CsHCO3)。
碱金属碳酸盐是指由碱金属阳离子和碳酸根阴离子(CO3 2-)组成的一类化合物。可用于本发明的碱金属碳酸盐包括碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)和碳酸铯(Cs2CO3)。
碱金属磷酸三盐是指由碱金属阳离子和磷酸根阴离子(PO4 3-)组成的一类化合物。可用于本发明的碱金属磷酸三盐包括磷酸三钠(Na3PO4)和磷酸三钾 (K3PO4)。
碱金属氢氧化物是指由碱金属阳离子和氢氧根阴离子(OH-)组成的一类化合物。可用于本发明的碱金属氢氧化物包括LiOH、NaOH、KOH和CsOH。
酸是指在布朗斯特-劳里定义下能够提供质子(H+)的化合物,或者在路易斯定义下是电子对受体的化合物。可用于本发明的酸包括但不限于本文定义的氟化羧酸(三氟乙酸)、磺酸和矿物酸。矿物酸是如卤化氢(氢氟酸、盐酸、氢溴酸等)的无机酸,还有硫酸、硝酸、磷酸。磺酸包括甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等。
保护基是指一种化合物,它使官能团对特定的一组反应条件不反应,但随后在接下来的合成步骤中可将其移除,从而将官能团恢复到其原始状态。这样的保护基是本领域普通技术人员熟知的,并且其包含的化合物公开于《有机合成中的保护基“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”》,第4版,T.W.Greene 和P.G.M.Wuts,约翰威立父子公司,纽约,2006,其通过引用全部并入本文。
“胺保护基”是指用于保护1,2,3-三唑基中的一个氮原子的保护基。可用于本发明的胺保护基包括但不限于苄基(Bn)基团、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、对甲氧基苄基(PMB)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基、3,4- 二甲氧基苄基(DMPB)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)和其他磺胺类 (Nosyl&Nps)基团。
“去保护”是指用一种或多种化学品或试剂除去如上定义的保护基团,从而使官能团恢复到其原始状态。
转移剂是指在脱保护步骤中加入反应混合物中以有效去除胺保护基团的化学试剂,如对甲氧基苄基(PMB)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、1-(2,4- 二甲氧基苯基)乙基或3,4-二甲氧基苄基(DMPB)。可用于本发明的转移剂包括但不限于苯甲醚等。据信苯甲醚作为转移试剂反应,其中,PMB等保护基从胺转移到苯甲醚的对位。
“接触”是指使至少两种不同的物质接触以使它们能够反应的过程。然而,应当理解,所得反应产物可以直接由加入的试剂之间的反应产生,或者通过由一种或多种加入的试剂反应并能在反应混合物中形成的中间体产生。
“溶剂”是指能够溶解溶质的物质,例如液体。溶剂可以是极性的或非极性的、质子的或非质子的。极性溶剂通常具有大于约5的介电常数或高于约1.0 的偶极矩,非极性溶剂具有低于约5的介电常数或低于约1.0的偶极矩。质子溶剂的特征在于具有可用于移除的质子,例如具有羟基或羧基。非质子溶剂缺少这样的基团。代表性的极性质子溶剂包括醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、酸(甲酸、乙酸等)和水。代表性的极性非质子溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。代表性的非极性溶剂包括烷烃(戊烷、己烷等)、环烷烃(环戊烷、环己烷等)、苯和甲苯。其他溶剂可用于本发明。
溶剂也可以根据其化学结构进行分组,例如醚类(例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等)、酮类(例如丙酮、甲基异丁基酮等)、酯类(乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等)、芳香族溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯等)、氯化溶剂(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)、碳氢化合物(正庚烷、己烷、环己烷、甲基环己烷等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)或酸(例如甲酸、乙酸等)。
“溶剂化物”是指本文提供的化合物或其盐,其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。在溶剂是水的情况下,溶剂化物是水合物。
“水合物”是指与水分子络合的化合物。本发明所述化合物可以与1/2水分子或1至10个水分子络合。
“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种,它们以平衡状态存在并且容易从一种形式转变为另一种形式。
“盐”是指在本发明所述方法中使用的化合物的酸式或碱式盐。药学上可接受的盐包括用相对无毒的酸或碱制备的化合物的盐,这取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基。当本发明所述化合物含有相对酸性的官能团时,碱加成盐可通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐,或类似的盐。可以理解,药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在《雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第17版,马克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985中找到,其通过引用并入本文。
“大约”是指包括指定值在内的一系列值,本领域普通技术人员会认为该值与指定值合理相似。在一些实施方案中,术语“约”是指在使用本领域通常可接受的测量值的标准偏差内。在一些实施例中,“约”意指延伸至指定值的 +/-10%的范围。在一些实施例中,“约”是指指定值。
本文所用的“组合物”旨在包括包含特定量的特定成分的产品,以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
“药学上可接受的赋形剂”是指有助于将活性剂施用于受试者并被受试者吸收的物质。可用于本发明的药用赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、香料和色素。其他药物赋形剂可用于本发明。
“抑制物”、“抑制”和“抑制剂”是指禁止特定作用或功能的化合物或禁止特定作用或功能的方法。抑制可以是部分或完全抑制。抑制可以是保护性的或预防性的。
“给药”是指口服给药、作为栓剂给药、局部接触给药、肠胃外给药、静脉内给药、腹膜内给药、肌肉内给药、病灶内给药、鼻内给药、皮下给药、鞘内给药、缓释装置的植入,例如,微型渗透泵,或通过任何其他有用的机制对受试者给药。
“治疗”是指治疗或改善损伤、病理或病症的任何成功标志,包括任何客观或主观参数,例如减轻;缓解;减轻症状或使损伤、病理或病症对患者更易耐受;减慢退化或衰退的速度;使退化的最后一点不那么虚弱;改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数;包括体检、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。
“患者”或“受试者”是指患有或易于患有可通过施用本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病症的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、水牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中,患者是人。在一些实施方案中,患者已被诊断患有诸如肾结石病和/或原发性高草酸尿症等疾病或病症。在一些实施方案中,患者被怀疑患有诸如肾结石病和/或原发性高草酸尿症等疾病或病症。在一些实施方案中,患者先前已经针对诸如肾结石病和/或原发性高草酸尿症等疾病或病症进行了治疗。在一些实施方案中,患者正在接受治疗或评估诸如肾结石病和/或原发性高草酸尿症等疾病或病症。
“治疗有效量”是指化合物或药物组合物的量,该量可用于治疗或改善已识别的疾病或病症,或用于表现出可检测的治疗或抑制作用。确切的量将取决于治疗的目的,并且可以由本领域技术人员使用已知技术确定(参见,例如, Lieberman,《药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》(卷1-3,1992);Lloyd, 《药物配制的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)》(1999);Pickar,《剂量计算(Dosage Calculations)》 (1999);和《雷明顿:药学科学与实践(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)》,第20版,2003,Gennaro,Ed.,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司)。
“原发性高草酸尿症,I型”和“PH1”是可互换的,是指由丙氨酸:乙醛酸转氨酶(AGT),一种肝酶,缺乏引起的疾病。这种缺乏会导致肝脏中乙醛酸代谢受损,最终导致草酸盐合成增加,从而导致草酸钙肾结石的形成。
“肾结石”和/或“膀胱结石”是指出现在肾脏、肾盂、输尿管、膀胱和/ 或尿道中的小的固体颗粒。通常,肾结石和/或膀胱结石含有钙盐颗粒或由钙盐颗粒组成,包括但不限于草酸钙颗粒和磷酸钙颗粒(例如磷灰石颗粒或透钙磷石颗粒)。肾结石和/或膀胱结石也可能含有或由尿酸、鸟粪石(即 NH4MgPO4·6H2O颗粒)和胱氨酸(即含有氧化半胱氨酸二硫化物二聚体的颗粒)组成。肾和/或膀胱结石的大小范围通常从其最大尺寸的小于1毫米到其最大尺寸的5厘米或更大。肾结石通常在肾脏或肾盂中形成,当它们足够小(例如,小于5毫米)时,它们可以通过输尿管、膀胱和尿道通过排尿排出体外。肾脏和/或膀胱结石通常会导致侧面和背部、肋骨下方的剧烈疼痛,以及下腹部和腹股沟的剧烈疼痛。肾结石和/或膀胱结石的其他症状包括但不限于排尿疼痛、尿液颜色异常(例如粉色、红色或棕色)、尿液混浊、尿液恶臭、恶心和呕吐、持续的排尿需要,尿量少,发烧和发冷。可以使用腹部X射线、CT扫描和超声等成像技术来确认泌尿系统中是否存在肾结石和/或膀胱结石。
“乙醇酸氧化酶”和“GO”可互换使用,是指肝脏过氧化物酶体酶乙醇酸氧化酶1(GO1),也称为羟基酸氧化酶1(HAO1)。人类酶在NCBI登录号 NP_060015.1和UniProtKB,参考号Q9UJM8下编目。小鼠酶在GenBank登录号 EDL28373.1和UniProtKB,参考号Q9WU19下编目。该酶催化乙醇酸转化为乙醛酸,乙醛酸是一种草酸前体。
化合物制备方法
在一个方面,本发明提供了一种制备如式(II)所示化合物、其互变异构体或其盐的方法:
所述方法包括:
a)将式(IV)化合物或其盐:
与式(V)化合物:
第一过渡金属催化剂和第一碱在第一溶剂中接触以形成式(III)化合物或其盐:
和
b)去除式(III)化合物或其盐的PG基团,得到式(II)化合物、其互变异构体或其盐,
其中:
下标m和n各自独立地为1或2;
R1是C1-6烷基;
R2和R3各自独立地为H或卤素;
X1代表含硼基团;
X2是卤素或磺酸酯基;和
或其混合物;和
PG是胺保护基团。
关于式(IV)或(III),所述1,2,3-三唑基团用胺保护基团(PG)保护。合适的胺保护基包括但不限于苄基(Bn)基团、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、对甲氧基苄基(PMB)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、1-(2,4- 二甲氧基苯基)乙基、对甲氧基苯基(PMP)、对甲苯磺酰基(Ts)和对硝基苯磺酰基(Nosyl基团)。在一些实施方案中,所述胺保护基团是2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、对甲氧基苄基(PMB)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)或1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基。在一些实施方案中,所述胺保护基团是对甲氧基苄基(PMB)。
在一些实施方案中,当所述胺保护基团是苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、 2,4-二甲氧基苄基(DMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)或1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基时,式(IV)化合物由式(IV-1)表示:
所述式(III)化合物由式(III-1)表示:
其中,下标m和n、R1、R2、R3和X1如本文所定义和描述。
在一些实施方案中,当所述胺保护基团是对甲氧基苄基(PMB)时,所述式 (IV)化合物由式(IV-1a)表示:
所述式(III)化合物由式(III-1a)表示:
其中,下标m和n、R1、R2、R3和X1如本文所定义和描述。
在一些实施方案中,当所述胺保护基团不是苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、 2,4-二甲氧基苄基(DMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)或1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基时,所述式(IV)化合物由式(IV-1)或(IV-2)表示:
或其混合物;所述式(III)化合物由式(III-1)或(III-2)表示:
或其混合物,其中,下标m和n、R1、R2、R3和X1如本文所定义和描述。
在一些实施方案中,当所述胺保护基团为2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基 (SEM)时,所述式(IV)化合物由式(IV-1b)或(IV-2b)表示:
或其混合物;所述式(III)化合物由式(III-1b)或(III-2b)表示:
或其混合物,其中,下标m和n、R1、R2、R3和X1如本文所定义和描述。
关于式(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1a)、(IV-1b)和(IVb-2b)中的任一个,在一些实施方案中,X1由下式表示:
1)-BY2,其中,Y为-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基或羧酸酯基团;
2)-BY,其中,Y为二齿C2-8烷氧基、二齿C6-10芳氧基或二齿羧酸酯基团;
3)9-硼双环[3,3,1]壬烷(9-BBN)基团;
4)-BY3M,其中,Y为F或C1-6烷氧基,M为碱金属离子、铵离子或鏻离子;或者
5)-BYM,其中,Y为三齿C3-10烷氧基,M为碱金属离子、铵离子或鏻离子。
在一些实施方案中,X1是-BY2,其中,Y是-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C6-10芳氧基或羧酸酯基团。在一些实施方案中,X1是-B(OH)2、-B(OEt)2或 -B(OiPr)2。
在一些实施方案中,X1是-BY,其中Y是二齿C2-8烷氧基、二齿C6-10芳氧基或二齿羧酸酯基团。在一些实施方案中,X1选自下组:
在一些实施方案中,X1是由下式表示的9-硼双环[3,3,1]壬烷(9-BBN)基团:
在一些实施方案中,X1是-BY3M,其中,Y是F或C1-6烷氧基;M为碱金属离子、铵离子或鏻离子。在一些实施方案中,X1是-BF3M、-B(OiPr)3M或 -B(OiPr)3M,其中,M是Li+、Na+或K+。在一些实施方案中,X1是-BF3K、 -B(OiPr)3K或-B(OiPr)3Li。
在一些实施方案中,X1是-BYM,其中,Y是三齿C3-10烷氧基;M为碱金属离子、铵离子或鏻离子。在一些实施方案中,X1由下式表示:
其中,M是Li+、Na+或K+。在一些实施方案中,M是K+。
在一些实施方案中,X1由下式表示:
在一些实施方案中,所述式(IV)化合物由式(IVa-1a)表示:
其中,R1如本文所定义和描述。
关于式(V),在一些实施方案中,X2是卤素。在一些实施方案中,X2是Cl、 Br或I。在一些实施方案中,X2是Br。在一些实施方案中,X2是磺酸盐。在一些实施方案中,X2是氟磺酸盐、甲磺酸盐(OM)、对甲苯磺酸盐(OTs)、三氟甲磺酸盐(OTf)、对氟苯磺酸盐、对硝基苯磺酸盐(nosylate)或咪唑-1-磺酸盐 (imidazylate)。在一些实施方案中,X2是甲磺酸盐(OM)、对甲苯磺酸盐(OTs)或三氟甲磺酸盐(OTf)。
