CN114929211A - 胆汁酸和苯丁酸化合物的组合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及包含苯丁酸化合物和胆汁酸的组合物，以及加工这样的组合物的方法。

Description

胆汁酸和苯丁酸化合物的组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年7月27日提交的美国专利申请系列号16/940,102、2019年12月16日提交的美国临时申请系列号62/948,756和2020年5月27日提交的美国临时申请系列号63/030,793的优先权，其中的每个都通过引用整体结合于此。

技术领域

本公开总体上涉及药物组合物及其制备方法。

背景技术

在药物组合物的制备过程中，粉末和其他散装固体的流动性能是一个重要的考虑因素。另外，粒度分布也影响药物产品的下游加工和包装。某些活性药物成分具有差的流动性，并且存在对具有改善的物理性质(包括改善的流动性)的改进药物组合物的需求。

发明内容

本公开涉及包含苯丁酸化合物和胆汁酸的组合物以及本文公开的组合物的加工方法。

在一个方面，本文提供了组合物，所述组合物包含：(a)约15％至约45％w/w的苯丁酸化合物；(b)约5％至约15％w/w的胆汁酸；(c)约8％至约24％w/w的葡萄糖粘合剂(dextrate)；(d)约1％至约6％w/w的糖醇；和(e)约22％至约35％的麦芽糖糊精，其中苯丁酸化合物和胆汁酸的重量比为约3:1。在一些实施方案中，组合物包含约8％至约12％w/w的胆汁酸。在一些实施方案中，胆汁酸是亲水性胆汁酸。在一些实施方案中，胆汁酸选自由以下各项组成的组：牛磺熊二醇(taurursodiol)(TURSO，也称为牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA))、熊脱氧胆酸(UDCA)、鹅脱氧胆酸、胆酸、猪脱氧胆酸、石胆酸和甘氨熊脱氧胆酸(glycoursodeoxycholic)。在一些实施方案中，胆汁酸是TURSO。在一些实施方案中，组合物包含约9.7％w/w的TURSO。在一些实施方案中，组合物包含约25％至约35％w/w的苯丁酸化合物。在一些实施方案中，苯丁酸化合物选自由以下各项组成的组：4-苯基丁酸(4-PBA)、甘油三-(4-苯基丁酸酯)、苯乙酸、2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(2-POAA-OMe)、2-(4-硝基苯氧基)乙酸(2-POAA-NO2)和2-(2-萘氧基)乙酸(2-NOAA)以及它们的药用盐。在一些实施方案中，苯丁酸化合物是4-PBA的药用盐。在一些实施方案中，4-PBA的药用盐是苯丁酸钠。在一些实施方案中，组合物包含约29.2％w/w的苯丁酸钠。在一些实施方案中，组合物包含约10％至约20％w/w的葡萄糖粘合剂。在一些实施方案中，组合物包含约15.6％w/w的葡萄糖粘合剂。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约5％w/w的糖醇。在一些实施方案中，糖醇选自由以下各项组成的组：山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇。在一些实施方案中，糖醇是山梨糖醇。在一些实施方案中，组合物包含约3.9％w/w的山梨糖醇。在一些实施方案中，组合物包含约25％至约32％w/w的麦芽糖糊精。在一些实施方案中，麦芽糖糊精是豌豆麦芽糖糊精。在一些实施方案中，组合物还包含三氯蔗糖。在一些实施方案中，组合物包含约0.5％至约5％w/w的三氯蔗糖。在一些实施方案中，组合物包含约1％至约3％w/w的三氯蔗糖。在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种调味剂。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约15％w/w的一种或多种调味剂。在一些实施方案中，组合物包含约5％至约10％w/w的调味剂。

在一些实施方案中，组合物还包含约0.05％至约2％w/w的多孔二氧化硅。在一些实施方案中，组合物包含约0.05％至约1.5％w/w的多孔二氧化硅。在一些实施方案中，与热解法二氧化硅(fumed silica)相比，多孔二氧化硅在约20％或更高的相对湿度下具有更高的H₂O吸附容量。在一些实施方案中，与热解法二氧化硅相比，多孔二氧化硅在约90％或更高的相对湿度下具有更高的H₂O吸附容量。在一些实施方案中，多孔二氧化硅在约50％的相对湿度下具有按重量计约5％至约40％的H₂O吸附容量。在一些实施方案中，多孔二氧化硅在约50％的相对湿度下具有按重量计约30％至约40％的H₂O吸附容量。在一些实施方案中，与热解法二氧化硅相比，多孔二氧化硅在约20％或更高的相对湿度下具有更高的孔隙率。在一些实施方案中，与热解法二氧化硅相比，多孔二氧化硅在约90％或更高的相对湿度下具有更高的孔隙率。在一些实施方案中，多孔二氧化硅具有约0.1cc/gm至约2.0cc/gm的平均孔体积。在一些实施方案中，多孔二氧化硅具有约0.2至约0.8cc/gm的平均孔体积。在一些实施方案中，多孔二氧化硅具有约100g/L至约600g/L的堆积密度(散装密度，bulkdensity)。在一些实施方案中，多孔二氧化硅具有约400g/L至约600g/L的堆积密度。

在一些实施方案中，组合物还包含约0.5％至约5％w/w的缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂是钠磷酸盐。在一些实施方案中，钠磷酸盐是磷酸氢二钠。在一些实施方案中，组合物包含约2.7％w/w的磷酸氢二钠。在一些实施方案中，组合物还包含约0.05％至约1％w/w的一种或多种润滑剂。在一些实施方案中，一种或多种润滑剂选自由以下各项组成的组：富马酸硬脂醇酯钠、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯和氢化油。在一些实施方案中，一种或多种润滑剂是富马酸硬脂醇酯钠。在一些实施方案中，组合物包含约0.5％w/w的富马酸硬脂醇酯钠。

在一些实施方案中，组合物具有约25或更小的卡氏指数(Carr’s index)。在一些实施方案中，组合物具有约20或更小的卡氏指数。在一些实施方案中，组合物具有约12或更小的卡氏指数。

在一些实施方案中，本文提供了组合物，所述组合物包含：约29.2％w/w的苯丁酸钠；约9.7％w/w的TURSO；约15.6％w/w的葡萄糖粘合剂；约3.9％w/w的山梨糖醇；约1.9％w/w的三氯蔗糖；约28.3％w/w的麦芽糖糊精；约7.3％w/w的调味剂；约0.1％w/w的二氧化硅；约2.7％w/w的钠磷酸盐；和约0.5％w/w的富马酸硬脂醇酯钠。

在另一个方面，本文提供了加工组合物的方法，所述方法包括：(i)滚压包含苯丁酸钠和TURSO的预混组合物，从而形成压实预混物，其中苯丁酸钠和TURSO的重量比为约3:1；以及(ii)对压实预混物进行制粒以形成卡氏指数为约12或更小的颗粒。在一些实施方案中，预混组合物包含约15％至约45％w/w的苯丁酸钠和约5％至约15％w/w的TURSO。在一些实施方案中，所述方法还包括：在步骤(i)之前，将包含苯丁酸钠的第一组合物和包含TURSO的第二组合物共混以形成预混组合物。在一些实施方案中，将第一组合物和第二组合物共混1小时或更短时间。在一些实施方案中，将第一组合物和第二组合物共混30分钟或更短时间。在一些实施方案中，将第一组合物和第二组合物以约10rpm至约20rpm的速度共混。在一些实施方案中，该速度为约15rpm。在一些实施方案中，步骤(i)包括通过施加约5kN/cm至约15kN/cm的压实力来滚压预混组合物。在一些实施方案中，压实力为约8kN/cm至约12kN/cm。在一些实施方案中，压实力为约10kN/cm。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，步骤(i)包括在间隙宽度为约1mm至约5mm的至少两个旋转辊之间滚压预混组合物。在一些实施方案中，间隙宽度为约2mm至约3mm。在一些实施方案中，步骤(i)包括在辊速为约4rpm至约12rpm的至少两个旋转辊之间滚压预混组合物。步骤(i)包括在约10℃至约30℃的温度滚压预混组合物。在一些实施方案中，所述方法包括将预混组合物冷却至约12℃至约18℃的温度。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，步骤(ii)包括使用直径为约0.8mm至约2mm的制粒筛网对压实预混物进行制粒。在一些实施方案中，该直径为约1.5mm。在一些实施方案中，所述方法包括在将第一组合物和第二组合物共混之前，筛分第一组合物和第二组合物。在一些实施方案中，颗粒具有约0.2g/mL至约1.0g/mL的堆积密度。在一些实施方案中，堆积密度为约0.5g/mL至约0.7g/mL。在一些实施方案中，颗粒具有约0.5g/mL至约1.2g/mL的振实密度。在一些实施方案中，振实密度为约0.7g/mL至约0.9g/mL。在一些实施方案中，颗粒具有约10或更小的卡氏指数。在一些实施方案中，释放颗粒中约75％的TURSO的溶出时间为约0.5至约15分钟。在一些实施方案中，释放颗粒中约75％的TURSO的溶出时间为约0.5至约5分钟。在一些实施方案中，释放颗粒中约75％的苯丁酸钠的溶出时间为约0.5至约15分钟。在一些实施方案中，释放颗粒中约75％的苯丁酸钠的溶出时间为约0.5至约5分钟。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，组合物还包含：约8％至约24％w/w的葡萄糖粘合剂；约1％至约6％w/w的糖醇；和22％至约35％w/w的麦芽糖糊精。在一些实施方案中，组合物包含：约29.2％w/w的苯丁酸钠；约9.7％w/w的TURSO；约15.6％w/w的葡萄糖粘合剂；约3.9％w/w的山梨糖醇；约1.9％w/w的三氯蔗糖；约28.3％w/w的麦芽糖糊精；约7.3％w/w的调味剂；约0.1％w/w的二氧化硅；约2.7％w/w的钠磷酸盐；和约0.5％w/w的富马酸硬脂醇酯钠。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语、符号和其他科学术语或用辞旨在具有本申请所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见和/或为了随时参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文中包含这样的定义不一定被解释为表示与本领域通常理解的内容具有实质性差异。

在提供数值范围的情况下，应当理解，该范围的上限与下限之间相差下限十分之一(除非上下文另外清楚指明)的每一个中间值及所记载范围中任何其它记载值或中间值都被涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括在更小的范围中，并且也被涵盖在本公开内，受所叙述的范围中任何具体排除的界限限制。在所记载的范围包括一个或两个界限的情况下，不包括那些所包括的极限中的任一个或两个的范围也被包括在本公开内。

