CN114929235A - 用于治疗cns病症的化合物和组合物 - Google Patents

Abstract

本公开提供了化合物及其药物组合物。还提供了制备和使用该化合物的方法。该化合物可以用于治疗、预防、诊断和/或管理各种CNS病症。

Description

用于治疗CNS病症的化合物和组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年1月3日提交的美国临时申请号62/956,895和于2020年12月21日提交的美国临时申请号63/128,375的优先权，每件申请的内容均通过引用整体并入本文。

背景技术

中枢神经系统(CNS)已被证明影响多种生理功能并涉及多种疾病(或病症)，例如神经病症和精神病症。非限制性CNS病症包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症、双相障碍、强迫症(OCD)、惊恐障碍和创伤后应激障碍(PTSD)。这些病症影响一个人的思想、心境、行为和社交互动，并可能严重损害日常功能。重大的医疗、社会和经济负担与这些疾病有关。然而，这些疾病通常性质复杂，并涉及多个神经元回路。传统的基于目标的方法在发现有意义的治疗方面效率不高。仍然需要寻找治疗CNS疾病的治疗剂、方法和疗法。

发明内容

本公开提供了用于治疗CNS病症例如精神和神经病症和疾病的化合物和组合物。

在一些实施方案中，本公开提供了式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，制备该化合物的方法，和使用该化合物的方法，其中：

R1独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、羟基、烷氧基、醚、CN、胺、芳基或杂芳基；其中任选地，任何两个相邻的R1基团与它们所连接的碳一起形成5至8元碳环或杂环；

R2是H、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、杂环基团或多环基团；其中任选地，R2和任何R4与它们所连接的氮和碳一起形成5至8元杂环；

R3独立地是H、卤素、任选取代的低级烷基或环烷基；其中任选地，R3和任何相邻的R4与它们所连接的碳一起形成5至8元碳环或杂环；且

R4独立地是H、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、烷氧基、CN、胺、芳基、杂芳基或羰基；其中任选地，任何两个偕R4基团与它们所连接的碳一起形成3至8元碳环或杂环。

在一些实施方案中，本公开提供了式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，制备该化合物的方法和使用该化合物的方法，其中：

R是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的多环基团；且

R1、R2或R3独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基或卤素。

在一些实施方案中，本公开提供了式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐，制备该化合物的方法和使用该化合物的方法，其中：

R是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、杂环基团或多环基团；

R1、R2或R3独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基或卤素；且

R4或R5独立地是氢、任选取代的低级烷基(包括但不限于卤代烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基)、任选取代的环烷基、卤素、羟基、烷氧基、醚、CN、胺、芳基或杂芳基；其中任何两个相邻的R1基团与它们所连接的碳一起可以形成5至8元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代。

本公开还提供了化合物1-49，或其药学上可接受的盐。

本公开还提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本公开进一步提供了治疗、预防或管理有需要的受试者的CNS病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或有效量的包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些情况下，CNS病症是神经或精神病症。在某些情况下，CNS病症是抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety)、认知损害(cognitive impairment)、精神病(psychosis)、精神分裂症(schizophrenia)、双相障碍(bipolar disorder)、强迫症(obsessive compulsive disorder，OCD)、惊恐障碍(panic disorder)、创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)、成瘾(addiction)、社交障碍(socialdisorder)、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)或自闭症(autism)。在某些情况下，CNS病症是抑郁症。在一些情况下，CNS病症是双相抑郁症(bipolar depression)、单相抑郁症(unipolar depression)、重度抑郁症(majordepressive disorder)、难治性抑郁症(treatment-resistant depression)、自杀行为障碍(suicidal behavior disorder)或快感缺失(anhedonia)。

详细描述

CNS药物发现不同于大多数其他治疗领域，这是因为大多数精神和神经病症的复杂性和多基因性质。特别令人感兴趣的是这样的疗法，其：(i)对治疗CNS病症具有快速起效作用，(ii)具有实现和维持长期缓解的功效，(iii)具有改善的安全性和更可耐受的副作用特征。

I.本公开的组合物

申请人已使用多种和互补的测定(化学和行为)来推动治疗药物的发现。

使用S.L.Roberts et al.,Front.Neurosci.2011,5:103(下文称为“Roberts”，其内容通过引用整体并入本文)中描述的神经药理学筛选方法，评价了化合物的CNS相关性质(例如，CNS或CNS相关病症的治疗、预防或诊断和/或症状的改善)。

根据Roberts，完整的系统可用于检测疾病相关终点的改善，因为精神疾病通常是由细胞-细胞通讯或回路的障碍引起的。终点通常本质上是行为的，经常需要人工观察和解释。为了测试多种化合物与神经和精神疾病和病症相关的行为作用，PsychoGenics,Inc.(Paramus,NJ“PGI”)开发了

这是一种自动化系统，其中化合物治疗的小鼠的行为通过数字视频捕获，并使用计算机算法进行分析，以促进测试多种化合物与精神疾病相关的行为作用。(D.Brunner et al.,Drug Discov.Today 2002,7:S107-S112；Alexandrov et al.,Eur.J.Pharmacol.2015,753:127-134；每一个的内容都通过引用整体并入本文)。

系统在美国专利号9,758,529的实施例2.2和WIPO公开号WO2018/023070的实施例289中进行了描述，每一个的内容都通过引用整体并入本文。

根据本公开，可以使用

系统来评价所鉴定的化合物。这种分析的结果将某些行为模式或组合与CNS作用沿着0-100的百分比概率标尺相关联，其中零(0)反映了定量限(LOQ)。

其他范围包括(A)小于5％(其包括1、2、3和4％的值，包括以0.1为增量直至4.9％的中间值)；(B)从等于5％到小于25％(包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24％的值，包括以0.1为增量直至24.9％中间值)；(C)从等于25％到小于50％(包括25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48和49，包括以0.1为增量直至49.9％的中间值)；以及(D)从等于50％到小于或等于100％(包括50、51、52、53、54、55、56、57、58、49、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98和99的值，包括以0.1为增量直至99.9％的中间值)。

一般而言，本公开的化合物是下文所述的桥连双环或多环小分子化合物。

在一些实施方案中，化合物的分子量(MW)可以不超过500g/mol。在一些实施方案中，化合物的分子量(MW)可以不超过300g/mol。在一些实施方案中，化合物具有低亲脂性。例如，化合物的logP可以不超过3。在一些实施方案中，化合物的氢键供体(HBD)可以不超过3。在一些实施方案中，化合物的氢键受体(HBA)可以不超过3。

除非另有说明，否则本文呈现的结构可以包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开的范围内。本公开的化合物可以以可选的互变异构形式存在。一个互变异构体的表示意在包括另一个。

除非另有说明，否则本文呈现的结构还意在包括不同点仅在于存在一个或多个富含同位素的原子的化合物。例如，氢原子被氘或氚置换，或者碳原子被富含¹³C或¹⁴C的碳置换在本公开的范围内。

通式结构(I)：

在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(I)的通式结构：

或其药学上可接受的盐，

其中R1独立地是H、任选取代的烷基(包括但不限于低级烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基)、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、卤素、羟基、烷氧基、醚、CN、胺、芳基或杂芳基；其中任何两个相邻的R1基团与它们所连接的碳一起可以形成5至8元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代；

R2是H、任选取代的低级烷基(包括但不限于杂环烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基)、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、任选取代的杂环基团或任选取代的多环基团；其中任选地，R2和任何R4与它们所连接的氮和碳一起可以形成5至8元杂环，该杂环可以被任选取代；

R3独立地是H、卤素(例如F)、任选取代的低级烷基或任选取代的环烷基；其中任选地，R3和任何相邻的R4与它们所连接的碳一起可以形成5至8元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代；且

R4可以独立地是H、任选取代的低级烷基(包括但不限于卤代烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基)、任选取代的环烷基、卤素(例如F)、烷氧基、CN、胺、芳基、杂芳基或羰基；其中任选地，任何两个偕R4基团与它们所连接的碳一起可以形成3至8元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代。

在一些实施方案中，任何两个相邻的R1基团与它们所连接的碳一起可以形成5至8元芳族碳环或芳族杂环，该芳族碳环或芳族杂环可以被任选取代。在一些实施方案中，任何两个相邻的R1基团与它们所连接的碳一起可以形成5至8元非芳族碳环或非芳族杂环，该非芳族碳环或非芳族杂环可以被任选取代。

在一些实施方案中，R2是烷基。在一些实施方案中，该烷基可以被至少一个官能团例如羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、芳基或卤素取代。在一些实施方案中，在烷基的α位存在取代基(例如但不限于甲基)。在一些实施方案中，烷基是低级烷基。

在一些实施方案中，R2是环状烷基，例如3-8元环烷基。在一些实施方案中，R2是杂环基团。

在一些实施方案中，R2和任何R4与它们所连接的氮和碳一起可以形成可以被任选取代的5至8元非芳族杂环。

在一些实施方案中，R2是多环基团。本文所用的多环基团是指其中至少2个环状基团稠合在一起的化学基团。环状基团可以是芳族的或非芳族的。环状基团可以包含杂原子，例如O、N或S。在一些实施方案中，R2是双环基团。在一些实施方案中，R2包含与非芳族碳环稠合的芳族碳环。在一些实施方案中，R2包含与非芳族杂环稠合的芳族杂环。

在一些实施方案中，R3和任何R4与它们所连接的碳一起可以形成可以被任选取代的5至8元非芳族碳环或杂环。

在一些实施方案中，两个相邻的R4基团与它们所连接的碳一起形成可以被任选取代的5至8元芳族碳环或杂环。在一些实施方案中，两个相邻的R4基团与它们所连接的碳一起形成可以被任选取代的3至8元非芳族碳环或杂环。

式(I)所涵盖的化合物的非限制性实例包括化合物1-38和40-49或其药学上可接受的盐：

表1.式(I)所涵盖的化合物的非限制性实例

在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(I-2)的通式结构：

或其药学上可接受的盐，

其中R1独立地是H、任选取代的C1至C4烷基(包括但不限于氟代烷基、烷氧基或氨基烷基)、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、卤素或烷氧基，并且其中任何两个相邻的R1基团与它们所连接的碳一起可以形成3至8元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代；

R2是H、任选取代的低级烷基、环烷基(例如3-8元环烷基)、杂环烷基、多环基团、氟代烷基或烷氧基；其中R2和任何R4与它们所连接的氮和碳一起可以形成5至7元杂环，该杂环可以被任选取代；

R3独立地是H、任选取代的C1至C4烷基或环烷基(例如3-8元环烷基)；其中R3和任何相邻的R4与它们所连接的碳一起可以形成5至7元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代；且

R4可以独立地是H、任选取代的C1至C4烷基(包括但不限于氟代烷基、醚、氨基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基)、羟基、卤素(例如F)或烷氧基；其中任何两个偕R4基团与它们所连接的碳一起可以形成3至6元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代。

在一些实施方案中，两个相邻的R1基团形成3至8元杂环，其中该杂环包含至少一个氧，例如2个氧。

在一些实施方案中，R2是低级烷基。在一些实施方案中，烷基可以被至少一个官能团例如羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、芳基或卤素取代。在一些实施方案中，在烷基的α位存在取代基(例如但不限于甲基)。

在一些实施方案中，R2是环状烷基。

在一些实施方案中，R2和任何R4与它们所连接的氮和碳一起可以形成可以被任选取代的5至8元非芳族杂环。

在一些实施方案中，R3和任何R4与它们所连接的碳一起可以形成可以被任选取代的5至8元非芳族碳环或杂环。

在一些实施方案中，两个相邻的R4基团与它们所连接的碳一起形成可以被任选取代的5至8元芳族碳环或杂环。在一些实施方案中，两个相邻的R4基团与它们所连接的碳一起形成可以被任选取代的3至8元非芳族碳环或杂环。

式(I-2)所涵盖的化合物的非限制性实例包括化合物1-38和40-49或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(I-3)的通式结构：

或其药学上可接受的盐，

其中R1独立地是H、任选取代的C1至C4烷基、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、氟代烷基、醚、羟基、卤素或烷氧基，且其中任何两个相邻的R1基团与它们所连接的碳一起可以形成3至8元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代；

R2是H、任选取代的C1至C7烷基、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、杂环烷基、多环基团、氟代烷基或醚；

R3独立地是H或任选取代的C1至C3烷基；

R4可以独立地是H、任选取代的C1至C4烷基、氟代烷基、醚、羟基、卤素(例如F)或烷氧基。

在一些实施方案中，R2是C1至C7烷基。在一些实施方案中，烷基可以被至少一个官能团例如羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、芳基或卤素取代。在一些实施方案中，在烷基的α位存在取代基(例如甲基)。

在一些实施方案中，R2是环状烷基。

在一些实施方案中，R4独立地是H、任选取代的C1至C4烷基或氟代烷基。

式(I-3)所涵盖的化合物的非限制性实例包括化合物1-38和40-49或其药学上可接受的盐。

通式结构(II)：

在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(II)的通式结构：

或其药学上可接受的盐，

其中R是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、任选取代的杂环基团或任选取代的多环基团；且

R1、R2或R3独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基或卤素。

在一些实施方案中，R1、R2或R3中的至少一个是氢。在一些实施方案中，R1、R2和R3都是氢。

在一些实施方案中，R1、R2或R3独立地可以是-OH、-OCH3或卤素。

在一些实施方案中，R、R1、R2或R3是烷基。在一些实施方案中，该烷基可以被至少一个官能团例如羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、芳基或卤素取代。在一些实施方案中，R、R1、R2或R3是低级烷基。在一些实施方案中，R、R1、R2或R3是环状烷基。

在一些实施方案中，R是烷基。在一些实施方案中，烷基是低级烷基。在一些实施方案中，烷基可以被至少一个官能团例如羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、芳基或卤素取代。在一些实施方案中，在烷基的α位存在取代基(例如甲基)。

在一些实施方案中，R是环状烷基，例如3-8元环烷基。

在一些实施方案中，R是杂环基团，其可以包含O、N或S。

在一些实施方案中，R是多环基团，其可以是双环基团。在一些实施方案中，多环基团可以包括不饱和的环。

式(II)所涵盖的化合物的非限制性实例包括化合物1-38、46或47或其药学上可接受的盐。

当R1、R2和R3都是氢时，式(II)所涵盖的化合物的非限制性实例包括化合物1-26或其药学上可接受的盐：

表2.式(II)所涵盖的化合物的非限制性实例

当R1、R2和R3中的至少一个不是氢时，式(II)所涵盖的化合物的非限制性实例包括化合物27-38、46和47或其药学上可接受的盐：

通式结构(III)：

在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(III)的通式结构：

或其药学上可接受的盐,

其中R是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、任选取代的杂环基团或任选取代的多环基团；

R1、R2或R3独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基或卤素；其中任何两个相邻的R1、R2或R3基团与它们所连接的碳一起可以形成5至8元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代；且

R4或R5独立地是H、任选取代的低级烷基(包括但不限于卤代烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基)、任选取代的环烷基(例如3-8元环烷基)、卤素、羟基、烷氧基、醚、CN、胺、芳基或杂芳基；其中R4和R5基团与它们所连接的碳一起可以形成5至8元碳环或杂环，该碳环或杂环可以被任选取代。

在一些实施方案中，R4和R5中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，R4和R5都是卤素。在一些实施方案中，R4和R5都是F。在一些实施方案中，R4和R5中的至少一个是烷氧基，例如-OCH3。在一些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳一起形成

式(II)所涵盖的化合物的非限制性实例包括化合物40-45、48和49或其药学上可接受的盐：

表3.式(III)所涵盖的化合物的非限制性实例

在一些实施方案中，化合物是具有

结构的化合物39或其药学上可接受的盐。

II.制剂

在一些实施方案中，将组合物施用于人、人类患者或受试者。出于本公开的目的，短语“活性成分”通常是指本文所述的缀合物。

尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合施用于人的药物组合物，但本领域技术人员应理解，此类组合物一般性地适合施用于任何其他动物，例如非人动物，例如非人哺乳动物。对适合施用于人的药物组合物进行修饰以使该组合物适合施用于各种动物是众所周知的，并且普通的兽医药理学家可以仅通过常规(如果有的话)实验来设计和/或进行这种修饰。设想施用药物组合物的受试者包括但不限于人和/或其他灵长类动物；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，例如牛、猪、马、羊、猫、狗、小鼠和/或大鼠；和/或禽类，包括商业相关的禽类，例如家禽、鸡、鸭、鹅和/或火鸡。