在一些实施方案中,所述式(V)化合物由式(V-1)表示:
其中,下标m和n、R2和R3如本文所定义和描述。
关于步骤a),第一过渡金属催化剂可以是包括一种或多种过渡金属或过渡金属阳离子的化合物。合适的过渡金属包括但不限于Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、 Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、 Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg和Ac。合适的过渡金属阳离子包括但不限于 Cd2+、Co2+、Co+、Cr2+、Cr+、Cu+(即,Cu(I))、Cu2+(即Cu(II))、Fe2+、Fe+、 Mn2+、Mn+、Ni2+、Ni+、Pd2+(即Pd(II))和Zn2+。在一些实施方案中,所述第一过渡金属催化剂是第一钯催化剂、钌催化剂、铑催化剂、钴催化剂、镍催化剂、铁催化剂、铜催化剂或其组合。在一些实施方案中,所述第一过渡金属催化剂是第一钯催化剂。
在一些实施方案中,所述第一钯催化剂是Pd(acac)2、[Pd(allyl)Cl]2、 Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(CH3COO)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、 Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(CH3CN)4(BF4)2、PdCl2、 XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr或Pd-PEPPSITM-IPent。在一些实施方案中,第一钯催化剂是[Pd(OAc)2]3、Na2PdCl4、Pd(CH3CN)4(CF3SO3)2、双(氰基苯)二氯化钯(II)、氯化钯(II)(π-肉桂基)二聚体、[二叔丁基(氯化)膦]二氯化钯(II)二聚体、二氢二-μ-氯四(二叔丁基亚膦基)-二钯酸盐(dihydrogen di- μ-chlorotetrakis(di-tert-butylphosphinito)-dipalladate)、双-μ-氯双(2'-氨基-1,1'- 二苯基-2-基-C,N)二钯(II)、氯[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)、Najera催化剂I、Najera催化剂II、二-μ-氯双[2-[(二甲基氨基)甲基]-苯基-C,N]二钯(II)、二- μ-氯双[2-[(二甲氨基)-甲基]-4,6-二甲氧基苯基-C,N]-二钯(II)、1,2-双(二苯基膦基)-乙烷]二氯化钯(II)、[1,3-双(二苯基膦基)-丙烷]二氯化钯(II)、[1,4-双(二苯基膦基)-丁烷]二氯化钯(II)、双(甲基二苯基膦)二氯化钯(II)、苄基双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(三苯基膦)-二乙酸钯(II)、二氯(1,5-环辛二烯)钯(II)、二氯 [9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽]-钯(II)、SingaCycleTM-A1、SingaCycleTM-A2、SingaCycleTM-A3、SingaCycleTM-A4、双(三叔丁基膦)钯(0)、双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]-钯(0)、双[1,2-双(二苯基膦)乙烷]-钯(0)、聚(甲基苯基)硅烷负载的钯/氧化铝杂化催化剂、聚二甲基硅烷负载的钯/氧化铝杂化催化剂或聚[N-异丙基丙烯酰胺-共-4-(二苯基膦基)-苯乙烯]二氯化钯(II)(比例,丙烯酰胺:膦=20:2)。在一些实施方案中,所述第一钯催化剂是Pd(dppf)Cl2、 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dtbpf)Cl2。在一些实施方案中,所述第一钯催化剂是 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中,所述第一过渡金属催化剂为亚化学计量的量。在一些实施方案中,所述第一钯催化剂为亚化学计量的量。在一些实施方案中, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2是亚化学计量的量。在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,所述第一过渡金属催化剂的量为0.01至0.5当量、 0.02至0.2当量或0.05至0.1当量。在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,所述第一钯催化剂的量为0.01至0.5当量、0.02至0.2当量或0.05至0.1当量。在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,所述第一钯催化剂的量为0.05至0.1当量。在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的量为0.05至0.1当量。
关于步骤a),所述第一碱可以是碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸三盐、碱金属氢氧化物、碱金属羧酸盐、胺、碱金属醇盐或其组合。合适的碱金属碳酸盐包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。合适的碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铯。合适的碱金属磷酸三盐包括磷酸三钠和磷酸三钾。合适的碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯。合适的碱金属羧酸盐包括乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯和三甲基乙酸钾。合适的胺包括伯胺、仲胺、叔胺和芳香胺碱。合适的碱金属醇盐包括甲醇钠或乙醇钠。在一些实施方案中,所述第一碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、1,8-双(二甲氨基)-萘、叔丁胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、甲醇钠或其组合。在一些实施方案中,所述第一碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯或其组合。在一些实施方案中,所述第一碱是碳酸钾、磷酸三钾或乙酸钾。在一些实施方案中,所述第一碱包括碳酸钾。在一些实施方案中,所述第一碱是碳酸钾。
在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,所述第一碱的量为10至1当量、1至5当量、2至5当量、2至4当量、3至4当量或约3.5 当量。在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,所述第一碱的量为2至5当量、2至4当量、3至4当量或约3.5当量。在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,所述第一碱的量为3至4当量或约3.5当量。在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,碳酸钾的量为3至4当量或约3.5当量。
关于步骤a),在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,式(V)化合物的量为1.0至2.0当量、1.1至2.0当量、1.1至1.5当量或约1.2 当量。在一些实施方案中,相对于式(IV)化合物或与其相关的任一个结构,式 (V)化合物的量为约1.2当量。在一些实施方案中,相对于式(IV-1a-1)化合物,式(V-1)化合物的量为约1.2当量。
所述第一溶剂可以是任何合适的极性或非极性、质子或非质子溶剂。在一些实施方案中,所述第一溶剂是水、C1-4醇、苯、甲苯、二恶烷、四氢呋喃(THF)、 2-甲基-四氢呋喃(MeTHF)、乙腈(ACN)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲氧基乙烷(DME)、乙二醇或其组合。在一些实施方案中,所述第一溶剂包括二恶烷和水。在一些实施方案中,所述第一溶剂包括1,4-二氧六环和水。在一些实施方案中,所述第一溶剂的1,4- 二氧六环:水体积比为20:1至1:1、20:1至5:1、15:1至5:1或约10:1。在一些实施方案中,所述第一溶剂的1,4-二氧六环:水体积比约为10:1。
通常,步骤(a)的铃木反应可以在环境温度至升高的温度下进行。例如,步骤a)的反应混合物可以在30℃至110℃的温度下或加热至回流。在一些实施方案中,步骤a)在60℃至110℃、70℃至110℃、70℃至100℃、70℃至90℃或约80 ℃的温度下进行。在一些实施方案中,步骤a)在70℃至90℃的温度下进行。在一些实施方案中,步骤a)在约80℃的温度下进行。
对于步骤b),式(III)化合物可以通过多种方法脱保护以提供式(II)化合物。当PG基团为对甲氧基苄基(PMB)时,式(III)、(III-1)和(III-1a)中的任一个化合物可以通过多种方法脱保护,例如,在酸性、还原性(氢解)或氧化性条件下以得到式(II)化合物。
在一些实施方案中,通过在第二溶剂中用第一酸处理来去除PG基团。在一些实施方案中,对甲氧基苄基(PMB)基团通过在第二溶剂中用第一酸处理而除去。在一些实施方案中,所述第一酸是三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸、磷酸或其组合。在一些实施方案中,所述第一酸包括三氟乙酸。在一些实施方案中,所述第一酸是三氟乙酸。
所述第二溶剂可以是任何合适的极性或非极性、质子或非质子溶剂在一些实施方案中,所述第二溶剂是水、C1-4醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷,或其组合。在一些实施方案中,所述第二溶剂是二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。在一些实施方案中,所述第二溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方案中,所述第二溶剂是二氯甲烷。
当在酸性条件下除去PG基团时,在一些实施方案中,脱保护反应混合物还包括转移剂。当保护基是对甲氧基苄基(PMB)时,在一些实施方案中,所述转移剂是苯甲醚。
在一些实施方案中,通过在二氯甲烷中用三氟乙酸和苯甲醚处理除去对甲氧基苄基(PMB)基团。
通常,酸性条件下的步骤b)可以在环境温度至升高的温度下进行。例如,步骤b)的反应混合物可以在30℃至60℃的温度下或加热至回流。在一些实施方案中,步骤b)在约50℃的温度下进行。
在一些实施方案中,对甲氧基苄基(PMB)基团通过氢解除去。在一些实施方案中,通过2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)处理,在氧化条件下除去对甲氧基苄基(PMB)基团。
在一些实施方案中,所述方法还包括:
c)使式(II)化合物、其互变异构体或其盐与第二碱在第三溶剂中接触;和
d)用第二酸酸化得到式(I)化合物、其互变异构体或其盐:
关于步骤c),所述第二碱可以是碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐或其组合。合适的碱金属碳酸盐包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。合适的碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯。合适的碱金属醇盐包括甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾。在一些实施方案中,所述第二碱是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾,或其组合。在一些实施方案中,所述第二碱是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中,所述第二碱是氢氧化钠。在一些实施方案中,所述第二碱是氢氧化钠水溶液。
所述第三溶剂可以是任何合适的极性或非极性、质子或非质子溶剂。在一些实施方案中,所述第一溶剂是水、C1-4醇、二恶烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基- 四氢呋喃(MeTHF)、乙腈(ACN)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N、N-二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲氧基乙烷(DME)或其组合。在一些实施方案中,所述第三溶剂包括四氢呋喃(THF)和水。
通常,步骤c)可以在环境温度至升高的温度下进行。例如,步骤c)的反应混合物可以在30℃至100℃的温度下或加热至回流。在一些实施方案中,步骤c) 在30℃至80℃、40℃至70℃、40℃至60℃或50℃至60℃的温度下进行。在一些实施方案中,步骤c)在50℃至60℃的温度下进行。在一些实施方案中,步骤c) 在约55℃的温度下进行。
关于步骤d),在一些实施方案中,所述第二酸是盐酸、硫酸、磷酸或其组合。在一些实施方案中,所述第二酸是盐酸。在一些实施方案中,所述第二酸是盐酸的水溶液。
在一些实施方案中,步骤d)在水溶液中进行。在一些实施方案中,步骤d) 通过用盐酸水溶液处理步骤c)的水提取物来进行。在一些实施方案中,步骤d) 通过用盐酸水溶液处理步骤c)的水提取物来进行,从而得到pH值为2至3的混合物。
通常,步骤d)可以在环境温度至升高的温度下进行。例如,步骤d)的反应混合物可以在20℃至50℃的温度下反应。在一些实施方案中,步骤d)在20℃至 30℃的温度下或在室温下进行。在一些实施方案中,步骤d)在室温下进行。
关于式(I)、(II)、(III)、(V)中的任一式及其相关结构,在一些实施方案中,下标m和n各自为1。在一些实施方案中,下标m和n之一是2,另一个是1。在一些实施方案中,下标m和n各为2。
在一些实施方案中,式(I)化合物由式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的任一个表示:
其中,R2和R3如本文所定义和描述。
在一些实施方案中,式(II)化合物由式(IIa)、(IIb)和(IIc)中的任一个表示:
其中,R1、R2和R3如本文所定义和描述。
在一些实施方案中,式(III)化合物由式(IIIa-1a)、(IIIb-1a)和(IIIc-1a)中的任一个表示:
其中,R1、R2和R3如本文所定义和描述。
在一些实施方案中,式(V)化合物由式(Va-1),(Vb-1),和(Vc-1)中的任一个表示:
其中,R2和R3如本文所定义和描述。
关于式(II)、(III)、(IV)中的任一个以及它们的相关结构,在一些实施方案中,R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中,R1是甲基。
关于式(I)、(II)、(III)、(V)中的任一个及其相关结构,在一些实施方案中, R2和R3各自独立地为卤素。在一些实施方案中,R2和R3各自为F。
在一些实施方案中,式(I)化合物由式(Ia-1)、(Ib-1)和(Ic-1)中的任一个表示:
在一些实施方案中,式(II)化合物由式(IIa-1)、(IIb-1)和(IIc-1)中的任一个表示:
在一些实施方案中,式(III)化合物由式(IIIa-1a-1)、(IIIb-1a-1)和(IIIc-1a-1) 中的任一个表示:
在一些实施方案中,式(IV)、(IV-1)、(IV-1a)和(IV-1a-1)中任一的化合物由式(IVa-1a-2)表示:
在一些实施方案中,式(V)化合物由式(Va-1-1)、(Vb-1-1)和(Vc-1-1)中的任一个表示:
在一些实施方案中,所述方法在步骤a)之前还包括:
a1)将式(VI)化合物或其盐:
与硼试剂、第二钯催化剂和第三碱在第四溶剂中接触,以形成式(IV)化合物或其盐,其中,X为Cl、Br或I。
对于步骤a1),所述硼试剂可以是能够将式(VI)化合物转化为相应的式(IV) 化合物的任何试剂:
其中,X1代表含硼基团,其在本文中被定义和描述。在一些实施方案中,所述硼试剂是四羟基二硼、双联邻苯二酚硼酸酯、双(己烯基甘醇酸)二硼、联硼酸新戊二醇酯或双联频哪醇基二硼。在一些实施方案中,所述硼试剂是双联频哪醇基二硼。