某些范围在本文中呈现为以术语“约”开头的数值。术语“约”在本文中用于为其后面的确切数字以及接近或近似于该术语后面的数字的数字提供字面支持。在确定一个数字是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举的数字可以是在呈现该数字的上下文中提供具体列举数字的实质等同体的数字。

应当理解，为了清楚起见在单独实施方案的情况下描述的本公开的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反地，为了简洁起见在单个实施方案的情况下描述的本公开的各种特征也可以分别地提供或者以任何合适的子组合提供。与本公开相关的实施方案的所有组合被本公开具体地涵盖并且在本文中公开，就好像每个组合单独且明确地公开一样。另外，各种实施方案及其要素的所有子组合也被本公开具体地涵盖并且在本文中公开，就好像每个这样的子组合在本文中单独且明确地公开一样。

虽然与本文所述那些类似或等同的方法和材料可以用于实施或测试本发明，但是下面描述合适的方法和材料。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用整体并入。如果发生冲突，则以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而不打算进行限制。

附图说明

图1示出了苯丁酸钠和TURSO的粒度分布。

图2是苯丁酸钠吸附和脱附的DVS等温线图。

图3是TURSO吸附和脱附的DVS等温线图。

图4是示出活性共混物的吸附和脱附的DVS等温线图。

图5示出了含有不同二氧化硅类型的共混物的粒度分布。

图6示出了在16Quart V-Shell中获得共混均匀性样品的位置。

图7示出了预混后各个样品的粒度分布。

图8示出了在用1.0mm筛网尺寸进行制粒后各个样品的粒度分布。

图9示出了在用1.5mm筛网尺寸进行制粒后各个样品的粒度分布。

图10示出了在用2.0mm筛网尺寸进行制粒后各个样品的粒度分布。

图11示出了来自图8-10的组合结果。

图12是示出各个子批次中的TUDCA的溶出曲线的图。

图13是示出各个子批次中的苯丁酸钠的溶出曲线的图。

图14示出了为了最终共混分析获得共混均匀性样品的位置。

图15示出了安慰剂批次的预混物的粒度分布。

图16示出了安慰剂批次的压实颗粒的粒度分布。

具体实施方式

活性药物成分如胆汁酸和苯丁酸化合物可能具有差的流动性能，这尤其会影响下游加工，包括粉状药物产品的混合、按比例放大和包装。粉状材料的团聚也可能影响含量均匀性和下游加工。本公开提供了含有胆汁酸和苯丁酸化合物的制剂及其制备方法，所述制剂展现出改善的流动性能、均匀性、稳定性以及减少的最终粒状产品的团聚。因此，本公开提供了组合物，所述组合物包含：(a)约15％至约45％w/w的苯丁酸化合物(例如，本文所述或本领域已知的任何苯丁酸化合物)；(b)约5％至约15％w/w的胆汁酸(例如，本文所述或本领域已知的任何胆汁酸)；(c)约8％至约24％w/w的葡萄糖粘合剂(例如，本文所述或本领域已知的任何葡萄糖粘合剂)；(d)约1％至约6％w/w的糖醇(例如，本文所述或本领域已知的任何糖醇)；和(e)约22％至约35％的麦芽糖糊精，其中苯丁酸化合物和胆汁酸的重量比为约3:1。本公开的组合物可以具有约25或更小、约20或更小或者约12或更小的卡氏指数。在本文所述的任何组合物的一些实施方案中，组合物是水溶性的。

本文提供的制备方法部分地基于干法制粒工艺。本发明人已发现与单独的活性药物组合物相比得到改善的流动性能和稳定性的组合物的加工方法。因此，本文提供了加工组合物的方法，所述方法包括：(i)滚压包含苯丁酸钠和TURSO的预混组合物，从而形成压实预混物，其中苯丁酸钠和TURSO的重量比为约3:1；以及(ii)对压实预混物进行制粒以形成具有约12或更小的卡氏指数的颗粒。本文所述的方法还可以包括在步骤(i)之前，将包含苯丁酸钠的第一组合物和包含TURSO的第二组合物共混以形成预混组合物。

卡氏指数

在本文所述的任何组合物的一些实施方案中,组合物具有约25或更小的卡氏指数。例如，组合物可以具有约21至约25(例如，约22、23或24)、约16至约20(例如，约17、18或19)、约11至约15(例如，约12、13或14)或者约10或更小(例如，9、8、7、6、5、4、3、2或1)的卡氏指数。在一些实施方案中，组合物具有约26至约31(例如，约27、28、29或30)、约32至约37(例如，约32、33、34、35或36)或者高于约38的卡氏指数。

组合物的卡氏指数(或卡氏压缩指数)可以指示材料的压缩性(或组合物被压缩的倾向)和流动性。在一些情况下，卡氏指数与材料的堆积密度和振实密度相关。堆积密度是材料(诸如粉末和颗粒)的一种性质，并且可以通过将材料中颗粒的质量除以占据的总体积来测量。总体积可以包括颗粒体积、颗粒间空隙体积和/或内部孔体积。对于粉末材料，堆积密度可以取决于颗粒的密度和粉末中颗粒的空间排列二者。振实密度通常是在指定压实过程(诸如机械地敲击或振动容纳材料的容器)后获得的增大的堆积密度。

可以使用本领域已知的方法测量含有粉末或颗粒的组合物的堆积密度和振实密度。例如，粉末的堆积密度可以是未振实样品的质量和体积之间的比率。粉末的堆积密度也可以通过以下方式测定：测量可以已经通过筛网进入容器(例如，刻度量筒)的已知重量的粉末样品的体积，或者测量已经通过体积计进入容器的已知体积的粉末的质量。例如，可以通过机械地敲击容纳样品的容器(例如，刻度量筒或容器)来获得振实密度。材料的卡氏指数可以基于堆积密度和振实密度来计算，例如根据公式C＝100(1-pB/pT)(C表示卡氏指数，pB表示堆积密度，并且pT表示振实密度)计算。例如，在ASTM-D6393，通过卡氏指数的散装固体表征的标准测试方法(Standard test method for bulk solids characterization byCarr indices)，J.ASTM Int.04.09(2014)；和R.E.Riley,H.H.Hausner，粒度分布对粉末物质的摩擦的影响(Effect of particle size distribution on the friction in apowder mass)，Int.J.Powder Metall.6(1970)17-22中可以找到测定材料的卡氏指数的其他方法。

卡氏指数可以指示材料的流动性。例如，较高的卡氏指数(堆积密度相对于振实密度有较大差异)可以与较低的流动性相关。豪斯纳比(Hausner ratio)或振实密度与堆积密度比率可以表示为H＝pT/pB，其也可以与材料的流动性相关。

本文还考虑了另外的流动指数用以测量材料的流动性，诸如休止角。粒状材料的休止角可以用无限制材料的最陡坡度表示，所述最陡坡度由材料可以堆放而不塌陷的水平面测量(参见例如Mehta等人Prog.Phys.57(1994)383-416)。测量材料的休止角的示例性方法可以在例如Beakawi等人，Powder Technology 330(2018)397-417中找到。对于粉末(其可以被定义为在气体中发生内聚和悬浮的小尺寸粒状材料)，休止角的定义可以与豪斯纳比相关(参见例如Beddow Part.Part.Syst.Charact.12(4):213,1995)，并且粉末在大于休止角的角度可以流动。休止角还可以指示粒状材料的内聚性，参考下面示出的流动性的卡氏分类。

描述	休止角
		非常自由地流动	<30°
自由流动	30-38°
		中等至尚可的流动	38-45°
内聚的	45-55°
		非常内聚的(不流动)	>55°

胆汁酸

本公开提供了组合物，所述组合物包含约5％至约15％w/w(例如，约6％至约14％、约7％至约13％、约8％至约12％、约8％至约11％、约9％至约10％或约9.7％w/w)的胆汁酸。如本文所述的胆汁酸可以包括天然存在的具有衍生自胆烷酸的核的表面活性剂，所述核被3α-羟基取代并且任选地被其他羟基取代，通常在甾醇核的C6、C7或C12位。合适的胆汁酸包括但不限于：牛磺熊二醇(TURSO)、熊脱氧胆酸(UDCA)、鹅脱氧胆酸(也称为“鹅二醇(chenodiol)”或“鹅去氧胆酸(chenic acid)”)、胆酸、猪脱氧胆酸、脱氧胆酸、7-氧代石胆酸、石胆酸、碘代脱氧胆酸、碘代胆酸(iocholic acid)、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、胆酸或者它们的类似物、衍生物或前药。在一些实施方案中，胆汁酸是亲水性胆汁酸，包括但不限于TURSO、UDCA、鹅脱氧胆酸、胆酸、猪脱氧胆酸、石胆酸和甘氨熊脱氧胆酸。还考虑了本文所述的任何胆汁酸的药用盐或溶剂合物。还考虑了胆汁酸衍生物，其包括但不限于在胆汁酸的羟基和羧酸基团处与其他官能团(诸如卤素和氨基)形成的衍生物。TURSO和牛磺脱氧胆酸(TUDCA)在本文中可互换地使用。

本文所述的胆汁酸可以是如式I所示的TURSO(带有标记的碳以帮助理解可以在哪里进行取代)。

本文所述的组合物可以包含约5％至约15％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的TURSO。在一些实施方案中，组合物包含约9.7％的TURSO。本文所述的任何组合物的TURSO可以具有约22至约26(例如，约23、24或25)的卡氏指数。

本文所述的胆汁酸可以是如式II所示的UDCA(带有标记的碳以帮助理解可以在哪里进行取代)。

生理学相关的胆汁酸衍生物(例如，具有在TURSO或UDCA的式中的3位或7位的氢的取代和/或3位或7位羟基的立体化学变化的任意组合的化合物)适用于本发明的组合物。

本文所述或本领域已知的任何胆汁酸的氨基酸缀合物或其药用盐也适用于本发明所述的组合物。缀合物中的氨基酸可以是但不限于牛磺酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、甲硫氨酸或羧甲半胱氨酸。例如，本公开涵盖式III的化合物：

其中R是-H或C₁-C₄烷基；R₁是-CH₂-SO₃R₃并且R₂是-H；或R₁是-COOH并且R₂是-CH₂-CH₂-CONH₂、-CH₂-CONH₂、-CH₂-CH₂-SCH₃或-CH₂-S-CH₂-COOH；并且R₃是-H，或者碱性氨基酸或者其药用盐、类似物、衍生物、前药或它们的混合物的残基。