本文所述的药物组合物的制剂可以通过药理学领域中已知的或以后开发的任何方法来制备。通常，此类制备方法包括将活性成分与赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分结合的步骤，然后，如果必要和/或需要，将产品分割、成型和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。

根据本公开的药物组合物可以作为单个单位剂量和/或作为多个单个单位剂量制备、包装和/或批量出售。本文所用的“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将施用于受试者的活性成分的剂量和/或此类剂量的方便部分，例如此类剂量的二分之一或三分之一。

根据本公开的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、大小和/或状况以及进一步根据施用组合物的途径而变化。例如，组合物可以包含0.1％至100％、例如0.5至50％、1-30％、5-80％、至少80％(w/w)的活性成分。

本公开的化合物可以使用一种或多种赋形剂来配制以：(1)增加稳定性；(2)允许持续或延迟释放(例如，从单马来酰亚胺的储库制剂中)；(3)改变生物分布(例如，将单马来酰亚胺化合物靶向具体的组织或细胞类型)；(4)改变化合物在体内的释放曲线。赋形剂的非限制性实例包括任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂和防腐剂。本公开的赋形剂还可以包括但不限于类脂质(lipidoid)、脂质体、脂质纳米颗粒、聚合物、脂质复合物(lipoplex)、核-壳纳米颗粒、肽、蛋白质、透明质酸酶、纳米颗粒模拟物及其组合。因此，本公开的制剂可以包括一种或多种赋形剂，每种赋形剂的量共同增加单马来酰亚胺化合物的稳定性。

赋形剂

药物制剂可以包含药学上可接受的赋形剂，如本文所用，其包括适合于所需的具体剂型的任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s The Scienceand Practice of Pharmacy,21st Edition,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006；其通过引用整体并入本文)公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及用于制备其的已知技术。除非任何常规赋形剂介质与物质或其衍生物不相容，例如通过产生任何不希望的生物效应或以其他方式与药物组合物的任何其他组分以有害方式相互作用，否则预期其使用在本公开的范围内。

在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂的纯度是至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施方案中，赋形剂被批准用于人类和兽医用途。在一些实施方案中，赋形剂被美国食品和药物管理局批准。在一些实施方案中，赋形剂是药物级的。在一些实施方案中，赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。

用于制备药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。此类赋形剂可以任选地包含在药物组合物中。

示例性的稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉，和/或它们的组合。

示例性的造粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔豆胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁(

)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物，和/或它们的组合。

示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、软骨素(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶体粘土(例如膨润土[硅酸铝]和

[硅酸铝镁])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯[

20]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇[

60]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯[

80]、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯[

40]、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯[

60]、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯[

65]、甘油单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯[

80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[

45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧亚甲基硬脂酸酯和

(

))、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如

)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯十二烷基醚[

30])、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、

F 68、

188、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、多库酯钠，和/或它们的组合。

示例性的粘合剂包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、海藻酸钠、角叉菜(Irish moss)提取物、潘瓦尔(panwar)胶、茄替胶(ghatti gum)、isapol外壳粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酸铝镁(

)和落叶松阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸盐；聚环氧乙烷；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；和它们的组合。

示例性的防腐剂可以包括但不限于抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和/或其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和/或亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和/或依地酸三钠。示例性的抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝醇、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶鎓、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪唑烷脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和/或硫柳汞(thimerosal)。示例性的抗真菌防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和/或山梨酸。示例性的醇防腐剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和/或苯乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和/或植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸得立肟(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、GLYDANT

对羟基苯甲酸甲酯、

115、

II、NEOLONE^TM、KATHON^TM和/或

示例性的缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙(calcium glubionate)、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液、乙醇，和/或它们的组合。

示例性的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠，和它们的组合。

示例性的油包括但不限于扁桃仁、杏仁、鳄梨、巴巴苏(babassu)、香柠檬、黑加仑籽、玻璃苣、杜松、甘菊、芥花(canola)、葛缕子、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、海索草(hyssop)、肉豆蔻酸异丙酯、霍霍巴(jojoba)、夏威夷核果、杂薰衣草、薰衣草、柠檬、山苍子、澳洲坚果(macademia nut)、锦葵、芒果核、绣线菊籽、水貂、肉豆蔻、橄榄、橙子、橙连鳍鲑、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、sasquana、香薄荷(savoury)、沙棘、芝麻、乳木果油、硅油、大豆、葵花、茶树、蓟、山茶(tsubaki)、香根草、核桃和小麦胚芽油。示例性的油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲基硅酮、癸二酸二乙酯、二甲基硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油，和/或它们的组合。

根据配方设计师的判断，组合物中可以存在赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和/或芳香剂。

III.使用化合物的方法

在各种实施方案中，提供了使用化合物的方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。受试者可能患有CNS病症，可能被怀疑患有CNS病症，或者可能具有易患CNS病症的体质。将化合物或其药学上可接受的盐施用于受试者作为CNS病症的治疗和所有患者的维持(包括CNS病症的急性期和作为CNS病症的维持治疗剂)。

CNS病症影响严重程度不同的广泛人群。神经和精神病症包括但不限于抑郁症(例如难治性抑郁症(TRD)、重度抑郁症(MDD)、双相抑郁症、单相抑郁症或与另一种疾病或病症相关的抑郁症)、焦虑症、认知损害、精神分裂症、双相障碍、强迫症(OCD)、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾、社交障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症、神经精神症状例如冷漠(apathy)、抑郁、焦虑、精神病、攻击性(aggression)、躁动(agitation)、冲动控制障碍(poor impulse control)以及神经病症(例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和帕金森病(Parkinson's disease))中的睡眠中断(sleep disruption)。这些病症和症状影响一个人的思想、心境、行为和社交互动，并可能严重损害日常功能。

在一些实施方案中，本公开的化合物用于治疗CNS病症的一种或多种症状，例如但不限于抑郁症(例如，重度抑郁症或心境恶劣(dysthymia))；双相障碍，季节性情感障碍(seasonal affective disorder)；认知缺陷(cognitive deficit)；睡眠相关病症(例如，睡眠呼吸暂停(sleep apnea)、失眠(insomnia)、发作性睡病(narcolepsy)、猝倒(cataplexy))，包括由精神状况引起的睡眠病症；慢性疲劳综合症(chronic fatiguesyndrome)；焦虑症(例如，一般性焦虑症(general anxiety disorder)、社交焦虑症(social anxiety disorder)、惊恐障碍)；强迫症；绝经后血管舒缩症状(post-menopausalvasomotor symptom)(例如热潮红(hot flashes)、盗汗(night sweat))；神经退行性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis))；躁狂症(manic disorder)；恶劣心境障碍(dysthymic disorder)；肥胖(obesity)；急性自杀倾向或自杀意念(acute suicidality or suicide ideation)；自杀行为障碍；老年性痴呆(senile dementia)；阿尔茨海默病型痴呆(Alzheimer's typedementia)；认知、记忆丧失(cognition,memory loss)；遗忘症(amnesia)/遗忘综合征(amnestic syndrome)；意识障碍(disturbances of consciousness)；昏迷(coma)；注意力降低(lowering of attention)；言语障碍(speech disorder)；Lennox综合征；多动综合征(hyperkinetic syndrome)；神经性疼痛(neuropathic pain)，包括疱疹后(postherpetic)(或带状疱疹后(post-shingles))神经痛(neuralgia)、反射性交感神经营养不良(reflex sympathetic dystrophy)/灼性神经痛(causalgia)或神经外伤(nervetrauma)、幻肢痛(phantom limb pain)、腕管综合征(carpal tunnel syndrome)和周围神经病(peripheral neuropathy)(例如糖尿病性神经病(diabetic neuropathy)或慢性酒精使用引起的神经病(neuropathy arising from chronic alcohol use))；偏头痛(migraine或migraine headache)；男性或女性的性功能障碍(sexual dysfunction)，包括由心理和/或生理因素引起的性功能障碍、勃起功能障碍(erectile dysfunction)、早泄(premature ejaculation)、阴道干燥(vaginal dryness)、性兴奋缺乏(lack of sexualexcitement)、无法获得性高潮(inability to obtain orgasm)，和性心理功能异常(psycho-sexual dysfunction)，包括性欲不振(inhibited sexual desire)、性兴奋抑制(inhibited sexual excitement)、女性性高潮抑制(inhibited female orgasm)、男性性高潮抑制(inhibited male orgasm)、功能性性交痛(functional dyspareunia)、功能性阴道痉挛(functional vaginismus)和非典型性心理功能异常(atypical psychosexualdysfunction)；睡眠期和白天等效的快速眼动(REM)(rapid eye movement(REM)duringboth sleep and daytime equivalent)；猝倒(清醒时突然不自主的短暂肌肉无力或麻痹(sudden involuntary transient bouts of muscle weakness or paralysis whileawake))；与发作性睡病或其他状况相关的夜间睡眠障碍(nighttime sleepdisturbance)/睡眠片段化(sleep fragmentation)；与发作性睡病或其他状况相关的睡眠麻痹(sleep paralysis)；与发作性睡病或其他状况相关的入睡前和觉醒前幻觉(hypnagogic and hypnapompic hallucination)；以及与发作性睡病、睡眠呼吸暂停或轮班工作障碍(shift work disorder)以及诸如癌症、慢性疲劳综合征和纤维肌痛(fibromyalgia)等其他医学状况相关的白天过度嗜睡(excessive daytime sleepiness)。

抑郁症

抑郁症(或重度抑郁症(MDD))是一种CNS病症，其特征是在大多数情况下至少2周的情绪低落，经常伴有自我贬低、对正常愉快的活动失去兴趣、精力不足以及没有明确原因的疼痛。抑郁症可能是单相或双相的。对于被诊断为患有双相障碍并有躁狂发作或情绪明显升高的患者，抑郁发作称为双相抑郁症。没有躁狂的抑郁症有时被称为单相，因为心境保持处于一种情绪状态。抑郁症的症状包括快感缺失、心境低落(悲伤)、注意力不集中、绝望、自尊心不足、失眠、疲劳、食欲紊乱、泛发性疼痛症状、过度内疚和自杀念头。

双相障碍是一种重度的、反复发作的、终生的精神疾病，它影响了许多美国成年人，并给患者、家庭和社会带来了巨大的经济负担。虽然双相躁狂相可以通过现有药物(例如锂)得到相当好的控制，但双相抑郁症(BPD)的治疗依赖于重新利用旧类别的抗精神病药和抗惊厥药。这些较老的药物在治疗BPD的症状方面的功效有限，并且许多药物伴随着不良副作用和耐受性降低。因此，药物不依从性很常见，并且BPD与高发病率、物质滥用和高患者自杀率相关。因此，对于集中发现和开发用于治疗BPD的新的、安全且有效的药物仍然存在重大的医学需求。

在双相障碍的躁狂相有效的药物已经从其他精神健康病症(例如精神分裂症、重度抑郁症)中重新利用，并且经常不能治疗该疾病的抑郁相。尽管广泛的共识是抗精神病药(例如喹硫平(quetiapine)、奥氮平(olanzapine)、鲁拉西酮(lurasidone))和/或抗癫痫药(例如丙戊酸盐(valproate)、拉莫三嗪(lamotrignine)、卡马西平(carbamazapine))可以帮助稳定心境，但许多双相抑郁症患者对这些药物的响应并不充分，尽管进行了充分的临床试验。诸如锂的较老的药物在治疗抑郁症和预防复发方面同样具有可变和不太高的功效。

现有的心境稳定药物的另一个限制是它们与相当大的起效滞后相关。只有一部分患者在治疗第一周结束时满足响应标准，并且继续使用会带来许多不期望的副作用。缓慢的治疗起效导致个人经历的生活分裂，而治疗自杀行为的延迟是这个已经脆弱的人群特别关注的问题。

本公开提供了治疗抑郁症(例如但不限于双相抑郁症、单相抑郁症、重度抑郁症或难治性抑郁症)的方法或抑郁症(例如但不限于双相抑郁症、单相抑郁症、重度抑郁症或难治性抑郁症)的维持疗法，其中该方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

精神病

精神病是一组病症，其包括精神分裂症(偏执型、错乱型、紧张型或未分化型)、精神分裂症样病症(schizophreniform disorder)、分裂情感障碍(schizoaffectivedisorder)、妄想性障碍(delusional disorder)、短期精神障碍(brief psychoticdisorder)、共有型精神障碍(shared psychotic disorder)、由一般医学状况导致的精神障碍以及物质所致或药物所致(例如苯环利定(phencyclidine)、氯胺酮(ketamine)和其他解离性麻醉剂、苯丙胺(amphetamine)和其他精神兴奋药和可卡因(cocaine))精神病、精神障碍(psychotic disorder)、与情感障碍(affective disorder)相关的精神病、短暂反应性精神病(brief reactive psychosis)、分裂情感性精神病(schizoaffectivepsychosis)、“精神分裂症谱系”障碍("schizophrenia-spectrum"disorder)，例如分裂样或分裂型人格障碍(schizoid or schizotypal personality disorder)，或与精神病相关的疾病(例如重度抑郁症、躁狂抑郁(双相)障碍、阿尔茨海默病和创伤后应激综合征)，包括精神分裂症和其它精神病的阳性、阴性和认知症状。

精神分裂症是一种以诸如精神病症状、阶段性进展和发展和/或社会行为和专业能力的恶化等特征为标志的精神病症。它通常在成年早期首次出现。特征性的精神病症状是思维内容障碍(例如，多重的、片断的、不连贯的、不可信的或只是妄想的内容，或迫害观念)和心理(mentality)障碍(例如，失去联系、想入非非、不连贯甚至难以理解)，以及感觉力障碍(例如，幻觉(hallucination))、情绪(例如，表面或信心不足的情绪)、自我知觉、意图、冲动和/或人际关系，以及精神运动障碍(例如，紧张症(catatonia))。

精神分裂症分为以下亚组：偏执型、错乱型、紧张型和未分化型。偏执型亚组的特征是妄想和幻觉，没有思维障碍、错乱行为和情感冷淡。错乱型中同时存在思维障碍和冷淡的情感，也称为“青春型精神分裂症(hebephrenic schizophrenia)”。在紧张型中突出的精神运动障碍是明显的，其中症状可能包括紧张性木僵(catatonic stupor)和蜡样屈曲(waxy flexibility)。在未分化型中，存在精神病症状，但未达到偏执型、错乱型或紧张型的标准。

精神分裂症的症状包括三大类：阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状是那些代表正常经历“过度”的症状，例如幻觉和妄想。阴性症状是其中患者缺乏正常经历的症状，例如快感缺失和缺乏社交互动。认知症状与精神分裂症患者的认知损害有关，例如缺乏持续注意和决策缺陷。

本公开提供治疗精神病(例如精神分裂症)的方法或精神病(例如精神分裂症)的维持疗法，其中该方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

认知障碍和认知损害

认知障碍(Cognitive disorder)包括痴呆(dementia)(语义性痴呆(semanticdementia)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)、具有抑郁特征的痴呆(dementiawith depressive features)、持续性(persisting)、皮质下痴呆(subcorticaldementia)、路易体痴呆(dementia with Lewy Bodies)、帕金森症-ALS痴呆复合征(Parkinsonism-ALS Dementia Complex)以及与阿尔茨海默病、缺血(ischemia)、多发性梗死性痴呆(multi-infarct dementia)、创伤(trauma)、血管问题、卒中(stroke)、HIV疾病、帕金森病、亨廷顿病(Huntington's disease)、唐氏综合征(Down syndrome)、皮克氏病(Pick's disease)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、围产期缺氧(perinatalhypoxia)或物质滥用相关的痴呆)、谵妄(delirium)、遗忘症(amnestic disorder)或年龄相关认知功能衰退(age related cognitive decline)。

认知损害包括认知功能或认知领域(例如工作记忆、注意和警觉、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题解决(例如执行功能、处理速度和/或社会认知))的下降。特别是，认知损害可能表示注意缺陷、思维混乱、思维迟缓、理解困难、注意力不集中、问题解决障碍、记忆力差、表达思想困难和/或整合思想、感觉和行为困难，或消除无关思想困难。

本公开提供了治疗认知障碍和/或认知损害的方法或认知障碍和/或认知损害的维持疗法，其中该方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