所述第二钯催化剂可以与如上所述的第一钯催化剂相同。在一些实施方案中,所述第二钯催化剂与所述第一钯催化剂相同。在一些实施方案中,所述第二钯催化剂是Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dtbpf)Cl2。在一些实施方案中,所述第二钯催化剂是Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中,所述第二钯催化剂为亚化学计量的量。在一些实施方案中,Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2是亚化学计量的量。在一些实施方案中,相对于式(VI) 化合物,所述第二钯催化剂的量为0.01至0.5当量、0.02至0.2当量、0.02至0.1当量或0.03至0.05当量。在一些实施方案中,相对于式(VI)化合物,所述第二钯催化剂的量为0.03至0.05当量。在一些实施方案中,相对于式(VI)化合物, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的量为0.03至0.05当量。
关于步骤a1),所述第三碱可以是碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸三盐、碱金属氢氧化物、碱金属羧酸盐、胺、碱金属醇盐,或其组合,它们中的每一个如上定义和描述。在一些实施方案中,所述第三碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、1,8-双(二甲氨基)-萘、叔丁胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、甲醇钠或其组合。在一些实施方案中,所述第三碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯或其组合。在一些实施方案中,所述第三碱是碳酸钾、磷酸三钾或乙酸钾。在一些实施方案中,所述第三碱包括乙酸钾。在一些实施方案中,所述第三碱是乙酸钾。
在一些实施方案中,相对于式(VI)化合物,所述第三碱的量为1至10当量、 1至5当量、2至5当量、2至4当量或约3.0当量。在一些实施方案中,相对于式(VI) 化合物,所述第三碱的量为2至5当量、2至4当量或约3.0当量。在一些实施方案中,相对于式(VI)化合物,所述第三碱的量为约3.0当量。在一些实施方案中,相对于式(VI)化合物,乙酸钾的量为约3.0当量。
所述第四溶剂可以是任何合适的极性或非极性、质子或非质子溶剂。在一些实施方案中,所述第四溶剂是水、C1-4醇、苯、甲苯、二恶烷、四氢呋喃(THF)、 2-甲基-四氢呋喃(MeTHF)、乙腈(ACN)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲氧基乙烷(DME)、乙二醇或其组合。在一些实施方案中,所述第四溶剂包括二恶烷。在一些实施方案中,所述第四溶剂包括1,4-二氧六环。在一些实施方案中,所述第四溶剂是1,4-二氧六环。
在一些实施方案中,当胺保护基团(即PG)是对甲氧基苄基(PMB)时,式(VI) 化合物由式(VI-1a)表示:
其中,R1和X如本文所定义和描述。
在一些实施方案中,式(VI)或(VI-1a)的X是Br。
在一些实施方案中,式(VI)或(VI-1a)的R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中,R1是甲基。
在一些实施方案中,式(VI)或(VI-1a)化合物由式(VI-1a-1)表示:
在一些实施方案中,式(VI)或(VI-1a)化合物由式(VI-1a-1)表示:
式(IV)化合物由式(IV-1a-2)表示:
通常,步骤a1)可以在环境温度至升高的温度下进行。例如,步骤a1)的反应混合物可以在30℃至110℃的温度下或加热至回流。在一些实施方案中,步骤a1)在60℃至110℃、70℃至110℃、70℃至100℃、70℃至90℃或约80℃的温度下进行。在一些实施方案中,步骤a1)在70℃至90℃的温度下进行。在一些实施方案中,步骤a1)在约80℃的温度下进行。
在一些实施方案中,由步骤a1)制备产生的式(IV)化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤反应(即,步骤a))。
在一些实施方案中,本发明提供了一种如式(I)所示化合物、其互变异构体或其盐的制备方法:
所述方法包括:
a1)将式(VI-1a)化合物或其盐:
与双联频哪醇基二硼、第二钯催化剂和第三碱在第四溶剂中接触以得到式 (IV-1a-1)化合物或其盐:
a)使式(IV-1a-1)化合物或其盐与式(V-1)化合物:
第一钯催化剂和第一碱在第一溶剂中接触以形成式(III-1a)化合物或其盐:
b)用三氟乙酸和苯甲醚在二氯甲烷中处理式(III-1a)化合物或其盐,得到式(II)化合物、其互变异构体或其盐:
c)在第三溶剂中用第二碱将式(II)化合物、其互变异构体或其盐皂化;和
d)用第二酸酸化以得到式(I)化合物、其互变异构体或其盐,
其中,X是Cl、Br或I;
下标m和n各自独立地为1或2;
R1是C1-3烷基;和
R2和R3各为F。
在一些实施方案中,所述方法还包括:
e)将式(I)化合物、其互变异构体或其盐转化为由下式所示的式(I)化合物的一钠盐:
由下式所示的式(I)化合物的二钠盐:
或其混合物,或其互变异构体,其中,下标m和n各自独立地为1或2;R2和R3各为F。
在一些实施方案中,式(VI-1a)的X是Br。
在一些实施方案中,步骤a1)的所述第二钯催化剂和步骤a)的所述第一钯催化剂各自独立地为Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2,或Pd(dtbpf)Cl2。在一些实施方案中,步骤a1)的所述第二钯催化剂和步骤a)的所述第一钯催化剂各自为 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中,步骤a1)的所述第三碱和步骤a)的所述第一碱各自独立地为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钠、乙酸钾或乙酸铯。在一些实施方案中,步骤a1)的所述第三碱和步骤a)的所述第一碱各自独立地为碳酸钾或乙酸钾。在一些实施方案中,步骤a1)的所述第三碱为乙酸钾;步骤a)的所述第一碱为碳酸钾。
在一些实施方案中,步骤a1)的所述第四溶剂和步骤a)的所述第一溶剂各自独立地为水、二恶烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(MeTHF)或其组合。在一些实施方案中,步骤a1)的所述第四溶剂和步骤a)的所述第一溶剂各自独立地为水、1,4-二氧六环或其组合。在一些实施方案中,步骤a1)的所述第四溶剂为1,4-二氧六环;步骤a)的所述第一溶剂为1,4-二氧六环和水的混合物。
在一些实施方案中,步骤c)的所述第二碱是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中,步骤c)的所述第二碱是氢氧化钠。在一些实施方案中,步骤c)的所述第二碱是氢氧化钠水溶液。
在一些实施方案中,步骤c)的所述第三溶剂是水、二恶烷、四氢呋喃(THF)、 2-甲基-四氢呋喃(MeTHF)或其组合。在一些实施方案中,步骤c)的所述第三溶剂是水和四氢呋喃(THF)的混合物。
在一些实施方案中,所述第二酸是盐酸。在一些实施方案中,所述第二酸是盐酸的水溶液。
关于式(I)、(II)、(III-1a)、(V-1)中的任一个,在一些实施方案中,下标m 和n各自为1。在一些实施方案中,下标m和n之一是2,另一个是1。在一些实施方案中,下标m和n各为2。
关于式(II)、(III-1a)、(IV-1a-1)和(VI-1a)中的任一个,在一些实施方案中, R1是甲基或乙基。在一些实施方案中,R1是甲基。
步骤a1)和a)至d)的所有其他反应条件如上所述。
在一些实施方案中,步骤e)通过用氢氧化钠水溶液处理式(I)化合物或其互变异构体来进行。在一些实施方案中,相对于式(I)化合物,氢氧化钠的量小于 1.0当量,基于无盐和无水计。在一些实施方案中,相对于式(I)化合物,氢氧化钠的量为0.80至0.95或0.85至0.95当量,基于无盐和无水计。在一些实施方案中,相对于式(I)化合物,氢氧化钠的量为约0.88当量,基于无盐和无水计。在一些实施方案中,步骤e)的反应混合物的pH值约为9.5。
在一些实施方案中,步骤e)通过以下方式进行:
i)在水中,用氢氧化钠水溶液处理式(I)化合物或其互变异构体;
ii)形成pH值约为9.5的浆液;和
iii)将浆液冻干以得到由下式所示的式(I)化合物的一钠盐:
或其互变异构体,
其中,相对于式(I)化合物,氢氧化钠的量小于1.0当量,以无盐和无水计;下标m和n各自独立地为1或2;R2和R3各自为F。在一些实施方案中,相对于式 (I)化合物,氢氧化钠的量为约0.88当量,基于无盐和无水计。
另一方面,本发明提供了一种如式(Ia-1)所示化合物、其互变异构体或其盐的制备方法:
所述方法包括:
a1)将式(VI-1a-1)化合物或其盐:
与双联频哪醇基二硼、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和乙酸钾在1,4-二氧六环中转化成式(IV-1a-2)化合物或其盐:
a)使式(IV-1a-2)化合物或其盐在1,4-二氧六环和水的混合物中与1-溴 -4-(3,3-二氟环丁基)苯、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2,和碳酸钾接触以形成式(IIIa-1a-1)化合物或其盐:
b)在二氯甲烷中,用三氟乙酸和苯甲醚处理式(IIIa-1a-1)化合物或其盐,得到式(IIa-1)化合物、其互变异构体或其盐:
c)用氢氧化钠的水溶液在四氢呋喃中皂化式(IIa-1)化合物、其互变异构体或其盐;和
d)用HCl水溶液酸化,得到式(Ia-1)化合物、其互变异构体或其盐。
在一些实施方案中,步骤a1)在约80℃的温度下进行;步骤a)在约80℃的温度下进行;步骤b)在约50℃的温度下进行;步骤c)在约55℃的温度下进行;步骤d)在约20-25℃的温度下进行。
在一些实施方案中,在步骤a1)中,相对于式(VI-1a-1)化合物, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的量为0.02至0.5当量。在一些实施方案中,在步骤a1)中,相对于式(VI-1a-1)化合物,Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的量为约0.04当量。在一些实施方案中,在步骤a1)中,相对于式(VI-1a-1)化合物,双联频哪醇基二硼的量为约1.5 当量。在一些实施方案中,在步骤a1)中,相对于式(VI-1a-1)化合物,乙酸钾的量为约3.0当量。
在一些实施方案中,在步骤a)中,相对于式(IV-1a-2)化合物,1-溴-4-(3,3- 二氟环丁基)苯的量为1.0至1.5当量。在一些实施方案中,在步骤a)中,相对于式(IV-1a-2)化合物,1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯的量为约1.2当量。在一些实施方案中,在步骤a)中,相对于式(IV-1a-2)化合物,Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的量为0.05 至0.1当量。在一些实施方案中,在步骤a)中,相对于式(IV-1a-2)化合物, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的量为约0.07当量。在一些实施方案中,在步骤a)中,相对于式(IV-1a-2)化合物,碳酸钾的量为2.0至4.0当量。在一些实施方案中,在步骤 a)中,相对于式(IV-1a-2)化合物,碳酸钾的量为约3.5当量。
在一些实施方案中,由步骤a1)制备产生的式(IV-1a-2)化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤(即,步骤a))。
在一些实施方案中,式(IIIa-1a-1)化合物从步骤a1)和a)分离,合并产率为至少50%。在一些实施方案中,式(IIIa-1a-1)化合物从步骤a1)和a)中分离,合并产率为50%至80%或60%至70%。在一些实施方案中,式(IIIa-1a-1)的化合物从步骤a1)和a)中分离,合并产率为约60%。
在一些实施方案中,由步骤b)制备产生的式(IIa-1)化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤(即,步骤c))。
在一些实施方案中,步骤d)通过酸化步骤c)的反应混合物的水提取物来进行。
在一些实施方案中,所述方法还包括:
e)将式(Ia-1)化合物、其互变异构体或其盐转化为由下式所示的式(Ia-1)化合物的一钠盐:
由下式所示的式(Ia-1)化合物的二钠盐:
或其混合物,或其互变异构体。
在一些实施方案中,步骤e)通过在水中用氢氧化钠水溶液处理式(Ia-1)化合物或其互变异构体来进行。在一些实施方案中,相对于式(Ia-1)化合物,氢氧化钠的量小于1.0当量,以无盐和无水计。在一些实施方案中,相对于式(Ia-1)化合物,氢氧化钠的量为0.80至0.95或0.85至0.95当量,以无盐和无水计。在一些实施方案中,相对于式(Ia-1)化合物,氢氧化钠的量为约0.88当量,以无盐和无水计。在一些实施方案中,步骤e)的反应混合物的pH值约为9.5。
在一些实施方案中,步骤e)通过以下方式进行:
i)在水中,用氢氧化钠水溶液处理式(Ia-1)化合物或其互变异构体;
ii)形成pH值约为9.5的浆液;和
iii)将浆液冻干以得到由下式所示的式(Ia-1)化合物的一钠盐:
或其互变异构体,
其中,相对于式(Ia-1)化合物,氢氧化钠的量小于1.0当量,以无盐和无水计;下标m和n各自独立地为1或2;并且R2和R3各自为F。在一些实施方案中,相对于式(Ia-1)的化合物,氢氧化钠的量为约0.88当量,以无盐和无水计。
本发明的某些化合物可以存在非溶剂化形式以及溶剂化形式,包括水合形式。通常,溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且旨在包含在本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以存在互变异构形式,化合物的所有此类互变异构形式都在本发明的范围内。互变异构体是指两种或更多种结构异构体中的一种,它们以平衡状态存在并且容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。例如,下式的1,2,3-三唑可以平衡存在:
在一些实施方案中,在式(I)中,下式化合物可以平衡存在:
在一些实施方案中,在式(II)中,下式化合物可以平衡存在:
在一些实施方案中,本发明化合物可以存在一元碱加成盐,其中,所述羧酸或1,2,3-三唑基团去质子化并与碱形成盐。在一些实施方案中,本发明化合物可以存在二元碱加成盐,其中,羧酸和1,2,3-三唑基团均去质子化并与碱形成二元碱盐。在一些实施方案中,式(I)化合物的钠盐形式是如下式所示的一钠盐:
如下式所示的二钠盐:
其混合物,其中下标m和n、R2和R3如本文所定义和描述。在一些实施方案中,式(II)化合物的钠盐可以具有下式:
其中,下标m和n、R1、R2和R3如本文所定义和描述。
化合物
在一个方面,本发明提供了如式(X)所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐:
其中,R1为H或C1-6烷基;R2和R3各自独立地为H或卤素。
在一些实施方案中,式(X)化合物如式(Xa)所示:
在一些实施方案中,式(X)化合物如式(Xb)所示:
关于式(X)、(Xa)和(Xb)中的任一个,在一些实施方案中,R1是H。在一些实施方案中,R1是C1-6烷基。在一些实施方案中,R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基。在一些实施方案中,R1是甲基。在一些实施方案中,R1是乙基。
关于式(X)、(Xa)和(Xb)中的任一个,在一些实施方案中,R2和R3各自独立地为卤素。在一些实施方案中,R2和R3各自独立地为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中,R2和R3各自为F。
式(X)化合物的示例列于表1中。
表1:化合物
在一些实施方案中,式(X)化合物由式(Ib-1)所示:
在一些实施方案中,式(X)化合物由式(Ic-1)所示:
本发明的化合物可以存在盐的形式。本发明包括这样的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团(例如,1,2,3-三唑-4-羧酸或1,2,3-三唑)时,本发明包括碱加成盐,例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐,或类似的盐。当R1为C1-6烷基时,本发明可以包括酸加成盐,例如无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐和有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐。