苯丁酸化合物

本公开提供了组合物，所述组合物包含约15％至约45％w/w(例如，约20％至约40％、约25％至约35％、约28％至约32％或约29％至约30％，例如约29.2％w/w)的苯丁酸化合物。本文所述的苯丁酸化合物涵盖作为游离酸的苯丁酸(低分子量芳族羧酸)(4-苯基丁酸(4-PBA)、4-苯丁酸或苯基丁酸)及其药用盐、共晶、多晶型物、水合物、溶剂合物、缀合物、衍生物或前药。本文所述的苯丁酸化合物还涵盖4-PBA的类似物，包括但不限于甘油三-(4-苯基丁酸酯)、苯乙酸(其是4-PBA的活性代谢物)、2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(2-POAA-OMe)、2-(4-硝基苯氧基)乙酸(2-POAA-NO2)和2-(2-萘氧基)乙酸(2-NOAA)以及它们的药用盐。4-PBA类似物的结构可以在例如Zhang等人，Br J Pharmacol 2013Oct；170(4):822-834中找到。苯丁酸化合物还涵盖生理学相关的4-PBA种类，诸如但不限于在4-PBA的结构中用氘取代氢的那些。4-PBA的生理上可接受的盐包括例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。

在一些实施方案中，本公开提供了包含约15％至约45％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的苯丁酸钠的组合物。在一些实施方案中，组合物包含约29.2％的苯丁酸钠。本文所述的任何组合物的苯丁酸钠可以具有约35或更大(例如，约36、37、38、39或40或更大)的卡氏指数。苯丁酸钠具有以下结构：

在一些情况下，胆汁酸(例如，TURSO)和苯丁酸化合物(例如，苯丁酸钠)的组合在施用至受试者以治疗与神经退行性疾病有关的一种或多种症状时具有协同功效。示例性的神经退行性疾病包括但不限于：肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、多发性硬化(Multiple Sclerosis，MS)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、中风(stroke)、皮克病(Pick’sDisease)、多发性梗死性痴呆(Multi-Infarct Dementia)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob’s Disease)、路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies)、混合性痴呆(Mixeddementia)和额颞痴呆(Frontotemporal dementia)。胆汁酸和苯丁酸化合物的组合可以例如通过线性建模在强氧化损伤模型(H₂O₂介导的毒性)中引起神经元活力的数学上协同的增加。这样的组合疗法在美国专利号9,872,865和美国专利号10,251,896中公开。

在一些实施方案中，本文提供的组合物中的苯丁酸化合物和胆汁酸的重量比为约1:1至约4:1(例如，2:1或3:1)。在一些实施方案中，本文提供的组合物中的苯丁酸化合物和胆汁酸的重量比为约3:1。

葡萄糖粘合剂

本文所述的任何组合物的一些实施方案包含约8％至约24％w/w(例如，约9％至约23％、约10％至约22％、约10％至约20％、约11％至约21％、约12％至约20％、约13％至约19％、约14％至约18％、约14％至约17％、约15％至约16％或约15.6％w/w)的葡萄糖粘合剂。本文考虑了无水葡萄糖粘合剂和水合葡萄糖粘合剂二者。本公开的葡萄糖粘合剂可以包括由淀粉的受控酶水解形成的糖类的混合物。本文所述的任何组合物的一些实施方案包含水合葡萄糖粘合剂(例如，NF级，从JRS Pharma、Colonial Scientific或Quadra获得)。

糖醇

本文所述的任何组合物的一些实施方案包含约1％至约6％w/w(例如，约2％至约5％、约3％至约4％或约3.9％w/w)的糖醇。糖醇可以衍生自糖，并且含有与每个碳原子相连的一个羟基(-OH)。二糖和单糖二者都可以形成糖醇。糖醇可以是天然的或通过糖的氢化生产。示例性的糖醇包括但不限于山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇。在一些实施方案中，组合物包含约1％至约6％w/w(例如，约2％至约5％、约3％至约4％或约3.9％w/w)的山梨糖醇。

麦芽糖糊精

本文所述的任何组合物的一些实施方案包含约22％至约35％w/w(例如，约22％至约33％、约24％至约31％、约25％至约32％、约26％至约30％或约28％至约29％w/w，例如约28.3％w/w)的麦芽糖糊精。麦芽糖糊精在溶解到溶液中时可以形成使得能够包埋活性成分(例如，本文所述的苯丁酸化合物和胆汁酸中的任一种)的柔性螺旋，从而掩盖活性成分的味道。本文考虑了由任何合适的来源生产的麦芽糖糊精，包括但不限于豌豆、大米、木薯、玉米和马铃薯。在一些实施方案中，麦芽糖糊精是豌豆麦芽糖糊精。在一些实施方案中，组合物包含约28.3％w/w的豌豆麦芽糖糊精。例如，可以使用从Roquette(

LINECAPS)获得的豌豆麦芽糖糊精。

三氯蔗糖

本文所述的任何组合物的一些实施方案还包含三氯蔗糖。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.5％至约5％w/w(例如，约1％至约4％、约1％至约3％或约1％至约2％，例如约1.9％w/w)的三氯蔗糖。本文考虑的其他糖替代品包括但不限于阿斯巴甜、纽甜、乙酰磺胺酸钾、糖精和爱德万甜(advantame)。

调味剂

本文所述的任何组合物的一些实施方案还包含一种或多种调味剂。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约2％至约15％w/w(例如，约3％至约13％、约3％至约12％、约4％至约9％、约5％至约10％或约5％至约8％，例如约7.3％w/w)的调味剂。调味剂可以包括赋予另一种物质风味或通过影响其味道来改变组合物特性的物质。调味剂可以用于掩盖令人不快的味道而不影响物理和化学稳定性，并且可以基于待掺入的药物的味道来选择。合适的调味剂包括但不限于天然调味物质、人工调味物质和仿制风味剂。在一些实施方案中，使用调味剂的共混物。例如，本文所述的组合物可以包含两种或更多种(例如，两种、三种、四种、五种或更多种)调味剂。本文所述的调味剂在水中可以是可溶的并且稳定的。合适的调味剂的选择可以基于味道测试进行。例如，可以将多种不同的调味剂分别添加到组合物中，对其进行味道测试。示例性的调味剂包括任何水果风味粉末(例如，桃、草莓、芒果、橙、苹果、葡萄、树莓、樱桃或混合浆果风味粉末)。在一些实施方案中，本文所述的任何组合物包含约0.5％至约1.5％w/w(例如，约1％w/w)的混合浆果风味粉末。在一些实施方案中，本文所述的任何组合物包含约5％至约7％w/w(例如，约6.3％w/w)的掩盖风味剂。合适的掩盖风味剂可以从例如Firmenich获得。

二氧化硅

本文提供的任何组合物的一些实施方案还包含二氧化硅(或硅石)。将二氧化硅添加到组合物可以防止或减少组合物的组分的团聚。二氧化硅可以用作抗结块剂、吸附剂、崩解剂或助流剂。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.05％至约2％w/w(例如，约0.05％至约1.5％、约0.07％至约1.2％或约0.08％至约0.1％，例如0.09％w/w)的多孔二氧化硅。与热解法二氧化硅相比，多孔二氧化硅可以例如在约20％或更高(例如，约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％或更高)的相对湿度下具有更高的H₂O吸附容量和/或更高的孔隙率。在一些实施方案中，多孔二氧化硅在约50％的相对湿度下具有按重量计约5％至约40％(例如，约20％至约40％或约30％至约40％)的H₂O吸附容量。与热解法二氧化硅相比，多孔二氧化硅可以在约20％或更高(例如，约30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高)的相对湿度下具有更高的孔隙率。在一些实施方案中，多孔二氧化硅具有约2μm至约10μm(例如，约3μm至约9μm、约4μm至约8μm、约5μm至约8μm或约7.5μm)的平均粒度。在一些实施方案中，多孔二氧化硅具有约0.1cc/gm至约2.0cc/gm(例如，约0.1cc/gm至约1.5cc/gm、约0.1cc/gm至约1cc/gm、约0.2cc/gm至约0.8cc/gm、约0.3cc/gm至约0.6cc/gm或约0.4cc/gm)的平均孔体积。在一些实施方案中，多孔二氧化硅具有约50g/L至约700g/L(例如，约100g/L至约600g/L、约200g/L至约600g/L、约400g/L至约600g/L、约500g/L至约600g/L、约540g/L至约580g/L或约560g/L)的堆积密度。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约0.05％至约2％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的

63FP(WR Grace)。

缓冲剂和润滑剂

本文所述的任何组合物的一些实施方案还包含一种或多种缓冲剂。在一些实施方案中，组合物包含约0.5％至约5％w/w(例如，约1％至约4％、约1.5％至约3.5％或约2％至约3％，例如约2.7％w/w)的缓冲剂。缓冲剂可以包括弱酸或弱碱，其在添加另一种酸或碱后将组合物的酸度或pH保持在选定值附近。合适的缓冲剂是本领域已知的。在一些实施方案中，本文提供的组合物中的缓冲剂是磷酸盐，诸如钠磷酸盐(例如，无水磷酸氢二钠)。例如，组合物可以包含约2.7％w/w的磷酸氢二钠。

本文所述的任何组合物的一些实施方案还包含一种或多种润滑剂。在一些实施方案中，组合物包含约0.05％至约1％w/w(例如，约0.1％至约0.9％、约0.2％至约0.8％、约0.3％至约0.7％或约0.4％至约0.6％，例如约0.5％w/w)的润滑剂。示例性的润滑剂包括但不限于：富马酸硬脂醇酯钠、硬脂酸镁、硬脂酸、金属硬脂酸盐、滑石、具有高熔点的蜡和甘油酯、胶体二氧化硅、聚乙二醇、烷基硫酸盐、山嵛酸甘油酯和氢化油。另外的润滑剂是本领域已知的。在一些实施方案中，组合物包含约0.05％至约1％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的富马酸硬脂醇酯钠。例如，组合物可以包含约0.5％w/w的富马酸硬脂醇酯钠。

本文所述的组合物中还可以包含另外的合适的甜味剂或掩味剂，诸如但不限于木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、甜菊糖苷、部分水解淀粉和玉米糖浆固体。本文考虑了水溶性人造甜味剂，诸如可溶性糖精盐(例如，糖精钠盐或钙盐)、环己基氨基磺酸盐(cyclamate salt)、乙酰磺胺酸钾(安赛蜜)以及游离酸形式的糖精和阿斯巴甜类甜味剂，诸如L-天冬氨酰基-苯丙氨酸甲酯、

或

甜味剂或掩味剂的量可以随着为特定最终组合物选择的甜味剂或掩味剂的所需量而变化。

除了上述那些以外，药用粘合剂也被考虑用于本文所述的组合物。实例包括：纤维素衍生物，包括微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(例如，LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH31、LH30)；淀粉，包括马铃薯淀粉；交联羧甲纤维素钠(即交联的羧甲基纤维素钠盐；例如，Ac-Di-