焦虑症

焦虑性障碍(Anxiety disorder)是以恐惧、担心和不安为特征的病症，通常为广泛性的和不明确的对情况的过度反应。焦虑性障碍在诱发恐惧、焦虑或回避行为的情况或对象类型以及相关的认知观念方面有所不同。焦虑与恐惧的不同之处在于，焦虑是对感知到的未来威胁的情绪反应，而恐惧与感知到的或真实的迫切威胁相关。它们在相关的思想或信念的内容上也有所不同。

焦虑性障碍，包括急性应激障碍(acute stress disorder)、广场恐惧症(agoraphobia)、广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)、强迫症、惊恐发作(panic attack)、惊恐障碍、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍(separation anxietydisorder)、社交恐惧症(social phobia)、特定恐惧症(specific phobia)、物质所致焦虑症(substance-induced anxiety disorder)和由于一般医学状况引起的焦虑症。

本公开提供治疗焦虑症的方法或焦虑症的维持疗法，其中该方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

施用

本公开的化合物可以通过导致治疗有效结果的任何途径施用。这些包括但不限于经肠、胃肠道、硬膜外、口服、透皮、硬膜外(epidural(peridural))、脑内(进入脑)、脑室内(进入脑室)、表皮(应用到皮肤上)、皮内(进入皮肤本身)、皮下(皮肤下方)、鼻腔施用(通过鼻)、静脉内(进入静脉)、动脉内(进入动脉)、肌内(进入肌肉)、心内(进入心脏)、骨内输注(进入骨髓)、鞘内(进入椎管)、腹膜内(输注或注射到腹膜中)、膀胱内输注、玻璃体内(通过眼睛)、海绵窦内注射(进入阴茎根部)、阴道内给药、子宫内、羊膜外给药、透皮(通过完整皮肤扩散进行全身分布)、穿粘膜(通过粘膜扩散)、吹入(鼻吸)、舌下、唇下、灌肠、滴眼剂(滴在结膜上)或滴耳剂。在具体实施方案中，组合物可以以允许它们穿过血脑屏障、血管屏障或其他上皮屏障的方式施用。

在一些实施方案中，化合物通过口服施用。口服制剂含有在适合施用于有需要的个体的药物载体中的有效量的化合物。

给药

本公开提供了包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物的方法。可以使用有效预防或治疗疾病、病症和/或状况(例如，与工作记忆缺陷相关的疾病、病症和/或状况)或使所述疾病、病症和/或状况成像的任何量和任何施用途径将本文所述的化合物施用至受试者。所要求的确切量将因受试者而异，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、疾病的严重程度、具体的组合物、其施用方式、其活性方式等。

根据本公开的组合物通常以剂量单位形式配制以便于施用和剂量均匀。然而，应当理解，本公开的组合物的每日总用量可以由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效、预防有效或适当成像的剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用的具体化合物的活性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。

在一些实施方案中，根据本公开的组合物可以每天一次或多次以足以递送每天约0.0001mg/kg至约100mg/kg、约0.001mg/kg至约0.05mg/kg、约0.005mg/kg至约0.05mg/kg、约0.001mg/kg至约0.005mg/kg、约0.05mg/kg至约0.5mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、或约1mg/kg至约25mg/kg、约25mg/kg至约50mg/kg、约50mg/kg至约100mg/kg、约100mg/kg至约125mg/kg、约125mg/kg至约150mg/kg、约150mg/至约175mg/kg、约175mg/kg至约200mg/kg、约200mg/kg至约250mg/kg受试者体重的剂量水平施用，以获得所需的治疗、诊断、预防或成像作用。所需剂量可以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送。在一些实施方案中，可以使用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)来递送所需剂量。当采用多次施用时，可以使用分次给药方案，例如，本文所述的那些。

本文所用的“分次剂量”是将单个单位剂量或每日总剂量分成两个或更多个剂量，例如分两次或更多次施用单个单位剂量。本文所用的“单个单位剂量”是以一个剂量/一次/单个途径/单个接触点(即，单个施用事件)施用的任何治疗剂的剂量。本文所用的“每日总剂量”是在24小时期间内给予或规定的量。它可以作为单个单位剂量施用。

剂型

本文所述的药物组合物可以被配制成本文所述的剂型，例如外用、鼻内、气管内或可注射(例如，静脉内、眼内、玻璃体内、肌内、心内、腹膜内和皮下)剂型。

包衣或壳

片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备成具有包衣和壳，例如肠溶衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。它们可以任选地包含乳浊剂(opacifyingagent)并且可以具有使得它们仅或优选地在肠道的某个部分中，任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物可以用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。

液体剂型

用于肠胃外施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和/或酏剂。除活性成分外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，包括但不限于水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。在用于肠胃外施用的某些实施方案中，组合物可以与增溶剂例如

醇、油、改性油、二醇、聚山梨酸酯、环糊精、聚合物和/或它们的组合混合。

可注射剂

可注射制剂，例如无菌可注射水性或油脂性混悬剂，可以根据已知技术配制并且可以包括合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂。无菌可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂和/或溶剂中的无菌可注射溶液剂、混悬剂和/或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括但不限于水、林格溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸可以用于制备可注射剂。

可以对可注射制剂进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，和/或通过掺入灭菌剂以无菌固体组合物形式进行灭菌，所述无菌固体组合物形式可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。

为了延长活性成分的作用，可能需要减缓来自皮下或肌内注射的活性成分的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又可能取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，可以通过将化合物溶解或悬浮在油载体中来实现肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制成可注射储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用的具体聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括但不限于聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可以通过将化合物包载在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。

肺部

本文描述为可用于肺部递送的制剂也可以用于药物组合物的鼻内递送。适合鼻内施用的另一种制剂可以是包含活性成分并具有约0.2μm至500μm的平均颗粒的粗粉。这样的制剂可以以鼻吸的方式施用，即通过鼻腔通道从靠近鼻子的粉末容器中快速吸入。

例如，适用于经鼻施用的制剂可以包含约少至0.1％(w/w)到多至100％(w/w)的活性成分，并且可以包含一种或多种本文所述的另外的成分。可以以适合经颊施用的制剂形式制备、包装和/或销售药物组合物。此类制剂可以例如是使用常规方法制成的片剂和/或锭剂的形式，并且可以例如包含约0.1％至20％(w/w)的活性成分，其中余量可以包含口腔可溶解和/或可降解的组合物和任选的一种或多种本文所述的另外的成分。或者，适用于经颊施用的制剂可以包括包含活性成分的粉末和/或气雾化和/或雾化溶液和/或混悬剂。此类粉末化、气雾化和/或雾化制剂在分散时可以具有约0.1nm至约200nm范围内的平均粒径和/或液滴尺寸，并且可以进一步包含一种或多种本文所述的任何另外的成分。

药剂的配制和/或制造中的一般考虑可以参见例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy 21st ed.,Lippincott Williams&Wilkins,2005(通过引用整体并入本文)。

联合疗法

在一些实施方案中，本公开提供了治疗本文所述的神经和/或精神疾病或病症的方法，其包括与一种或多种另外的活性剂或疗法联合施用本公开的化合物。可以与本公开的化合物联合使用的合适的药剂包括抗抑郁药、抗精神病药、抗帕金森病药物、抗阿尔茨海默病药物、抗缺血药物、CNS抑制剂、抗胆碱能药物、益智药、癫痫药物、注意(例如，ADD/ADHD)药物、促睡眠药物、促觉醒药物、止痛药或抗焦虑药。

本公开的化合物和另外的活性剂可以同时、依次或以任何顺序施用。本公开的化合物和另外的活性剂可以以不同的剂量、以不同的给药频率或通过不同的途径施用，无论哪个合适。

IV.试剂盒和装置

本公开提供了用于方便和/或有效地实施本公开的方法的多种试剂盒和装置。通常，试剂盒将包含足够量和/或数目的组分以允许使用者对受试者进行多次治疗和/或进行多次实验。

在一个实施方案中，本公开提供了用于治疗CNS病症的试剂盒，其包含本公开的化合物或本公开的化合物的组合，任选地与任何其他活性剂联合。

试剂盒可以进一步包含包装和说明书和/或递送剂以形成制剂组合物。递送剂可以包含盐水、缓冲溶液或本文公开的任何递送剂。可以改变每种组分的量，以实现一致的、可重复的更高浓度的盐水或简单的缓冲液制剂。还可以改变组分以增加化合物在缓冲溶液中在一段时间内和/或在各种条件下的稳定性。

本公开提供了可以结合本公开的化合物的装置。这些装置包含可用于立即递送给有需要的受试者(例如人类患者)的稳定制剂。在一些实施方案中，受试者患有BPD。

装置的非限制性实例包括泵、导管、针、透皮贴剂、加压嗅觉递送装置、离子电渗装置、多层微流体装置。装置可以用于根据单次、多次或分次给药方案递送本公开的化合物。装置可以用于穿过生物组织、皮内、皮下或肌内递送本公开的化合物。

V.定义

本文使用的缩写具有其在科学领域内的常规含义。化学元素是根据元素周期表，CAS版本，《化学与物理手册》，第75版鉴定的。此外，有机化学的一般原理描述于M.Loudon,Organic Chemistry,5th Ed.,Roberts and Company,Greenwood Village,Colo.:2009；和M.B.Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure,7th Ed.,John Wiley&Sons,Hoboken:2013中，其全部内容通过引用并入本文。

本文所用的术语“化合物”意在包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。

本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则意指所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本公开的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本公开设想了所有这些稳定的异构体。描述了本公开的化合物的顺式和反式几何异构体并且其可以作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式被分离。

本公开的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体，它们是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子移变互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对以及质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式，例如，1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡状态或通过适当的取代而空间锁定为一种形式。

本公开的化合物还包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。“同位素”是指具有相同的原子序数但不同的质量数的原子，其由原子核中不同数量的中子引起。例如，氢的同位素包括氚和氘。

本公开的化合物和盐可以通过常规方法与溶剂或水分子组合制备，以形成溶剂化物和水合物。

当取代基基团由它们常规的从左到右书写的化学式指定时，它们同样包括通过将结构从右到左书写所产生的化学上相同的取代基，例如，—CH₂O—也意在列举—OCH₂—；—NHS(O)₂—也意在表示—S(O)₂HN—；等等。

除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链或支链或环状烃基(也称为环烷基或环状烷基)或其组合，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的，并且可以包括二价和多价基团，具有指定的碳原子数(即C₁-C₁₀表示一到十个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基等基团；例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。除非另有说明，否则术语“烷基”还意在包括下文更详细定义的烷基的那些衍生物，例如“杂烷基”。限于烃基的烷基被称为“高烷基(homoalkyl)”。

术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如但不限于—CH₂CH₂CH₂CH₂—，并且进一步包括下文被描述为“杂亚烷基(heteroalkylene)”的那些基团。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，在本公开中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。

术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且是指分别经由氧原子、氨基或硫原子连接到分子其余部分的那些烷基基团。

除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合是指稳定的直链或支链或环状烃基，或其组合，其由所述数目的碳原子和至少一个选自O、N、Si和S的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、S和Si可以位于杂烷基的任何内部位置或者烷基与分子其余部分连接的位置。实例包括但不限于—CH₂—CH₂—O—CH₃、—CH₂—CH₂—NH—CH₃、—CH₂—CH₂—N(CH₃)—CH₃、—CH₂—S—CH₂—CH₃、—CH₂—CH₂,—S(O)—CH₃、—CH₂—CH₂—S(O)₂—CH₃、—CH═CH—O—CH₃、—Si(CH₃)₃、—CH₂—CH═N—OCH₃和—CH═CH—N(CH₃)—CH₃。最多两个杂原子可以是连续的，例如—CH₂—NH—OCH₃和—CH₂—O—Si(CH₃)₃。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于—CH₂—CH₂—S—CH₂—CH₂—和—CH₂—S—CH₂—CH₂—NH—CH₂—。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，书写连接基团的化学式的方向不暗示连接基团的方向。例如，式—C(O)₂R′—表示—C(O)₂R′—和—R′C(O)₂—两者。

通常，“酰基取代基”也选自上述组。本文所用的术语“酰基取代基”是指与直接或间接连接至本公开的化合物的多环核的羰基碳连接并满足其化合价的基团。

除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。

除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烷基”是指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另有说明，否则术语“芳基”是指多不饱和芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多个环(优选1至3个环)。术语“杂芳基”是指含有一到四个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环体系中的每一个的取代基选自下述可接受的取代基的组。

为简洁起见，术语“芳基”在与其他术语组合使用(例如芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)时包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”旨在包括其中芳基连接到烷基(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如，亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)的那些基团。

术语“碳环”和“杂环”是指非芳族(例如本文定义的“环烷基”和“杂环烷基”)或芳族(如本文定义的“芳基”和“杂芳基”)环。“碳环”和“杂环”基团可以是饱和的或不饱和的。

上述每个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环”和“杂环”)包括所述基团的取代和未取代形式。下面提供了每种类型的基团的优选取代基。

烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基通常分别被称为“烷基取代基”和“杂烷基取代基”，并且它们可以是选自但不限于以下的各种基团中的一个或多个：—OR′、═O、═NR′、═N—OR′、—NR′R″、—SR′、-卤素、—SiR′R″R′″、—OC(O)R′、—C(O)R′、—CO₂R′、—CONR′R″、—OC(O)NR′R″、—NR″C(O)R′、—NR′—C(O)NR″R′″、—NR″C(O)₂R′、—NR—C(NR′R″R′″)═NR″″、—NR—C(NR′R″)═NR′″、—S(O)R′、—S(O)₂R′、—S(O)₂NR′R″、—NRSO₂R′、—CN和—NO₂，其数目范围从零到(2m′+1)，其中m′是此类基团中碳原子的总数。R′、R″、R′″和R″″各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。例如，当本公开的化合物包括多于一个R基团时，每个R基团独立地选择，就像存在多于一个R′、R″、R′″和R″″基团时每个这些基团的选择一样。当R′和R″连接到同一个氮原子上时，它们可以与该氮原子组合形成5元、6元或7元环。例如，—NR′R″意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上对取代基的讨论中，本领域技术人员将理解术语“烷基”意在包括包含与非氢基团结合的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如—CF₃和—CH₂CF₃)和酰基(例如，—C(O)CH₃、—C(O)CF₃、—C(O)CH₂OCH₃等)。

类似于针对烷基描述的取代基，芳基取代基和杂芳基取代基通常分别被称为“芳基取代基”和“杂芳基取代基”，并且可以变化并选自例如：卤素、—OR′、═O、═NR′、═N—OR′、—NR′R″、—SR′、-卤素、—SiR′R″R′″、—OC(O)R′、—C(O)R′、—CO₂R′、—CONR′R″、—OC(O)NR′R″、—NR″C(O)R′、—NR′—C(O)NR″R′″、—NR″C(O)₂R′、—NR—C(NR′R″)═NR′″、—S(O)R′、—S(O)₂R′、—S(O)₂NR′R″、—NRSO₂R′、—CN和—NO₂、—R′、—N₃、—CH(Ph)₂、氟代(C₁-C₄)烷氧基和氟代(C₁-C₄)烷基，其数目范围从零到芳族环体系上开放化合价的总数；并且其中R′、R″、R′″和R″″优选独立地选自氢、(C₁-C₈)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C₁-C₄)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C₁-C₄)烷基。例如，当本公开的化合物包括多于一个R基团时，每个R基团独立地选择，就像存在多于一个R′、R″、R′″和R″″基团时每个这些基团的选择一样。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个芳基取代基可以任选地被式-T-C(O)—(CRR′)_q—U—的取代基代替，其中T和U独立地为—NR—、—O—、—CRR′—或单键，且q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH₂)_r—B—的取代基代替，其中A和B独立地为—CRR′—、—O—、—NR—、—S—、—S(O)—、—S(O)₂—、—S(O)₂NR′—或单键，r是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键代替。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式—(CRR′)_s—X—(CR″R′″)_d—的取代基代替，其中s和d独立地是0至3的整数，且X是—O—、—NR′—、—S—、—S(O)—、—S(O)₂—或—S(O)₂NR′—。取代基R、R′、R″和R′″优选独立地选自氢或取代或未取代的(C₁-C₆)烷基。

术语“烷基酰胺”是指在酰胺氮上被一个或多个本文定义的烷基官能化的羧酸酰胺。

术语“烷基胺”是指其中氮原子被一个或多个本文定义的烷基官能化的胺。

本文所用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。

符号“R”是表示选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基的取代基基团的通用缩写。

术语“药学上可接受的盐”包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足够量的期望的碱(纯的碱或在合适的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足够量的期望的酸(纯的酸或在合适的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些和衍生自相对无毒的有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开的某些具体化合物既包含碱性官能团又包含酸性官能团，其允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。