药学上可接受的盐包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐,这取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基。当本发明所述化合物含有相对酸性的官能团时,碱加成盐可通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)反应而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐,或类似的盐。可以理解,药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在《雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第17版,马克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985中找到,其通过引用并入本文。
在一些实施方案中,本发明化合物可以存在一元碱加成盐,其中,所述羧酸或1,2,3-三唑基团去质子化并与碱形成盐。在一些实施方案中,本发明的化合物可以存在二元碱加成盐,其中,羧酸和1,2,3-三唑基团均去质子化并与碱形成二元碱盐。在一些实施方案中,式(X)化合物的钠盐形式可具有下式中的任一种:
其中,R1、R2和R3如本文所定义和描述。
化合物的中性形式优选地通过将盐与碱或酸接触并分离该母体化合物来再生。该化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式,例如在极性溶剂中的溶解度。
本发明的某些化合物可以存在非溶剂化形式以及溶剂化形式,包括水合形式。通常,溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般而言,对于本发明所预期的用途,所有物理形式都是等同的,并且旨在落入本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心);对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-,以及单独的异构体都包括在本发明的范围内。本发明化合物不包括本领域已知的太不稳定而不能合成和/或分离的那些。本发明旨在包括外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备,或使用各种技术拆分。
异构体包括具有相同数量和种类的原子,因此具有相同分子量但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。
本发明的某些化合物可以存在互变异构形式,化合物的所有此类互变异构形式都在本发明的范围内。互变异构体是指两种或更多种结构异构体中的一种,它们平衡存在并且容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。例如,下式的1,2,3-三唑可以平衡存在:
在一些实施方案中,在式(X)中,下式化合物可以平衡存在:
除非另有说明,本文描述的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式;即,每个不对称中心的R和S构象。因此,本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物都在本发明的范围内。
除非另有说明,本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。例如,本发明的化合物可以用放射性或稳定同位素标记,例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、氟-18(18F)、氮-15(15N)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、碳-13(13C)或碳-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素变体,无论是否具有放射性,都包括在本发明的范围内。
除了盐形式之外,本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的化合物。此外,前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如,当放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂槽中时,前药可以缓慢地转化为本发明化合物。
组合物
本发明组合物可以制备成多种口服、肠外和局部剂型。口服制剂包括片剂、丸剂、散剂、糖衣丸、胶囊剂、液体剂、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等,适合患者摄入。本发明的组合物还可以通过注射给药,即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。此外,本文所述的组合物可以通过吸入例如鼻内给药。此外,本公开的组合物可以经皮给药。本发明组合物还可以通过眼内、阴道内和直肠内途径给药,包括栓剂、吹入剂、散剂和气溶胶制剂(例如类固醇吸入剂,参见Rohatagi,临床药理学杂志.35:1187-1193,1995;Tjwa,过敏、哮喘和免疫学年鉴.75:107-111,1995)。因此,本发明还提供了药物组合物,其包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂和本文提供的化合物(例如,式(X)化合物)或本文提供的化合物(例如,式(X)化合物) 的药学上可接受的盐。
为了从本发明的化合物制备药物组合物,药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质,它们也可以用作稀释剂、芳香剂、黏合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。科学和专利文献中详细描述了配制和给药技术细节,参见,例如,最新版的《雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,马克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州 (“Remington's”)。
在粉末中,载体是细碎的固体,它与细碎的活性成分混合在一起。在片剂中,活性成分与具有必要粘合特性的载体以合适的比例混合并压制成特定的形状和尺寸。
粉剂、胶囊剂和片剂优选地含有约5%至约70%的活性化合物,例如约10 %至约70%的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂,所述包封材料提供胶囊,其中活性成分与或不与其它赋形剂一起被载体包围,从而与其结合。类似地,扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
合适的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁;硬脂酸镁;滑石;果胶;糊精;淀粉;黄芪胶;低熔点蜡;可可脂;碳水化合物;糖,包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉;纤维素,例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠;和树胶,包括阿拉伯树胶和黄芪胶;以及蛋白质,包括但不限于明胶和胶原蛋白。可加入崩解剂或增溶剂,例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐,例如海藻酸钠。
糖衣丸芯具有合适的包衣,例如浓缩糖溶液,其还可以包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于产品识别或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂也可以口服使用,例如,由明胶制成的推入配合胶囊,以及由明胶和包衣如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可包含与填充剂或粘合剂例如乳糖或淀粉、润滑剂例如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的本文提供的化合物(例如,式(X)化合物)。在软胶囊中,本文提供的化合物(例如,式(X)化合物)可以溶解或悬浮在合适的液体中,例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇,有或没有稳定剂。
为了制备栓剂,首先熔化低熔点蜡,例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物,然后通过搅拌将本文提供的化合物(例如,式(X)化合物)均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入尺寸合适的模具中,使其冷却,从而固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液,例如水或水/丙二醇溶液。对于肠外注射,液体制剂可以配制在聚乙二醇水溶液的溶液中。
适合口服使用的水溶液可以通过将本文提供的化合物(例如,式(X)化合物) 溶解在水中并添加任选的合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合口服使用的水性混悬剂可以通过将细碎的活性成分分散在含有粘性物质的水中来制备,所述粘性物质例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶,分散剂或润湿剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧十六醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物 (例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如,聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种芳香剂和一种或多种甜味剂如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。配方可以根据渗透压进行调整。
还包括固体形式的制剂,其会在使用前不久转化为液体形式的制剂用于口服给药。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性成分之外,这些制剂还可以含有着色剂、芳香剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
油悬浮液可以通过将本文提供的化合物(例如,式(X)化合物)悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中来配制;或这些的混合物。油悬浮液可以含有增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供可口的口服制剂,例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些配方可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。一个可注射油载体的例子,参见Minto,药理学与实验治疗学杂志.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油,如上所述,或其混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶,例如阿拉伯树胶和黄芪胶,天然存在的磷脂,例如大豆卵磷脂,衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,例如山梨糖醇单油酸酯,以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和芳香剂,如配方中的糖浆和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂、防腐剂或着色剂。
本发明的组合物可以通过任何合适的方式递送,包括口服、肠外和局部方法。通过局部途径的透皮给药方法可以配制成涂药棒、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、涂料、散剂和气雾剂。
本发明的组合物还可以作为微球递送以在体内缓慢释放。例如,微球可以配制成通过皮内注射含药物微球进行给药,微球在皮下缓慢释放(参见Rao,生物材料科学杂志-聚合物版.7:623-645,1995);作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见,例如,Gao药物研究.12:857-863,1995);或者,作为用于口服给药的微球(参见,例如,Eyles,药学与药理学杂志.49:669-674,1997)。透皮和皮内途径均可提供数周或数月的持续递送。
在另一个实施方案中,本发明的组合物可以被配制用于肠外给药,例如静脉内(IV)给药或给药到体腔或器官内腔中。用于给药的制剂通常包含本发明的组合物溶解在药学上可接受的载体中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水和任氏液,一种等渗氯化钠。此外,无菌不挥发油可用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可以使用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。这些溶液是无菌的并且通常不含不需要的物质。这些制剂可以通过各种灭菌技术进行灭菌。根据需要,制剂可以包含药学上可接受的辅助物质以接近生理条件,例如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂,例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中本发明的组合物的浓度可以广泛变化,并且将主要基于流体体积、粘度、体重等选择,并根据所选择的特定给药模式和患者的需要进行选择。对于静脉内给药,制剂可以是无菌可注射制剂,例如无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可以使用那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液,例如1, 3-丁二醇溶液。
在另一个实施方案中,本发明的组合物的制剂可以通过使用脂质体来递送。不希望受理论束缚,此类脂质体可与细胞膜融合;或被内吞,即,通过使用与脂质体连接或直接与寡核苷酸连接的配体,其与细胞的表面膜蛋白受体结合,导致内吞作用。通过使用脂质体,特别是在脂质体表面携带对靶细胞特异的配体或以其他方式优先针对特定器官的情况下,可以将本发明的组合物在体内集中递送到靶细胞中。(参见,例如,Al-Muhammed,微囊化杂志.13:293-306,1996; Chonn,生物技术中的当前观点.6:698-708,1995;Ostro,医院药学杂志.6:1576-1587,1989)。
基于脂质的药物递送系统包括脂质溶液、脂质乳剂、脂质分散体、自乳化药物递送系统(SEDDS)和自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。特别是,SEDDS 和SMEDDS是脂质、表面活性剂和辅助表面活性剂的各向同性混合物,它们可以在水性介质中自发分散并形成细乳液(SEDDS)或微乳液(SMEDDS)。可用于本发明的制剂的脂质包括任何天然或合成脂质,包括但不限于芝麻油、橄榄油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯聚氧乙烯蓖麻油聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯吐温丙二醇辛酸酯甘油单油酸酯混合辛癸酸甘油单酯和单油酸甘油酯
本发明的式(X)化合物的药物制剂可以是盐形式并且可以与许多酸反应形成,包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于更易溶于相应游离碱形式的水或其它质子溶剂。在其他情况下,该制剂可以是在1mM-50mM组氨酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露醇中的冻干粉末,pH 范围为4.5至5.5,在使用前与缓冲液混合。
本发明式(X)化合物的药物制剂可以是盐的形式并且可以与碱形成,即阳离子盐例如碱金属盐和碱土金属盐,例如钠、锂、钾、钙、镁,以及铵盐,例如铵盐、三甲基铵盐、二乙基铵盐和三(羟甲基)甲基铵盐。
方法