)；海藻酸或藻酸盐；不溶性聚乙烯吡咯烷酮(例如，

CL、

CL-M、

CL、

XL、

XL-10)；羧甲基淀粉钠(例如，

和

)。

可以掺入另外的填充剂、稀释剂或粘合剂，诸如多元醇、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、

乳糖(例如，喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、

各种等级的

Microtose或Fast-

)、微晶纤维素(例如，各种等级的

(诸如

PH101、

PH102或

PH105)、

P100、

Ming

和Solka-

)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代)(例如，L-HPC-CH31、L-HPC-LH11、LH 22、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH30)、糊精、麦芽糖糊精(例如，

5和

10)、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和大米淀粉)、氯化钠、磷酸钠、硫酸钙和碳酸钙。

药物组合物

本文所述的任何组合物可以配制成作为药物组合物使用或在药物组合物中使用。这样的组合物可以配制或调整成通过任何途径施用至受试者，例如食品和药物管理局(FDA)批准的任何途径，诸如但不限于口服、肠胃外或透皮递送。示例性的方法在FDA的CDER数据标准手册(CDER Data Standards Manual)版本号004(其可在fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.html获得)中描述。

在一些实施方案中，本文所述的组合物用于治疗或预防有需要的受试者中与神经退行性疾病有关的一种或多种症状。示例性的神经退行性疾病包括但不限于：肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病、多发性硬化(MS)、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、多发性梗死性痴呆、克雅氏病、路易体痴呆、混合性痴呆和额颞痴呆。

本文所述的任何组合物可以配制成还包含一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。示例性的另外的治疗剂包括利鲁唑(riluzole)(C₈H₅F₃N₂OS，以商品名

和

销售)、依达拉奉(edaravone)(以商品名

和

销售)、美西律(mexiletine)(以商品名Mexitil和NaMuscla销售)、右美沙芬(dextromethorphan)和奎尼丁(quinidine)的组合(

)、抗胆碱能药物和精神病治疗药物，诸如但不限于抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药/催眠药、心境稳定剂和兴奋剂。本文考虑了任何已知的抗胆碱能药物，包括但不限于格隆溴铵(glycopyrrolate)、东莨菪碱(scopolamine)、阿托品(atropine)(Atropen)、颠茄生物碱(belladonna alkaloid)、甲磺酸苯扎托品(benztropine mesylate)(Cogentin)、克利溴铵(clidinium)、环喷托酯(cyclopentolate)(Cyclogyl)、达非那新(darifenacin)(Enablex)、双环胺(dicylomine)、非索罗定(fesoterodine)(Toviaz)、黄酮哌酯(flavoxate)(Urispas)、格隆溴铵、氢溴酸后马托品(homatropine hydrobromide)、莨菪碱(hyoscyamine)(Levsinex)、异丙托溴铵(ipratropium)(Atrovent)、邻甲苯海拉明(orphenadrine)、奥昔布宁(oxybutynin)(Ditropan XL)、丙胺太林(propantheline)(Pro-banthine)、东莨菪碱、甲基东莨菪碱(methscopolamine)、索利那新(solifenacin)(VESIcare)、噻托溴铵(tiotropium)(Spiriva)、托特罗定(tolterodine)(Detrol)、苯海索(trihexyphenidyl)、曲司氯胺(trospium)和苯海拉明(diphenhydramine)(Benadryl)。本文考虑了任何已知的抗抑郁药作为另外的治疗剂，包括但不限于选择性5-羟色胺抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-羟色胺调节剂和刺激剂、5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、四环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。

本文所述的药物组合物还可以包含任何药用载体、佐剂和/或载剂。药用载体或佐剂是指这样的载体或佐剂，其可以施用至患者并且当以足以递送治疗量的活性化合物的剂量施用时不破坏其药理活性并且是无毒的。示例性的药用载体包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂以及等张剂和吸收延迟剂。在一些情况下，可以用药用酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以提高配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文中使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。

本文公开的任何治疗组合物可以配制用于在美国销售、进口到美国和/或从美国出口。药物组合物可以与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。在一些方面，本发明提供了包含胆汁酸和苯丁酸化合物的试剂盒。试剂盒还可以包含用于医生和/或患者的说明书、注射器、针头、盒、瓶、小瓶等。

剂量和施用方法

通常将药物组合物配制成与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入或通过饲管)、经皮(局部)、经粘膜和直肠施用。

药物组合物可以是用于吸入和/或经鼻施用的溶液或粉末形式。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这样的组合物。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载剂和溶剂有甘露糖醇、水、林格溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油(fixed oil)通常用作溶剂或悬浮介质。

药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于散剂、胶囊剂、片剂、乳剂以及水性混悬剂、分散剂和溶液剂。在用于口服用途的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服施用水性混悬剂和/或乳剂时，活性成分可以悬浮或溶解在油相中，并且与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，可以添加着色剂。固体制剂可以在水性溶剂(例如，水、盐水溶液)中重构以制备水性制剂。如本文中使用的，术语“水性溶剂”是指包含至少50％(例如，至少60％、70％、80％、90％或至少95％)的水的液体。在一些实施方案中，水性溶剂是水。

备选地或另外地，药物组合物可以通过鼻用气雾剂或吸入施用。这样的组合物根据药物制剂领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂制备成盐水溶液。

在一些实施方案中，本文所述的任何组合物在口服施用至受试者之前基本上溶解在水中。本公开的组合物可以每天一次、每天两次或每天三次或更多次施用至有需要的受试者。

在一些实施方案中，组合物的胆汁酸(例如，TURSO)以每天约0.5至约5克(例如，约0.5至约4.5克、约0.5至约3.5克、约1至约3克，例如约2克)的量施用。在一些实施方案中，胆汁酸是TURSO，并且以每天约2克的量施用，例如施用1克，每天两次。在一些实施方案中，胆汁酸以约10mg/kg受试者体重至约50mg/kg受试者体重(例如，约10mg/kg受试者体重至约40mg/kg受试者体重、约10mg/kg受试者体重至约30mg/kg受试者体重、约10mg/kg受试者体重至约20mg/kg受试者体重、约10mg/kg受试者体重至约15mg/kg受试者体重或约13mg/kg受试者体重至约15mg/kg受试者体重)施用。

在一些实施方案中，组合物的苯丁酸化合物(例如，苯丁酸钠)以每天约0.5至约10克(例如，约1至约10克、约2至约9克、约3至约8克、约5至约7克，例如约6克)的量施用。在一些实施方案中，胆汁酸是苯丁酸钠，并且以每天约6克的量施用，例如施用3克，每天两次。在一些实施方案中，苯丁酸化合物以约10mg/kg受试者体重至约400mg/kg受试者体重(例如，约10mg/kg受试者体重至约300mg/kg受试者体重、约10mg/kg受试者体重至约200mg/kg受试者体重、约10mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重、约10mg/kg受试者体重至约80mg/kg受试者体重、约30mg/kg受试者体重至约80mg/kg受试者体重或约30mg/kg受试者体重至约50mg/kg受试者体重)施用。

在一些实施方案中，组合物每天施用一次，或每天施用两次，并且每次施用包括约1克的TURSO和约3克的苯丁酸钠。在一些实施方案中，组合物每天施用一次，并且每次施用含有约2克的TURSO和约6克的苯丁酸钠。

可以向有需要的受试者施用组合物达至少约6个月(例如，至少约7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、16、18、20、21、22、23或24个月)。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用组合物达少于约6个月(例如，少于约5、4、3、2或1个月)。

加工方法

本公开还涉及基于干法制粒加工或制备药物制剂的方法。提供了加工组合物的方法，所述方法包括：(i)滚压包含苯丁酸钠和TURSO的预混组合物，从而形成压实预混物，其中苯丁酸钠和TURSO的重量比为约3:1；以及(ii)对压实预混物进行制粒以形成具有约12或更小的卡氏指数的颗粒。

预混组合物可以包含约15％至约45％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的苯丁酸钠和约5％至约15％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的TURSO。

本文所述的任何加工组合物的方法的一些实施方案还包括在步骤(i)之前，将包含苯丁酸钠的第一组合物和包含TURSO的第二组合物共混以形成预混组合物。

可以在共混之前进行筛分包含苯丁酸钠的第一组合物和包含TURSO的第二组合物的步骤。这样的筛分可以用技术人员已知的任何常规筛分手段进行。

可以将第一组合物和第二组合物共混约1小时或更短时间(例如，约55、50、45、40、35、30或25分钟或更短时间)，和/或以约10rpm至约20rpm(例如，约12rpm至约18rpm、约14至约16，例如约15rpm)的共混速度共混。可以调整共混时间和共混速度以实现组分的基本上均匀的混合。共混速度可以在共混期间固定或调整。在一些实施方案中，与将组合物共混超过30分钟相比，将第一组合物和第二组合物共混约30分钟或更短时间(例如，约29、28、27或26分钟或更短时间，例如约25分钟或约15分钟)导致更少的颗粒磨耗，因此是更理想的。合适的共混设备和参数是本领域已知的。例如，可以使用在制药行业中通常用于均匀混合两种以上组分的任何装置，包括V形共混器、双锥共混器、斗式(仓式)共混器和转鼓共混器。共混器体积可以为50L、100L、200L、250L或更大。在共混之前、期间或之后，也可以在合适的研磨速度下对组合物进行研磨。合适的研磨设备和参数是本领域已知的。

术语“滚压”是指其中粉末在两个反向旋转辊之间受力并且被压成固体压实物或带状物的过程。可以使用技术人员已知的任何合适的滚压机进行滚压。例如，可以使用来自Gerteis的MACRO-

或MINI-

将固体压实物或带状物制粒成颗粒的步骤涉及将压实物或带状物研磨/筛分成所需的颗粒尺寸，并且可以通过集成了滚压和研磨功能的滚压机进行，或者可以在单独的设备上进行。“制粒”和“研磨”在本文中可互换地使用，并且可以是指将固体材料破碎成更小块的过程，例如通过碾磨、破碎或切割。

滚压机通常可以由三个主要单元组成：进料系统，其将粉末传送到辊之间的压实区域；压实单元，其中通过施加力将粉末在两个反向旋转辊之间压实成带状物；以及粉碎单元，其用于将带状物研磨成所需的粒度。

可以调整/控制几个操作参数来改进产品颗粒，所述参数包括压实力、间隙宽度和制粒筛网尺寸。压实力可以用kN/cm表示，其是指每厘米辊宽的力。间隙宽度是指两个旋转辊之间的间隙的宽度。随着间隙宽度增大，辊施加的恒定力必须通过较厚的粉末带状物传递，因此带状物可以具有较低的强度，并且可能会在研磨过程后产生较小、较弱的颗粒。滚压加工变量的另外的描述可以在例如Freeman等人，Asian Journal of PharmaceuticalSciences 11:516-527,2016中找到。