优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来重新生成化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但除此之外，对于本公开的目的，盐等同于化合物的母体形式。

除了盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本公开的化合物的化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本公开的化合物。例如，当放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢地转化为本公开的化合物。

本公开的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且包含在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本公开所设想的用途都是等效的，并且旨在落入本公开的范围内。

本文所用的术语“受试者”或“患者”是指例如出于实验、治疗、诊断和/或预防目的，可以对其施用颗粒的任何生物体。典型的受试者包括动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、牛、猪、绵羊、马、狗、猫、仓鼠、羊驼(lama)、非人灵长类动物和人)。

本文所用的术语“治疗”或“预防”可以包括预防疾病、病症或状况在可能易患该疾病、病症和/或状况但尚未被诊断为患有该疾病、病症或状况的动物中发生；抑制疾病、病症或状况，例如阻碍其进展；和缓解疾病、病症或状况，例如导致疾病、病症和/或状况消退。治疗疾病、病症或状况可以包括改善特定疾病、病症或状况的至少一种症状，即使未影响潜在的病理生理学，例如通过施用镇痛剂来治疗受试者的疼痛，即使这种药剂不能治疗疼痛的原因。

本文所用的术语“管理”或“维持”可以指减少疾病的症状、减轻疾病症状的严重程度或预防疾病症状变得更差。

术语“治疗作用”是本领域公认的并且是指由药理活性物质在动物，特别是哺乳动物，更特别是人体中引起的局部或全身作用。因此，该术语是指旨在用于诊断、治愈、缓和、治疗或预防动物(例如人)的疾病、病症或状况以增强期望的身体或精神发展和状况的任何物质。

术语“调节”是本领域公认的并且是指响应的上调(即激活或刺激)、下调(即抑制或压制)，或两者组合或分开。调节通常与可以是被治疗实体内部或外部的基线或参考进行比较。

本文所用的“肠胃外施用”意指通过除消化道(经肠)或非侵入性外用(topical)途径以外的任何方法施用。例如，肠胃外施用可以包括静脉内、皮内、腹膜内、胸膜内、气管内、骨内、脑内、鞘内、肌内、皮下、结膜下、通过注射和通过输注施用至患者。

本文所用的“外用(topical administration)”是指对皮肤、孔窍或粘膜的非侵入性施用。外用可以局部递送，即，治疗剂可以在递送区域中提供局部作用，而无需全身暴露或全身暴露最小。一些外用制剂可以提供全身作用，例如，通过吸收进入个体的血流中。外用可以包括但不限于皮肤和透皮施用、经颊施用、鼻内施用、阴道内施用、膀胱内施用、眼部施用和直肠施用。

本文所用的“经肠施用”意指经由通过胃肠道吸收而施用。经肠施用可以包括口服和舌下施用、经胃施用或直肠施用。

本文所用的“肺部施用”是指通过吸入或气管内施用而施用到肺中。本文所用的术语“吸入”是指将空气吸入肺泡。空气的吸入可以通过嘴或鼻子进行。

本文中可互换使用的术语“足够”和“有效”是指实现一个或多个期望的结果所需的量(例如，质量、体积、剂量、浓度和/或时间段)。“治疗有效量”是影响至少一种症状或特定状况或病症的可测量的改善或预防、影响预期寿命的可测量的提高或总体改善患者的生活质量所需的至少最低浓度。因此，治疗有效量取决于具体的生物活性分子和待治疗的具体状况或病症。许多活性剂例如抗体的治疗有效量是本领域已知的。本文所述的化合物和组合物例如用于治疗具体病症的治疗有效量可以通过完全在熟练的技术人员例如医师的技艺范围内的技术来确定。

本文中可互换使用的术语“生物活性剂”和“活性剂”包括但不限于在体内局部或全身起作用的生理或药理活性物质。生物活性剂是用于治疗(例如，治疗剂)、预防(例如，预防剂)、诊断(例如，诊断剂)、治愈或缓和疾病或疾患的物质，影响身体结构或功能的物质，或者是在已被放置在预定的生理环境中后变得具有生物活性或更有活性的前药。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：根据诸如美国食品和药物管理局的机构的指南，其在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触而没有过量的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。本文所用的“药学上可接受的载体”是指药物制剂中促进组合物在体内递送的所有组分。药学上可接受的载体包括但不限于稀释剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶胀剂、填充剂、稳定剂，及其组合。

术语“药学上可接受的盐”是指在本发明的组合物中所用的化合物中可以存在的酸性或碱性基团的盐。本发明的组合物中包括的本质上是碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了上述酸之外，本发明的组合物中包括的包含氨基部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明的组合物中包括的本质上为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱式盐。这种盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。

如果本文所述的化合物以酸加成盐的形式获得，则可以通过使酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照从碱性化合物制备酸加成盐的常规程序通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。

药学上可接受的盐可以衍生自选自以下的酸：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(十碳烷酸)、己酸(六碳烷酸)、辛酸(八碳烷酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸。

本文所用的术语“保护基”是指这样的官能团：其可以添加到和/或代替另一个期望的官能团以保护该期望的官能团免受某些反应条件的影响并被选择性去除和/或代替以脱保护或暴露该期望的官能团。保护基是本领域技术人员已知的。合适的保护基可以包括Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,(1991)中描述的那些。酸敏感性保护基包括二甲氧基三苯甲基(DMT)、叔丁基氨基甲酸酯(tBoc)和三氟乙酰基(tFA)。碱敏感性保护基包括9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、异丁酰基(iBu)、苯甲酰基(Bz)和苯氧基乙酰基(pac)。其他保护基包括乙酰氨基甲基、乙酰基、叔戊氧基羰基、苄基、苄氧基羰基、2-(4-联苯基)-2-丙氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、叔丁基7叔丁氧基羰基、1-羧基苯甲酰氨基(carbobenzoxamido)-2,2,2-三氟乙基、2,6-二氯苄基、2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-丙氧基羰基、2,4-二硝基苯基、二硫代琥珀酰基、甲酰基、4-甲氧基苯磺酰基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、邻硝基苯基亚磺酰基、2-苯基-2-丙氧基羰基、α-2,4,5-四甲基苄氧基羰基、对甲苯磺酰基、呫吨基、苄基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、对硝基苄基酯、对硝基苯基酯、苯基酯、对硝基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、三甲基甲硅烷基和五氯苯基酯。

术语“生物可利用的”是本领域公认的并且是指本公开的一种形式，该形式允许本公开或施用量的一部分被其所施用至的受试者或患者吸收、进入所述受试者或患者中，或以其他方式生理上可为所述受试者或患者利用。

本文所用的所鉴定的行为作用将具有以下定义：AD：抗抑郁是指表现为减少、缓解或预防抑郁症或提供这样的证据或支持这样的结论的行为或行为模式；AX：抗焦虑是指表现为减少、缓解或预防焦虑症或提供这样的证据或支持这样的结论的行为或行为模式；SD：镇静催眠是指表现为促进平静或诱导睡眠或提供这样的证据或支持这样的结论的行为或行为模式；AP：抗精神病是指表现为减少、缓解或预防一种或多种精神病或提供这样的证据或支持这样的结论的行为或行为模式；MS：心境稳定是指其表现为稳定心境或建立幸福感或提供这样的证据或支持这样的结论的行为或行为模式；CE：认知增强是指表现为增加通过经验(包括感官)获得知识和理解的心理活动和过程或提供这样的证据或支持这样的结论的行为或行为模式；AG：镇痛是指表现为缓解疼痛或提供缓解疼痛的证据或支持缓解疼痛的结论的行为或行为模式；XG：引起焦虑(或引起恐慌)是指表现为增加、升高或产生焦虑或提供这样的证据或支持这样的结论的行为或行为模式；HA：致幻是指表现为增加、升高或产生幻觉(即，涉及对不存在的事物的明显感知的经历)或提供这样的证据或支持这样的结论的行为或行为模式；SE：副作用是指表现为增加、升高或产生药物或医学治疗的次要的、通常是不期望的作用或提供这样的证据或支持这样的结论的行为或行为模式；UN：未表征的CNS活性是指表现为或提供的证据不足以支持药物或治疗的任何CNS作用的结论或相关性的行为或行为模式。

本公开通过以下非限制性实施例进一步说明。

实施例

实施例1.化合物的合成

本公开的化合物可以使用本领域技术人员已知的任何方便的方法来制备。下面提供了本公开的化合物的非限制性合成方法。

化合物1和2

3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-1-鎓氯化物(2’)

将吡啶-3-醇(50g，0.52mol)溶解在甲苯(1L)中。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(82.3g，0.52mol)，将反应混合物在120℃搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物用PE洗涤并过滤。将过滤器真空干燥，得到白色固体形式的2’(130g，98％)。LCMS:BONB-00122-082(ESI)m/z＝215.9(M+H)⁺,t＝2.095min(215nm)。

步骤2

12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(4’)

将3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-1-鎓氯化物(50g，198mmol)溶解在乙腈(300mL)中。添加2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(88.6g，297mmol)，然后添加氟化铯(179g，1.18mol)。将混合物在25℃搅拌18h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，得到棕色油形式的4’(38.7g，132mmol，66％)。LCMS:BONB-00122-089-1(ESI)m/z＝291.9(M+H)⁺,t＝3.723min(215nm)。

步骤3

12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(5’)

将12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(23g，10.6mmol)溶解在乙醇(300mL)中。添加Pd/C(5％，3.5g)，并将反应混合物在室温和H₂气氛下搅拌2h。LC-MS显示中间体4’被消耗。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过色谱法在硅胶上(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，得到油形式的5’(21g，91％)。LCMS:BONB-00122-097-1(ESI)m/z＝293.9(M+H)⁺,t＝3.172min(215nm)。

步骤4

12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(6’)

将12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(21g，40.9mmol)溶解在乙二醇(200mL)中。添加氢氧化钾(42g，408mmol)和水合肼(15g，204mmol)，并将反应混合物在190℃搅拌4小时。将混合物冷却并用水(500mL)稀释。将混合物用DCM萃取(200mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(石油醚/EtOAc＝20/1)洗脱，得到油形式的6’(8g，40％)。LCMS:BONB-00122-099-1(ESI)m/z＝279.9(M+H)⁺,t＝3.388min(215nm)。

步骤5

12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(化合物1)

将12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(8g，17.8mmol)溶解在乙醇(100mL)中。添加乙酸(36％，4mL)和Pd/C(8g)，并将反应混合物在40℃和H₂气氛下搅拌过夜。LC-MS显示化合物6被消耗。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物用HCl/MeOH酸化并用Et₂O(20mL)洗涤，将残余物真空干燥得到白色固体形式的化合物1(4g，71％)。¹H NMR(400MHz,D₂O):δ7.32–7.17(m,4H),4.81(d,J＝5.1Hz,1H),4.37(m,1H),3.41(dd,J＝17.9,4.8Hz,1H),2.93(d,J＝17.9Hz,1H),2.38–2.23(m,2H),2.15–2.10(m,1H),1.88–1.86(m,1H)。LCMS:BONB-00112-091(ESI)m/z＝160.0(M+H)⁺,t＝1.818min(214nm)。

步骤6

12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(化合物2)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(2.5g，15.7mmol)溶解在乙腈(100mL)中。添加碳酸钾(10.8g，78.4mmol)和2-碘丙烷(7.98g，47.0mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上纯化，用(DCM/MeOH＝20/1)洗脱，得到白色固体形式的化合物2(2.00g，66％)。¹H NMR(400MHz,D2O):δ7.47–7.41(m,2H),7.38(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),5.13(s,2H),4.93(s,1H),3.14–3.04(m,1H),2.18–2.03(m,2H),1.89(d,J＝14.4Hz,2H),1.65(dd,J＝15.1,5.8Hz,1H),1.53–1.43(m,1H),1.38(d,J＝6.5Hz,1H),1.25(d,J＝6.6Hz,5H)。LCMS:BONB-00122-063(ESI)m/z＝202.1(M+H)⁺,t＝2.466min(215nm)。

化合物3

12-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物3)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(60mg，306μmol)和37％HCHO/H₂O(124μL，45.9mg，1.53mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)和甲醇(3mL)中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(387mg，1.83mmol)，将反应混合物在25℃继续搅拌1小时。将混合物用水(0.2mL)淬灭，浓缩并通过制备型HPLC纯化，将洗脱液用HCl-二氧六环(4M，0.1mL)酸化并冻干过夜，得到白色固体形式的化合物3(50mg，Y：78％)。1H NMR(400MHz,D₂O):δ7.64–7.25(m,4H),4.80(m,2H),2.69(s,3H),2.27–2.01(m,2H),1.88–1.86(m,2H),1.48–1.44(m,1H),0.91–0.86(m,1H)。LCMS:BONB-00112-119(ESI)m/z＝174.0(M+H)⁺,t＝1.804min(215nm)。

化合物4

12-环戊基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物4)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(60mg，306μmol)和K₂CO₃(211mg，1.53mmol)溶解在ACN(5mL)中。将溴代环戊烷(228mg，1.53mmol)添加到反应混合物中并在70℃搅拌16小时。将混合物过滤、浓缩并通过制备型HPLC纯化，将洗脱液用HCl-二氧六环(4M，0.1mL)酸化，并冻干过夜，得到白色固体形式的化合物4(40mg，Y：49％)。¹H NMR(400MHz,D₂O):δ7.37–7.30(m,4H),4.90(m,2H),3.21–3.18(m,1H),2.14–1.95(m,4H),1.80–1.78(m,2H),1.63–1.53(m,4H),1.40–1.38(m,3H),0.90-0.80(m,1H)。LCMS:BONB-00112-139A1(ESI)m/z＝227.9(M+H)⁺,t＝3.021min(215nm)。

化合物5

12-(2-苯基乙基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(化合物5)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(200mg，1.25mmol)溶解在CH₃CN(6mL)中。添加碳酸钾(1.75g，12.5mmol)和(2-溴乙基)苯(1.15g，6.25mmol)，并将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物5(80mg，30％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.59–7.15(m,9H),5.01(s,2H),3.17(dd,J＝51.6,8.9Hz,4H),2.20(t,J＝9.7Hz,2H),1.93(d,J＝9.9Hz,2H),1.62–1.46(m,1H),0.97(dt,J＝19.7,9.5Hz,1H)。LCMS:OAK-0011410-LCMS(ESI)m/z＝264.1(M+H)⁺,t＝3.478min(215nm)。

化合物6

12-乙基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物6)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(150mg，766μol)溶解在乙腈(20mL)中。添加碳酸钾(316mg，2.29mmol)和碘乙烷(143mg，919μmol)并将反应混合物在40℃搅拌18h。LCMS显示化合物1被消耗。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物6(83.0mg，40％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.43(ddd,J＝21.7,5.5,3.2Hz,4H),4.94(t,J＝2.7Hz,2H),2.97(q,J＝7.3Hz,2H),2.19–2.06(m,2H),1.93–1.83(m,2H),1.49(dt,J＝14.4,5.5Hz,1H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H),0.99–0.83(m,1H)。LCMS:BONB-00113-141(ESI)m/z＝188.1(M+H)⁺,t＝2.416min(215nm)。

化合物7

12-丙基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物7)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(150mg，0.77mmol)溶解在乙腈(10mL)中。添加1-碘丙烷(392mg，2.30mmol)和碳酸钾(318mg，2.30mmol)并将反应混合物在50℃搅拌18h。将反应溶液过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物7(52mg，0.22mmol，29％)。¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.47–7.38(m,4H),2.86(dd,J＝9.8,6.8Hz,2H),2.13(ddd,J＝12.5,7.7,2.8Hz,2H),1.86(d,J＝13.6Hz,2H),1.71–1.61(m,2H),1.47(dd,J＝12.8,6.9Hz,2H),1.02–0.84(m,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS:BONB-00125-014(ESI)m/z＝202.1(M+H)⁺,t＝2.749min(215nm)。