式(I)、(II)或(X)化合物和列于表1中的化合物可用作乙醇酸氧化酶抑制剂,本文还提供了抑制乙醇酸氧化酶的方法。该方法包括将乙醇酸氧化酶与根据上述式(I)、(II)、(X)、(Xa)和(Xb)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或含有所述化合物或盐的药物组合物提供给有需要的受试者(例如患者)。抑制乙醇酸氧化酶通常包括将乙醇酸氧化酶与一定量的化合物接触,与不存在该化合物时的乙醇酸氧化酶活性相比,该化合物的量足以降低乙醇酸氧化酶的活性。例如,使乙醇酸氧化酶与根据式(I)、(II)、(X)、(Xa)和(Xb)中任一个的化合物接触可导致约1%至约99%的乙醇酸氧化酶抑制(即,被抑制的乙醇酸氧化酶的活性为不存在所述化合物时乙醇酸氧化酶活性的99%至1%)。乙醇酸氧化酶抑制的水平可以为约1%至约10%,或约10%至约20%,或约20%至约30%,或约30%至约40%,或约40%至约50%,或约50%至约60%,或约60%至约70%,或约70%至约80%,或约80%至约90%,或约90%至约99%。乙醇酸氧化酶抑制的水平可以为约5%至约95%,或约10%至约90%,或约20%至约80%,或约30%至约70%,或约40%至约60%。在一些实施方案中,使乙醇酸氧化酶与本文所述的化合物接触将导致完全的(即,100%)乙醇酸氧化酶抑制。在一些实施方案中,式(I)、 (II)或(X)化合物降低乙醛酸盐水平。在一些实施方案中,式(X)化合物降低乙醛酸盐水平。
在一些实施方案中,在用于抑制乙醇酸氧化酶的方法中,所述方法包括使乙醇酸氧化酶与由下式所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐接触:
在一些实施方案中,在用于抑制乙醇酸氧化酶的方法中,所述方法包括使乙醇酸氧化酶与由下式所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐接触:
在I型原发性高草酸尿症(PH1)中,丙氨酸-乙醛酸转氨基(AGT)的突变破坏了乙醛酸解毒途径。AGT的突变阻止AGT将乙醛酸盐转化为丙酮酸盐,由此产生的乙醛酸盐积累导致更高水平的草酸盐和含草酸盐的肾结石。乙醇酸氧化酶(GO)是一种过氧化物酶体肝酶,可催化乙醇酸氧化为乙醛酸,即AGT底物。因此,GO在乙醛酸产生中起关键作用,而AGT在乙醛酸解毒中起关键作用。本发明提供了通过靶向AGT底物的来源GO来治疗PH1的化合物和方法。本文所述的GO抑制剂可以降低PH1患者中的乙醛酸水平,从而补偿突变体AGT(位于乙醛酸解毒途径中GO的下游)代谢乙醛酸的能力,并防止草酸盐的有害积累。在一些实施方案中,式(I)化合物降低PH1患者或患有PH1的受试者的乙醛酸盐水平。
本文还提供了治疗原发性高草酸尿症(PH1)的方法。在欧洲,PH1的患病率为每百万人1-3人,发病率为每年1-9:100000活产儿[Salido,超分子化学]。 PH1是由编码过氧化物酶体酶AGT的基因突变引起的,该基因不能解毒乙醛酸,并导致肝脏合成草酸显著增加。在PH1中,排泄的尿草酸(UOx)升高,导致产生不溶性草酸钙(CaOx)晶体,这些晶体倾向于主要在肾脏中沉淀,形成肾结石和弥漫性肾钙质沉着症[Kaufman,超分子化学]。这会损害肾功能,进而发展为终末期肾病(ESRD)。一旦肾功能下降至肾小球滤过率(GFR)低于30 ml/min/1.73m2,肝脏产生的草酸盐就不能再被肾脏清除,导致CaOx全身沉积(草酸中毒)。在患有PH1的人中,积累的草酸盐会沉积在肾脏和尿路中。它与钙结合,形成肾结石和膀胱结石的主要成分。PH1的首发症状包括血尿、腹痛、结石排出或反复尿路感染。初步诊断基于临床和超声检查结果以及UOx评估。需要在肝活检和/或DNA分析中进行AGT活性评估,以确认PH1诊断并开始保守治疗(高液体摄入、吡哆醇、CaOx结晶抑制剂),目的是维持肾功能。PH1最有效的治疗方法是肝移植(LTx),单独(预先)或联合肾移植[Cochat,等人(2012) 肾脏病透析移植.27:1729]。
在一些实施方案中,用于治疗PH1的方法包括给有需要的受试者施用根据上述式(I)、(II)、(X)、(Xa)和(Xb)中任一项的化合物,其药学上可接受的盐;或含有该化合物或盐的药物组合物。在一些实施方案中,所述受试者患有肾结石和/或膀胱结石。在一些实施方案中,所述式(X)化合物降低受试者中的乙醛酸盐水平。在一些实施方案中,所述式(X)化合物减少草酸盐在肾和/或尿路中的积累。
在治疗PH1的方法的一些实施方案中,所述方法包括施用下式所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐:
在治疗PH1的方法的一些实施方案中,所述方法包括施用下式所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐:
本文还提供了治疗肾结石和/或膀胱结石的方法。所述方法包括给有需要的受试者施用根据上述式(I)、(II)、(X)、(Xa)和(Xb)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、或含有所述化合物或盐的药物组合物。在一些实施方案中,所述式(X)化合物减少草酸盐在肾和/或尿路中的积累。
在治疗肾结石和/或膀胱结石的方法的一些实施方案中,所述方法包括施用下式所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐:
在治疗肾结石和/或膀胱结石的方法的一些实施方案中,所述方法包括施用下式所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐:
除非另有说明,本文描述的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式;即,每个不对称中心的R和S构象。因此,本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物都在本发明的范围内。
实施例
以下实施例中使用了以下缩写:
aq 水性
bs 宽单峰
CD3OD 甲醇-d4
CDCl3 氯仿-d
conc. 浓缩
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Eq. 当量
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
Hex 己烷
HPLC 高效液相色谱
LRMS 低分辨率质谱
M 摩尔
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
min 分钟
NaCl 氯化钠
Na2SO4 硫酸钠
PMB 对甲氧基苄基
RBF 圆底烧瓶
rt 室温
tR 保留时间
satd. 饱和
SiO2 硅胶
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
XtalFluor-E N,N-二乙基-S,S-二氟亚硫铵四氟硼酸盐。
可以根据如图2所示的方案1,通过式(IV-1a-1)化合物和式(V-1)化合物的铃木反应合成式(I)和(II)化合物,其中下标m和n、R1、R2、R3和X如本文所定义和描述;所述第一钯催化剂和第二钯催化剂、所述第一碱和第三碱以及所述第一溶剂和第四溶剂如本文中定义和描述。
特别地,式(Ia-1)化合物根据如图3所示的方案2制备。中间体式(VI-1a-1) 化合物根据如图4所示的方案3制备。1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯根据如图5所示的方案4制备。
实施例1:5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯 (VI-1a-1)
步骤1:1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(02)
在0℃下,将PCl3(2.73kg,19.9mol,1.1当量)添加到对甲氧基苯甲醇(2.5kg,18.09mol,1.0当量)的DCM(12.5L,5.0Vol)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3.0小时。反应通过TLC监测(流动相:60%乙酸乙酯的正庚烷)。将反应混合物倒入冷氨水(10.0L,4.0vol)中。收集有机层并将水层进一步用 DCM(2X6.0L)萃取。合并有机萃取物,用盐水(100L,4.0vol)洗涤,经硫酸钠干燥。过滤后,将滤液在真空下于40℃浓缩,得到黄色油状的对甲氧基苄基氯粗产物(02)(2.45kg,86.48%),其无需进一步纯化即可用于步骤2。1HNMR(300 MHz,氯仿-d)δ7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=8.7Hz,2H),4.42(s,2H), 3.65(s,3H)。
步骤2:1-(叠氮甲基)-4-甲氧基苯(03)
在室温下,将叠氮化钠(1.19kg,18.3mol,1.2当量)添加到对甲氧基苄基氯(02)(2.4kg,15.32mol,1.0当量)的DMF(9.6L,4.0Vol.)的搅拌溶液中。将反应混合物在 50℃下搅拌18.0小时。反应进程由TLC监测(流动相:100%的正庚烷)。将反应混合物用水(24.0L,10.0Vol)淬灭并用EtOAc(2x20.0L)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20.0L)和盐水(3x20.0L)洗涤。用硫酸钠干燥后,过滤并在真空下于50℃蒸发溶剂,得到棕色油状的1-(叠氮甲基)-4-甲氧基苯粗产物(03)(2.12kg)。粗产物不经进一步纯化用于步骤3。1H NMR(300Mhz,氯仿-d)δ7.27(d,J= 8.6Hz,2H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),4.29(s,2H),3.84(s,3H)。
步骤3:5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(04)
在室温下,将丙二酸二甲酯(2.32kg,17.55mol,1.37当量)和K2CO3(7.11kg,51.44mol,4.0当量)添加到叠氮化物03(2.1kg,12.87mol,1.0当量)溶于 DMSO(13.65L,6.5vol)的搅拌溶液中。将反应混合物在50℃搅拌48.0小时。反应进程通过TLC监测(流动相:40%乙酸乙酯的正庚烷)。将反应混合物冷却至室温,用水(21.0L,10vol)稀释,然后用MTBE(2X10.0L)洗涤。丢弃MTBE 萃取物。水层在10℃以下用4N HCl(21.0L,10.0Vol)淬灭并用EtOAc(2x20.0 L)萃取。用盐水(3x20.0L)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物,用硫酸钠干燥。过滤后,滤液在真空下于50℃浓缩,得到黄色油状的5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(04)粗产物(1.6kg),在下一步中使用。
步骤4:5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(05)
在室温下,将PCl5(1.51kg,7.25mol,1.2当量)添加到04(1.6kg,6.08 mol,1.0当量)在甲苯(10.0L,6.25vol)中的搅拌溶液中。将反应混合物在 60℃搅拌2.0小时。通过TLC(流动相为40%乙酸乙酯的正庚烷)监测反应进程。然后将反应混合物倒入冷却的氨水(16.0L,10.0vol)和冰(10.0kg)中。反应混合物用乙酸乙酯(2×20.0L)萃取。合并的有机萃取物用盐水(16.0L,10.0vol)洗涤。用硫酸钠干燥并过滤后,在真空下于50℃蒸发溶剂,得到棕色半固体的5-氯 -1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯粗产物(05)(1.32kg)。粗产物05不经进一步纯化直接用于步骤5。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.2-7.5(m,2H), 6.9-7.1(m,2H),5.45(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H)。
步骤5:5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(VI-1a-
1)
在室温下,将4-溴苯酚(0.798kg,4.615mol,1.0当量)和K2CO3(2.551kg,18.44mol,4.0当量)加入到粗制05(1.3kg,4.615)在DMF中(7.8L,6.0vol)的搅拌溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌20小时。通过TLC(流动相为30%乙酸乙酯的正庚烷)监测反应进程。将反应混合物冷却至室温,用水(20.0L,15.3vol) 淬灭,然后用EtOAc(2X15.0L)萃取。合并的有机萃取物用水(2x10.0L)和盐水(3X10.0L)洗涤。在用硫酸钠干燥后,然后在真空下在50℃下浓缩以获得式 (VI-Ia-1)的粗产物。式(VI-Ia-1)粗产物通过硅胶(5.0kg,目径230-400)柱色谱纯化,用0-30%EtOAc的正庚烷洗脱,得到纯的式(VI-Ia-1)化合物(650g,33.67%),为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.35(d,J=9.0Hz,2H),7.21– 7.13(m,2H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),6.61(d,J=9.0Hz,2H),5.36(s,2H),3.76 (s,3H),3.75(s,3H)。
实施例2:1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯
步骤A:4-溴苯乙烯
在室温下,氮气气氛中,将甲基三苯基溴化鏻(7.53kg,21.07mol,1.3当量)和K2CO3(13.44kg,97.27mol,6.0当量)添加到搅拌的对溴苯甲醛(3.0 kg,16.2mol,1.0当量)溶于THF(45.0L,15.0vol)的溶液中。将反应混合物在 60℃搅拌18小时。通过TLC(流动相为25%EtOAc的正己烷)监测反应进程。将反应混合物冷却至室温,用水(40.0L,13.33vol)淬灭并用MTBE(2X25.0L) 萃取。有机层用0.5N HCl溶液(10vol)洗涤。收集有机层,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发滤液,得到4-溴苯乙烯(2.33kg,78.57%),为淡黄色液体。1H NMR(300MHz, 氯仿-d)δ7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),6.49(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H),5.58(dd,J=17.6,0.8Hz,1H),5.12(dd,J=10.9,0.8Hz,1H)。
步骤B:3-(4-溴苯基)环丁-1-酮
向二甲基乙酰胺(DMAc)(1.34L,14.45mol,1.1当量)的1,2-二氯乙烷(4.8L,2.0vol)溶液中加入Tf2O(2.42L,14.42mol,1.1当量)在1,2-二氯乙烷(0.72L,0.3 vol)中的溶液,并在-15℃下搅拌30分钟。加入4-溴苯乙烯(2.4kg,13.11mol,1.0 当量)的1,2-二氯乙烷(1.68L,0.7vol)溶液,然后缓慢加入2,4,6-三甲基吡啶(1.75 kg,14.45mol,1.1当量)在1,2-二氯乙烷(2.4L,1.0vol)中的溶液。将反应混合物在90℃加热16.0小时,然后冷却至室温。通过TLC(流动相为30%EtOAc的正己烷)监测反应进程。将反应混合物用水(24.0L,10.0vol)淬灭并用DCM(3x15.0 L)萃取产物。合并的有机萃取物用盐水(3x15.0L)洗涤并浓缩。粗产物在硅胶 (7.0kg,目径230-400)上通过柱色谱法纯化,用0-5%乙酸乙酯的正庚烷洗脱。油状产物在室温下用正己烷研磨,得到固体产物。过滤收集固体,得到3-(4-溴苯基)环丁-1-酮(0.750kg,25.42%),为灰白色固体。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.16–7.07(m,2H),3.64–3.51(m,1H),3.50– 3.38(m,2H),3.22–3.07(m,2H)。
步骤C:1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯
在-30℃,将(二乙氨基)三氟化硫(DAST)(1.074kg,6.66mol,2.5当量)添加到3-(4-溴苯基)环丁-1-酮(0.6kg,2.666mol,1.0当量)在DCM(12.0L,20.0vol) 的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下(26℃至28℃)搅拌24小时。通过TLC(流动相为20%EtOAc的正庚烷)监测反应进程。将反应混合物倒入10%的NaHCO3溶液(12.0L,20.0vol)和冰(5.0kg)中并用DCM(2x6.0L)萃取。收集有机层并蒸发溶剂以得到粗产物,粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(4.5kg,目径 230-400)(流动相为0-5%的乙酸乙酯和正庚烷),得到纯1-溴-4-(3,3-二氟环丁基) 苯(362.0g,54.95%),为黄色液体。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36–7.28(m, 2H),7.02–6.95(m,2H),3.29–3.14(m,1H),2.97–2.78(m,2H),2.62–2.40(m, 2H)。