步骤(i)中使用的压实力可以是约5kN/cm至约15kN/cm(例如，约7kN/cm至约13kN/cm、约8kN/cm至约12kN/cm或约9kN/cm至约11kN/cm，例如约10kN/cm)。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，步骤(i)可以包括在间隙宽度为约1mm至约5mm、约2mm至约4mm或约2mm至约3mm的至少两个旋转辊之间滚压预混组合物。旋转辊可以具有约4rpm至约12rpm(例如，约5、6、7、8、9、10或11rpm)的辊速。滚压可以在防止组合物熔化或团聚的温度进行。例如，可以在约10℃至约30℃(例如，约12℃至约30℃、约12℃至约20℃、或约12℃至约18℃、约15℃至约25℃、约20℃至约30℃或约24℃至约29℃)的温度滚压预混组合物。为此，可以将设置为约10℃至约20℃(例如，约12℃至约18℃或约13℃至约17℃)的温度的冷却单元添加到滚压机中。例如，旋转辊可以具有约10℃至约30℃(例如，本文所述的该范围内的任何子范围)的温度。

在本文所述的任何方法的一些实施方案中，步骤(ii)包括对压实预混物进行制粒以形成颗粒。可以使用直径为约0.8mm至约2mm(例如，约1mm至约1.8mm、约1.2mm至约1.7mm、约1.4mm至约1.6mm，或例如约1.5mm)的制粒筛网。所述方法还可以包括通过至少一个合适的筛目尺寸筛分颗粒的步骤。

本文所述的方法还可以包括在步骤(ii)之后的最终共混的步骤，其包括将颗粒共混10分钟或更短时间，或5分钟或更短时间。

通过本发明方法制备的颗粒可以具有约0.2g/mL至约1.0g/mL(例如，约0.2g/mL至约0.9g/mL、约0.3g/mL至约0.8g/mL或约0.5g/mL至约0.7g/mL)的堆积密度。颗粒的堆积密度可以使用本领域已知的方法测定，例如通过将颗粒倒入合适尺寸的刻度量筒中。

通过本发明方法制备的颗粒可以具有约0.5g/mL至约1.2g/mL或约0.7g/mL至约0.9g/mL的振实密度。颗粒的振实密度可以使用本领域已知的方法测定，例如使用振实体积计以100振实增量压实颗粒直到体积变化小于5％。

与步骤(i)的预混组合物相比，通过本文所述的方法制备的颗粒可以具有改善的流动性(例如，如通过卡氏指数、豪斯纳比、休止角或堆积密度和/或振实密度所反映的)。与包含苯丁酸钠的第一组合物和/或包含TURSO的第二组合物相比，颗粒也可以具有改善的流动性。在一些实施方案中，通过本发明方法制备的颗粒具有约12或更小的卡氏指数(例如，约1至12，例如约11、10、9、8、7、6或约5的卡氏指数)。本文所述的加工方法可以导致与来自步骤(i)的预混组合物的卡氏指数相比，步骤(ii)中形成的颗粒的卡氏指数降低至少约3(例如，至少约4、5、6、7、8或10)。

在本文提供的任何加工组合物的方法的一些实施方案中，释放步骤(iii)中形成的颗粒中约75％的TURSO的溶出时间为约0.5至约15分钟(例如，约0.5至约10分钟、约0.5至约8分钟或约0.5至约5分钟)。在一些实施方案中，释放步骤(iii)中形成的颗粒中约75％的苯丁酸钠的溶出时间为约0.5至约15分钟(例如，约0.5至约10分钟、约0.5至约8分钟或约0.5至约5分钟)。测定化合物溶出时间的方法可以使用本领域已知的方法来测定。

在本文提供的任何加工组合物的方法的一些实施方案中，组合物还包含：约8％至约24％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的葡萄糖粘合剂；约1％至约6％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的糖醇(例如，本文所述或本领域已知的任何糖醇，例如山梨糖醇)；和约22％至约35％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的麦芽糖糊精。组合物还可以包含：约0.5％至约5％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的三氯蔗糖、约2％至约15％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的一种或多种调味剂、约0.05％至约2％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的多孔二氧化硅、约0.5％至约5％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的缓冲剂(例如，本文所述或本领域已知的任何缓冲剂，例如钠磷酸盐)和/或约0.05％至约1％w/w(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的一种或多种润滑剂(例如，本文所述或本领域已知的任何润滑剂，例如富马酸硬脂醇酯钠)。

实施例

在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案，所述实施例通过举例说明来提供并且不打算以任何方式限制本公开或权利要求的范围。

实施例1：通过改变山梨糖醇、葡萄糖粘合剂和钠磷酸盐类型的流动优化

进行以下实验以开发和优化制剂和相关工艺，从而生产含有双重活性药物成分(API，TURSO和NaPB)和味盲安慰剂的最终剂型。制剂开发涉及使用各种赋形剂的共混物流动性的优化、活性剂和安慰剂共混物的掩味以及使用赋形剂和加工技术的水分控制。使用类似的过程开发了在外观和味道方面都模仿活性制剂的安慰剂制剂。

由于两种API都被确定为流动较差(这会增加按比例放大和生产期间自动化加工的难度)，因此通过将API与流动更好的赋形剂共混来进行流动优化，其双重目的是同时改善用于加工的共混物流动和对API进行掩味。

材料和设备

表1：用于表征流动性能的材料

表2：设备

设备	制造商	型号
			摇动筛	W.S.Tyler	RX86
筛网	Fischer Scientific	E-11spec
			振实体积计	Erweka	SVM22
LOD	Denver Instruments	IR-30

表3：具有不同山梨糖醇和葡萄糖粘合剂含量的共混物

结果

制备含有不同山梨糖醇和葡萄糖粘合剂含量的制剂A、B和C。然后对制剂进行以下分析。

粒度分布

使用装有#60、80、100、140、200、325或400目筛网的W.S.Tyler RX86摇动筛分析样品共混物。将10g的每种API放入最顶部的筛网中并且搅动5分钟，之后测量和记录每个筛网中收集的API的量。NaPB和TURSO的粒度分布在图1中示出。

豪斯纳比和卡氏指数

通过将粉末轻轻倒入25mL刻度量筒中来计算每种API和共混物的堆积密度。使用振实体积计以100振实增量压实每种粉末，直到体积变化<5％，来计算振实密度。然后使用堆积密度和振实密度计算豪斯纳比和卡氏指数。API和制剂A-C的卡氏指数在下表4中示出。基于流动特性选择制剂C。卡氏指数除了作为压缩性的量度以外，还可以用于确定材料的流动性能。高卡氏指数(堆积密度相对于振实密度有很大差异)表明材料具有更强的分子间力，这降低了流动性。可接受的流动性能(如通过使用的包装设备所确定)为至少低于25的卡氏指数，其中低于20的卡氏指数是优选的。

表4：API和共混物的卡氏指数

流动特性	卡氏指数	NaPB	TURSO	制剂A	制剂B	制剂C
							优异	<10	--	--	--	--	--
良好	11-15	--	--	--	--	--
							中等	16-20	--	--	--	--	19.2
尚可	21-25	--	24.2	21.5	23.1	--
							差	26-31	--	--	--	--	--
非常差	32-37	--	--	--	--	--
							非常非常差	>38	39.2	--	--	--	--

休止角

接下来，使用休止角测量制剂C的流动性，所述休止角通过使粉末从固定高度的漏斗落到平坦表面上来确定。使用堆体底部的半径和高度计算休止角。制剂C的休止角被测定为31.1。作为参考，对应于一定范围的休止角的流动特性在下表5中示出。

表5：休止角和流动特性

休止角	流动特性
		25-30	优异
31-35	良好
		36-40	中等
41-45	尚可
		46-55	差—必须振动
56-65	非常差
		>66	非常非常差

共混物团聚

在密封瓶中储存约一周后，观察到共混物的轻微团聚。山梨糖醇和葡萄糖粘合剂的干燥失重(LOD)测试的结果表明，两者都没有表现出大量吸水，并且它们不太可能是团聚的原因。

在最终确定制剂之前，将制剂中的磷酸氢二钠从无水变为七水合物，因为担心无水形式比七水合物形式更吸湿。

制剂选择

由于通过休止角和卡氏指数测量的流动性能的显著改善，选择制剂C中的山梨糖醇和葡萄糖粘合剂水平。

实施例2：掩味优化

为了生产可以被可能有运动障碍的患者食用的适口剂型，选择了用于重构剂型的粉末，并且研究了各种甜味剂和风味剂的掩味作用。

材料

表6：用于掩味优化的材料

结果

三氯蔗糖水平优化

生产了具有不同水平的三氯蔗糖(制剂C1-C3)用于掩味的制剂C。制剂C1-C3的组成在表7中示出。基于最佳掩味性能选择制剂C1。

表7：三氯蔗糖制剂组成

调味选择

制备散装活性共混物并且将其溶解在每剂量单位约250mL的水中。除了KleptoseLinecaps麦芽糖糊精以外，还以不同的浓度添加了几种风味剂，直到达到所需的掩味水平。基于味道优化选择最终的风味剂和甜味剂浓度。

麦芽糖糊精的使用和更新的制剂

为了在添加调味剂和麦芽糖糊精的情况下保持制剂具有约10g的总材料，调整所有其他材料(API除外)并且进一步改进制剂C1。此外，将制剂中的磷酸氢二钠从无水变为七水合物，因为担心无水形式比七水合物形式更吸湿。改进的制剂C1在下表8中示出。

表8.改进的制剂C1

值得注意的是，流动特性仍然显著强于API的流动，表明这种改变的制剂在改善流动方面仍然是成功的。改进的制剂C1的卡氏指数为22.3，休止角为34.4。作为参考，对应于一定范围的休止角的流动特性在上表5中示出；对应于一定范围的卡氏指数的流动特性在表9中示出。

表9.卡氏指数和流动特性

卡氏指数	流动特性
		<10	优异
11-15	良好
		16-20	中等
21-25	尚可
		26-31	差
32-37	非常差
		>38	非常非常差

结果

测试了特定调味剂和麦芽糖糊精的添加以及三氯蔗糖的水平，以确保最佳掩味。此外，这些试剂的添加不影响实施例1中实现的改善的流动性。

实施例3：团聚发现和防止

材料和设备

表10：活性稳定性材料

表11：用于活性稳定性批量生产的设备

设备	制造商	型号
			共混器	Bohle	LM40 w/5L料斗

表12：用于分析批次失败的设备

设备	制造商	型号
			LOD	Denver Instruments	IR-30
稳定性室	Environmental Specialties	ES2000/ES2000 Reach-in