化合物8

12-(2-甲基丙基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(化合物8)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(150mg，942μmol)溶解在DCM(10mL)中。添加2-甲基丙醛(339mg，4.71mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3h。向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(998mg，4.71mmol)并在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭并用DCM萃取(20mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物8(40.0mg，185μmol，19％)。¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.56–7.26(m,4H),4.93(s,2H),2.78(d,J＝7.6Hz,2H),2.24–2.12(m,2H),2.07–1.97(m,1H),1.87(d,J＝11.3Hz,2H),1.48(d,J＝14.5Hz,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,1H),0.92(dd,J＝15.9,6.6Hz,6H)。LCMS:BONB-00122-054(ESI)m/z＝216.1(M+H)⁺,t＝1.950min(215nm)。

化合物9

12-(氧杂环戊-3-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物9)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(150mg，766μmol)、氧杂环戊-3-酮(329mg，3.83mmol)和乙酸(45.9mg，766μmol)溶解在DCM(5mL)中。将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(811mg，3.83mmol)添加到反应混合物中并在25℃搅拌16小时。将混合物用水(0.2mL)淬灭，浓缩并通过制备型HPLC纯化。将洗脱液用HCl-二氧六环(4M，0.1mL)酸化，并冻干过夜，得到白色固体形式的化合物9(120mg，Y：59％)。¹HNMR(400MHz,D₂O):δ7.48–7.38(m,4H),5.04-5.03(m,1H),4.91–4.89(m,1H),4.06–3.99(m,2H),3.86–3.83(m,1H),3.74–3.60(m,2H),2.37–2.29(m,1H),2.16–2.06(m,3H),1.91–1.88(m,2H),1.52–1.46(m,1H),0.98–0.89(m,1H)。LCMS:BONB-00112-145(ESI)m/z＝230.1(M+H)⁺,t＝2.767min(215nm)。

化合物10

12-环丁基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物10)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(200mg，1.02mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)和AcOH(0.5ml)中。添加环丁酮(142mg，2.04mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌3h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(648mg，3.06mmol)，并将混合物在25℃继续搅拌17h。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭并用DCM萃取(20mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到无色固体形式的化合物10(130mg，60％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.43(dt,J＝7.5,3.8Hz,2H),7.39–7.32(m,2H),4.80(t,J＝2.6Hz,2H),3.44(p,J＝8.4Hz,1H),2.23–2.01(m,6H),1.91–1.73(m,3H),1.69–1.55(m,1H),1.46(dt,J＝14.3,5.4Hz,1H),0.88(dtt,J＝18.9,12.6,6.1Hz,1H)。LCMS:BONB-00113-148(ESI)m/z＝214.1(M+H)⁺,t＝2.990min(215nm)。

化合物11

12-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物11)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(200mg，1.02mmol)溶于DCM(15mL)和AcOH(1mL)中。添加2,3-二氢-1H-茚-2-酮(674mg，5.10mmol)，并将反应在室温搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(648mg,3.06mmol)，并将混合物在室温继续搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)淬灭并用DCM萃取(20mL×3)。将有机溶剂用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物11(100mg，32％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.52–7.39(m,4H),7.32–7.13(m,4H),5.03(d,J＝42.9Hz,2H),3.76(t,J＝8.5Hz,1H),3.27(dd,J＝15.8,8.3Hz,2H),3.14(dd,J＝15.8,8.6Hz,2H),2.15(tdd,J＝8.2,5.4,2.7Hz,2H),1.92(dd,J＝13.6,4.6Hz,2H),1.56–1.45(m,1H),0.96(dd,J＝13.5,7.0Hz,1H)。LCMS:BONB-00123-25(ESI)m/z＝276.1(M+H)⁺,t＝3.683min(215nm)。

化合物12

12-(丁-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(化合物12).

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(200mg，1.25mmol)溶解在乙腈(20mL)中。添加碳酸钾(794mg，5.74mmol)和2-碘丁烷(598mg，3.24mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物12(70mg，22％)。¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.44(dt,J＝7.7,3.9Hz,2H),7.38(d,J＝2.0Hz,2H),5.19–4.92(m,2H),2.94–2.84(m,1H),2.22–2.06(m,2H),1.89(d,J＝11.6Hz,1H),1.76(dd,J＝6.7,3.8Hz,1H),1.64(d,J＝15.5Hz,1H),1.59–1.43(m,2H),1.29(dd,J＝52.8,6.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,1H),0.95–0.79(m,3H)。LCMS:BONB-00122-058(ESI)m/z＝216.2(M+H)⁺,t＝2.954min(215nm)。

化合物13

12-环己基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物13)

在室温向12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(0.15g，766μmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(1.05g，17.4mmol)。在溶液变得澄清后，将环己酮(375mg，3.83mmol)添加到反应中。将混合物在室温搅拌5h。将三乙酰氧基硼氢化钠(811mg，3.83mmol)添加到混合物中，并将反应在室温搅拌16h。LCMS显示反应完成。将反应用饱和NaHCO₃淬灭并用DCM萃取(15mL×2)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(碱)并用1滴4N HCl/MeOH酸化，得到浅黄色固体形式的12-环己基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(80.0mg，37％)。¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.40(d,J＝23.9Hz,4H),5.07(d,J＝86.4Hz,2H),3.73-2.78(m,1H),2.32–1.95(m,4H),1.95–1.58(m,4H),1.41(d,J＝84.3Hz,4H),0.98(d,J＝48.8Hz,4H)。LCMS:BONB-00111-129-P(ESI)m/z＝242.1(M+H)⁺,t＝1.534min(215nm)。

化合物14

12-(1,3-二氟丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物14)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(180mg，919μmol)、1,3-二氟丙-2-酮(431mg，4.59mmol)溶解在DCM(8mL)中。将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(972mg，4.59mmol)并在25℃搅拌48小时。将混合物用水(0.3mL)淬灭，浓缩并通过制备型HPLC纯化。将洗脱液用HCl-二氧六环(4M，0.1mL)酸化并冻干过夜，得到白色固体形式的化合物14(90mg，Y：36％)。¹H NMR(400MHz,D₂O):δ7.49–7.41(m,4H),5.25(m,2H),4.95–4.79(m,4H),3.60(m,1H),2.28–2.21(m,2H),1.92(m,2H),1.54–1.49(m,1H),0.99–0.93(m,1H)。LCMS:BONB-00112-152(ESI)m/z＝238.1(M+H)⁺,t＝3.178min(215nm)。

化合物15

12-环丙基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物15)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(500mg，3.14mmol)溶解在二氯乙烷(15mL)中。添加环丙基硼酸(539mg，6.28mmol)、2,2’-联吡啶(490mg，3.14mmol)、碳酸钠(678mg，6.28mmol)和(乙酰氧基)乙酸铜(570mg，3.14mmol)，然后将混合物加热至回流过夜。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(PE:EA＝4:1)洗脱，得到白色固体形式的化合物15(200mg，39％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.59–7.39(m,4H),5.11(s,2H),2.66(s,1H),2.21–1.84(m,4H),1.51(dt,J＝11.2,8.3Hz,1H),1.15–0.76(m,5H)。LCMS:OAK-0011410-LCMS(ESI)m/z＝199.9(M+H)⁺,t＝3.360min(215nm)。

化合物16

12-(戊-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物16)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐溶解在DCM(20mL)中。添加戊-2-酮(538mg，6.25mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3h。向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(794mg，3.75mmol)并在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)淬灭并用DCM萃取(20mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物16(70.0mg，24％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.44(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.38(d,J＝3.4Hz,2H),5.14(s,2H),2.93(s,1H),2.11(s,2H),1.89(d,J＝14.1Hz,2H),1.66(s,2H),1.48(d,J＝14.3Hz,3H),1.35(d,J＝6.6Hz,1H),1.21(t,J＝9.0Hz,3H),0.93(dd,J＝15.1,7.9Hz,2H),0.80(t,J＝7.3Hz,2H)。LCMS:BONB-00122-084(ESI)m/z＝230.0(M+H)⁺,t＝3.315min(215nm)。

化合物17

12-(戊-3-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物17)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(150mg，0.77mmol)溶解在DCM(10mL)中。添加戊-3-酮(331mg，3.85mmol)和AcOH(0.2mL)，并将混合物在25℃搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(812mg，3.85mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应溶液过滤并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物17(45mg，22％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.42(d,J＝15.7Hz,4H),5.12(s,2H),2.72(s,1H),2.25-1.42(m,10H),0.87(dd,J＝25.5,18.0Hz,6H)。LCMS:BONB-00125-035(ESI)m/z＝230.0(M+H)⁺,t＝3.555min(215nm)。

化合物18

12-(1-甲氧基丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(化合物18)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐溶解在DCM(50mL)中。添加1-甲氧基-2-丙酮(1.10g，12.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3h。将三乙酰氧基硼氢化钠(1.32g，6.25mmol)添加到混合物中并将反应在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(50mL)淬灭并用DCM萃取(50mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物18(76.0mg，26％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.48–7.42(m,2H),7.41–7.34(m,2H),5.22–4.87(m,3H),3.84(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),3.66(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),3.55(ddd,J＝16.7,11.8,4.0Hz,2H),3.38(s,1H),3.26(s,2H),3.20(dd,J＝14.3,7.1Hz,1H),2.24–2.09(m,2H),1.90(dd,J＝17.6,11.4Hz,2H),1.74–1.61(m,1H),1.48(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),1.35(dd,J＝54.4,6.8Hz,3H),1.01–0.84(m,1H)。LCMS:BONB-00122-093(ESI)m/z＝231.9(M+H)⁺,t＝2.818min(215nm)。

化合物19

12-(1-氟丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物19)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐溶解在DCM(15mL)中。添加1-氟丙-2-酮(387mg，5.10mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.18g，5.61mmol)，并将所得混合物在室温继续搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(50mL)淬灭并用DCM萃取(50mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物19(70mg，27％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.45(dd,J＝8.1,5.0Hz,2H),7.41(s,2H),5.27–4.76(m,3H),4.65–4.41(m,1H),3.49–3.11(m,1H),2.19(dd,J＝12.3,9.9Hz,2H),1.81(dd,J＝82.9,10.0Hz,2H),1.56(t,J＝35.9Hz,1H),1.48–1.25(m,3H),1.02–0.84(m,1H)。LCMS:BONB-00123-75(ESI)m/z＝219.9(M+H)⁺,t＝3.088min(215nm)。

化合物20

10-(1-苯基丙-2-基)-10-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物20)

将10-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(150mg，766μol)溶解在乙腈(30mL)中。添加碳酸钾(321mg，2.29mmol)和(2-溴丙基)苯(455mg，2.29mmol)，并将混合物在100℃搅拌19h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到无色固体形式的化合物20(150mg，21％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.50–7.06(m,9H),5.15(dd,J＝68.6,41.2Hz,2H),3.47–3.16(m,2H),2.78–2.63(m,1H),2.38–2.08(m,2H),1.98–1.62(m,2H),1.60–1.44(m,1H),1.21(dd,J＝50.3,6.6Hz,3H),0.92(ddd,J＝26.9,12.7,6.3Hz,1H)。LCMS:BONB-00113-180(ESI)m/z＝277.9(M+H)⁺,t＝3.608min(215nm)。

化合物21

12-(1-环丙基乙基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物21)

向12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(400mg，2.04mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加1-环丙基乙-1-酮(856mg，10.2mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.37g，11.22mmol)并将所得混合物搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(50mL)淬灭并用DCM萃取(50mL×3)。将溶剂用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物21(45mg，8％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.26(d,J＝22.0Hz,4H),5.48(s,1H),4.93(s,1H),2.09(s,1H),2.00(s,2H),1.78(s,2H),1.42(d,J＝65.5Hz,1H),1.21(d,J＝47.8Hz,3H),0.74(s,2H),0.50(d,J＝49.7Hz,2H),-0.07(d,J＝56.9Hz,2H)。LCMS:BONB-00123-72(ESI)m/z＝228.0(M+H)⁺,t＝2.848min(215nm)。

化合物22

3-甲基丁-2-基甲磺酸酯(2”)

将3-甲基丁-2-醇(5g，56.7mmol)和三乙胺(11.4g，113mmol)溶解在DCM(20mL)中)。在氮气气氛下于0℃滴加甲磺酰氯(9.73g，85.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中，并用DCM萃取(20mL×3)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到无色油形式的2”(6g，64％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.62(dd,J＝6.3,5.5Hz,1H),2.99(s,3H),1.90(tt,J＝12.2,3.4Hz,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(dd,J＝6.8,2.5Hz,6H)。

步骤2

12-(3-甲基丁-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物22)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(200mg，1.02mmol)溶解在乙腈(10mL)中。添加碳酸钾(281.9mg，2.04mmol)和3-甲基丁-2-基甲磺酸酯(1g，6.02mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应溶液过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物22(53mg，20％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.51–7.33(m,4H),5.06(dd,J＝83.4,24.4Hz,2H),3.33–2.67(m,1H),2.42–2.08(m,3H),1.99–1.57(m,2H),1.54–1.20(m,3H),1.21–0.95(m,2H),0.91(t,J＝6.1Hz,3H),0.80(t,J＝25.7Hz,3H)。LCMS:BONB-00123-126(ESI)m/z＝230.2(M+H)⁺,t＝3.019min(215nm)。

化合物23和化合物24

3-{12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-基}丁-2-酮(A1)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(500mg，2.55mmol)溶解在乙腈(50mL)中。添加碳酸钾(704mg，5.10mmol)和3-溴丁-2-酮(576mg，3.82mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌18h。将反应混合物过滤并浓缩，得到油形式的A1(570mg，97.3％)。LCMS:BONB-00113-197(ESI)m/z＝229.9(M+H)⁺,t＝3.149min(215nm)。

步骤2

3-{12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-基}丁-2-醇(A2)

将3-{12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-基}丁-2-酮(570mg，2.48mmol)溶解在甲醇(30mL)中。添加硼氢化钠(281mg，7.44mmol)，并将反应混合物在室温搅拌17h。将反应混合物浓缩。将残余物溶解在DCM(20mL)中，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到油形式的A2(560mg，97.6％)。LCMS:BONB-00113-198(ESI)m/z＝231.9(M+H)⁺,t＝1.856&2.229min(215nm)。

步骤3

12-(3-氟丁-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物23和化合物24)

将3-{12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-基}丁-2-醇(500mg，2.16mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。在-70℃添加二乙基(三氟-λ4-硫烷基)胺(3.48g，21.6mmol)。将反应混合物在N₂气氛下在-70℃搅拌3h并在室温搅拌2天。将混合物通过饱和NaHCO₃溶液淬灭并用DCM萃取(30mL×3)。将合并的溶液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物23(105mg，18％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.54–7.32(m,4H),5.27(s,1H),5.15(s,2H),3.48–2.92(m,1H),2.17(dd,J＝12.4,10.1Hz,2H),2.00–1.64(m,2H),1.62–0.77(m,8H)。¹⁹F NMR(376MHz,D₂O)δ-191.82(s)。LCMS:BONB-00113-201-1(ESI)m/z＝233.9(M+H)⁺,t＝2.723min(215nm)。

得到白色固体形式的化合物24(110mg，19％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.43(d,J＝23.2Hz,4H),5.17(s,2H),4.95(d,J＝50.3Hz,2H),3.33(s,1H),2.21(d,J＝11.4Hz,2H),1.90(s,2H),1.19(ddd,J＝69.7,33.8,10.1Hz,8H)。¹⁹F NMR(376MHz,D₂O)δ-173.56(s)。LCMS:BONB-00113-201-2(ESI)m/z＝233.9(M+H)⁺,t＝2.851min(215nm)。

化合物25

步骤1

(2S)-丁-2-基甲磺酸酯(B2)

将(2S)-丁-2-醇(500mg，6.74mmol)溶解在二氯甲烷(7mL)中。添加甲磺酰氯(1.53g，13.4mmol)和三乙胺(3mL，20.1μmol)，并将反应混合物在室温搅拌7小时。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取(15mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色油形式的B2(1g，97％)，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75(dd,J＝12.4,6.2Hz,1H),2.98(d,J＝18.8Hz,3H),1.79–1.62(m,2H),1.44–1.36(m,3H),1.03–0.91(m,3H)。

步骤2

12-[(2R)-丁-2-基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物25)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(208mg，1.31mmol)溶解在乙腈(20mL)中。添加碳酸钾(4.53g，32.8mmol)和(2S)-丁-2-基甲磺酸酯(1g，6.56mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌2天。将反应过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到无色固体形式的化合物25(150mg，9％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.57–7.30(m,4H),5.21–4.92(m,2H),2.88(dd,J＝7.9,5.0Hz,1H),2.25–2.03(m,2H),1.89(d,J＝12.1Hz,2H),1.84–1.70(m,1H),1.69–1.57(m,1H),1.57–1.40(m,2H),1.29(dd,J＝53.7,6.5Hz,3H),1.03–0.75(m,4H)。LCMS:BONB-00121-111(ESI)m/z＝216.2(M+H)⁺,t＝2.344min(215nm)。