实施例3:1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(IV-1a-2)
在室温下,将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(65.85g,76.5mmol,0.04当量),乙酸钾(563.14g,5.738mol,3.0当量),双联频哪醇基二硼(728.58g,2.869mol, 1.5当量)加入式(VI-1a-1)化合物(800.0g,1.912mol,1.0当量)在1,4-二氧六环 (12.0L,15.0vol.)中的搅拌溶液中。将反应混合物脱气并在80℃搅拌4.0小时。通过TLC(流动相:50%乙酸乙酯的正庚烷)监测反应进程。将反应混合物冷却至室温,然后通过硅藻土(1.0kg)过滤并用乙酸乙酯(2.4L,3.0vol)洗涤硅藻土。滤液用水(8.0L,10.0vol)稀释并用EtOAc(2x6.0L)萃取。有机层用盐水(8.0L, 10.0vol)洗涤,经硫酸钠干燥后,在50℃减压蒸发溶剂。将残余物用正庚烷(4x 3.0L)研磨以除去过量的双联频哪醇基二硼并倒出正庚烷。真空除去残留量的庚烷,得到式(IV-1a-2)化合物(952.0g),为微红色油状的浆液。式(IV-1a-2)的粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66– 7.58(m,2H),7.22–7.11(m,2H),6.94–6.79(m,4H),5.42(s,2H),3.70(s,3H), 3.60(s,3H),1.29(s,12H)。
实施例4:5-((4'-(3,3-二氟环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(IIIa-1a-1)
在室温下,将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(123.02g,142.91mmol,0.07eq.), K2CO3(987.54g,7145.74mmol,3.5eq.)溶于水(950.0mL)中,添加到式(IV-1a-2) 化合物(950.0g,2041.64mmol,1.0eq.)和1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯(605.34g, 2449.97mmol,1.2eq.)在1,4-二氧六环(9.5L)中的搅拌溶液中。将反应混合物脱气并在80℃搅拌1小时。通过HPLC监测反应进程。将反应混合物冷却至室温,然后通过硅藻土床(1.0kg)过滤,并用乙酸乙酯(2.4L,3.0vol)洗涤硅藻土。将滤液浓缩以得到式(IIIa-1a-1)的粗产物。然后将粗产物通过硅胶柱色谱(流动相为0-10%乙酸乙酯的DCM)纯化。合并含有产物的部分并蒸发溶剂以得到浅棕色固体状的式(IIIa-1a-1)化合物(600.0g,如实施例3-4中所述的两个步骤的产率为 61.16%)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.57–7.41(m,4H),7.37–7.18(m,4H),6.88–6.76(m,4H),5.39(s,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.56–3.35(m,1H), 3.16–2.95(m,2H),2.86–2.58(m,2H)。
实施例5:5-((4'-(3,3-二氟环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4- 羧酸甲酯(IIa-1)
在室温下,将苯甲醚(385.01g,3.560mol,3.0当量)和TFA(6.0L,10.0 vol)添加到式(IIIa-1a-1)(600.0g,1.186mol,1.0当量)化合物在DCM中的(6.0L,10.0vol.)搅拌溶液中。将反应混合物在50℃搅拌15.0小时。通过TLC (流动相为50%乙酸乙酯的正庚烷)监测反应进程。将溶液浓缩并用正庚烷(10.0 vol)处理残余物。过滤所得固体并将湿固体悬浮在甲苯(1.8L,3.0vol)中。过滤收集所得固体,得到式(IIa-1)粗产物,为浅灰色固体(362.2g,79.18%),其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.63–7.49(m,4H), 7.33–7.27(m,4H),3.96(s,3H),3.51–3.34(m,1H),3.15–2.93(m,2H),2.84– 2.56(m,2H)。
实施例6:5-((4'-(3,3-二氟环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4- 羧酸(Ia-1)
在室温下,将1.0M NaOH(115.83g,2.895.75mmol,3.1eq.)在水(2.9L)中的溶液添加到式(IIa-1)粗化合物(360.0g,934.16mmol,1.0eq.)在THF(1.8L)中的搅拌溶液中。将反应混合物在55℃搅拌4.0小时。通过TLC(流动相为80%乙酸乙酯的正庚烷)监测反应进程。将反应混合物冷却至室温并用DCM(2x3.0L) 洗涤。弃去DCM层并在室温下用1N HCl(3.0L)酸化水层(至pH为2至3)。过滤收集沉淀的固体,湿滤饼用水(3.6L)洗涤。将湿材料(650.0g)在45℃下干燥40h,得到式(Ia-1)的酸,为灰白色固体(320.0g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72 –7.56(m,4H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.23–7.08(m,2H),3.53–3.38(m,1H), 3.11–2.92(m,2H),2.85–2.57(m,2H);MS(ES-):370.4(M-1);HPLC(面积纯度):97.67%;和含水量:4.85%。
实施例7:5-((4’-(3,3-二氟环丁基)-[1,1-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4- 羧酸钠盐
在室温下,将1.0M NaOH(1.12g,28.14mmol,0.95eq.)在水(30.0mL,2.7 Vol.)中的溶液添加到式(Ia-1)湿化合物(11.0g,29.62mmol,1.0eq.)在水中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1.0小时(至pH为9.5)。过滤反应混合物以除去未溶解的固体(2.5g)。通过冷冻干燥42.0小时将滤液冻干以获得灰白色固体的钠盐 (5.8g)。
实施例8:5-((4’-(3,3-二氟环丁基)-[1,1-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4- 羧酸一钠盐
在室温下,在10分钟内向5-((4'-(3,3-二氟环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(290.0g,1.00eq,746mmol)(水含量4.5%,计算时作了相应调整)在水(870mL)中的机械搅拌(798rpm)悬浮液中加入1N NaOH(609 mL)(pH=9.69)。将悬浮液搅拌2.5小时,然后测量pH为9.04。加入额外的 50mL 1N NaOH,然后pH变为9.65。再搅拌30分钟后,pH为9.54(总共加入了 0.883eq.的1NaOH)。将浆液冻干至干燥得到5-((4'-(3,3-二氟环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸钠(283.5g,96.6%),为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59(dd,J=8.6,3.1Hz,4H),7.38(d,J=8.1Hz, 2H),7.06–6.95(m,2H),3.50–3.36(m,1H),3.12–2.93(m,2H),2.82–2.59(m, 2H);MS(ES-):370.2(M-1);HPLC(面积纯度):96.56%。
产品元素分析:碳(C)含有57.26%;氢(H)含有3.82%;氮(N)含有10.87%;和钠(Na)含有5.04%。元素分析结果与下式所示的式(Ia-1)化合物的一钠盐一致:
实施例9:5-((4'-(3,3-二氟环戊基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-
4-羧酸(Ib-1)
式(Ib-1)化合物根据如图6所示的合成方案合成。在图6中,如本文所述,式 (Ib-1)和(IIb-1)化合物可以存在互变异构形式。化合物5根据如图8所示的方案制备。化合物5的结构根据《化学学会杂志,珀金汇刊(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.)》.1,1982,627-630和Humphrey J.杂环化学1991 301-304确定。
步骤1:4-(3,3-二氟环戊基)苯酚(2)
向3-(4-羟基苯基)环戊酮(1)(2.00g,11.3mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入DAST。四天后,将反应混合物用DCM(20mL)稀释并加入饱和碳酸氢钠溶液中。收集有机相,用硫酸钠干燥,过滤并蒸发。混合物在combiflash色谱仪上使用硅胶(40g)柱用0%至25%乙酸乙酯-己烷纯化,得到标题化合物(2)(1.20g)(54 %)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.79(d,J=8.5Hz,2H), 4.71(s,1H),3.35–3.14(m,1H),2.52(m,1H),2.30(m,1H),2.14(m,3H),1.84(m, 1H)。
步骤2:4-(3,3-二氟环戊基)苯基三氟甲磺酸酯(3)
在氮气下,向4-(3,3-二氟环戊基)苯酚(2)(0.200g,1.01mmol)在DCM(4.0mL) 的溶液中加入吡啶(0.097mL,1.21mmol,1.20eq)。将反应混合物冷却至0℃,然后加入三氟甲磺酸酐(Tf2O)(0.255mL,1.51mmol,1.50eq)。将反应混合物缓慢升至室温。两小时后,混合物用Et2O稀释并用1.0M HCl水溶液淬灭。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并蒸发。将残余物在硅胶(24g) 柱上使用0%至15%EtOAc-己烷纯化,得到标题化合物(0.240g,0.727mmol) (72.0%),为无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43–7.14(m,4H),3.60 –3.23(m,1H),2.83–2.47(m,1H),2.42–2.00(m,4H),2.01–1.75(m,1H)。
步骤3:2-(4-(3,3-二氟环戊基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
(4)
向4-(3,3-二氟环戊基)苯基三氟甲磺酸盐(3)(0.231g,0.70mmol)和双联频哪醇基二硼(0.266g,1.05mmol,1.50eq)在1,4-二氧六环的溶液中加入乙酸钾 (0.206g,2.10mmol,3.00eq)。将混合物用氩气吹扫5分钟并加入 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.042g,0.049mmol,0.07eq)。将反应混合物在90℃加热18 小时。将混合物冷却至室温,用水(5mL)稀释,用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机物用水(200mL)、盐水洗涤,干燥并蒸发。将残余物在硅胶(24g)柱上使用0%至30%EtOAc-己烷纯化,得到标题化合物(0.240g,0.475mmol)(67.8%),为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.27(t,J=8.0 Hz,2H),3.42–3.25(m,1H),2.75–2.46(m,1H),2.49–2.09(m,4H),2.02–1.76 (m,1H),1.36(s,12H)。
步骤4:5-((4'-(3,3-二氟环戊基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄
基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(IIIb-1a-1)
向5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯 (VI-1a-1)(0.270g,0.646mmol)和2-(4-(3,3-二氟环戊基)苯基)-4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4)(0.238g,0.775mmol,1.20eq)在1,4-二氧六环(2.8mL) 的溶液中加入碳酸钾(0.312g,2.26mmol,3.50eq)和水。在用氮气对混合物进行脱气后,加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.033g,0.039mmol,0.060eq)。将反应混合物在85℃加热4小时。混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM洗涤。向滤液中加入水并分离两层。有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余物在硅胶(24g)柱上使用0%至100%EtOAc-己烷纯化,得到标题化合物(0.240g,0.462mmol)(68%),其为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55–7.44(m, 4H),7.39–7.24(m,2H),7.28–7.13(m,2H),6.94–6.69(m,4H),5.39(s,2H), 3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.43–3.24(m,1H),2.84–2.50(m,1H),2.53–2.11(m, 4H),2.01–1.80(m,1H)。
步骤5:5-((4'-(3,3-二氟环戊基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-
羧酸甲酯(IIb-1)
向5-((4’-(3,3-二氟环戊基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(IIIb-1a-1)(0.213g,0.411mmol)在DCM(2.0mL) 的悬浮液中加入苯甲醚(0.223mL,2.05mmol,5.00eq)和TFA(5.0mL,65mmol, 158eq)。将反应混合物在50℃搅拌4小时。然后将反应混合物在减压下蒸发至干燥以得到固体。向固体中加入己烷并研磨。倾析己烷,然后用EtOAc-己烷搅拌过夜,过滤后得到标题化合物(0.106g,0.265mmol)(64.6%),为米色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(m,4H),7.37–7.23(m,4H),3.98(s,3H), 3.50-3.24(m,1H),2.75–2.49(m,1H),2.50–2.10(m,4H),2.02-1.82(m,1H)。
步骤6:5-((4'-(3,3-二氟环戊基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-
羧酸(Ib-1)
向5-((4’-(3,3-二氟环戊基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(IIb-1)(0.106g,0.265mmol,1.00eq)在THF(1.0mL)中的溶液加入1M NaOH溶液(0.796mL,0.796mmol,3.00eq)。将反应混合物在50℃搅拌6小时。用1M HCl溶液酸化反应混合物,过滤所得固体并用洗涤。将固体转移到烧瓶中并溶解在10%水-EtOH(20mL)中,加热至完全溶解,然后缓慢加入水直至白色固体析出。将固体过滤并干燥以得到灰白色固体的标题化合物(0.050g,0.130 mmol)(48.9%)。1H NMR(300MHz,CD4OD)δ7.60(m,4H),7.36(d,J=8.1Hz, 2H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),3.59–3.36(m,1H),2.70–2.44(m,1H),2.42–2.08(m,4H),2.03–1.77(m,1H);LRMS(ES-):384.43(M-H)-;and HPLC:tR=6.911, 97.7%纯度)。