结果

将共混物在密封的Bohle共混器5L料斗中储存约36小时导致团聚并且难以分配共混物。为了防止团聚并进一步改善共混物稳定性，将团聚的共混物手动取出，并放入50℃干燥烘箱中，并且进行干燥失重(LOD)测试。

干燥失重(LOD)测试

在50℃干燥～2小时后，对回收的团聚共混物(PD2016-015-33B)进行LOD测试，以确定水分吸收程度。将结果与储存在密封瓶中的未团聚的共混物(PD2016-015-29A)进行比较。LOD测试的结果在表13中示出。

表13.活性共混物的LOD

动态气相吸附(DVS)测试

对NaPB、TURSO和改进的制剂C1共混物的样品进行DVS测试以确定由于湿度引起的重量增加大小。NaPB和TURSO的DVS等温线图分别在图2和3中示出。结果表明，在高于45％RH时，NaPB表现出很大的质量波动。这些质量变化也反映在活性共混物中(如图4所示)，并且被认为促进观察到的团聚。

湿度对单独和组合的API的影响

将NaPB、TURSO和两者的共混物的样品在25℃/60％RH下在顶部敞口小瓶中储存～60小时，之后取出小瓶并且记录观察结果。

在水分吸收后在含有两种API的共混物中发生团聚。高达50％的NaPB的质量波动和团聚带来加工和用药困难，因为水分吸收会导致效力变化，并且团聚的材料在加工期间的共混和流动的能力会受到限制。由于只有在将两种API在存在水分的情况下相互暴露时才观察到团聚，因此需要防止水分吸收或分离API来减少团聚。为了减少团聚，进行以下实验。

平衡和滚压

材料和设备

表14.用于平衡研究的材料

表15.用于平衡研究的设备

设备	制造商	型号
			共混器	Bohle	LM40 w/5L料斗
Comil锥形球磨机	Quadro	197
			筛网(#30目)	Fischer Scientific	E-11spec
滚压机	Gerteis	Mini-Pactor
			热封机	Midwest Pacific	MP-12
卡尔-费歇尔库仑计	Mettler Toledo	DL32库仑计

平衡

API平衡：为了测试平衡是否可以防止之后的团聚，使API与环境条件平衡。简而言之，将API放置在2个单独的托盘中以进行平衡。在T＝0、1、2、3、4和24小时时采取样品并且将样品密封到顶空小瓶中，以通过卡尔-费歇尔(Karl Fischer)滴定进行分析。进行此研究以确定每种API的水分吸收速率并且确定预平衡的API是否会由于共混后水分吸收减少而导致较少的团聚。

通过卡尔-费歇尔滴定的水含量分析：使用卡尔-费歇尔滴定分析每个样品的水含量。当发现两个连续时间点之间的RSD<10％时，确定平衡。

共混参数：将每批共混20分钟，研磨，然后以25RPM再共混20分钟。对于研磨，装配有圆齿状1016锥形筛网的Quadro Comil以30％功率运行。填充非粒状测试小袋。

滚压

进行通过活性辊压共混物的干法制粒。将剩余的共混物在7.5和10kN下滚压。填充每种制粒条件的测试小袋以观察在包装中的粒状样品和非粒状样品随时间的行为。下表16示出了所使用的滚压参数。

表16：滚压参数

参数	设置
		压力	7.5/10kN
辊速	3RPM
		间隙尺寸	2.5mm
制粒筛网	2.0mm
		制粒速度	10/20RPM

平衡研究的结果证明，平衡出人意料地对API水分含量没有显著影响。随着时间的推移，所有共混物和颗粒都团聚；然而，10kN颗粒显示出最少的团聚和最佳的从小袋的回收，表明滚压出人意料地导致了在防止团聚方面的巨大改善。

实施例4：防止团聚的二氧化硅加工研究

还进行了一项研究，以确定团聚是否归因于两种API之间的相互作用，以及多孔二氧化硅是否可以用于通过控制局部水分来减少团聚。下表17和18示出了用于单独的API加工和二氧化硅研究的材料。

表17：用于单独的API加工/二氧化硅研究的材料

表18：用于单独的API加工/二氧化硅研究的设备

设备	制造商	型号
			滚压机	Gerteis	Mini-Pactor
振实体积计	Erweka	SVM22
			热封机	Midwest Pacific	MP-12
摇动筛	W.S.Tyler	RX86
			筛网	Fischer Scientific	E-11spec

将每种API分别地与赋形剂共混和滚压，以确定共混物或颗粒中双重API的靠近是否是造成团聚的原因。然后将所得颗粒重新组合并且共混，然后填充测试小袋。在滚压之前测量每种共混物的堆积密度和振实密度。对于该实验，所有二氧化硅均以1％W/W使用。Aerosil 200用作阴性对照，而Syloid 244FP和Syloid 63FP用于从API中移除水分，以确定API是否会随着局部水含量降低而团聚。共混物的流动表征在下表19中示出。

表19：二氧化硅研究共混物的流动表征

粒度分布

粒度分布用作团聚的量度，因为团聚的颗粒将不能通过较小的筛网尺寸，导致分布偏向较大的颗粒。对于每个测试条件，在T＝7天时进行摇动筛分析。结果在图5中示出。

休止角

通过休止角测量的流动性用于确定每个条件的相对团聚程度。由于观察到在团聚样品中流动性降低，因此低休止角可以表示低水平的团聚和从最终产品包装的更好回收。对于每个测试条件，在T＝4时进行休止角测量(表20)。

表20：T＝4时的休止角

结果

最初，在制剂中使用Aerosil 200(一种二氧化硅形式)，得到35.69的休止角。将该材料切换为syloid 63FP并且在10kN压力下进行滚压，得到11％流动改善。出人意料地，不同的syloid产品syloid 244FP并没有产生相同的改善。作为这些实验的结果，将aerosol200从制剂中切换出来，换成syloid 63FP，并且在该过程中添加滚压。考虑到团聚对加工的不利影响，11％的改善具有显著且出人意料的进步。

实施例5：活性制剂的稳定性/工具批次的生产

活性制剂共混和滚压：表21和22示出了用于活性制剂共混和滚压的材料和设备。表23示出了活性制剂。

表21

表22

设备	制造商	型号
			筛网(#30目)	Fischer Scientific	E-11spec
共混器(w/20L料斗)	Bohle	LM40
			Comil锥形球磨机	Quadro	197
滚压机	Gerteis	Mini-Pactor
			热封机	Midwest Pacific	MP-12

表23

将所有材料称重、筛分(#30目)并且分层放置到20L共混器料斗中，然后以25RPM共混30分钟。使用以30％速度运行并且装配有1016圆齿状网眼锥形筛网的Quadro Comil排出并研磨共混器内容物。在研磨后，将共混物放回到共混器料斗中，以25RPM再共混30分钟。在共混的最后30分钟内，以10分钟间隔采取共混物均匀性样品，并且通过HPLC分析其API含量。一旦显示RSD>5％并且载药量值在90-110％内，则使用下表24示出的参数滚压共混物。在这些参数下，成功地生产了一批。

表24：滚压参数

参数	设置
		压力	7.5/10kN
辊速	3RPM
		间隙尺寸	2.5mm
制粒筛网	2.0mm
		制粒速度	10/20RPM

实施例6：进一步的风味剂优化

虽然实施例2中的风味剂优化显著改善了味道，但是进行了一组后续实验以确定是否可以更进一步改善味道。

另外的调味剂

测试了一系列新调味剂，包括芒果风味剂、草莓风味剂、掩盖风味剂和混合浆果风味剂。在另外的味道测试后，掩盖风味剂和混合浆果风味剂的组合被确定为掩盖API味道的最佳选择。结果是相对于制剂C1的显著改善，制剂C1是在第一轮制剂开发期间开发的。

额外的三氯蔗糖

随着调味剂的变化，进一步调整三氯蔗糖的水平，并且对其进行味道测试。确定了额外的三氯蔗糖进一步改善/掩盖API的味道，并且将三氯蔗糖水平改变为200mg/单位剂量。

制剂D

通过上述改变，制剂被改变为具有改善的味道特性的制剂D(表25)。

表25：制剂D

材料	毫克/单位剂量	重量％
			NaPB	3000.000	29.2％
TURSO	1000.000	9.7％
			水合葡萄糖粘合剂NF(EMDEX NON GMO)	1600.000	15.6％
山梨糖醇NF(NEOSORB P110)	400.000	3.9％
			三氯蔗糖NF/PH.EUR	200.000	1.9％
二氧化硅NF(Syloid 63FP)-CTM	97.200	0.09％
			麦芽糖糊精NF/PH.EUR.(Kleptose)	2916.000	28.3％
混合浆果风味剂粉末(MWNI)	102.000	1.0％
			FLV掩味剂	644.000	6.3％
无水磷酸氢二钠USP	280.000	2.7％
			富马酸硬脂醇酯钠NF/EP/JP	48.600	0.5％

这些结果表明，通过改变三氯蔗糖的水平和改变调味剂，可以超过制剂C1提供的掩味作用。由于制剂C1被认为是最佳的，因此这种变化是出人意料的改善。

实施例7：加工和制备

接下来，对几个加工步骤(包括预混、压实和最终共混)进行优化。预混阶段的共混持续时间可以影响下游压实的共混物均匀性和预混物性质，因此对其进行优化。具体地，三个单独的批次CCZHB、CCZHC和CCZHD经历如表26所示的各种共混时间。使用配备有16QuartV-Shell、具有062Rcomil筛网的197S Quadro Comil和Gerteis Macro-pactor的A&M共混器。共混物均匀性、流动指数、堆积密度和振实密度、粒度分布(PSD)、重构时间和溶出用作读出结果。从每个批次中从16Quart V-Shell中的10个不同位置取出共混物均匀性(BU)样品(参见图6)。表27总结了所有三个批次的BU结果。PB的平均值在98.1％至99.8％的范围内，并且TUDCA的平均值在98.1％至99.3％的范围内。PB的RSD在0.5％至1.1％的范围内，并且TUDCA的RSD在1.3％至1.9％的范围内。图7是示出预混后样品的PSD的图。