化合物26

(2R)-仲丁基甲磺酸酯(C4)

将(2R)-丁-2-醇(1g，13.5mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。添加甲磺酰氯(1.85g，16.2mmol)和三乙胺(2.73g，27mmol)，并将反应混合物在室温搅拌7h。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取(15mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色油形式的C4(1.1g，54％)，将其用于下一步，而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74(d,J＝6.1Hz,1H),3.00(s,3H),1.89–1.63(m,2H),1.41(d,J＝6.3Hz,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。

步骤2

12-[(2S)-丁-2-基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物26)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(200mg，1.02mmol)溶解在乙腈(10mL)中。添加碳酸钾(281.9mg，2.04mmol)和3-甲基丁-2-基甲磺酸酯(1g，6.02mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应溶液过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物26(60mg，23％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.57–7.28(m,4H),5.32–4.89(m,2H),2.90(dd,J＝19.8,13.3Hz,1H),2.22–2.05(m,2H),1.95–1.77(m,2H),1.77–1.55(m,1H),1.50(td,J＝14.6,7.1Hz,2H),1.28(dd,J＝53.2,6.5Hz,3H),1.16–0.92(m,1H),0.91–0.77(m,3H)。LCMS:BONB-00123-121(ESI)m/z＝216.2(M+H)⁺,t＝2.422min(215nm)。

化合物27

12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-醇盐酸盐(化合物27)

在室温，向化合物I1(200mg，0.94mmol)和K₂CO₃(391mg，1.89mmol)在ACN(15mL)中的搅拌溶液中添加2-碘丙烷(0.2mL，2.83mmol)。将混合物在密封管中于50℃搅拌8h。LCMS显示反应完成。将反应浓缩并用EtOAc萃取(50mL×2)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC纯化(碱)并用1滴4N HCl/MeOH酸化，得到浅黄色固体形式的化合物27(120mg，50％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.53–7.36(m,4H),5.08(d,J＝66.2Hz,1H),4.86(dd,J＝50.1,3.3Hz,1H),4.41–4.19(m,1H),3.48(ddd,J＝26.3,12.9,6.5Hz,1H),2.08(dddd,J＝27.8,12.7,5.4,2.9Hz,1H),1.96–1.72(m,2H),1.33(ddd,J＝17.2,8.3,4.1Hz,6H),0.68(ddd,J＝24.0,12.9,6.6Hz,1H)。LCMS:CP-0023226-014-P(ESI)m/z＝218.1(M+H)⁺,t＝2.434min(215nm)。

化合物28

步骤1

9-甲氧基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(I2)

在N₂下于0℃向氢化钠(723mg，18.1mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加在THF(5mL)中的9-羟基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(0.5g，1.81mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。添加碘甲烷(2.56g，18.1mmol)并将混合物在室温搅拌2h。LCMS显示反应完成。将混合物倒入NH₄Cl水溶液(20mL)状。将混合物用EA萃取(2×40mL)。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩。对残余物进行色谱处理(PE/EA＝8:1)，得到白色固体形式的I2(500mg，95％)。LCMS:BONB-00111-141-1(ESI)m/z＝234.1(M-叔丁基)⁺,t＝3.337min(215nm)。

步骤2

9-甲氧基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(I3)

在室温向化合物I2(0.54g，1.87mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl/MeOH(5mL)。将混合物在室温搅拌2h。TLC显示化合物I2被消耗。然后将反应浓缩，得到粗品9-甲氧基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(0.35g)。将其直接用于下一步，而无需进一步纯化。

步骤3

9-甲氧基-12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物28)

在室温向化合物I3(200mg，0.87mmol)和碳酸钾(367mg，2.66mmol)在ACN(15mL)中的搅拌溶液中添加2-碘丙烷(0.2mL，2.66mmol)。将混合物在密封管中于50℃搅拌8h。LCMS显示反应完成。将反应浓缩并用EtOAc萃取(50mL×2)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(碱)并通过2滴4N HCl/MeOH酸化，得到浅黄色固体形式的化合物28(120mg，51％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.51–7.34(m,4H),5.21–4.99(m,2H),4.08–3.86(m,1H),3.47(d,J＝9.6Hz,3H),3.24(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.19–2.00(m,1H),1.98–1.75(m,2H),1.50–1.20(m,6H),0.62(ddd,J＝24.2,13.0,6.8Hz,1H)。LCMS:CP-0023226-022-P(ESI)m/z＝232.1(M+H)⁺,t＝2.985min(215nm)。

化合物30和化合物35

步骤1

9-羟基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(H2)

将12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-醇(1g，5.70mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。添加二碳酸二叔丁酯(1.86g，8.55mmol)和三乙胺(1.73g，17.1mmol)并将混合物在室温搅拌过夜，LC-MS显示反应物被消耗。将混合物用水(100mL)稀释并用DCM萃取(100mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱处理，得到无色固体形式的H2(1.10g，70％)。LCMS:BONB-00122-072-12671-6120-02(ESI)m/z＝220.1(M-O(CCH₃)₃)⁺,t＝2.901min(215nm)

步骤2

9-氟-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(H3)

将9-羟基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(500mg，1.81mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。在N₂下于-65℃添加二乙基(三氟-λ4-硫烷基)胺(2.91g，18.1mmol)。使混合物升温至室温5h。将反应混合物通过添加饱和NH₄Cl水溶液淬灭并用DCM萃取(30mL×3)。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱处理，得到无色固体形式的3(300mg，59％)。LCMS:BONB-00122-073-12861-6120-02(ESI)m/z＝222.1(M-O(CCH₃)₃)⁺,t＝3.402min(215nm)。

步骤3

9-氟-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物30)

将9-氟-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(400mg，1.44mmol)溶解在1M HCl的甲醇(50mL)溶液中。将混合物在室温搅拌18h。将反应溶液浓缩，并将残余物用Et₂O(20mL)洗涤，得到白色固体形式的化合物30(100mg，39％)。¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.57(t,J＝6.2Hz,1H),7.52–7.37(m,2H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),6.25–5.95(m,1H),5.09–4.99(m,1H),4.91(d,J＝5.7Hz,1H),4.55(t,J＝6.5Hz,1H),2.41–2.25(m,2H),2.24–2.11(m,1H),2.10–1.84(m,2H)。LCMS:BONB-00122-078(ESI)m/z＝178.1(M+H)⁺,t＝2.592min(215nm)。

步骤4

9-氟-12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物35)

将9-氟-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(300mg，1.41mmol)溶解在乙腈(10mL)中。添加碳酸钾(971mg，7.04mmol)和2-碘丙烷(1.2g，7.04mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物35(38mg，11％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,4H),6.37–6.05(m,1H),5.13(d,J＝31.7Hz,1H),4.67(d,J＝52.4Hz,1H),3.38(d,J＝7.0Hz,1H),2.24(dt,J＝58.9,15.8Hz,2H),1.89(d,J＝17.2Hz,1H),1.42(dd,J＝22.4,6.2Hz,4H),1.27(d,J＝5.5Hz,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H)。LCMS:BONB-00125-054-P(ESI)m/z＝220.1(M+H)⁺,t＝1.419min(214nm)。

化合物32和化合物33

步骤1

9-亚甲撑-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(J2)

在0℃向甲基三苯基溴化鏻(3.9g，10.9mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加丁基锂(678mg，10.9mmol)的己烷溶液。25分钟后，添加9-氧代-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(2g，7.1mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流18h。将混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(40mL)中。将水层用DCM萃取(3×40mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝25/1)纯化，得到黄色油形式的J2(1.7g，88％)。LCMS:BONB-00125-105-P(ESI)m/z＝271.9(M+H)⁺,t＝2.887min(215nm)。

步骤2

9-亚甲撑-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(J3)

将9-亚甲撑-12-氮杂三环[6.3.1.02,⁷]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(1.7g，6.27mmol)溶解在MeOH(5mL)中，添加HCl/MeOH(5mL，4M)并将混合物在25℃搅拌16h。将混合物真空浓缩并用Et₂O(20mL)洗涤。将残余物真空干燥，得到白色固体形式的J3(1.25g，96％)。LCMS:BONB-00125-108-2(ESI)m/z＝172.0(M+H)⁺,t＝1.977min(215nm)。

步骤3

9-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物32)

将9-亚甲撑-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(1.25g，6.04mmol)溶解在乙醇(50mL)中。添加Pd/C(5％，0.25g)，并将反应混合物在H₂气氛下于室温搅拌2小时。LC-MS显示3被消耗。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物用HCl/MeOH酸化并用Et₂O(20mL)洗涤。将残余物真空干燥，得到白色固体形式的化合物32(1.2g，95％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.52–7.23(m,4H),4.93(t,J＝2.7Hz,1H),4.66(d,J＝2.6Hz,1H),2.22(dddd,J＝14.6,12.0,7.4,4.9Hz,1H),2.05(dddd,J＝15.2,12.5,5.4,2.9Hz,1H),1.78(dd,J＝14.9,5.9Hz,1H),1.52(dt,J＝14.1,5.1Hz,1H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H),0.46(ddd,J＝26.5,12.3,6.0Hz,1H)。LCMS:BONB-00122-097-1(ESI)m/z＝293.9(M+H)⁺,t＝2.418min(215nm)。

步骤4

9-甲基-12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物33)

将9-亚甲撑-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(200mg，0.95mmol)溶解在乙腈(20mL)中。添加碳酸钾(657mg，4.78mmol)和2-碘丙烷(0.8g，4.78mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物33(66mg，27％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.49–7.34(m,4H),5.12(s,1H),4.86(d,J＝2.8Hz,1H),3.11(s,1H),2.36–2.18(m,1H),2.15–2.01(m,1H),1.96–1.81(m,1H),1.58–1.45(m,1H),1.38–1.18(m,6H),0.85(dd,J＝12.9,6.7Hz,3H),0.45(tt,J＝23.2,8.5Hz,1H)。LCMS:BONB-00125-037(ESI)m/z＝216.0(M+H)⁺,t＝2.958min(215nm)。

化合物34

步骤1

9-甲氧基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(K2)

将9-羟基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(300mg，1.08mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中。在0℃添加氢化钠(300mg，12.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1.5h。添加碘甲烷(167mg，1.18mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应倒入冰水中，用EA萃取(10mL×3)，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色油形式的K2(210mg，67％)。LCMS:BONB-00121-059S2(ESI)m/z＝189.9(M+H)+,t＝2.334min(215nm)。

步骤2

9-甲氧基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(K3)

将9-甲氧基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(420mg，1.45mmol)溶解在4N HCl的MeOH溶液(5mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩并用Et₂O(20mL)洗涤。将有机层浓缩至干，并将残余物真空干燥，得到白色固体形式的K3(110mg，40％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26–7.14(m,4H),4.34(d,J＝10.2Hz,2H),3.44(d,J＝3.9Hz,3H),2.08–1.99(m,1H),1.58(dd,J＝14.9,5.6Hz,1H),1.41(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),1.27(d,J＝11.1Hz,1H),1.17–1.07(m,1H)。

步骤3

9-甲氧基-12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物34)

将9-甲氧基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(90mg，475μmol)溶解在乙腈(3mL)中。添加2-碘丙烷(88.7mg，522μmol)和碳酸钾(656mg，4.75mmol)，并将反应在室温搅拌48h。LC/MS显示出非常少量的起始材料。将混合物用水稀释，用DCM萃取(10mL×3)，将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物34(80.0mg，73％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.49–7.27(m,4H),5.18(d,J＝2.8Hz,1H),5.08(s,1H),3.78(s,1H),3.37(s,3H),3.22–3.08(m,1H),2.22(s,1H),1.74(dd,J＝15.1,4.3Hz,1H),1.58(dd,J＝15.4,4.8Hz,1H),1.17(dd,J＝33.2,6.5Hz,6H),1.00(s,1H)。LCMS:BONB-00121-061(ESI)m/z＝231.9(M+H)+,t＝2.571min(215nm)。

化合物29

步骤1

3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物(L2)

将4-甲基吡啶-3-醇(5g，45mmol)溶解在甲苯(100mL)中。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(7.2g，45mmol)并将反应混合物在120℃搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物用PE洗涤并过滤。将过滤器真空干燥，得到棕色固体形式的3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物(9g，76％)。LCMS:BONB-00125-019(ESI)m/z＝229.9(M+H)⁺,t＝2.094min(215nm)。

步骤2

12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(L4)

将3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-1-鎓氯化物(9g，34mmol)溶解在乙腈(300mL)中，添加2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(17.4g，58.4mmol)和氟化铯(35.3g，233mmol)并将混合物在25℃搅拌18h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(石油醚-EtOAc＝20/1)，得到棕色油形式的L4(5.8g，56％)。LCMS:BONB-00125-021-1(ESI)m/z＝306.1(M+H)⁺,t＝3.208min(215nm)。

步骤3

12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(L5)

将12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(5.8g，18.9mmol)溶解在乙醇(50mL)中。添加Pd/C(5％，0.87g)，并将反应混合物在H₂气氛下于室温搅拌2小时。LC-MS显示4被消耗。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化(PE:EA＝10:1)，得到油形式的5(5.2g，90％)。LCMS:BONB-00125-025-1(ESI)m/z＝308.1(M+H)⁺,t＝3.355min(215nm)。

步骤4

12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(L6)

将12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(5.2g，16.9mmol)溶解在乙二醇(50mL)中。添加氢氧化钾(9.42g，169mmol)和水合肼(3.35g，84.5mmol)，并将反应混合物在190℃搅拌4小时。将混合物冷却并用水(150mL)稀释。将混合物用DCM萃取(100mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(PE:EtOAc＝20:1)洗脱，得到油形式的6(3.5g，71％)。LCMS:BONB-00125-026(ESI)m/z＝294.1(M+H)⁺,t＝3.707min和3.707min(215nm),m/z＝294.1(M+H)⁺,t＝3.850min(215nm)。

步骤5

10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物29)

将12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(3.5g，11.9mmol)溶解在乙醇(40mL)中。添加乙酸(36％，2mL)和Pd/C(5％，3.5g)，并将反应混合物在H₂气氛下于40℃搅拌过夜。LC-MS显示L6已被消耗。将混合物过滤，将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物用HCl/MeOH酸化并用Et₂O(20mL)洗涤。将残余物真空干燥，得到白色固体形式的化合物29(1.7g，68％)。LCMS:BONB-00125-030(ESI)m/z＝174.1(M+H)⁺,t＝2.331min(215nm)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.30(d,J＝6.2Hz,4H),4.86(s,2H),1.84(ddd,J＝14.8,5.1,2.8Hz,2H),1.69–1.48(m,2H),1.06(d,J＝6.0Hz,1H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H)。

化合物31

10-甲基-12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物31)

将10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(350mg，1.67mmol)溶解在乙腈(20mL)中。添加碳酸钾(1.15g，8.37mmol)和2-碘丙烷(1.4g，8.37mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物31(83mg，20％)。¹HNMR(400MHz,D₂O)δ7.47–7.31(m,4H),5.12(s,2H),3.09(s,1H),2.17–1.61(m,5H),1.30(dd,J＝47.5,6.5Hz,6H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS:BONB-00125-032(ESI)m/z＝216.1(M+H)⁺,t＝2.579min(215nm)。

化合物36

12-环丁基-10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物36)

将10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.02^,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(300mg，1.43mmol)溶解在DCM(10mL)中。添加环丁酮(501mg，7.15mmol)和乙酸(4.29mg，71.5μmol)并将混合物在室温搅拌4h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.66g，7.86mmol)，并将混合物在N₂气氛下继续在室温搅拌过夜。将混合物冷却并用水(15mL)稀释。将混合物用DCM萃取(10mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过HPLC纯化得到化合物36(120mg，37％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.45(ddd,J＝26.2,5.5,3.2Hz,4H),4.87(s,2H),3.52(d,J＝8.4Hz,1H),2.29–2.16(m,4H),2.10–2.00(m,2H),1.79(s,5H),1.20(ddt,J＝17.7,11.6,5.9Hz,1H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS:OAK-0011410-LCMS(ESI)m/z＝228.0(M+H)+,t＝2.571min(215nm)。