实施例10:5-((4'-(4,4-二氟环己基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三
唑-4-羧酸(Ic-1)
式(Ic-1)化合物根据如图7所示的合成方案合成。在图7中,如本文所述,式 (Ic-1)和(IIc-1)化合物可以存在互变异构形式。化合物5根据如图8所示的方案制备。化合物5的结构根据《化学学会杂志,珀金汇刊(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.)》.1,1982,627-630和Humphrey J.杂环化学1991 301-304确定。
步骤1:1-溴-4-(4,4-二氟环己基)苯(Vc-1-1)
在0℃下,向三乙胺三氢氟酸(1.30mL,7.90mmol,2.00eq)和三甲胺(0.549 mL,3.95mmol,1.00eq)在DCM(6.0mL)的溶液中加入XtalFluor-E(N,N-二乙基 -S,S-二氟亚硫铵四氟硼酸盐)(1.35g,5.92mmol,1.50eq)和4-(4-溴苯基) 环己酮(7)(1.00g,3.95mmol,1.00eq)在DCM(3.0mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释,然后将其添加到饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中并用DCM(2×20mL)萃取所得混合物。将有机相合并并用Na2SO4干燥并过滤,蒸发溶剂并将所得粗混合物通过硅胶柱色谱法(40g)使用EtOAc/己烷(0至10%)纯化以得到1-溴-4-(4,4-二氟环己基)苯(1.03g,3.74 mmol)(94.8%),其为无色油状物(透明固体),静置后变为白色固体。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ7.48–7.39(m,2H),7.14–7.06(m,2H),2.64–2.50(m,1H), 2.30–2.14(m,2H),2.02–1.68(m,6H)。
步骤2:2-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
(9)
向1-溴-4-(4,4-二氟环己基)苯(Vc-1-1)(1.12g,4.07mmol),双联频哪醇基二硼(1.54g,6.10mmol,1.50eq)在1,4-二氧六环(19.0mL)的溶液中,加入乙酸钾 (1.20g,12.20mmol,3.00eq)。混合物用氩气吹扫5分钟,向其中加入 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.245g,0.285mmol,0.070eq)。将反应混合物在90℃加热4 小时。将混合物冷却至室温,通过硅藻土过滤,用DCM洗涤。向滤液中加入水 (50mL)并用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层干燥,浓缩得到粗残余物,将其在硅胶柱色谱法(40g)上使用EtOAc/己烷(0-10%)纯化,得到标题产物 (0.600g,1.86mmol)(45.8%),其为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76 (d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.2Hz,2H),2.67–2.55(m,1H),2.28–2.16(m, 2H),2.00–1.74(m,6H),1.34(s,12H)。
步骤3:5-((4'-(4,4-二氟环己基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄
基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(IIIc-1a-1)
向5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯 (VI-1a-1)(0.600g,1.43mmol)和2-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)-4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷(9)(0.655g,1.75mmol,1.22eq)在1,4-二氧六环(6.3mL) 的溶液中加入碳酸钾(0.693g,5.02mmol,3.50eq)和水(0.629mL)。将反应混合物脱气5分钟后,加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.074g,0.086mmol,0.060eq)。将混合物在90℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤,用DCM 洗涤。向混合物中加入水(50mL)并用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层干燥,减压浓缩得到粗残余物,将其在硅胶柱色谱法(40g)上纯化,使用EtOAc 的DCM溶液(0-10%)作为洗脱剂,得到固体形式的标题化合物(0.620g,1.16 mmol)(81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51–7.45(m,4H),7.30(d,J=8.2 Hz,2H),7.25–7.21(m,2H),6.86–6.78(m,4H),5.39(s,2H),3.77(s,3H),3.76 (s,3H),2.77–2.57(m,1H),2.36–2.16(m,2H),2.06–1.72(m,6H)。
步骤4:5-((4'-(4,4-二氟环己基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-
羧酸甲酯(IIc-1)
在室温下,向5-{[4’-(4,4-二氟环己基)-[1,1’-联苯]-4-基]氧基}-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(IIIc-1a-1)(0.675g,1.26mmol)在 DCM(2.2mL)的悬浮液中加入苯甲醚(0.138mL,1.266mmol,1.000eq)和 TFA(7.6mL,99.33mmol,78.5eq)。在50℃下反应4小时后,将反应混合物在减压下蒸发至干燥以得到固体。向固体中加入己烷(25mL)并倾析。将所得固体与 EtOAc(100mL)一起研制(搅拌过夜),过滤并与EtOH(10mL)一起研制(搅拌 30分钟),得到标题化合物(0.260g,0.629mmol)(49.7%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.61–7.56(m,2H),7.54–7.49(m,2H),7.31–7.24(m,4H),3.96 (s,3H),2.73–2.59(m,1H),2.31–2.15(m,2H),2.04–1.74(m,6H)。
步骤5:5-((4’-(4,4-二氟环己基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-
羧酸(Ic-1)
向5-{[4’-(4,4-二氟环己基)-[1,1’-联苯]-4-基]氧基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(IIc-1)(0.260g,0.553mmol)在THF(1.0mL)的溶液中加入NaOH(1M)溶液 (1.7mL,1.72mmol,3.10eq)。将反应混合物在50℃搅拌6小时。用1.0M HCl(pH =3)酸化反应混合物并将悬浮液搅拌10分钟。过滤固体,用水冲洗并干燥。将产物溶解在10%水在EtOH中的热混合物中,静置后得到标题化合物,为白色固体(0.099g,0.248mmol)(44.8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,J=8.2 Hz,2H),7.12(d,J=7.9Hz,2H),6.88(d,J=7.7Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,2H), 2.30–2.26(m,1H),1.71–1.55(m,3H),1.55–1.37(m,3H),1.35–1.15(m,2H); MS:ESI+[M+]399.89。
实施例11:乙醇酸氧化酶的抑制
在本发明化合物存在下用于测定乙醇酸氧化酶活性的催化反应概述于图9。乙醇酸氧化酶(GO)催化乙醇酸转化为乙醛酸(顶部反应),伴随辅因子黄素单核苷酸(FMN)的还原,使用分子氧(O2)恢复其氧化状态,释放过氧化氢(H2O2)。在偶联终点比色法(Trinder)反应(底部反应)中,辣根过氧化物酶(HRP)使用过氧化氢、4-氨基安替吡啉和苯酚衍生物(磺化DCIP)生成醌亚胺染料,该染料通过分光光度法测量。
人类乙醇酸氧化酶(hGO)表达:具有N-末端His标签的人Hao1 cDNA的重组 pET-15b表达载体转化的BL21(DE3)大肠杆菌在存在0.1mg/ml氨苄青霉素的 LB培养基中生长。为了纯化在BL21大肠杆菌中表达的重组人乙醇酸氧化酶 (hGO),将细菌颗粒解冻并重悬于2mL裂解缓冲液(50mM NaH2PO4,300mM NaCl,10mM咪唑,50μM FMN,pH 7.5)中,然后用1mMPMSF(用于蛋白酶抑制)、0.1%Triton X-100和0.2mg/mL溶菌酶处理30分钟以破坏细胞膜。超声处理后,离心细胞,将含有总细胞提取物的上清液(柱前部分)加载到Ni-NTA 琼脂糖柱中,并在4℃下孵育30分钟,以使重组GO蛋白的6个组氨酸尾与镍离子结合。用两倍床体积的含有20mM咪唑的裂解缓冲液洗涤柱,以除去未结合的蛋白质(洗涤部分)。使用含有300mM咪唑的相同缓冲液洗脱GO。在4℃、搅拌下,利用300ml透析缓冲液(50mM NaH2PO4,300mMNaCl,pH 7.5)对含有纯化GO的部分透析过夜,然后在黑暗中保持在4℃。通过二辛可宁酸(BCA) 测定法对蛋白质进行定量。
酶分析:在乙醇酸盐作为底物(40mM乙醇酸)和磷酸盐缓冲液(50mM KPO4,0.1mMEDTA,pH 7)存在下测定hGO的酶活性。通过量化第一次氧化反应期间形成的过氧化氢来间接测量乙醛酸盐的产生。在产生醌亚胺染料的偶联辣根过氧化物酶(HRP)反应中,该过氧化氢与4.9mM 4-氨基安替吡啉和0.1 mM磺化2,4-二氯酚靛酚反应(如图3),在515nm处检测(Trinder反应)。在Trinder 反应开始后1分钟计算酶活性。本发明化合物的酶分析结果示于表2中。
表2:本发明化合物对人乙醇酸氧化酶的体外抑制
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和示例的方式对前述公开进行了一些详细的描述,但是本领域技术人员将理解在所附权利要求的范围内可以实施某些改变和修改。此外,本文提供的每篇参考文献均以引用方式全文并入,其程度与每篇参考文献单独以引用方式并入的程度相同。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下,应以本申请为准。
Claims (75)
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,其中,所述胺保护基团是[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基、4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,其中,所述胺保护基团是4-甲氧基苄基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其特征在于,其中,X1由下式所示:
1)-BY2,其中,Y为-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基或羧酸酯基团;
2)-BY,其中,Y为二齿C2-8烷氧基、二齿C6-10芳氧基或二齿羧酸酯基团;
3)9-硼双环[3,3,1]壬烷(9-BBN)基团;
4)-BY3M,其中,Y为F或C1-6烷氧基,M为碱金属离子、铵离子或鏻离子;或者
5)-BYM,其中,Y为三齿C3-10烷氧基,M为碱金属离子、铵离子或鏻离子。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法,其特征在于,其中,X2是Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。
8.如权利要求7所述的方法,其特征在于,其中,X2是Br。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其特征在于,其中,所述第一过渡金属催化剂为第一钯催化剂、钌催化剂、铑催化剂、钴催化剂、镍催化剂、铁催化剂、铜催化剂或其组合。
10.如权利要求9所述的方法,其特征在于,其中,所述第一钯催化剂是Pd(acac)2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(CH3COO)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(ampphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(CH3CN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr,或Pd-PEPPSITM-IPent。
11.如权利要求10所述的方法,其特征在于,其中,所述第一钯催化剂是Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dtbpf)Cl2。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法,其特征在于,其中,所述第一过渡金属催化剂为亚化学计量的量。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其特征在于,其中,所述第一碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯或其组合。
14.如权利要求13所述的方法,其特征在于,其中,所述第一碱是碳酸钾。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法,其特征在于,其中,相对于式(IV)化合物,式(V)化合物的量为1.0至2.0当量、1.1至2.0当量、1.1至1.5当量或约1.2当量。
16.如权利要求15所述的方法,其特征在于,其中,相对于式(IV)化合物,式(V)化合物的量为约1.2当量。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法,其特征在于,其中,所述第一溶剂为水、C1-4醇、苯、甲苯、二恶烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(MeTHF)、乙腈(ACN)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲氧基乙烷(DME)、乙二醇或其组合。
18.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述第一溶剂包括二恶烷和水。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法,其特征在于,步骤a)在60℃至110℃、70℃至110℃、70℃至100℃、70℃至90℃或约80℃的温度下进行。
20.如权利要求19所述的方法,其特征在于,步骤a)在约80℃的温度下进行。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤b)中,通过在第二溶剂中用第一酸处理来除去所述PG基团。
22.如权利要求21所述的方法,其特征在于,所述第一酸是三氟乙酸。
23.如权利要求21或22所述的方法,其特征在于,所述第二溶剂是二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
24.如权利要求21至23中任一项所述的方法,其特征在于,步骤b)的反应混合物还包含转移剂。
25.如权利要求24所述的方法,其特征在于,所述转移剂是苯甲醚。
27.如权利要求26所述的方法,其特征在于,所述第二碱是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
28.如权利要求27所述的方法,其特征在于,所述第二碱是氢氧化钠。
29.如权利要求26至28中任一项所述的方法,其特征在于,所述第三溶剂为水、C1-4醇、二恶烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(MeTHF)、乙腈(ACN)、二甲氧基乙烷(DME)、或其组合。