表26

表27：批次CCZHB、CCZHC和CCZHD的共混物均匀性结果

获得了250g的复合共混物样品用于物理表征，包括PSD、堆积密度、振实密度和流动指数。表28示出了所有三个批次(预混物和最终共混物)的物理测试结果。

接下来，分析三个批次的溶出和重构时间。结果在表29-31中示出。

表29：预混研究中TUDCA的溶出曲线

表30：预混研究中PBA的溶出曲线

表31：批次CCZHB、CCZHC和CCZHD的重构时间

批次	时间(分钟:秒)
		CCZHB	13:04
CCZHC	11:03
		CCZHD	11:57

对于三个批次来说，在共混物均匀性、溶出或重构时间方面并未观察到统计显著性。然而，在预混后，在三个批次的PSD方面观察到显著差异。CCZHB和CCZHC(经历较短的共混时间)的预混物PSD表明材料较粗大。这表明增加的共混时间导致更多的颗粒磨耗。因此，较短的预混物时间是优选的。

在压实步骤中，几个压实参数诸如辊间隙、压实力和制粒筛网尺寸可能影响最终颗粒的物理性质，以及药物释放的程度和速率。因此，对这些因素进行优化，并且评价它们对溶出、物理性质和重构时间的影响。压实速度是可以影响物理性质的另一个因素，并且在最终共混研究期间进行评价。将基于上文确定的最佳预混参数预混的散装共混物(批次CDCVY)分成12个子批次，并且使用一组压实力(5-15kN/cm)、辊间隙(2-3mm)和制粒筛网尺寸(1-2mm)的不同参数进行每个子批次的滚压和制粒(表32)。评价每个子批次的最终共混物的物理性质、溶出和重构时间。表33和34示出了所有12个子批次获得的物理测试结果。

表32：滚压和制粒参数

试验#	筛网(mm)	间隙(mm)	力(KN/cm)
				1	1	3	15
2	1	3	5
				3	1.5	2.5	10
4	2	3	15
				5	2	3	5
6	1.5	2.5	10
				7	1	2	15
8	1	2	5
				9	1.5	2.5	10
10	2	2	5
				11	2	2	15
12	1.5	2.5	10

表33：子批次1-6

表34：子批次7-12

图8-10分别示出了在1.00mm、1.5mm和2.0mm的制粒筛网尺寸下的粒度分布；组合结果在图11中示出。

将上述物理表征数据输入到Minitab v.18统计程序中，并且基于下面一组响应目标使用统计模型来确定最佳压实参数。选择关于粒度分布的响应目标以实现用于下游包装活动的窄PSD。

表35

基于统计分析，在最终共混物中，对于所有12个子批次，在PSD方面观察到显著差异。堆积密度和流动指数在整体统计分析中显示出中等显著差异。振实密度的结果未显示出显著差异。由于最终共混物的物理特性是下游包装的重要因素，因此均匀的粒度分布是优选的。为了实现上述响应目标，预测模型的最佳压实参数被认为是约2mm至约3mm的辊间隙宽度、约5-15kN/cm的压实力(目标：10.0kN/cm)和约1.5mm的制粒筛网尺寸。

重构时间和溶出曲线

由于压实过程可以影响颗粒的物理性质，因此进一步评价药物释放的程度和速率、重构时间和溶出曲线。表36-38列出了12个子批次的重构时间和平均溶出曲线。每个子批次中的TUDCA和苯丁酸钠的溶出曲线分别在图12和13中示出。

表36：重构时间

子批次	时间：(分钟:秒)
		#1	9:14
#2	8:30
		#3	10:23
#4	13:19
		#5	10:56
#6	12:06
		#7	13:12
#8	9:27
		#9	13:09
#10	13:57
		#11	16:31
#12	13:26

表37：TUDCA的溶出曲线

表38：PB的溶出曲线

在不同的子批次之间观察到重构时间的中等显著差异。所有12个子批次均满足NMT(不超过)20分钟的散装产品规格。为了建立更敏感的界限，将NMT＝15分钟的重构时间输入到统计程序中作为响应目标。在该响应目标的情况下，除了具有约16至17分钟的最长重构时间的子批次#11以外，在子批次之间并未观察到显著差异。

溶出曲线不受测试参数强烈影响。TUDCA溶出％释放和PB溶出％释放二者看上去都在15分钟后完成。溶出％释放结果远高于Q＝75％@15分钟的目标界限。图12和13示出了子批次的溶出曲线。

为了评价较低的温度是否会影响颗粒的物理性质，将温度为15±2℃的冷却单元添加到滚压机中。通过添加冷却单元观察到凝集和团聚减少。

最终共混优化

最终共混步骤期间的共混时间可以影响对下游包装至关重要的共混物均匀性和最终共混物物理性质，因此对其进行优化。表39示出了所使用的不同持续时间和相应转数。评价了共混物均匀性和物理表征。BU样品从图14所示的位置获得。BU结果在40-42中示出。

表39

表40：批次CDCWH预混物

样品位置	％PBA	％TUDCA
			顶部1	100.1	92.7
顶部2	100.3	98.8
			顶部3	99.3	100.9
中间1	98.7	97.3
			中间2	100.0	101.3
中间3	98.5	98.1
			中间4	101.1	98.2
底部1	98.9	98.8
			底部2	98.0	99.6
底部3	99.6	98.9
			平均值	99.5	98.5
最小值	98.0	92.7
			最大值	101.1	101.3
％RSD	1.0	2.4

实现了足够的预混物均一性，其中PB的平均值为99.5％，TUDCA的平均值为98％，并且两种活性药物成分的％RSD值均小于2.5％。

表41：批次CDCWH压实颗粒

滚压后也实现了足够的均一性，其中PB的整体平均值为95.5％，TUDCA的整体平均值为97.8％，并且两种活性药物成分的％RSD值均小于2.0％。

表42：批次CDCWH最终共混物

在不同的最终共混持续时间的情况下，并未观察到共混物均匀性的显著差异。实现了足够的最终共混物均一性；其中PBA的平均值在99.0％至99.6％的范围内，并且TUDCA的平均值在97.6％至98.5％的范围内。PBA的％RSD在1.3％至2.8％的范围内，并且TUDCA的％RSD在1.1至1.5的范围内。与共混3分钟或5分钟相比，在未进行最终共混时观察到较大的BU结果变化，尽管每个位置处的单个值都在共混物均匀性的推荐范围85％-115％内。

获得250g的复合共混物样品用于物理表征。表43列出了物理测试结果。在PSD或者堆积密度和振实密度方面没有显著差异；然而，在流动指数方面具有显著差异。在无共混条件下观察到改善的流动指数。更短的共混时间也导致更粗的材料。因此，无最终共混被确定为优选的条件。

表43：物理表征批次CDCWH

表44：PSD批次CDCWH

溶出和重构时间

并未观察到溶出或重构的统计显著性(表45-47)。表48示出了散装产品的一组优选物理特性。

表45：TUDCA的溶出曲线(批次CDCWH)

表46：PBA的溶出曲线(批次CDCWH)

表47：重构时间(批次CDCWH)

共混时间	时间(分钟)
		无共混	16
3分钟共混	15
		5分钟共混	15

表48

*NMT：不超过**NLT：不低于

上述优化研究揭示了优选的加工条件，以实现改善的流动性和降低的最终产品中的细颗粒水平，它们被认为不利于流动。确定了以下内容：i.对应于约375转的预混时间，ii.5-15kN/cm的压实力、约1.0mm至约5.0mm的间隙宽度、约4至约12rpm的辊速和约1.5mm的制粒筛网尺寸，以及iii.无最终共混，得到改善的产品性质(包括流动性)。这些改善共同导致大约8-9的卡氏指数，这与开发的原始制剂(约20的卡氏指数)相比是显著且出人意料的改善。

统计分析

对压实研究的结果进行统计分析。输入设置如下：

因素	最小值	中心值	最大值
				筛网尺寸(mm)	1.0	1.5	2.0
间隙宽度(mm)	2.0	2.5	3.0
				压力(kN/cm)	5.0	10.0	15.0

分析以下物理响应：10目上的保留％、14目上的保留％、18目上的保留％、30目上的保留％、40目上的保留％、80目上的保留％、盘％、堆积密度、振实密度和流动指数。

结果—粒度分布响应

对于每个粒度分布响应(10目上的保留％、14目上的保留％、18目上的保留％、30目上的保留％、40目上的保留％、80目上的保留％和盘％)发现良好或很好的模型。

在这些模型中的每一个模型中，筛网尺寸和压力以及筛网力相互作用的主效应都具有统计显著性，置信度≥95％。除了10目上的保留％和盘％以外，在每个PSD响应模型中，曲率效应也都是显著的。模型中曲率项的存在表明至少一个主要因素对响应具有二次效应。在30目上的保留％和盘％的模型中，间隙宽度主效应具有统计显著性，置信度≥95％。

在10目上的保留％、14目上的保留％和18目上的保留％的模型中，筛网尺寸的模型系数是正的，而在30目上的保留％、40目上的保留％、80目上的保留％和盘％的模型中，所述系数是负的。这表明增加筛网尺寸倾向于增加压实共混物中较大颗粒的量并且减少较小颗粒的量。

类似地，在10目上的保留％、14目上的保留％、18目上的保留％、30目上的保留％和40目上的保留％的模型中，压力的模型系数是正的，而在80目上的保留％和盘％的模型中，所述系数是负的。这表明增加压力也倾向于增加压实共混物中较大颗粒的量并且减少较小颗粒的量。

对于10目上的保留％和30目上的保留％，间隙宽度的模型系数是负的。对于14目上的保留％、18目上的保留％、40目上的保留％和80目上的保留％，其约等于零。对于盘％，间隙宽度系数是正的。因此，增加间隙宽度可以减少压实共混物中较大颗粒的量并且增加较小颗粒的量。

还发现了堆积密度和流动指数的良好预测模型。

实施例8：强制降解研究

还对每种API和含有两种API的最终制剂(称为“小袋中的AMX粉末”)进行了强制降解研究。该研究包括在热、热湿、光照、氧化、酸或碱条件下对PB(苯丁酸钠)API、TURSO API、安慰剂和小袋中的AMX粉末的样品施加应力(表49)。

表49

对照和应力样品的测定结果总结在表50中。相对质量平衡亏损值在表51中列出。

PB API在所研究的任何强制降解条件下均不降解。TURSO API在热和光照条件下不降解。它在酸性条件下到第7天稍微降解，并且在氧化和碱条件下到第3天稍微降解。到第7天，TURSO API在碱条件下下降了～17％。在热湿条件下TURSO API在性质上完全改变或在溶液中沉淀，因为在测定样品溶液中未检测到TURSO峰。安慰剂混合物暴露于强制降解条件不产生干扰活性物峰的保留时间的任何峰。

在小袋中的AMX粉末中的PB和TURSO在酸、碱和光照条件下不降解。小袋中的PB在氧化条件下不降解，但是在热和热湿条件下分别降解大约8％和4％。小袋中的TURSO在氧化条件下稍微降解，并且在热和热湿条件下分别降解19％和10％。此外，出人意料地，与TURSOAPI样品中的完全降解相比，在小袋中，在热湿条件下的TURSO降解的程度低得多。

实施例9：冷却单元对共混物性质的影响

在将冷却单元(15±2℃)添加到滚压机中的情况下，制备安慰剂批次(批号CFSMM)。在整个批次期间，辊(夹压区域)上的温度为16.0-24.1℃。在整个批次期间，颗粒的温度为24.8-29.0℃。在整个批次期间，在旋转的1.5mm筛网上并未观察到积聚。表52、53以及图15和16示出了预混物和压实颗粒的物理性质。如表53所示，与在没有冷却单元的情况下制备的批次CDZGW的流动指数相比，批次CFSMM显示出降低的流动指数(即改善的流动性能)。这些结果表明冷却滚压机可以有利于加工条件。

表52：预混物结果

Claims (78)

1.一种组合物，所述组合物包含：

(a)约15％至约45％w/w的苯丁酸化合物；

(b)约5％至约15％w/w的胆汁酸；

(c)约8％至约24％w/w的葡萄糖粘合剂；

(d)约1％至约6％w/w的糖醇；和

(e)约22％至约35％的麦芽糖糊精，

其中所述苯丁酸化合物和所述胆汁酸的重量比为约3:1。

2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含约8％至约12％w/w的所述胆汁酸。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胆汁酸是亲水性胆汁酸。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胆汁酸选自由以下各项组成的组：牛磺熊二醇(TURSO)、熊脱氧胆酸(UDCA)、鹅脱氧胆酸、胆酸、猪脱氧胆酸、石胆酸和甘氨熊脱氧胆酸。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述胆汁酸是TURSO。

6.根据权利要求5所述的组合物，所述组合物包含约9.7％w/w的TURSO。

7.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含约25％至约35％w/w的所述苯丁酸化合物。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述苯丁酸化合物选自由以下各项组成的组：4-苯基丁酸(4-PBA)、甘油三-(4-苯基丁酸酯)、苯乙酸、2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸(2-POAA-OMe)、2-(4-硝基苯氧基)乙酸(2-POAA-NO2)和2-(2-萘氧基)乙酸(2-NOAA)以及它们的药用盐。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述苯丁酸化合物是4-PBA的药用盐。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述4-PBA的药用盐是苯丁酸钠。

11.根据权利要求10所述的组合物，所述组合物包含约29.2％w/w的苯丁酸钠。

12.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含约10％至约20％w/w的葡萄糖粘合剂。

13.根据权利要求12所述的组合物，所述组合物包含约15.6％w/w的葡萄糖粘合剂。

14.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含约2％至约5％w/w的糖醇。

15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糖醇选自由以下各项组成的组：山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述糖醇是山梨糖醇。

17.根据权利要求16所述的组合物，所述组合物包含约3.9％w/w的山梨糖醇。

18.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含约25％至约32％w/w的麦芽糖糊精。

19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述麦芽糖糊精是豌豆麦芽糖糊精。

20.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含三氯蔗糖。

21.根据权利要求20所述的组合物，所述组合物包含约0.5％至约5％w/w的三氯蔗糖。

22.根据权利要求21所述的组合物，所述组合物包含约1％至约3％w/w的三氯蔗糖。

23.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含一种或多种调味剂。

24.根据权利要求23所述的组合物，所述组合物包含约2％至约15％w/w的一种或多种调味剂。

25.根据权利要求24所述的组合物，所述组合物包含约5％至约10％w/w的调味剂。

26.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含约0.05％至约2％w/w的多孔二氧化硅。

27.根据权利要求26所述的组合物，所述组合物包含约0.05％至约1.5％w/w的多孔二氧化硅。

28.根据权利要求27所述的组合物，其中与热解法二氧化硅相比，所述多孔二氧化硅在约20％或更高的相对湿度下具有更高的H₂O吸附容量。

29.根据权利要求28所述的组合物，其中与热解法二氧化硅相比，所述多孔二氧化硅在约90％或更高的相对湿度下具有更高的H₂O吸附容量。

30.根据权利要求27所述的组合物，其中所述多孔二氧化硅在约50％的相对湿度下具有按重量计约5％至约40％的H₂O吸附容量。

31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述多孔二氧化硅在约50％的相对湿度下具有按重量计约30％至约40％的H₂O吸附容量。

32.根据权利要求27所述的组合物，其中与热解法二氧化硅相比，所述多孔二氧化硅在约20％或更高的相对湿度下具有更高的孔隙率。

33.根据权利要求32所述的组合物，其中与热解法二氧化硅相比，所述多孔二氧化硅在约90％或更高的相对湿度下具有更高的孔隙率。

34.根据权利要求27所述的组合物，其中所述多孔二氧化硅具有约0.1cc/gm至约2.0cc/gm的平均孔体积。

35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述多孔二氧化硅具有约0.2至约0.8cc/gm的平均孔体积。

36.根据权利要求27所述的组合物，其中所述多孔二氧化硅具有约100g/L至约600g/L的堆积密度。

37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述多孔二氧化硅具有约400g/L至约600g/L的堆积密度。

38.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含约0.5％至约5％w/w的缓冲剂。

39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述缓冲剂是钠磷酸盐。

40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述钠磷酸盐是磷酸氢二钠。

41.根据权利要求40所述的组合物，所述组合物包含约2.7％w/w的磷酸氢二钠。

42.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含约0.05％至约1％w/w的一种或多种润滑剂。

43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述一种或多种润滑剂选自由以下各项组成的组：富马酸硬脂醇酯钠、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯和氢化油。

44.根据权利要求43所述的组合物，其中所述一种或多种润滑剂是富马酸硬脂醇酯钠。

45.根据权利要求44所述的组合物，所述组合物包含约0.5％w/w的富马酸硬脂醇酯钠。

46.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有约25或更小的卡氏指数。

47.根据权利要求46所述的组合物，其中所述组合物具有约20或更小的卡氏指数。

48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述组合物具有约12或更小的卡氏指数。

49.一种组合物，所述组合物包含：

约29.2％w/w的苯丁酸钠；

约9.7％w/w的TURSO；

约15.6％w/w的葡萄糖粘合剂；

约3.9％w/w的山梨糖醇；

约1.9％w/w的三氯蔗糖；

约28.3％w/w的麦芽糖糊精；

约7.3％w/w的调味剂；

约0.1％w/w的二氧化硅；

约2.7％w/w的钠磷酸盐；和

约0.5％w/w的富马酸硬脂醇酯钠。

50.一种加工组合物的方法，所述方法包括：

(i)滚压包含苯丁酸钠和TURSO的预混组合物，从而形成压实预混物，其中所述苯丁酸钠和所述TURSO的重量比为约3:1；以及

(ii)对所述压实预混物进行制粒以形成卡氏指数为约12或更小的颗粒。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述预混组合物包含约15％至约45％w/w的苯丁酸钠和约5％至约15％w/w的TURSO。

52.根据权利要求50所述的方法，所述方法还包括在步骤(i)之前，将包含苯丁酸钠的第一组合物和包含TURSO的第二组合物共混以形成所述预混组合物。

53.根据权利要求52所述的方法，其中将所述第一组合物和第二组合物共混1小时或更短时间。

54.根据权利要求53所述的方法，其中将所述第一组合物和第二组合物共混30分钟或更短时间。

55.根据权利要求52所述的方法，其中将所述第一组合物和第二组合物以约10rpm至约20rpm的速度共混。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述速度为约15rpm。

57.根据权利要求50所述的方法，其中步骤(i)包括通过施加约5kN/cm至约15kN/cm的压实力来滚压所述预混组合物。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述压实力为约8kN/cm至约12kN/cm。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述压实力为约10kN/cm。

60.根据权利要求50所述的方法，其中步骤(i)包括在间隙宽度为约1mm至约5mm的至少两个旋转辊之间滚压所述预混组合物。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述间隙宽度为约2mm至约3mm。

62.根据权利要求50所述的方法，其中步骤(i)包括在辊速为约4rpm至约12rpm的至少两个旋转辊之间滚压所述预混组合物。

63.根据权利要求50所述的方法，其中步骤(i)包括在约10℃至约30℃的温度滚压所述预混组合物。

64.根据权利要求63所述的方法，所述方法包括将所述预混组合物冷却至约12℃至约18℃的温度。

65.根据权利要求50所述的方法，其中步骤(ii)包括使用直径为约0.8mm至约2mm的制粒筛网对所述压实预混物进行制粒。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述直径为约1.5mm。

67.根据权利要求52所述的方法，所述方法还包括在共混之前，筛分所述第一组合物和第二组合物。

68.根据权利要求50所述的方法，其中所述颗粒具有约0.2g/mL至约1.0g/mL的堆积密度。

69.根据权利要求68所述的方法，其中所述堆积密度为约0.5g/mL至约0.7g/mL。

70.根据权利要求50所述的方法，其中所述颗粒具有约0.5g/mL至约1.2g/mL的振实密度。

71.根据权利要求70所述的方法，其中所述振实密度为约0.7g/mL至约0.9g/mL。

72.根据权利要求50所述的方法，其中所述颗粒具有约10或更小的卡氏指数。

73.根据权利要求50所述的方法，其中释放所述颗粒中约75％的所述TURSO的溶出时间为约0.5至约15分钟。

74.根据权利要求73所述的方法，其中释放所述颗粒中约75％的所述TURSO的溶出时间为约0.5至约5分钟。

75.根据权利要求50所述的方法，其中释放所述颗粒中约75％的所述苯丁酸钠的溶出时间为约0.5至约15分钟。

76.根据权利要求75所述的方法，其中释放所述颗粒中约75％的所述苯丁酸钠的溶出时间为约0.5至约5分钟。

77.根据权利要求50所述的方法，其中所述组合物还包含：

约8％至约24％w/w的葡萄糖粘合剂；

约1％至约6％w/w的糖醇；和

约22％至约35％w/w的麦芽糖糊精。

78.根据权利要求50所述的方法，其中所述组合物包含：

约29.2％w/w的苯丁酸钠；

约9.7％w/w的TURSO；

约15.6％w/w的葡萄糖粘合剂；

约3.9％w/w的山梨糖醇；

约1.9％w/w的三氯蔗糖；

约28.3％w/w的麦芽糖糊精；

约7.3％w/w的调味剂；

约0.1％w/w的二氧化硅；

约2.7％w/w的钠磷酸盐；和

约0.5％w/w的富马酸硬脂醇酯钠。

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