化合物37

12-(丁-2-基)-10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物37)

将10-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(220mg，1.04mmol)溶解在CH₃CN(8mL)中。添加2-碘丁烷(1.14g，6.24mmol)和K₂CO₃(898mg，8.32mmol)并将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到化合物37(150mg，62.34％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.45(d,J＝17.0Hz,4H),5.20(s,2H),2.94(s,1H),1.85(s,5H),1.28(d,J＝6.5Hz,5H),0.88(dd,J＝11.7,6.7Hz,5H)。LCMS:OAK-0011410-LCMS(ESI)m/z＝230.1(M+H)⁺,t＝3.277min(215nm)。

化合物38

12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-10-基}甲基鎓盐酸盐(化合物38)

将12-环丙基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(300mg，1.42mmol)溶解在二氯乙烷(15mL)中。添加环丙基硼酸(241mg，2.84mmol)、2,2’-联吡啶(210mg，1.42mmol)、Na₂CO₃(300mg，3.30mmol)和(乙酰氧基)乙酸铜(255mg，1.42mmol)，并将混合物在回流下在70℃搅拌过夜。将反应溶液过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的化合物38(32mg，9％)。¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.44(d,J＝2.4Hz,4H),5.05(s,2H),2.60(s,1H),1.99(d,J＝14.0Hz,2H),1.72(t,J＝12.4Hz,2H),1.15(dd,J＝12.1,6.0Hz,1H),0.99(s,2H),0.82(t,J＝16.1Hz,5H)。LCMS:BONB-00125-079-LCMS(ESI)m/z＝214.3(M+H)⁺,t＝2.873min(215nm)。

化合物39

步骤1

3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-1-鎓氯化物(M2)

将吡啶-3-醇(50g，0.52mol)溶解在甲苯(1L)中，添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(82.3g，0.52mol)，并将反应混合物在120℃搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物用PE洗涤并过滤。将过滤器真空干燥，得到白色固体形式的M2(130g，98％)。LCMS:BONB-00122-082(ESI)m/z＝215.9(M+H)⁺,t＝2.095min(215nm)。

步骤2

12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(M4)

将3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-1-鎓氯化物(50g，198mmol)溶解在乙腈(300mL)中。添加2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(88.6g，297mmol)和氟化铯(179g，1.18mol)，并将混合物在25℃搅拌18h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚-EtOAc)纯化，得到棕色油形式的4(38.7g，132mmol，66％)。LCMS:BONB-00122-089-1(ESI)m/z＝291.9(M+H)⁺,t＝3.723min(215nm)。

步骤3

12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(M5)

将12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮溶解在乙醇(300mL)中。添加Pd/C(5％，3.5g)，并将反应混合物在H₂气氛下于室温搅拌2小时。LC-MS显示M4被消耗。将混合物过滤，将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化(PE:EA＝10:1)，得到油形式的M5(21g，91％)。LCMS:BONB-00122-097-1(ESI)m/z＝293.9(M+H)⁺,t＝3.172min(215nm)。

步骤4

12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-醇(M6)

在0℃向化合物M5(9.6g，32.73mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液中缓慢添加硼氢化钠(1.85g，45.99mmol)。将反应在0℃搅拌10分钟，并升温至室温。将混合物在室温搅拌1h。TLC显示化合物5被消耗。将反应用H₂O(20mL)淬灭。将混合物浓缩并用EtOAc萃取(150mL×2)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用从100/1至5/1的石油醚/EtOAc洗脱，得到淡黄色固体形式的M6(6.6g，68％)。

步骤5

12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-醇盐酸盐(M7)

在室温向12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-醇(430mg，1.45mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.4mL)和10％Pd/C(0.5g)。然后将混合物在大气压和40℃下氢化。LCMS显示化合物M6被消耗。将催化剂过滤，用乙醇淋洗并真空蒸发。将残余物用EtOAc(30mL)和4N HCl/EtOAc(5mL)洗脱。将混合物在室温搅拌10分钟。将固体过滤，得到白色固体形式的M7(250mg，81％)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.42(t,J＝4.8Hz,4H),4.98(s,1H),4.80(d,J＝2.4Hz,1H),4.15(s,1H),2.39–2.23(m,1H),1.71(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),1.51(dd,J＝15.1,4.0Hz,1H),1.24–1.07(m,1H)。

步骤6

9-羟基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(M8)

向12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-醇盐酸盐(0.2g，944μmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(286mg，2.83mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。然后向混合物中添加二碳酸二叔丁酯(307mg，1.41mmol)。将反应在室温搅拌2h。LCMS显示反应完成。将反应用DCM(50mL)和水(50mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用从100/1至10/1的石油醚/EtOAc洗脱，得到白色固体形式的M8(170mg，65％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29(dd,J＝8.3,4.2Hz,2H),7.25–7.15(m,1H),5.19–4.83(m,2H),3.99(d,J＝37.2Hz,1H),2.08–1.71(m,3H),1.57–1.43(m,9H),1.35(d,J＝15.2Hz,1H),0.64(s,1H)。

步骤7

9-氧代-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(M9)

在室温向9-羟基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(1.4g，5.08mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中添加1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-3H-1λ⁵,2-苯并碘氧杂戊环-1-基乙酸酯(4.28g，10.1mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。LCMS显示反应完成。将反应用Na₂SO₃水溶液淬灭。将水层进一步用DCM(20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色油形式的粗品9-氧代-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(1.20g，86％)。LCMS:BONB-00111-142-2-R(ESI)m/z＝218.0(M-叔丁基)⁺,t＝3.166min(215nm)。

步骤8

12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮盐酸盐(M10)

在室温向化合物9(0.4g)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl/MeOH(5mL)。将混合物在室温搅拌2h。TLC显示化合物M9被消耗。将反应浓缩，得到粗品12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮盐酸盐(0.26g)。将其直接用于下一步。

步骤9

2-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮盐酸盐(化合物39)

在室温向化合物M10(300mg，1.73mmol)和碳酸钾(727mg，5.19mmol)在CH₃CN(15mL)中的搅拌溶液中添加2-碘丙烷(0.4mL，5.19mmol)。将混合物在密封管中于50℃搅拌8h。LCMS显示反应完成。将反应浓缩并用EtOAc萃取(50mL×2)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过制备型HPLC纯化(碱)并通过2滴4N HCl/MeOH酸化，得到浅黄色固体形式的化合物39(90mg，24％)。¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.43(s,4H),5.18(s,1H),3.23(s,1H),2.25(s,1H),1.90(s,1H),1.72(d,J＝11.0Hz,1H),1.24(d,J＝32.1Hz,6H),1.04(s,1H)。LCMS:BONB-00111-147-P2(ESI)m/z＝216.1(M+H)⁺,t＝1.534min(215nm)。

化合物40

步骤1

(2-溴-4,5-二氟苯基)三甲基硅烷(N2)

在室温向2-溴-4,5-二氟苯酚(10g,47.8mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中添加六甲基二硅氮烷(15.4g，95.6mmol)。将所得混合物回流3h。冷却至室温后，在减压下除去溶剂和HMDS。将残余物用于下一步，而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.84–7.80(m,1H),7.16–7.15(m,1H),0.30(s,9H)。

步骤24,5-二氟-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(N3)

在-78℃向(2-溴-4,5-二氟苯基)三甲基硅烷(12.6g，47.5mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(19mL，2.5M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟。向反应混合物中滴加Tf₂O(19.9g，95.0mmol)，并在-78℃保持搅拌20分钟。将反应用冷的饱和NaHCO₃水溶液淬灭，并将所得混合物用EtOAc萃取(100mL×3)。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶纯化(PE:EA＝100:1)，得到无色油形式的N3(8g，Y：50.6％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.32–7.21(m,2H),0.36(s,9H)。¹H NMR:BONB-00112-159-1

步骤3

1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-1-鎓-3-氧化物(N4a)

向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-1-鎓氯化物(6g，23.8mmol)在CH₃CN(30mL，干燥)中的悬浮液中添加三乙胺(2.88g，28.5mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩并溶解在DCM中并过滤。将滤液浓缩得到N4a(3.0g，Y：58.5％)，无需进一步纯化。

LCMS:BONB-00112-164-01(ESI)m/z＝216.2(M+H)⁺,t＝1.314min(215nm)。

步骤4

4,5-二氟-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(N5)

将3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-1-鎓氯化物(1.4g，6.50mmol)溶解在乙腈(50mL)中。添加4,5-二氟-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(3.14g，9.42mmol)和氟化铯(2.85g，18.8mmol)，并将混合物在25℃搅拌3h。将混合物溶解在EtOAc(100mL)中，用水和盐水洗涤。将有机层浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到N5(400mg，19.5％)。LCMS:BONB-00112-168(ESI)m/z＝328.0(M+H)⁺,t＝2.675min(215nm)。

步骤5

4,5-二氟-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(N6)

将4,5-二氟-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(400mg，1.22mmol)和活性炭上的钯(5％Pd)(100mg)悬浮在乙醇(30mL)中，将混合物在H₂下于25℃搅拌2小时。LC-MS显示N5被消耗。将反应混合物通过硅藻土滤饼过滤并浓缩，得到黄色油形式的N6(400mg，Y：99.7％)。LCMS:BONB-00112-169(ESI)m/z＝330.1(M+H)⁺,t＝1.540min(215nm)。

步骤6

4,5-二氟-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(N7)

将4,5-二氟-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(400mg，1.21mmol)溶解在乙二醇(40mL)中。添加氢氧化钾(339mg，6.05mmol)和水合肼(387mg，12.1mmol)，并将反应混合物在190℃搅拌4小时。将混合物冷却并用水(30mL)稀释。将混合物用DCM萃取(50mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(PE:EtOAc＝20:1)洗脱，得到油形式的7(250mg，Y：65.6％)。LCMS:BONB-00112-171(ESI)m/z＝316.1(M+H)⁺,t＝1.631min(215nm)。

步骤7

4,5-二氟-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物40)

将4,5-二氟-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(200mg，634μmol)和活性炭上的钯(5％Pd)(220mg)溶解在i-PrOH(15mL)中并将混合物在H₂气氛下于40℃搅拌2小时。LC-MS显示7被消耗。将反应通过硅藻土滤饼过滤并浓缩至干。将粗物质通过制备型HPLC纯化。将洗脱液用HCl-二氧六环(4M，0.1mL)酸化并冻干过夜，得到白色固体形式的化合物40(90mg，61.6％)。¹H NMR(400MHz,D₂O):δ7.34–7.09(m,2H),4.94(m,0.78H),4.80–4.79(m,0.73H),4.38–4.37(m,0.61H),4.39–4.34(m,0.66H),2.93–2.89(m,0.65H),2.33–2.27(m,1.35H),2.17–2.07(m,1.48H),1.87–1.80(m,1.50H),1.50–0.96(m,1H)。LCMS:BONB-00112-0178(ESI)m/z＝195.9(M+H)⁺,t＝2.578min(215nm)。

化合物41(4,5-二氟-12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯)

将4,5-二氟-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯

(200mg，1.02mmol)(化合物40)溶解在乙腈(10mL)中。添加2-碘丙烷(520mg，3.06mmol)和碳酸钾(704mg，5.10mmol)。将反应混合物在45℃搅拌48h，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，将洗脱液用HCl-二氧六环(4M，0.1mL)酸化并冻干过夜，得到白色固体形式的化合物41(80.0mg，Y：29％)。

¹H NMR(400MHz,D2O):δ7.62–6.82(m,2H),5.49–4.75(m,2H),4.14–2.78(m,2H),2.51–0.66(m,11H)。

LCMS:(ESI)m/z＝237.9(M+H)+,t＝2.286min(215nm)。

化合物42

和化合物43

3-甲氧基-11-氮杂三环[6.2.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,9-四烯盐酸盐

6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-醇(P2)

向0℃下的苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-醇(100g，723mmol)在THF(1L)中的溶液中添加溴(36.9ml，100mmol)。将反应混合物在0℃搅拌25分钟。将混合物通过饱和Na₂S₂O₃溶液淬灭，并用叔丁基甲基醚萃取(300mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到粗产品，将其通过柱色谱法纯化(PE/EA＝50:1)得到无色油形式的6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-醇(100g，64.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),7.03(s,1H),6.59(s,1H),5.95(s,2H)。

[(6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)氧基]三甲基硅烷(P3)

向6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-醇(100g，460mmol)在THF(1.2L)中的溶液中添加六甲基二硅氮烷(144mL，690mmol)，并将混合物在搅拌下回流3h。将混合物浓缩，得到粗产物[(6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)氧基]三甲基硅烷(85g，63.9％)，其适于不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J＝3.9Hz,1H),6.33(d,J＝3.6Hz,1H),5.81(d,J＝1.8Hz,2H),0.17(d,J＝3.1Hz,9H)。

6-(三甲基甲硅烷基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基三氟甲磺酸酯(P4)

将(6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基氧基)三甲基硅烷(80g,279mmol)溶解在四氢呋喃(800mL)中。在-78℃添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，121.2mL，303mmol)，并将混合物在-78℃搅拌40分钟。添加三氟甲磺酸酐(56mL，5.2mmol)，并将混合物在-78℃搅拌4h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，并将混合物缓慢升温至室温。将溶液用Et₂O萃取(200mL×3)，并将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝20:1)，得到6-(三甲基甲硅烷基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基三氟甲磺酸酯(30g，31.7％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),6.84(s,1H),6.03(s,2H),0.33(s,9H)。

15-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,7-二氧杂-15-氮杂四环[9.3.1.0^2,10.0^4,8]十五碳-2(10),3,8,13-四烯-12-酮(P5)

将6-(三甲基甲硅烷基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基三氟甲磺酸酯(30g，87.6mmol)溶解在乙腈(400mL)中。添加1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-1-鎓-3-氧化物(9.42g，43.8mmol)和氟化铯(26.6 175.2mmol)，并将混合物在45℃搅拌18h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到棕色油形式的P5(13g，44.3％)。LCMS:(ESI)m/z＝335.9(M+H)⁺,t＝2.516min(215nm)。

15-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,7-二氧杂-15-氮杂四环[9.3.1.0^2,10.0^4,8]十五碳-2,4(8),9-三烯-12-酮(P6)

15-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,7-二氧杂-15-氮杂四环[9.3.1.0^2,10.0^4,8]十五碳-2,4(8),9,13-四烯-12-酮(12g，35.7mmol)溶解在乙醇(120mL)中。添加Pd/C(2.4g)，并将反应混合物在H₂气氛下于室温搅拌2h。LC-MS显示化合物P5被消耗。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过CC纯化(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到黄色油形式的P6(11g，91.6％)。LCMS:(ESI)m/z＝337.9(M+H)⁺,t＝3.124min(215nm)。

15-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,7-二氧杂-15-氮杂四环[9.3.1.0^2,10.0^4,8]十五碳-2,4(8),9-三烯(P7)

将15-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,7-二氧杂-15-氮杂四环[9.3.1.0^2,10.0^4,8]十五碳-2,4(8),9-三烯-12-酮(11g，32.6mmol)溶解在乙二醇(150mL)中。添加氢氧化钾(22.8g，163mmol)和水合肼(16.3g，326mmol)，并将反应混合物在190℃搅拌4小时。将混合物冷却并用水(150mL)稀释。将混合物用DCM萃取(150mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(石油醚/EtOAc＝4/1)洗脱，得到油形式的P7(8g，40％)。LCMS:(ESI)m/z＝323.9(M+H)⁺,t＝3.181min和3.487min(215nm)。

5,7-二氧杂-15-氮杂四环[9.3.1.0^2,10.0^4,8]十五碳-2,4(8),9-三烯(化合物42)

将15-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,7-二氧杂-15-氮杂四环[9.3.1.0^2,10.0^4,8]十五碳-2,4(8),9-三烯(6g，18.5mmol)溶解在乙醇(50mL)中。添加乙酸(36％，1.5mL)和Pd/C(6g)，并将反应混合物在H₂气氛下于40℃搅拌过夜。LC-MS显示化合物P7被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到无色固体形式的标题化合物(2g，53.3％)。LCMS:(ESI)m/z＝202.0(M+H)⁺,t＝2.114min(215nm)。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.87(s,2H),5.98(d,J＝14.9Hz,2H),4.81(s,2H),2.04–1.93(m,2H),1.72(d,J＝12.4Hz,2H),1.49(d,J＝13.9Hz,2H)。

15-(丙-2-基)-5,7-二氧杂-15-氮杂四环[9.3.1.0^2,10.0^4,8]十五碳-2,4(8),9-三烯(化合物43)

将5,7-二氧杂-15-氮杂四环[9.3.1.0^2,10.0^4,8]十五碳-2,4(8),9-三烯(500mg，2.46mmol)溶解在乙腈(25mL)中。添加碳酸钾(1.72g，12.3mmol)和2-碘丙烷(4.18g，24.6mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到无色固体形式的标题化合物(200mg，33.1％)。LCMS:(ESI)m/z＝245.9(M+H)⁺,t＝2.428min(215nm)。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.88(s,2H),5.98(d,J＝11.0Hz,2H),4.99(s,2H),2.02(d,J＝12.9Hz,3H),1.83(d,J＝13.1Hz,2H),1.46(s,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,6H)。

化合物44

化合物45

化合物48和化合物49

(2-溴-5-甲氧基苯氧基)三甲基硅烷(Q2)

在N₂气氛下向2-溴-5-甲氧基苯酚(15g，73.88mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺(29.78g，184.5mmol)。将反应混合物回流2小时。冷却至室温后，通过真空除去溶剂得到粗产物(2-溴-5-甲氧基苯氧基)三甲基硅烷(20g，72.99mmol，98.8％)，将其不经分离用于下一步。HNMR：1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.90(d,J＝2.9Hz,1H),6.63(dt,J＝8.9,5.9Hz,2H),3.47(s,3H),0.05–-0.06(m,9H)。

5-甲氧基-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(Q3)

在N₂气氛下将粗产物2-溴-5-甲氧基苯氧基)三甲基硅烷(20g，72.99mmol)溶解在无水THF(300mL)中并冷却至-78℃。向混合物中滴加n-BuLi(32mL，1.1当量，2.5M己烷溶液)并将反应在-78℃搅拌40分钟。在-78℃向混合物中滴加三氟甲磺酸酐(24.7g，1.2当量)并将反应再搅拌2h。将反应混合物在-78℃用冷的饱和NaHCO₃水溶液淬灭并升温至室温。将水层用Et₂O萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥并减压浓缩。最后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-甲氧基-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(14g，42.7mmol，58.5％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝9.7Hz,1H),7.01(d,J＝3.2Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,3.2Hz,1H),3.82(s,3H),0.39–0.31(m,9H)。

4-甲氧基-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(Q4)

将3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-1-鎓氯化物(6.15g，24.5mmol)溶解在乙腈(100mL)中。添加5-甲氧基-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(14g，42.7mmol)和氟化铯(25.9g，170mmol)，并将混合物在25℃浴下搅拌18h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到棕色油形式的4-甲氧基-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(3.6g，11.2mmol，45.7％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.21(dd,J＝11.4,4.9Hz,3H),7.03(d,J＝2.3Hz,1H),6.90–6.84(m,3H),6.69(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),5.53(dd,J＝9.8,1.3Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),3.80(d,J＝6.5Hz,6H),3.66(s,2H)。

4-甲氧基-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(Q5)

将4-甲氧基-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6,10-四烯-9-酮(3.6g，11.2mmol)溶解在甲醇(30mL)中。添加Pd/C(720mg)，并将反应混合物在H₂气氛下于室温搅拌2小时。LC-MS显示Q4被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到油形式的粗产物4-甲氧基-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(3g，9.27mmol，83％)。LCMS:(ESI)m/z＝324.1(M+H)⁺,t＝2.430min(220nm)。

4-甲氧基-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(Q6)

将4-甲氧基-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-9-酮(3g，9.27mmol)溶解在乙二醇(50mL)中。添加氢氧化钾(5.20g，92.7mmol)和水合肼(2.31g，46.3mmol)，并将反应混合物在190℃搅拌4小时。将混合物冷却并用水(100mL)稀释。将混合物用DCM萃取(50mL×3)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化得到油形式的4-甲氧基-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(1.3g，4.20mmol，45.4％)。LCMS:(ESI)m/z＝309.9(M+H)⁺,t＝3.434min(215nm)。

4-甲氧基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物44)

将4-甲氧基-12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(1.3g，4.20mmol)溶解在甲醇(20mL)中。添加乙酸(36％，0.5mL)和Pd/C(1.3g)，并将反应混合物在H₂气氛下于40℃搅拌过夜。LC-MS显示Q6被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产品。将粗产品用HCl/MeOH酸化并用Et₂O(20mL)洗涤。将残余物真空干燥，得到白色固体形式的标题化合物(700mg，3.10mmol，73.8％)。¹H NMR(400MHz,D2O)δ7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.03–6.93(m,2H),4.88(d,J＝2.5Hz,2H),3.80(s,3H),2.12–1.96(m,2H),1.76(s,2H),1.56–1.45(m,1H),0.94(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H)。LCMS:(ESI)m/z＝190.0(M+H)⁺,t＝2.119min(215nm)。

12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯(化合物45)

将4-甲氧基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(200mg，886μmol)溶解在乙腈(10mL)中。添加碳酸钾(612mg，4.43mmol)和2-碘丙烷(753mg，4.43mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。LC-MS显示反应物被消耗。将反应溶液过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的标题化合物(70mg，261μmol，29.5％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.21(dd,J＝11.4,4.9Hz,3H),7.03(d,J＝2.3Hz,1H),6.90–6.84(m,3H),6.69(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),5.53(dd,J＝9.8,1.3Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),3.80(d,J＝6.5Hz,6H),3.66(s,2H)。LCMS:(ESI)m/z＝232.0(M+H)⁺,t＝2.046min(215nm)。

通过任何手性分离方法，例如手性HPLC，将化合物45分离成化合物48和化合物49。

化合物46和化合物47

9-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(R2和R3)

将9-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(1.3g，6.19mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，添加三乙胺(1.87g，18.5mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。然后向混合物中添加二碳酸二叔丁酯(1.61g，7.42mmol)。将反应在室温搅拌2h。LCMS显示化合物1被消耗。将反应倒入水(50mL)中，用DCM萃取(50mL×3)。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用从100/1至10/1的石油醚/EtOAc洗脱，得到黄色油形式的R1(1.6g，94％)。将化合物R1手性分离，得到无色油形式的R2(524mg，1.91mmol)和R3(411mg，1.50mmol)。

LCMS：(ESI)m/z＝217.9(M-叔丁基)⁺,t＝2.925min(215nm).

(9S)-9-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(R4)

将(9S)-9-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(524mg，1.91mmol)溶解在MeOH(5mL)中，添加4N HCl/MeOH(5mL)。将混合物在室温搅拌2h。TLC显示起始材料被消耗。然后将反应浓缩并用Et₂O洗涤残余物，得到R4(350mg，87％)。

LCMS：(ESI)m/z＝173.9(M+H)⁺,t＝1.854min(215nm).

(1S,8R,9S)-9-甲基-12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物46)

将(9S)-9-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(350mg，1.67mmol)溶解在CH₃CN(15mL)中，添加2-碘丙烷(1.4g，8.35mmol)和K₂CO₃(691mg，5.01mmol)。将混合物在密封管中于50℃搅拌8h。LCMS显示反应完成。将反应浓缩并用EtOAc萃取(50mL×2)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(碱)并通过4N HCl/MeOH酸化，得到白色固体形式的化合物46(240mg，57％)。

1H NMR(400MHz,D2O)δ7.49–7.35(m,4H),5.13(t,J＝2.7Hz,1H),4.86(d,J＝2.7Hz,1H),3.12(dt,J＝13.1,6.6Hz,1H),2.28(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),2.16–2.03(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.51(dt,J＝13.8,5.2Hz,1H),1.37(d,J＝6.5Hz,1H),1.25(dd,J＝6.5,2.8Hz,5H),0.85(dd,J＝13.0,6.7Hz,3H),0.46(dd,J＝14.2,6.0Hz,1H)。LCMS:(ESI)m/z＝215.9(M+H)⁺,t＝2.116min(215nm)。

(9R)-9-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(R5)

将(9R)-9-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯-12-羧酸叔丁酯(411mg，1.51mmol)溶解在MeOH(5mL)中，添加4N HCl/MeOH(5mL)。将混合物在室温搅拌2h。TLC显示起始材料被消耗。然后将反应浓缩并用Et₂O洗涤残余物，得到R5(300mg，94％)。

LCMS：(ESI)m/z＝173.9(M+H)⁺,t＝1.844min(215nm)。

(1S,8R,9R)-9-甲基-12-(丙-2-基)-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(化合物47)

将(9R)-9-甲基-12-氮杂三环[6.3.1.0^2,7]十二碳-2,4,6-三烯盐酸盐(300mg，1.43mmol)溶解在CH₃CN(15mL)中，添加K₂CO₃(592mg，4.29mmol)和2-碘丙烷(1.2g，7.15mmol)。将混合物在密封管中于50℃搅拌8h。LCMS显示反应完成。将反应浓缩并用EtOAc萃取(50mL×2)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(碱)并通过4N HCl/MeOH酸化，得到白色固体形式的化合物47(270mg，75％)。

1H NMR(400MHz,D2O)δ7.43(ddd,J＝22.7,12.8,6.8Hz,4H),5.13(s,1H),4.90(d,J＝29.2Hz,1H),3.11(dt,J＝13.1,6.6Hz,1H),2.29(s,1H),2.20–2.02(m,1H),1.93–1.81(m,1H),1.71–1.48(m,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,5H),0.85(dd,J＝12.8,6.7Hz,3H),0.44(ddd,J＝26.4,12.4,6.1Hz,1H)。LCMS:(ESI)m/z＝215.9(M+H)⁺,t＝2.295min(215nm)。

实施例2.体内神经药理学测定

使用S.L.Roberts et al.,Front.Neurosci.2011,5:103(以下称为“Roberts”，其内容以引用的方式整体并入本文)中描述的神经药理学筛选方法，对本公开的化合物评价了其CNS相关的性质(例如，治疗、预防或诊断CNS或CNS相关病症和/或改善症状)。

使用本文描述的

系统将测试化合物的行为特征与使用大量不同参考化合物(包括但不限于抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药和双相障碍药物)获得的行为特征的数据库进行比较，从而通过与主要类别的化合物的相似性来预测测试化合物的神经药理学作用。它产生的活性特征反映了测试化合物在施用剂量下的活性与给定类别的神经药理学药剂相匹配的概率。测试化合物同时与多类别的药剂进行比较；因此，对于所测量的每个行为作用(例如但不限于抗焦虑活性和镇痛活性)都生成单独的概率。

将本公开的化合物溶解在Pharmasolve^TM(N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP))的混合物中，并在行为测试之前15分钟进行腹膜内注射。对于每种化合物，以多个剂量水平(例如，0.3、1、3、10和30mg/kg(mpk))进行注射。化合物的最小有效剂量(MED；见表3)是化合物效力的量度。MED被定义为在

中具有50％或更多总活性的剂量(以mpk为单位)。对于所测量的每种行为作用，都给出MED的结果。记录化合物的CNS活性(见表2)。在表1中，定义和提供了每种行为作用(“X”)的百分比概率(概率×100)的符号说明(key)，其中LOQ(limitof quantification)表示定量限。

表1.百分比概率范围

+	LOQ≤X<5％
		++	5％≤X<25％
+++	25％≤X<50％
		++++	50％≤X<100％

表2.化合物的CNS活性

AD：抗抑郁；AX：抗焦虑；SD：镇静催眠；AP：抗精神病；MS：心境稳定；CE：认知增强；AG：镇痛；XG：引起焦虑；HA：致幻；SE：副作用；UN：未表征的CNS活性

表3.化合物的MED值

表4.剂量范围值

30mg/kg<	+
			10mg/kg≤	++	≤30mg/kg
1mg/kg≤	+++	<10mg/kg
			0.1mg/kg≤	++++	<1mg/kg

等同和范围

本领域技术人员将认识到或能够仅使用不超出常规的实验来确定本文描述的根据本公开的具体实施方案的许多等同方案。本公开的范围不旨在限于上述描述，而是如所附权利要求中所述。

在权利要求书中，诸如“一”、“一个”和“该”之类的冠词可以表示一个或多于一个，除非有相反的指示或从上下文中明显看出。如果一个组中的一个、多于一个或所有成员存在于给定产品或方法中、在其中使用或以其他方式与其相关，则认为在该组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或描述已满足，除非有相反的指示或从上下文中明显看出。本公开包括其中该组的恰好一个成员存在于给定产品或方法中、在其中使用或以其他方式与其相关的实施方案。本公开包括其中多于一个或全部组成员存在于给定产品或方法中、在其中使用或以其他方式与其相关的实施方案。

还应当注意，术语“包含”旨在是开放的并且允许但不要求包括额外的元件或步骤。因此，当本文使用术语“包含”时，也涵盖和公开了术语“由……组成”。

在给出范围时，包括端点。此外，应当理解，除非另有说明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中明显看出，否则表示为范围的值可以在本公开的不同实施方案中采用所述范围内的任何特定值或子范围，至该范围下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。

此外，应当理解，落入现有技术的本公开的任何特定实施方案可以明确地从任何一项或多项权利要求中排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在本文中没有明确阐述排除，它们也可以被排除。本公开的组合物的任何特定实施方案(例如，任何抗生素、治疗剂或活性成分；任何生产方法；任何使用方法等)可以出于任何原因从任何一项或多项权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。

应当理解，已经使用的词语是描述性词语而不是限制性词语，并且可以在所附权利要求的范围内进行改变而不在其更广泛的方面背离本公开的真实范围和精神。

尽管已经相对于几个所描述的实施方案以一定的长度和以一定的特殊性描述了本公开，但并不意在应当将其限制于任何这样的细节或实施方案或任何特定的实施方案，而是通过参考所附的权利要求来解释，以便根据现有技术提供对这些权利要求的最广泛可能的解释，并因此有效地涵盖本公开的预期范围。

Claims (22)

1.式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中R1独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、羟基、烷氧基、醚、CN、胺、芳基或杂芳基；其中任选地，任何两个相邻的R1基团与它们所连接的碳一起形成5至8元碳环或杂环；

R2是H、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的多环基团；其中任选地，R2和任何R4与它们所连接的氮和碳一起形成5至8元杂环；

R3独立地是H、卤素、任选取代的低级烷基或任选取代的环烷基；其中任选地，R3和任何相邻的R4与它们所连接的碳一起形成5至8元碳环或杂环；且

R4独立地是H、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、烷氧基、CN、胺、芳基、杂芳基或羰基；其中任选地，任何两个偕R4基团与它们所连接的碳一起形成3至8元碳环或杂环。

2.如权利要求1所述的化合物，其中至少一个R3是H。

3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的烷基、环烷基、杂环基团或多环基团。

4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物1–38和40-49或其药学上可接受的盐。

5.式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中R是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的多环基团；且

R1、R2或R3独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基或卤素。

6.如权利要求5所述的化合物，其中R是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的多环基团。

7.如权利要求5-6中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3都是氢。

8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是化合物2、化合物1、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26，或其药学上可接受的盐。

9.如权利要求5-6中任一项所述的化合物，其中R1、R2或R3中的至少一个不是氢。

10.如权利要求9所述的化合物，其中R1、R2或R3中的至少一个是-OH、-OCH₃或卤素。

11.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物46、化合物47，或其药学上可接受的盐。

12.式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中R是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的多环基团；

R1、R2或R3独立地是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基或卤素，其中任何两个相邻的R4基团与它们所连接的碳一起任选地形成5至8元碳环或杂环，该碳环或杂环是任选取代的；且

R4或R5独立地是氢、低级烷基)、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、醚、CN、胺、芳基或杂芳基；其中任何两个相邻的R4基团与它们所连接的碳一起任选地形成5至8元碳环或杂环，该碳环或杂环是任选取代的。

13.如权利要求12所述化合物，其中R是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的多环基团。

14.如权利要求12-13中任一项所述的化合物，其中R4和R5都是F。

15.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物48、化合物49，或其药学上可接受的盐。

16.具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

17.一种药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。

18.一种治疗、预防或管理有需要的受试者的CNS病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或有效量的权利要求17所述的药物组合物。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述CNS病症是神经或精神病症。

20.如权利要求18所述的方法，其中所述CNS病症是抑郁症、焦虑症、认知损害、精神病、精神分裂症、双相障碍、强迫症(OCD)、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾、社交障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)或自闭症。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述CNS病症是抑郁症。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述CNS病症是双相抑郁症、单相抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、自杀行为障碍或快感缺失。