30.如权利要求29所述的方法,其特征在于,所述第三溶剂包括四氢呋喃和水。
31.如权利要求26至30中任一项所述的方法,其特征在于,所述第二酸是HCl。
32.如权利要求26至31中任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤d)在水溶液中进行。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法,其特征在于,R1是甲基。
36.如权利要求1至35中任一项所述的方法,其特征在于,R2和R3各自独立地为卤素。
37.如权利要求36所述的方法,其特征在于,R2和R3各自为F。
39.如权利要求38所述的方法,其特征在于,所述硼试剂是四羟基二硼、双联邻苯二酚硼酸酯、双联(2-甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯、双(新戊基乙二醇)二硼或双联频哪醇基二硼。
40.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述硼试剂是双联频哪醇基二硼。
41.如权利要求38至40中任一项所述的方法,其特征在于,所述第二钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dtbpf)Cl2。
42.如权利要求38至41中任一项所述的方法,其特征在于,所述第三碱是乙酸钾。
43.如权利要求38至42中任一项所述的方法,其特征在于,所述第四溶剂是1,4-二氧六环。
45.一种如式(Ia-1)所示化合物、其互变异构体或其盐的制备方法:
包括:
a1)将式(VI-1a-1)化合物或其盐:
与双联频哪醇基二硼、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和乙酸钾在1,4-二氧六环中转化成式(IV-1a-2)化合物或其盐:
a)使式(IV-1a-2)化合物或其盐在1,4-二氧六环和水的混合物中与1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2,和碳酸钾接触以形成式(IIIa-1a-1)化合物或其盐:
b)在二氯甲烷中,用三氟乙酸和苯甲醚处理式(IIIa-1a-1)化合物或其盐,得到式(IIa-1)化合物、其互变异构体或其盐:
c)用氢氧化钠的水溶液在四氢呋喃中皂化式(IIa-1)化合物、其互变异构体或其盐;和
d)用HCl水溶液酸化,得到式(Ia-1)化合物、其互变异构体或其盐。
46.如权利要求45所述的方法,其特征在于,步骤a1)在约80℃的温度下进行;步骤a)在约80℃的温度下进行;步骤b)在约50℃的温度下进行;步骤c)在约55℃的温度下进行;步骤d)在约20-25℃的温度下进行。
47.如权利要求45或46所述的方法,其特征在于,在步骤a)中,相对于式(IV-1a-2)化合物,1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯的用量为1.0至1.5当量。
48.如权利要求45至47中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤a)中,相对于式(IV-1a-2)化合物,Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的用量为0.05至0.1当量。
49.如权利要求45至48中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤a)中,相对于式(IV-1a-2)化合物,碳酸钾的用量为2.0至4.0当量。
50.如权利要求45至49中任一项所述的方法,其特征在于,步骤a1)制备的式(IV-1a-2)化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
51.如权利要求45至50中任一项所述的方法,其特征在于,所述式(IIIa-1)化合物从步骤a1)和步骤a)中分离,总产率为至少50%。
52.如权利要求45至51中任一项所述的方法,其特征在于,步骤b)制备的式(IIa-1)化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
53.如权利要求45至52中任一项所述的方法,其特征在于,步骤d)通过酸化步骤c)的反应混合物的水提取物来进行。
56.如权利要求55所述的方法,其特征在于,相对于式(Ia-1)化合物,氢氧化钠的用量为约0.88当量,以无盐和无水计。
60.如权利要求57至59中任一项所述的化合物,其特征在于,R1是H。
61.如权利要求57至59中任一项所述的化合物,其特征在于,R1是C1-6烷基。
62.如权利要求61所述的化合物,其特征在于,R1是甲基。
63.如权利要求57至62中任一项所述的化合物,其特征在于,R2和R3各自独立地为卤素。
64.如权利要求63所述的化合物,其特征在于,R2和R3各自为-F。
66.一种药物组合物,包含如权利要求57至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
67.一种治疗原发性高草酸尿症,I型(PH1)的方法,包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求57至65中任一项所述的化合物或如权利要求66所述的药物组合物。
68.如权利要求67所述的方法,所述受试者患有肾结石和/或膀胱结石。
69.如权利要求67或68所述的方法,其特征在于,所述化合物降低受试者中的乙醛酸盐水平。
70.如权利要求67至69中任一项所述的方法,其特征在于,所述化合物减少草酸盐在肾和/或尿路中的积累。
71.一种治疗肾结石和/或膀胱结石的方法,包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求57至65中任一项所述的化合物或如权利要求66所述的药物组合物。
72.如权利要求71所述的方法,其特征在于,所述化合物减少草酸盐在肾和/或尿路中的积累。
73.一种用于抑制乙醇酸氧化酶的方法,包括使乙醇酸氧化酶与有效量的如权利要求57至65中任一项所述的化合物或如权利要求66所述的药物组合物接触。
74.如权利要求73所述的方法,所述化合物降低乙醛酸盐水平。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202062958445P | 2020-01-08 | 2020-01-08 | |
US202062958443P | 2020-01-08 | 2020-01-08 | |
US62/958,443 | 2020-01-08 | ||
US62/958,445 | 2020-01-08 | ||
PCT/US2021/012545 WO2021142155A1 (en) | 2020-01-08 | 2021-01-07 | Processes for preparing triazole glycolate oxidase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114945559A true CN114945559A (zh) | 2022-08-26 |
Family
ID=74592726
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180008665.5A Pending CN114945559A (zh) | 2020-01-08 | 2021-01-07 | 三唑乙醇酸氧化酶抑制剂的制备方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230129160A1 (zh) |
EP (1) | EP4087836A1 (zh) |
JP (1) | JP2023510758A (zh) |
CN (1) | CN114945559A (zh) |
AU (1) | AU2021205916A1 (zh) |
CA (1) | CA3163566A1 (zh) |
WO (1) | WO2021142155A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024109917A1 (zh) * | 2022-11-25 | 2024-05-30 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种三唑衍生物及其在医药上的应用 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3234440A1 (en) * | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Jonathan C. Fox | 1h-1,2,3-triazole-4-carboxylic acids for treatment of hyperoxaluria and kidney stones |
CN114957215B (zh) * | 2022-01-13 | 2023-03-21 | 渤海大学 | 亚甲基桥连喹啉和1,2,3-三唑双杂环化合物及其制备方法与应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140213538A1 (en) * | 2013-01-15 | 2014-07-31 | Intermune, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
CN107847765A (zh) * | 2015-06-18 | 2018-03-27 | 赛福伦公司 | 1,4‑取代的哌啶衍生物 |
WO2019165159A1 (en) * | 2018-02-23 | 2019-08-29 | Oxalurx, Inc. | Compounds and methods for treating oxalate-related diseases |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11384055B2 (en) * | 2017-12-29 | 2022-07-12 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Glycolate oxidase inhibitors for the treatment of disease |
BR112021000050A2 (pt) * | 2018-07-06 | 2021-04-06 | Orfan Biotech Inc. | Inibidores de triazol glicolato oxidase |
-
2021
- 2021-01-07 CN CN202180008665.5A patent/CN114945559A/zh active Pending
- 2021-01-07 CA CA3163566A patent/CA3163566A1/en active Pending
- 2021-01-07 JP JP2022541852A patent/JP2023510758A/ja active Pending
- 2021-01-07 US US17/791,482 patent/US20230129160A1/en active Pending
- 2021-01-07 AU AU2021205916A patent/AU2021205916A1/en active Pending
- 2021-01-07 WO PCT/US2021/012545 patent/WO2021142155A1/en unknown
- 2021-01-07 EP EP21704972.5A patent/EP4087836A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140213538A1 (en) * | 2013-01-15 | 2014-07-31 | Intermune, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
CN107847765A (zh) * | 2015-06-18 | 2018-03-27 | 赛福伦公司 | 1,4‑取代的哌啶衍生物 |
WO2019165159A1 (en) * | 2018-02-23 | 2019-08-29 | Oxalurx, Inc. | Compounds and methods for treating oxalate-related diseases |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024109917A1 (zh) * | 2022-11-25 | 2024-05-30 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种三唑衍生物及其在医药上的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4087836A1 (en) | 2022-11-16 |
JP2023510758A (ja) | 2023-03-15 |
US20230129160A1 (en) | 2023-04-27 |
CA3163566A1 (en) | 2021-07-15 |
WO2021142155A1 (en) | 2021-07-15 |
AU2021205916A1 (en) | 2022-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114945559A (zh) | 三唑乙醇酸氧化酶抑制剂的制备方法 | |
WO2021043077A1 (zh) | 一种取代吡嗪化合物、其制备方法和用途 | |
EP2829545B1 (fr) | Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP2809660B1 (en) | Macrocyclic compounds for modulating il-17 | |
KR101181194B1 (ko) | 바이아릴 에터 우레아 화합물 | |
KR20210121168A (ko) | 복소환식 화합물인 벤조피리돈 및 그 사용 | |
JP7013389B2 (ja) | 大環状インドール誘導体 | |
KR20210149096A (ko) | 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제 | |
KR102005068B1 (ko) | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 | |
JP2021530560A (ja) | トリアゾールグリコール酸オキシダーゼ阻害剤 | |
CN105377856A (zh) | 制备苯并氧氮杂*化合物的方法 | |
JP2022530405A (ja) | N-メチル-2-ピリドンを含む化合物、および薬学的に許容される塩 | |
RU2538964C1 (ru) | Соединение с последовательной арициклической структурой, обладающее активностью ингибирования ацилкофермента а: диацилглицеринацилтрансферазы (dgat1) | |
JP6803907B2 (ja) | 新規な縮合したピリミジノン及びトリアジノン誘導体、それらの調製方法、並びに抗真菌薬及び/又は抗寄生虫薬としてのそれらの治療での使用 | |
TW202400596A (zh) | 三環parp1抑制劑及其用途 | |
CN112236433B (zh) | 新化合物 | |
KR20220058614A (ko) | 피리미딘계 화합물 및 그 제조 방법 | |
JP7449283B2 (ja) | ビアリール誘導体 | |
KR102406246B1 (ko) | Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
KR102406248B1 (ko) | Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 | |
WO2020162612A1 (ja) | ヘテロアリールで置換されたピリジン化合物 | |
EP3271326A1 (en) | Compositions for the treatment of kidney and/or liver disease | |
JP2022029881A (ja) | ヘテロアリールで置換されたピリジン化合物を有効成分として含有する医薬 | |
WO2024042163A1 (en) | Novel substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof | |
JP2023552828A (ja) | 嚢胞性線維症の治療方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |